Функционально-метаболическое состояние костной ткани у женщин с гиперлипидемиями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Кирилюк, Ирина Николаевна

• Кирилюк, Ирина Николаевна
• кандидат биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Кирилюк, Ирина Николаевна

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СОДЕРЖАНИЕ 3

ВВЕДЕНИЕ 5-

ГЛАВА 1. СТРУКТУРА ВЗАИМОСВЯЗИ МЕЖДУ ПЛОТНОСТЬЮ

КОСТНОЙ ТКАНИ И СОСТОЯНИЕМ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА 11

1.1. Разобщение процессов формирования и резорбции костной ткани как актуальная проблема современной медицины 11

1.2. Современные представления о единстве взаимосвязей гиперлипидемий и остеопенического синдрома 20

1.3. Возможности применения статинов для профилактики остеопороза 29

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 39

2.1. Клиническая характеристика исследуемых 39

2.2. Методы инструментального и лабораторного исследования 45-

ГЛАВА 3. СОСТОЯНИЕ МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТИ

КОСТНОЙ ТКАНИ У ЖЕНЩИН С ГИПЕРЛИПИДЕМИЯМИ 49-66 3.1. Остеоденситометрические показатели у женщин с гиперлипидемиями 49-

ГЛАВА 4. КАЛЬЦИЙ - ФОСФОРНЫЙ ОБМЕН, КАЛЬЦИЙ-РЕГУЛИРУЮЩИЕ ГОРМОНЫ И КОСТНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ У ЖЕНЩИН С ГИПЕРЛИПИДЕМИЯМИ И ИХ ВЗАИМОСВЯЗЬ С

ОСТЕОДЕНСИТОМЕТРИЧЕСКИМИ ПОКАЗАТЕЛЯМИ 67-81 4.1. Сравнительная оценка параметров кальций - фосфорного обмена, кальций-регулирующих гормонов и костного метаболизма при гиперлипидемиях и атеросклерозе 67

4.2. Взаимосвязь остеоденситометрических показателей, кальций -фосфорного обмена, кальций-регулирующих гормонов и маркеров костного метаболизма 79-

ГЛАВА 5. ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ СИМВАСТАТИНА НА КАЛЬЦИЙ - ФОСФОРНЫЙ ОБМЕН И КОСТНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ У

ЖЕНЩИН С ГИПЕРЛИПИДЕМИЯМИ 82

5.1. Влияние статинов на липидный профиль у женщин с гиперлипидемиями 82

5.2. Влияние симвастатина на кальций - фосфорный обмен и костный метаболизм у женщин с гиперлипидемиями 93-97 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 98-109 ВЫВОДЫ 110-111 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 112-113 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 114

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Функционально-метаболическое состояние костной ткани у женщин с гиперлипидемиями»

В последнее время состояние кальциевого обмена рассматривается как один из физиологических факторов, определяющих предрасположенность не только к стимуляции резорбции костной ткани, но и к нарушениям липидного обмена. Соответственно, большой интерес представляют исследования нарушений кальциевого гомеостаза в развитии как остеопенического синдрома, так и атеросклероза, одним из главных модифицируемых независимых факторов риска, развития которого являются атерогенные гиперлипидемии. Эти состояния предложено определять как "кальций - дефицитные" [78].

В плане биологии развития данная проблема становится особенно актуальной в период угасания репродуктивной функции у женщин. Выявлено, что в раннем постменопаузальном периоде у женщин снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) на одно стандартное отклонение от пиковой костной массы ассоциируется с увеличением риска общей летальности на 43% и преждевременной смертью от сердечно-сосудистых заболеваний [135, 98].

Установлено, что у женщин с остеопеническим синдромом чаще наблюдается повышение уровня атерогенных липидов, выявляется более тяжелый коронарный атеросклероз, существенно повышен риск инсульта и инфаркта миокарда [39, 107]. Имеются данные, что участвующие в развитии гиперлипидемии окисленные липопротеины низкой плотности (ЛПНП) потенциально могут стимулировать вызываемую остеокластами (ОК) с резорбцию костной ткани и развитие остеопороза (ОП) [113, 115]. В числе последних достижений конца XX века - обнаружение рецепторов к липопротеидам низкой плотности, рецепторной теории регуляции липидного обмена и основанная на ней терапия атеросклероза ингибиторами ключевого фермента синтеза холестерина З-гидрокси-З-метилглютарил коэнзим А-редуктазы - ГМГ-КоА-редуктазы - статинами. Однако статины, которые были созданы как гиполипидемическое средство, эффективно снижающее уровень высокоатерогенных липопротеинов низкой плотности далеко шагнули за пределы своего первоначального предназначения, благодаря открытию у них большого количества плеотропных эффектов, частично или полностью не зависящих от их гиполипидемического действия [4, 9]. Среди многочисленных плеотропных свойств статинов имеются указания на улучшение костного метаболизма, приводящее к снижению риска развития ОП [132,136]. Однако имеющиеся в литературе данные по этому вопросу неоднозначны [60, 102, 72]. В связи с этим изучение влияния статинов на состояние кальций-фосфорного обмена и процессы ремоделирования костной ткани являются актуальными и представляют научный и практический интерес.

Цель исследования состояла в комплексной оценке особенностей процессов ремоделирования костной ткани у женщин с гиперлипидемиями на основе функциональных и биохимических методов исследования, а также изучение влияния статинов на состояние костного метаболизма в процессе коррекции атерогенных гиперлипидемий у женщин с остеопенией.

Задачи исследования:

1. Определить частоту и выраженность изменений функционально-метаболического состояния минеральной плотности костной ткани у женщин с гиперлипидемиями с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, а также установить возможную взаимосвязь между параметрами липидного обмена и денситометрическими показателями костной плотности.

2. Выяснить направленность показателей кальций - фосфорного обмена и маркеров костного метаболизма при гиперлипидемиях у женщин и их возможную взаимосвязь с показателями минеральной плотности костной ткани.

3. Определить характер состояния кальций-регулирующих систем (паратгормона и витамина Дз) у женщин с гиперлипидемиями и их взаимосвязь с показателями минеральной костной плотности.

4. Оценить влияние статинов (симвастатина) на функционально-метаболическое состояние костной ткани в процессе коррекции гиперлипидемий у женщин с остеопенией. Научная новизна исследования.

Впервые установлены различия в состоянии кальций-фосфорного обмена, выраженности процессов костеобразования и костной резорбции в зависимости от типов гиперлипидемий. Установлено отягощающее влияние смешанного типа гиперлипидемий (сочетание повышенного уровня ХС ЛГТНП с повышением уровня ХС ЛПОНП и триглицеридов) на степень выраженности метаболических нарушений костной ткани.

Впервые на основе комплексных функциональных биохимических исследований установлены связи между гиперлипидемией, остеопенией, что имеет значение для прогноза темпа потери костной ткани и разработки комплекса профилактических мероприятий.

С помощью использования информативных маркеров костного метаболизма дана сравнительная оценка их изменений у женщин в период физиологической менопаузы с гиперлипидемией и без нарушений липидного обмена.

Впервые исследован уровень витамина D3 у женщин с гиперлипидемиями и его взаимосвязь с показателями МПКТ.

Получены данные о положительном влиянии симвастатина на процессы костного метаболизма и увеличение минеральной плотности костной ткани в процессе коррекции гиперлипидемий у женщин с остеопенией.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Работа расширяет представления о зависимости состояния минеральной костной плотности и уровнем липидного обмена. Корректность заключений о показателях МПКТ по данным двухэнергетической абсорбциометрии подтверждена результатами анализа состояния кальций-фосфорного обмена.

Установлена зависимость между маркером костного формирования-остеокальцином (ОКЦ) и денситометрическими показателями.

По данным двухэнергетической абсорбциометрии определена частота и выраженность остеопенического синдрома у женщин с гиперлипидемией.

Полученные данные позволяют расширить возможности применения на практике показателей кальций - фосфорного обмена, маркеров костного метаболизма с целью раннего выявления развития остеопенического синдрома при гиперлипидемиях у женщин. Изучение поведения маркеров костного метаболизма дает полную информацию о скорости ремоделирования и направленности костного обмена у женщин с данной патологией, что имеет существенное значение для подбора комплексной патогенетически обоснованной терапии остеопенического синдрома при гиперлипидемии в адекватных дозах и мониторинга эффективности лечения.

Разработаны рекомендации по применению статинов у женщин с гиперлипидемиями и остеопеническим синдромом. Показано, что симвастатин положительно влияет на кальций - фосфорный обмен и костный метаболизм у женщин с гиперлипидемиями. Применение симвастатина в дозе 20 мг/сут в течение 12 месяцев способствует увеличению минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника, стабилизирует костную плотность в шейке бедренной кости.

Реализация работы

Результаты диссертации апробированы и внедрены в ФГУ «ДВОМЦ Росздрава»; Краевом центре диагностики, профилактики и лечения остеопороза. Рекомендации по применению симвастатина в коррекции липидного обмена, кальций-фосфорного обмена и костного ремоделирования у женщин с гиперлипидемиями используются в клинической практике врачей-терапевтов и гинекологов Приморского края. Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DEXA), как метод оценки МПКТ впервые внедрен в Приморском крае в процессе реализации данной работы.

Материалы исследования включены в лекционный курс врачей-курсантов, клинических интернов, ординаторов ГОУ ВПО «ВГМУ Росздрава».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 10 работ, в том числе одна публикация в журнале, рекомендованном ВАК Минобразования РФ. Материалы доложены на XII, XIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2005, 2006 г.г.), на II и III региональных конгрессах «Человек и лекарство» (Владивосток, 2004, 2006 г.г.), Международном конгрессе по остеопорозу (Евпатория, 2006 г.), на научно -практической конференции, посвященной юбилею ВМС УФСБ РФ по Приморскому краю (Владивосток, 2004 г.), на краевом терапевтическом обществе.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания использованных материалов и методов, глав собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего работы 55 отечественных и 91 зарубежных авторов. Объем диссертации составляет 127 страниц машинописного текста, в том числе 8 таблиц и 23 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Кирилюк, Ирина Николаевна

Выводы.

1. У 73,3% женщин с гиперлипидемиями выявлено снижение минеральной плотности костной ткани (остеопения - 44,2%, остеопороз -29,2%, тяжелый остеопороз - 12,5% женщин). Установлена отрицательная корреляционная связь средней силы между уровнем общего холестерина (г= -0,57), триглицеридов (г= -0,61), холестерина липопротеинов низкой плотности (г= - 0,64), а также тесная корреляция между холестерином липопротеинов очень низкой плотности (г= -0,77) и минеральной плотностью костной ткани.

2. У 49,2% женщин с гиперлипидемиями наблюдаются гипокальциемия и гиперкальциурия. При гиперлипидемиях отмечается угнетение процессов костеобразования. Анализ корреляционных связей показал обратную зависимость средней силы между концентрацией общего холестерина (г= -0,63), холестерином липопротеинов низкой плотности (г= -0,41) и прямую корреляционную связь средней силы между холестерином липопротеинов высокой плотности (г=0,43) и уровнем остеокальцина.

3. Анализ корреляционных отношений при гиперлипидемиях указывает на тесную прямую связь между минеральной плотностью костной ткани в проксимальном отделе бедренной кости и маркером костного формирования остеокальцином (г=0,74) и витамином ДЗ (г=0,72) в сыворотке крови; обратную взаимосвязь между минеральной плотностью костной ткани в шейке бедренной кости (г= -0,68) и в поясничном отделе позвоночника (г= -0,52) и паратиреоидным гормоном в сыворотке крови.

4. У женщин с гиперлипидемиями выявлено изменение уровня концентрации витамина Дз в сыворотке крови, по сравнению с группой с нормальными показателями липидного спектра. У 13,3% женщин отмечается недостаточность витамина Д3.

5. Приём симвастатина в суточной дозе 20 мг в течение 12 месяцев оказывает положительное влияние на костный метаболизм в процессе коррекции атерогенных гиперлипидемий у женщин с остеопенией, что иллюстрируется повышением уровня маркёра костного формирования остеокальцина и увеличением минеральной плотности костной ткани как в поясничном отделе позвоночника, так и в шейке бедренной кости.

Практические рекомендации.

1. Двухэнергетическая абсорбциометрия является информативным методом ранней диагностики остеопенического синдрома. Её применение у женщин с гиперлипидемиями позволяет диагностировать различную степень снижения минеральной плотности костной ткани в разных частях скелета, что существенно для своевременной профилактики развития остеопороза. Данный метод исследования целесообразно включать в программу обследования лиц с изменениями липидного спектра.

2. Для оценки выраженности остеопенического синдрома рекомендуется определять показатели кальций-фосфорного обмена, кальций-регулирующих гормонов и маркеры костного метаболизма. Их измерение позволяет производить оценку состояния костного обмена, подбор адекватной антирезорбтивной терапии и мониторинг фармакологической коррекции нарушений.

3. К пациенткам, имеющим наибольший риск развития остеопенического синдрома, следует отнести женщин со II А и II Б типами гиперлипидемий; клиническими признаками атеросклероза с уровнем общего холестерина более 6,1 ммоль/л; повышением концентрации триглицеридов выше 1,9 ммоль/л, холестерина липопротеинов низкой плотности выше 3,5 ммоль/л; а также с сочетанием гиперлипидемии и менопаузы.

4. В комплексе лечебно-профилактических мероприятий у женщин в возрастном диапазоне 40 - 55 лет с гиперлипидемиями, наряду с общепринятыми рекомендациями при отсутствии противопоказаний целесообразно применение статинов. Симвастатин ("Симвор") в суточной дозе 20 мг в течение 12 месяцев оказывает положительное влияние на процессы костного метаболизма, увеличивая минеральную плотность кости как в поясничном отделе позвоночника, так и в шейке бедренной кости. При проведении лечения следует соблюдать общепринятые установки по контролю достижения целевого уровня общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности с контролем показателей ферментов аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и креатинфосфокиназы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Кирилюк, Ирина Николаевна, 2006 год

1. Аврунин А.С., Корнилов Н.В., Иоффе И.Д. Адаптационные механизмы костной ткани и метаболический профиль организма // Морфология.2001. №6.-С. 7-13.

2. Аронов Д.М. Новые подходы к применению статинов в лечении атеросклероза // Лечащий врач. 2003. №6. - С. 42-46.

3. Аронов Д.М. Статины снижают смертность и улучшают течение атеросклеротических заболеваний // Consilium Medicum. 2001. - Т. 3. № 10.-С. 456-464.

4. Аронов Д.М. Плеотропные эффекты статинов // Рус. мед. журн.: РМЖ.2002. Т. 9. №13 - 14. - С. 578-582.

5. Белькина М.Б., Синицын В.Е. Коронарный кальций и лечение статинами. // Терапевт, арх. 2006. №4. - С. 53-56.

6. Беневоленская Л.И. Проблема остеопороза в современной медицине // Вестн. Рос. АМН. 2003. №7. - С. 15-19.

7. Бердюгина О.В., Тюльпазарова С.В. Использование показателей метаболизма костной ткани в диагностике остеопороза // Клинич. лаб. диагностика. 2001. №10. - С. 33.

8. Вартанян К.Ф. Остеопороз у мужчин // Рос. мед. вести. 2002. - Т. 7. №1. - С. 36-40.

9. Вермель А.Е. Применение статинов в клинической практике // Клинич. медицина. 2002. №5. - С. 8-13.

10. Ю.Вирийчук Ж.И., Дергунова Е.В. Лабораторная диагностика остеопороза //

11. Клинич. лаб. диагностика. 2001. №10. - С. 34. П.Гельцер Б.И., Кочеткова Е.А. Фармакотерапия остеопороза.

12. Владивосток: Дальнаука, 2005. 155с. 12.Глезер М. Г. Пожилой возраст: сердечно - сосудистые заболевания и диабет. Липидснижающая терапия у лиц пожилого возраста, страдающих сахарным диабетом // Клинич. геронтология. - 2000, №11. - С. 43-64.

13. З.Грацианский Н.А. Аторвастатин: результаты испытаний при невысоком исходном холестерине липопротеидов низкой плотности // Consilium Medicum.-2005.-T. 7. №11.-С. 903-917.

14. М.Дислипопротеидемии: клиника, диагностика, лечение: Учебное пособие / П.Х. Джанашия, В.А. Назаренко, С.А. Николенко / Под ред. J1.A. Молчановой. М.: РГМУ, 2000. - 47с.

15. Затейщиков Д.А. Лечение атеросклероза: насколько важно действие статинов на уровень холестерина // Фарматека. 2003. №6. - С. 39-44.16.3ацепин С.Т. Костная патология взрослых: Руководство для врачей. М: Медицина, 2001. - С. 65-71.

16. Зотова И.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза // Кардиология. 2002. №4. - С. 58-60.

17. Ибрагимова Г.В., Пашинцева Л.П., Духорева О.В. Исследование биохимических маркеров ремоделирования костной ткани при постменопаузальном остеопорозе в лаборатории диспансера // Клинич. лаб. диагностика. 2001. №9. - С. 7-8.

18. Ивлева А .Я., Арутюнова А.Т. Фармакоэкономическое обоснование для применения липидснижающих статинов у пациенток с высоким абсолютным риском сердечно-сосудистых осложнений // Кремл. медицина: Клин. Вестн. 2001. №1. - С. 78-84.

19. Кадинская М.И., Лазебник Л.Б. Нелипидные эффекты статинов и фибратов при вторичной профилактике ишемической болезни сердца у женщин // Клинич. геронтология. 2001. №1 - 2. - С. 24-28.

20. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В, Атеросклероз и факторы воспаления: нелипидные механизмы действия статинов // Рус. мед. журн.: РМЖ. -2001.-Т. 9. №10. С. 418-423.

21. Кемнф Н.Г., Аккер Л.В. Характеристика фосфорно-кальциевого обмена и метаболизма костной ткани у женщин с климактерическим синдромом // Рос. вестник акушера-гинеколога. 2003. №1. - С. 36-40.

22. Королев А., Цурко В. Роль цитокинов в развитии остеоартроза // Врач. -2003. №6. -С. 58-61.

23. Королевская Л.И., Серова Л.Д., Лукьянчиков B.C. Климакс и постменопаузальный остеопороз // Клинич. геронтология. 2003. №6. - С. 55-61.

24. Кочеткова Е.А., Гельцер Б.И. Остеопороз и хроническая обструктивная болезнь легких. Владивосток: Дальнаука, 2003. - 235с.

25. Крыжова Н.С., Рожинская Л.Я. Возможности применения статинов для профилактики остеопороза // Остеопороз и остеопатии. 2005. №1. - С. 32-36.

26. Кудрина Е.А., Курочкина И.В. Остеопороз в постменопаузе // Акушерство и гинекология. 2003. №4. - С. 7-11.

27. Кухарчук В.В., Бубнова М.Г., Котельницкая Л.И. Эффективность и безопасность симвастатина у пациенток с гиперлипидемиями (результаты многоцентрового клинического исследования) // Кардиология. 2003. №5. - С. 42-47.

28. Либов И.А., Тультикова О.С., Милешникова Т.Д. Необходимость и возможность расширения применения статинов в кардиологической практике // Рус. мед. журн.: РМЖ. 2002. - Т. 10. №10. - С. 21-23.

29. Липовецкий Б.М., Виноградова Т.В. Локализация сосудистых поражений при атеросклерозе и особенности липидного состава крови // Терапевт, арх. 2002. №2. - С. 52-55.

30. Лякишев А.А. Клиническое применение статинов // Рус. мед. журн.: РМЖ.-2003.-Т. 11. №4.-С. 193-197.

31. Лякишев А.А. Терапия статинами: точка зрения клинического фармаколога // Рус. мед. журн.: РМЖ. 2003. - Т. 9. №1. - С. 48-51.

32. Маличенко С.Б. Роль кальция и витамина D в развитиии патологии сердечно-сосудистой системы у пожилых (лекция) // Лечащий врач.-2002. № 5-6.-С. 18-23.

33. Марова Е.И. Остеопороз: клиника, диагностика, лечение // Рус. мед. журн.: РМЖ. 2001. - Т. 9. №9. - С. 374-377.

34. Моисеев С., Фомин В. Статины эталон антигиперлипидемической терапии // Врач. - 2003. №3. - С. 37-41.

35. Насонов E.J1. Иммунологические маркеры атеросклероза // Терапевт, арх.- 2002. Т. 74. №5. - С. 80-85.

36. Насонов E.JL, Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н. и др. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов // Кардиология. — 1999. №3.-С. 66-73.

37. Насонов E.J1. Проблема атеротромбоза в ревматологии // Вестн. Рос.

38. РАМН. 2003. № 7. - С. 6-11.

39. Насонов E.J1. Остеопороз и заболевания сердечно-сосудистой системы // Кардиология. 2002. №3. - С. 80-83.

40. Новик А.А. Остеопороз (клиника, диагностика, лечение): Учебное пособие. СПБ.: ВМА, 2003. - 20с.

41. Ревел П.А. Патология кости. -М.: Медицина, 1993. - С. 226-243.

42. Рожинская Л.Я. Лечение и профилактика первичного остеопороза // Лечащий врач. 2001. №9. - С. 16-18

43. Руководство по остеопорозу / Л.И. Алексеева и др. / Под ред. Л.И. Беневоленской. М.: Бином, 2003. - 523с.

44. Рямзина И.Н., Туев А.В., Черешнев В.А. Влияние аторвастатина в дозе 10 мг/сут на состояние липидного спектра крови и гемостаза у пациенток ищемической болезнью сердца // Клинич. фармакология и терапия. -2003. №4.-С. 78-80.

45. Сметник В.П. Климактерические расстройства и методы их коррекции // Consilium. 2001. - Т. 3. №11. - С. 546-558.

46. Соболева Г.И., Карпов Ю.А. Коррекция нарушений сосудистого эндотелия у женщин в период менопаузы. Какой препарат лучше? // Рус. мед. журн.: РМЖ. 2001. - Т. 9. №9. - С. 383-386.

47. Стойка Р.С., Фильченков В.Н., Залесский В.Н. Цитокины и клетки-мишени в регуляторной системе атерогенеза // Успехи современ. биологии. 2003. - Т. 123. №1. - С. 82-97.

48. Сусеков А.В., Соловьева Е.Ю., Кухарчук В.В. Симвастатин и аторвастатин в дозах 80 мг/сут при лечении пациенток семейной гиперлипидемиями // Клинич. фармакология и терапия. 2002. №3. - С. 51-54.

49. Сусеков А.В., Соловьева Е.Ю., Рожкова Т.А. Симвастатины при лечении пациенток с первичной гиперлипидемиями: переносимость и эффект суточных доз 10-80 мг. // Кардиология. 2002. №1. - С. 33-36.

50. Сытый В.П., Кулеш Т.А. Об общих факторах воздействия на развитие патологии сердечно-сосудистой и костной систем // Мед. панорама. -2001. №5.-С. 13-15.

51. Тихомиров А.Л., Серебренникова М.А. Проблема профилактики остеопороза при хирургической менопаузе // Гинекология. 2001. - Т. 5. №3.-С. 178-181.

52. Томпсон Г.Р. Руководство по гиперлипидемии. Merck & Со. Пер. с англ., 2001.-255с.

53. Торопцова Н.В., Беневоленская Л.И. Остеопороз: современные подходы в профилактике остеопороза и переломов // Рус. мед. журн.: РМЖ. 2003. -Т. 11. №7.-С. 398-401.

54. Шаповаленко С.А. Коррекция нарушений плотности ткани у пациенток с экстрогенитальной патологией в перименопаузальном периоде // Вестн. Рос. Ассоц. акушеров-гинекологов. 2000. №2. - С. 83-86.

55. Achenbach S., Ropers D., Pohle K. Influence of lipid-lowering therapy on progress of coronary artery calcification. // Circulation. 2002. - Vol. 106. -P. 1077-1082.

56. Adami S., Braga V., Gatti D. Chronic intravenous aminobisphosphanata therapy increases high density lipoprotein cholesterol and low-decrease low-density cholesterol. // J. Bone Miner. Res. 2000. - Vol. 15. - P. 599-604.

57. Atkins C.G., Haynes D.R., Ceary S.H. Coordinated cytokine expression of stromal and hematogoietx cells during human osteoclast formation // 2000.-Vol.26.-P. 653-661.

58. Auwerx j., Bouillon R., Kesteloot M. Relation between 25-hydroxyvitamin D3 apolipoprotein a-1, and high-density lipoprotein cholesterol // Atherosclerosis, thrombosis and Vase. Biol. 1992 - Vol. 12. - P. 671-674.

59. Baghdasarian S.B., Sneid H., Hoogwest B.S. Association of dyslipidemia and effects of statins on nonmacrovascular disease. // Clinical therapeutics. 2004. -Vol. 26. №3. - P. 337-351.

60. Barengolts E.L., Berman M., Kukreja S.C. et al. Osteoporosis and coronary atherosclerosis in asymptomatic postmenopausal women // Calcif. Tissue Int. -1998.-Vol. 62.-P. 209-213.

61. Bauer D.C., Mundy G.R., Jamal S.A. Use of statins and fracture-results of 4 prospective studies and cumulative meta-analysis of observational studies and controlled trials // Arch. Int Med. 2004. - Vol. 164. - P. 146-152.

62. Bittner V. Estrogens, lipids and cardiovascular disease: no easy answers // JASS. 2001. - Vol. 37. № 2. - P. 431-433.

63. Bjarnason N.H., Riis B.J., Christiansen C. The effect of fluvastatin on parameters of bone remodeling // Osteoporos Int. 2001. - Vol. 12 (5). - P. 380-384.

64. Bostrom К., Watson K.E., Horn S. Bone morphogenic expression in human atherosclerotic lesions. // Eur. J Clin Invest. 1993. - Vol. 91. - P. 1800-1809.

65. Boukhris R., Becker K.L. Calcification of the aorta and osteoporosis. // JAMA.- 1972.-Vol. 219.-P. 1307-1311.

66. Brecht J.G., Schadich P.K. Burden of illness imposed by osteoporosis in Germany // Health Economics in Prevention and Care. 2000. - Vol. 1. - P. 2632.

67. Browner W.S., Pressman A.R., Nevitt M.C. et al. Association between low density and stroke in eldery women // Stroke. 1993. - Vol. 24. - P. 940-946.

68. Bucay N., Sarosi I., Dunstan C.R. Osteoprotegerin-deficiency mice develop early onset osteoporosis and arterial calsification. // Genes. Dev. 1998. - Vol. 12.-P. 1260-1268.

69. Chan K.A., Andrade S.E., Boles M. Inhibitors of hydroxym-ethylglutaryl-coenzyme. A reductase and risk of fracture among older women. // Lancet. -2000. Vol. 355. - P. 2185-2188.

70. Chan M.H., Мак T.W., Chiu R.W. et al. Simvastatin increases serum osteocalcin concentration in patients treated for hipercholesterolemia. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol. 86. - P. 4556-4559.

71. Chew M. Inflammation and atherosclerosis. // Eur. J. Clin. Invest. 2000 - Vol.- 30. №1. P. 432-470.

72. Chung Y.S., Lee M.D., Lee S.K. HMG-CoA-reductase inhibitors increase BMD in type 2 diabetes mellitus patients. // J. Clin. Endocrinal metab. 2000. -Vol. 85.-P. 1137-1142.

73. Coniadia M. Effect of statins on bone mineral density and bone histomorphometry in rodents. // Atherosclerosis, thrombosis and Vase. Biol. -2001 Vol. 21. №10.-P. 1636-1641.

74. Cooper C., Reid D. Epidemiology and public health impact of osteoporosis. // Osteoporosis. 1993. - Vol. 7. - P. 459-473.

75. Cummings S.R., Bauer D.C. Do statins prevent both cardiovascular disease and fracture? // JAMA. 2000. - Vol. 283. - P. 3255-3257.

76. Demer L.L., Tintut Y., Abedin M. Role of inflammation in atherosclerotic calcification, metaplasia and osteoporosis. // International Congress Series. -2004.-Vol. 1262.-P.- 570-573.

77. Dhore C.R. Differential expression of bone matrix regulatory proteins in human atherosclerotic plagues // Arteriosclerosis, Trombosis and Vase. Biol. -2001.-Vol. 21.-P. 1558-2003.

78. Eastell R., Reid D., Watts N. Risedronate induced rapid and sustained reductions in vertebral fracture risk in postmenopausal women with established osteoporosis. // Osteoporosis Int. 2000. - Vol. 11. - P. 26.

79. Eisman J. A. Genetics of osteoporosis. // Endocr. Rev. 1999. - Vol. 20. - P. 788-804.

80. Edwards С J., Hart D.J., Spector T.D. Oral statin and increase in bone mineral density in postmenopausal women. // Lancet. 2000. - Vol. 355. - P. 22182219.

81. Felson D.T., Sloutskis D., Andersson J.J et al. Thiazide diuretics and the risk of the hip fracture: results of Framingman Study // JAMA. 1991. - Vol. 265. -P. 370-373.

82. Feskaich D., Willett W. Walking and leisure-time activity and risk of hip fracture in postmenopausal women. // JAMA. 2002. - Vol. 288. - P. 23002306.

83. Fitzpatrik L.A., Turner R.T., Ritman E.R. Endochondral bone formation in the heart: a possible mechanism of coronary calcification. // Endocrinology. -2003. Vol. 144. - P. 2214-2219.

84. Garnero P., Shin W.J., Gineyts E. Comparison og new biochemical markers of bone turnover in late postmenopausal osteoporotic women in response toaledronate treatment. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. - Vol. 79. - P. 1693-1700.

85. Garrett I.R., Gutierrez C., Mundy G.R. Statins and bone formation // Curr. Pharm. Design. 2001. - Vol. 7. - P. 715-736.

86. Genant H.K., Cooper C., Poor G. Interim report and recommendations of the World Health Organization task-force for osteoporosis. // Osteoporos. Int. -1999.-Vol. 10.-P. 259-264.

87. Genant H.K., Njeh C.F. Update on the diagnosis of osteoporosis // Current Orthopedics. 1999. - Vol. 13. - P. 144-155.

88. Heidrich F.E., Stergachis A., Gross K.M Diuretic drug use and the risk for the fracture. // Ann. Intern. Med. 1997. - Vol. 115. - P. 1-6.

89. Hennessy S., Strom B.L. Statins and fracture risk // JAMA 2001. - Vol. 285. -P. 1888-1889.

90. Ни H., Sung A., Zhao G. Simvastatin enhances bone morphogenetic protein recepter type II expression. // Biochemical and Biophysical Reseach Communications. 2006. - Vol. 339. - P. 59-64.

91. Kaldrimidis P., Trovas G., Gogou L. Osteoporosis. 2004. - 140 p.

92. Knoch F., Wedemeyer C., Heckelei A. Promotion of bone formation by simvastatin in polyethylene particle-induced osteolysis. // Biomaterials. 2005. - Vol. 26. - P. 5783-5789.

93. Kohlmeier L. Osteoporosis update: prevention and treatment // Drug Benefit Trends. 1999. - Vol. 11. - P. 43-44, 47-50, 53-55.

94. LaCroix A.Z., Cauley J.A., Pettinger M. Statin use. Clinical fracture, and bone density in postmenopausal women: results from the Women's Health Initiative Observational Study // Ann. Intern. Med. 2003. - Vol. 139. - P. 97 - 104.

95. Luckman S.P., Hughes D.E., Coxon F.P. et al. Nitrogen-containing biphosphonates inhibit the mevalonate pathway and prevent post-translocation prenylation of GTP-binding proteins, including RAS. // J. Bone Miner. Res. -1998.-Vol. 13.-P. 581-589.

96. Lupattelli G., Scarponi F.M., Vando G. Simvastatin increases bone mineral density in hypercholesterolemic postmenopausal women. // Metabolism. -2004. Vol. 53960. - P. 744-748.

97. Lyris G.P., Boscainos P. Influence of calcitonine on plate and fracture's consolidation. // J. of Musculosceletal and Neuronal Interactions. 2001. -Vol. 2.-P. 137-142.

98. Mann V., Ralston S.H. Meta-analysis of COLlAlSpl polymorphism in relation to bone mineral density and osteoporotic fracture. // Bone. 2003. -Vol. 32.-P. 711-717.

99. McClung M., Kiel D., Lindsay R. A 12-Month, dose-response study of atorvastatin effects on bone in postmenopausal women. // JBMR. 2004. - Vol. 19.-P. 11-17.

100. Meier C.R., Schlienger G., Kraenzlin M.E. HMG-CoA-reductase inhibitors and the risk of fractures // JAMA. 2000. - Vol. 283. - P. 3205-3210.

101. Meunier P.J., Roux C., Seeman E. The effect of strontium renelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. // J. Med. 2004. - Vol. 350. - P. 459-468.

102. Miller P.D., Watts N.B., Licata A.A. Cyclical etidronate in the treatment of post-menopausal osteoporosis: efficacy and safety after seven years of treatment. // Am. J. Ned. 1997. - Vol. 103. - P. 468-476.

103. Mohler E.R. Ill, Chawla M.K., Chang A.W. Gannon, Identification and characterization of calcifying valve cells from human and canine aortic valves // J. Heart Valve Dis. 1999. - Vol. 8.№ 3. - P. 254-260.

104. Montagrani A., Gonnelli S., Cepollaro C. Effect of simvastatins treatment on bone mineral density and bone turnover in hipercholesterolemic postmenopausal women: A-l year longitudinal study. // Bone. 2003. - Vol. 32.-P. 427-433.

105. Mostaza J.M., De la PiedraC., Curiel M.D. Pravastatin therapy increases procollagen UN-terminal propeptide (PINP), a marker of bone formation in post-menopausal women // Clin Chim Acta. 2001. - V. 308. - P. 133-137.

106. Muek A.O., Selger H., Wallwiener D. Further evidence for direct vascular actions of statins: Effect on endothelial nitric oxide synthase and adhesion molecules // Exp. and Clin. Endocrinol and Diabet. 2001. - Vol. 109.-P. 181-183.

107. Mundy G., Garret R., Harris S. Stimulation of bone formation in vitro and in rodents by statins // Science. 1999. - Vol. 286. - P. 1946-1949.

108. Neer R.M., Arnaud C.D., Zanchetta J.R. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 344. - P. 1434-1441.

109. Oxlund H., Andreassen T. Simvastatin treatment prevents ovariectomy-induced bone loss while increasing cortical bone formation. // Bone. 2004. -Vol. 34.-P. 609-618.

110. Parhami F. Possible role of oxidized lipids in osteoporosis: could hyperlipidemia be a risk factor? // Prostglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids. 2003. - Vol. 68. - P. 373-378.

111. Parhami F., Garfinkel A., Demer Linda L. Role lipids in osteoporosis // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vase. Biol. 2000. - Vol. 29. - P. 2346-2348.

112. Parhami F., Tintut R.T., Beamer W.C. Atherogenic high-fat diet reduces bone mineralization in mice. // J. Bone Miner. Res. 2001. - Vol. 16. - P. 182188.

113. Pasco J.A., Kotowicz M.A., Henry M.J Statin use, bone mineral density, and fracture risk: Geelong Osteoporosis Study // Arch Intern Med. 2002. -Vol. 162.-P. 537-540.

114. Pedersen T.R., Kjekshus J. Statin drugs and the risk of fracture. 4S Study Group. // JAMA. 2000. - Vol. 284. - P. 1921-1922.

115. Poli A., Bruschi F., Cesana B. Plasma low-density lipoprotein cholesterol and bone mass densitometry in postmenopausal women // Obstet Gynecol. 2003. - Vol. 102. - P. 922-926.

116. Register J.Y., Minnie H.W., Sorensen O.H. and WERT Study Group. Randomized trial of the effects risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. // Osteoporos. Int. 2000. -Vol. 11.-P. 83-91.

117. Reid I., Tonkin A., Cannon C. Comparison of the effects of pravastatin and atorvastatin on fracture incidence in the PROVE IT-TIMI 22 trial-Secondary analysis of a randomized controlled trial. // Bone. 2005. - Vol. 37. -P. 190-191.

118. Reid I.R., Hague W., Emberson S. Effect of pravastatin on frequency of fracture in the LIPID study: secondary analysis of a randomized controlled trial. // Lancet. 2001. - Vol. 357. - P. 509-512.

119. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A. Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. The Cholesterol and Recurrent Events (CARE). // Investigators Circulation. 1999. - Vol. 100. - P. 230-235.

120. Selo H., Ohba H., Hama H. Statine-induces mineralized tissue formation in cultured rat dental pulp cells. // Bone. 2005. - Vol. 36. - P. 254-257.

121. Sygiyama M., Kodama Т., Kohishi K. Compaction and simvastatin, but not pravastatin, induce bone morphogenetic protein-2 in human osteosarcoma cell. // Biochem. Biophys. Res. Comm. 2000. - Vol. 271. - P. 688-692.

122. Sinaki M., Itoi E., Wahner H.W. Stronger back muscle reduce the incidence of vertebral fractures: a prospective 10-year follow-up of menopausal women. // Bone. 2002. - Vol. 30. - P. 836-841.

123. Shiraki M., Shiraki Y., Aoki C.J. Association of bone mineral density with apolipoprotein E phenotype. // Bone Miner. Res. 1997. - Vol. 12. - P. 1438-1445.

124. Stein E.A., Farnier M., Waldstreicher J. Simvastatin Effects of statins on biomarkers of bone metabolism: a randomized trial. // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2001. -Vol. 11.-P. 84-87.

125. Stein G.S., Lian J.B., Owen T.A. Relationship of cell growth to the regulation of tissue-specific gene expression during osteoblast differentiation. // FASEB J. 1990. - Vol. 4. - P. 3111-3123.

126. Stempel M., Bonn R., Koch B. Pharmacology and clinical use of the ASE-inhibitor Moexipril // J. Cardiovascular Drug Resiew. 1995. - Vol. 13. № 3. -P. 211-219.

127. Syglyama M., Kodama Т., Kohishi K. Compaction and simvastatin, but not pravastatin, induce bone morphogenetic protein-2 in human osteosarcoma cell. // Biochem. Biophys. Res. Comm. 2000. - Vol. 271. - P. 688-692.

128. Tanriverdi H.A., Barut A., Sarikaya S. Statins have additive effects to vertebral bone mineral density in combination with risedronate in hypercholesterolemic postmenopausal women. // Eur. J. of Obstetrics. 2005. -Vol. 120.-P. 63-68.

129. Thomsen A.B., Silvestri S., Haarbo J. Associated response in bone and lipids during hormone replacement therapy. // Maturates. 2004. - Vol. 47. - P. 39-45.

130. Van der Recke P., Hansen M.A., Hassager C. The association between low bone mass at the menopause and cardiovascular mortality. Am. J. Med. -1999.-Vol. 106.-P. 273-278.

131. Van Staa T.P., Wegman E.J., De Vries F. Use of statins and risk of fractures. // J. Bone Miner. Res. 2000. - Vol. 15. - P. 155.г 1127 J ^ ^^

132. Vogt М.Т., San Valentini R., Forrest K.Y. et al. Bone mineral density and aortic atherosclerosis: the study of osteoporotic frscttures // J Am Geriart Soc. 1997. - Vol. 45. - P. 140-145.

133. Wang P.S., Solomon D.H., Mogyn H., Avorn J. HMG-CoA-reductase inhibitors and the risk of hip fractures in elderly patients // JAMA. 2000. -Vol. 283.-P. 3211-3216.

134. Watanabe S., Fukumoto S., Takeuchi Y. Effects of 1-year treatment with Fluvastatin or Pravastatin on bone. // Am. J. Med. 2001. - Vol. 110. - P. 584587.

135. Watts N. Bisphosphonates. Statins. Osteoporosis and Atherosclerosis. // Southern Med. J. 2002. - Vol 86 - P. 147-150.

136. Watson K.E., Bostrom K., Ravindranath R. et al. TGF-beta and 25-hydroxycholesterol stimulate osteoblast-like vascular cells to calcify // J Clin Invest. 1994. - Vol. 93. - P. 2106-2113.

137. Whitfield J.F. Statins: new drugs for treating osteoporosis? // Expert Opin. Investig. Drugs. -2001. Vol. 10. - P. 409-415.

138. Witztum J.L., Berliner J.A. Oxidized phospholipids and isoprostanes in atherosclerosis. // Curr. Opin. Lipidol. 1998. - Vol. 9. - P. 441-448.

139. Wolff I., Croonenborg J. van, Kemper H.V.G. The effect of exercise training programs on bone mass: a meta-analysis of published controlled trials in pre- and postmenopausal women. // Osteoporos. Int. 1999. - Vol. 9. - P. 112.

140. Wong R.W.K., Rabie A.B.M. Early healing pattern of statin-induced osteogenesis. // British J of Oral and Macillofacial Surgery. 2005 - Vol. 43. -P. 46-50.

141. Zikan Vit, Stepan J.J. Plasma type 1 collagen cross-linked C-telopeptide: a sensitive marker of acute effects of salmon calcitonine of bone resorption. // Clin. Chem. Acta.- 2002. -N. 316. P. 63-69.