Функционально-метаболическое состояние лейкоцитов у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца после острого инфаркта миокарда на фоне приема ?-3-полиненасыщенных жирных кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Литвиненко, Мария Викторовна

• Литвиненко, Мария Викторовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Литвиненко, Мария Викторовна

Оглавление

Список принятых сокращений_5

Введение. Актуальность темы_7

Глава 1. Обзор литературы_15

1.1 Клиническое значение желудочковых нарушений ритма сердца у больных с инфарктом миокарда в анамнезе_15

1.2 Патогенетическая роль воспаления в развитии желудочковых нарушений ритма сердца у больных с инфарктом миокарда в анамнезе_21

1.3 Антиаритмогенные механизмы действия и антиаритмическая эффективность препарата со-3 полиненасыщенных жирных кислот в отношении желудочковых нарушений ритма сердца больных с инфарктом миокарда в анамнезе_33

1.3.1 Молекулярно-клеточные эффекты со-3 полиненасыщенных жирных кислот, способствующие снижению эктопической активности: механизмы действия, клинические исследования_33

1.3.2 Влияние со-3 полиненасыщенных жирных кислот на активность воспалительного прогресса _44

Глава 2. Материалы и методы исследования_48

2.1 Материалы и объем исследования_48

2.2 Методы исследования_50

Глава 3. Антиаритмическая эффективность препарата со-3 полиненасыщенных жирных кислот у больных с желудочковыми нарушениями ритма в течение года после инфаркта

миокарда_60

3.1 Особенности клинической характеристики пациентов в течение года

после острого инфаркта миокарда в зависимости от наличия желудочковых нарушений ритма_60

3.2Влияние терапии препаратом оо-З полиненасыщенных жирных кислот на желудочковые нарушения ритма у больных в течение года после

инфаркта миокарда при 6-месячном наблюдении_64

Глава 4. Особенности функционально-метаболического состояния клеток иммунной системы больных в течение года после инфаркта миокарда в зависимости от наличия желудочковых нарушений ритма_78

4.1 Хемилюминесцентная активность нейтрофильных гранулоцитов у больных в течение года после инфаркта миокарда в зависимости от наличия желудочковых нарушений ритма_78

4.2 Хемилюминесцентная активность нейтрофильных гранулоцитов у больных в течение года после инфаркта миокарда в зависимости от интенсивности и степени тяжести желудочковых нарушений ритма_82

4.3 Активность НАД(НАДФ)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов у больных в течение года после инфаркта миокарда в зависимости от наличия желудочковых нарушений ритма_88

4.40собенности метаболизма лимфоцитов у больных в течение года после инфаркта миокарда в зависимости от интенсивности эктопической

активности и тяжести желудочковых нарушений ритма_96

Глава 5. Взаимосвязь антиаритмической эффективности препарата со-3 полиненасыщенных жирных кислот с функционально-метаболическим состоянием клеток иммунной системы у больных с желудочковыми нарушениями ритма в течение года после инфаркта

миокарда_108

5.1 Хемилюминесцентная активность нейтрофильных гранулоцитов у пациентов с желудочковыми нарушениями ритма в течение года после инфаркта миокарда на фоне стандартной терапии и на фоне дополнительного приема препарата со-3 полиненасыщенных жирных кислот при 6-месячном наблюдении_108

5.2Активность ферментов лимфоцитов у больных с желудочковыми нарушениями ритма в течение года после инфаркта миокарда на фоне стандартной терапии и на фоне дополнительного приема препарата ю-3 полиненасыщенных жирных кислот при 6-месячном

наблюдении_111

5.3Взаимосвязь антиаритмического эффекта высококонцентрированного препарата со-3 полиненасыщенных жирных кислот и динамики функционально-метаболических показателей клеток иммунной системы у больных в течение года после острого инфаркта миокарда и с

желудочковыми нарушениями ритма_116

Заключение_129

Выводы_147

Практические рекомендации_150

Список литературы_151

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ Артериальная гипертония

АД Артериальное давление

АТФ Аденозинтрифосфат

АФК Активные формы кислорода

ВСС Внезапная сердечная смерть

ГЗФДГ Глицерол-З-фосфатдегидрогеназа

Г6ФДГ Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа

глж Гипертрофия левого желудочка

ГР Глутатионредуктаза

ЖА Желудочковая аритмия

жэ Желудочковая экстрасистолия

ЖНР Желудочковые нарушения ритма

ЖНРС Желудочковые нарушения ритма сердца

жт Желудочковая тахикардия

ИБС Ишемическая болезнь сердца

икд Имплантируемый кардиовертер дефибриллятор

им Инфаркт миокарда

лж Левый желудочек

НАД Никотинадениндинуклеотид

НАДГДГ НАД-зависимая глутаматдегидрогеназа

НАДИЦЦГ НАД-зависимая изоцитратдегидрогеназа

НАДЛДГ НАД-зависимая лактатдегидрогеназа

НАДМДГ НАД-зависимая малатдегидрогеназа

НАДНГДГ НАДН-зависимая глутаматдегидрогеназа

НАДНЛДГ НАДН-зависимая лактатдегидрогеназа

НАДНМДГ НАДН-зависимая малатдегидрогеназа

НАДО Никотинадениндинуклеотидфосфат

НАДФГДГ НАДФ-зависимая глутаматдегидрогеназа

НАДФИЦДГ НАДФ-зависимая изоцитратдегидрогеназа

НАДФМДГ НАДФ-зависимая малатдегидрогеназа

НАДФНГДГ НАДФН-зависимая глутаматдегидрогеназа

НЖТ Наджелудочковая тахикардия

НЖЭ Наджелудочковая экстрасистолия

НРС Нарушения ритма сердца

нэжк Неэстерифицированные жирные кислоты

оим Острый инфаркт миокарда

пике Постинфарктный кардиосклероз

ПНЖК Полиненасыщенные жирные кислоты

пол Перекисное окисление липидов

ПФП Пентозофосфатный путь окисления глюкозы

ссз Сердечно - сосудистые заболевания

ссс Сердечно - сосудистая система

ФВ Фракция выброса

ФК Функциональный класс

ФП Фибрилляция предсердий

хл Хемилюминесценция

хм Холтеровское мониторирование

ХСН Хроническая сердечная недостаточность

цтк Цикл трикарбоновых кислот

ЭКГ Электрокардиография

ЭФИ Электрофизиологическое исследование

со-3 Омега-3

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Функционально-метаболическое состояние лейкоцитов у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца после острого инфаркта миокарда на фоне приема ?-3-полиненасыщенных жирных кислот»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Заболеваемость и смертность от заболеваний сердечно-сосудистой системы в нашей стране, по данным Министерства здравоохранения РФ, занимают ведущее место. Одной из самых частых причин смертности в России остается ишемическая болезнь сердца (ИБС) [119]. В течение первого года после острого инфаркта миокарда умирает 6-10% пациентов, в половине случаев причиной является внезапная сердечная смерть (ВСС) [28, 89, 124, 219]. Желудочковые аритмии (ЖА) высоких градаций и непосредственно фибрилляция желудочков у больных с ИБС тесно ассоциируются с неблагоприятным прогнозом и часто являются основной причиной внезапной сердечной смерти [40, 71]. Следует отметить, что желудочковые нарушения ритма являются одними из наиболее частых осложнений и причиной смерти у 10% больных в течение первого года после перенесенного острого инфаркта миокарда (ОИМ) [16, 106]

Во многих исследованиях и рекомендациях наиболее часто рассматривается категория больных с частой желудочковой экстрасистолией (ЖЭ), требующей назначения специфической антиаритмической терапии. Пациенты в течение первого года после ОИМ в современных исследованиях изучаются крайне редко. В связи с этим актуальным будет обследование пациентов в течение года после ОИМ, у которых течение постинфарктного периода осложнилось умеренно частой желудочковой экстрасистолией, не требующей специфической антиаритмической терапии.

В последние годы исследуются новые аспекты патогенеза ИБС включающие процессы воспаления. Ряд исследований посвящен изучению процессов перекисного окисления липидов в развитии атерогенеза, ИБС, ОИМ, нарушений ритма сердца (НРС), реперфузионных нарушений, электрической нестабильности миокарда, эндотелиальной дисфункции [6, 83, 113 184, 214]. Установлен факт участия процессов

свободнорадикального окисления липидов при ишемическом повреждении миокарда. Выявлена значимая взаимосвязь между электрической нестабильностью миокарда и нарушениями в системе антиоксидантной защиты [59]. Несмотря на то, что в настоящее время достигнуты определенные успехи в изучении свободнорадикального окисления у больных ОИМ, остается не до конца изученным вопрос о роли окислительного стресса и воспалительных процессов в развитии желудочковых нарушений ритма (ЖНР) у постинфарктных больных.

По современным данным лейкоциты играют важную роль в развитии атеросклеротической бляшки и ее дестабилизации. Лимфоциты представляют собой основные клетки адаптивного иммунитета. Мембраны лимфоцитов содержат рецепторы для нейромедиаторов, гормонов и других биологически активных веществ организма. Внутриклеточные метаболические процессы отражают состояние обменных и регуляторных процессов организма в целом, в том числе и регуляцию сердечного ритма, осуществляемую центральной и вегетативной нервной системой [6, 113]. Таким образом, представляется возможным использовать активность ферментов лимфоцитов периферической крови в качестве показателя нарушений внутриклеточного обмена веществ при желудочковых нарушениях ритма.

Нейтрофильные гранулоциты обладают мощными ферментными системами и являются наиболее реактивными клетками системы крови. Фагоцитоз - основная функция нейтрофилов, сопровождающаяся "респираторным взрывом" с выработкой активных форм кислорода [83, 111, 212]. Также, выделевшиеся из нейтрофильных гранул нейтральные протеазы способны оказывать непосредственное повреждающие воздействие на окружающие ткани. Нейтрофилы принимают активное участие в воспалительных и репаративных процессах, что позволяет использовать показатели их морфо-функционального состояния в лабораторной диагностике. Нейтрофилы являются источником свободных

радикалов в постишемическом реперфузионном периоде. Выработанные ими свободные радикалы кислорода вызывают эндотелиальную дисфункцию, повреждение кардиомиоцитов, ведут к развитию реперфузионных желудочковых аритмий [184, 192, 223].

Таким образом, определение функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов, закономерностей реагирования нейтрофилов у пациентов в течение первого года после перенесенного ОИМ имеет важное значение для разработки новых подходов к диагностике и лечению.

В настоящее время для лечения пациентов после ОИМ используются Р-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), аспирин, статины, антагонисты альдостерона [179]. Однако, учитывая высокую частоту ВСС у постинфарктных пациентов, необходим поиск возможностей предупреждения этого состояния. Консервативный метод лечения желудочковой аритмии в России является основным. На данный момент для лечения больных с желудочковыми аритмиями и ОИМ в анамнезе рекомендованы только 2 вида препаратов ф-блокаторы и кордарон), имеющие ряд побочных эффектов и противопоказаний [80]. Это было доказано исследованиями последнего десятилетия - CASCADE, BASIS, GESICA, CAMIAT, EMIAT, ESVEM, SWORD, MAPHY, CIBIS-I-II, CASH и др. [141,241,242].

Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (со-3 ПНЖК) в последние годы являются новым перспективным направлением профилактики ВСС. Проведены исследования, в которых показано снижение частоты сердечно-сосудистой смертности, преимущественно за счет уменьшения случаев ВСС, при применении со-3 ПНЖК [143, 162, 203]. Главная причина снижения летальности - профилактика фатальных аритмий. В ряде экспериментальных работ были продемонстрированы их антиаритмические свойства [1, 5, 31, 148, 167, 173, 250]. Имеются данные о противовоспалительном действии со-3 ПНЖК [166, 258], оказывают влияние на уровень металлопротеиназ [23, 25, 61, 85, 248].

Однако, на сегодняшний день многие аспекты действия со-3 ПНЖК в постинфарктном периоде не изучены. В частности, недостаточно исследовано влияние ю-З ПНЖК на качественные и количественные характеристики ЖЭ. Вопросы о связи противовоспалительных свойств со-3 ПНЖК с показателями электрической нестабильности миокарда у данной группы пациентов также представляют большой интерес.

В связи с имеющимися данными об антиаритмических и противовоспалительных свойствах высококонцентрированного препарата ю-З ПНЖК, актуальным будет исследование его влияния на ЖЭ и функциональную активность нейтрофилов и метаболизм лимфоцитов у больных в течение года после ОИМ с умеренным количеством ЖЭ. А также выявление вероятной взаимосвязи данного воздействия с возможным антиаритмическим эффектом.

Цель научного исследования: оценить влияние высококонцентрированного препарата со-3 полиненасыщенных жирных кислот на желудочковые нарушения ритма и функционально-метаболическое состояние лейкоцитов у больных в течение года после острого инфаркта миокарда.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние препарата ю-З ПНЖК на желудочковые нарушения ритма сердца у больных в течение года после ОИМ при 6-месячном наблюдении.

2. Изучить хемилюминесцентную активность нейтрофильных гранулоцитов и метаболизм лимфоцитов у больных в течение года после ОИМ в зависимости от наличия ЖНР сердца.

3. Оценить влияние препарата со-3 ПНЖК на хемилюминесцентную активность нейтрофильных гранулоцитов и

метаболизм лимфоцитов у больных в течение года после ОИМ и ЖНР при 6-месячном наблюдении.

4. Изучить взаимосвязь антиаритмического эффекта препарата оо-3 ПНЖК и динамики функционально-метаболических показателей клеток иммунной системы у больных в течение года после ОИМ и с ЖНР.

5. Разработать информативный способ прогнозирования эффективности со-З полиненасыщенных жирных кислот при лечении больных с ЖНРС после ОИМ.

Научная новизна:

Доказано антиаритмическое влияние высококонцентрированного препарата со-З ПНЖК в дозе 1 грамм в сутки у больных в течение года после ИМ с ЖНРС.

Установлены особенности хемилюминесцентной активности нейтрофильных гранулоцитов и метаболизма лимфоцитов у больных в течение года после ИМ в зависимости от наличия ЖНР и степени их выраженности. Доказано участие клеток иммунной системы в возникновении желудочковой эктопической активности миокарда.

Выявлены особенности динамики хемилюминесцентной активности нейтрофильных гранулоцитов и метаболизма лимфоцитов на фоне приема препарата со-З ПНЖК во взаимосвязи с клинической динамикой.

Установлены корреляционные связи между интенсивностью желудочковой эктопической активности, клинической динамикой на фоне приема препарата со-З ПНЖК и показателями функционально-метаболического состояния лейкоцитов у больных в течение года после перенесенного ОИМ.

Разработан способ прогнозирования антиаритмической эффективности со-З полиненасыщенных жирных кислот при лечении больных с ЖНРС после ОИМ основанный на определении интенсивности

потока субстратов на реакции липидного анаболизма и реакций пентозофосфатного цикла.

Практическая значимость работы:

1. Определение функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов и уровней активности НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов у больных в течение года после ИМ с ЖЭ целесообразно использовать для назначения патогенетически обоснованной терапии ЖНРС.

2. Разработан способ прогнозирования эффективности со-3 полиненасыщенных жирных кислот при лечении больных с ЖНРС после ОИМ основанный на определении активности показателей НАДФ-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов (заявка № 2013157579, приоритет от 24.12.2013).

Положения, выносимые на защиту.

1) Дополнительный прием препарата со-З ПНЖК в дозе 1 грамм в сутки в течение 6 месяцев у пациентов с ПИКС и ЖНРС оказывает антиаритмическое воздействие, начиная с Зего месяца терапии.

2) Течение первого года постинфарктного периода у пациентов, в случае осложнения ЖНРС, сопровождается ускоренным высвобождением нейтрофилами большого количества активных форм кислорода, а также высоким уровнем пластических и энергетических процессов (как анаэробных, так и аэробных) с активацией субстратного стимулирования реакций аминокислотного обмена и повышением интенсивности реакций липидного обмена в лимфоцитах. Дополнительный прием препарата м-З ПНЖК в дозе 1 грамм в сутки в течение 6 месяцев сопровождается оптимизацией энергетических затрат и интенсивности анаболических процессов в лимфоците путем снижения темпов синтеза липидов и белков.

3) Антиаритмическая эффективность препарата со-З ПНЖК зависит от активности синтетических процессов в лимфоците до начала терапии, а также сопровождается перераспределением субстратного потока на синтез

липидов. Предложен способ прогнозирования антиаритмического эффекта препарата по коэффициенту соотношения липидного и углеводного обмена в лимфоцитах крови.

Личный вклад автора. Лично автором проведено планирование работы, поиск и анализ литературы по проблеме диссертации. Автором непосредственно выполнялся отбор пациентов для исследования, проведение кардиологического обследования больных и холтеровского мониторирования ЭКГ, сбор материала для анализа, исследование хемилюминесцентной активности нейтрофилов и активности внутриклеточных НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ у наблюдаемых больных, статистическая обработка и анализ полученных результатов, написание публикаций и диссертации.

Апробация работы. Основные положения диссертационного исследования представлены и обсуждены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009, 2010), III Сибирском Конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск 2009), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы долголетия» (Красноярск, 2010), научно-практических конференциях молодых ученых «Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири» (Красноярск, 2009, 2011), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Дни иммунологии в Сибири» (Абакан, 2011).

Публикации. Основные положения диссертации опубликованы в 16 печатных работах, из них 4 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, 1 монография.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 182 страницах текста, состоит из введения, пяти глав, выводов и списка литературы. Работа содержит 18 рисунков, 10 таблиц. Библиографический

список включает 268 источников, из которых 142 отечественных и 126 иностранных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Клиническое значение желудочковых нарушений ритма сердца у больных с инфарктом миокарда в анамнезе

Заболевания сердечно-сосудистой системы, в том числе и ИБС, в настоящее время остаются ведущей причиной смертности в большинстве развитых стран. В период с 2004-2005г у больных ИБС отмечено увеличение частоты нарушений ритма и проводимости, что связано с введением в массовое использование методики суточного мониторирования ЭКГ [12]. Особое место среди предвестников неблагоприятного прогноза после инфаркта миокарда (ИМ) занимают желудочковые аритмии [103]. Большое внимание необходимо уделить проблеме постинфарктного кардиосклероза (ПИКС), наиболее частой формы ишемического ремоделирования миокарда, причине развития сердечной недостаточности (СН), нарушений ритма, внезапной смерти.

Регистрируются ЖНР как в острый период ИМ, так и в постинфарктном периоде. Механизмы возникновения НРС в остром периоде ИМ, на этапе формирования постинфарктного рубца и на этапе реабилитации различны. Возникновение ЖНР в остром периоде это сложный взаимосвязанный процесс, спровоцированный острой ишемией, состоящий из мощной симпатической стимуляции, вне- и внутриклеточного ацидоза, электролитного дисбаланса [69, 115]. Данные нарушения характерны для острой аритмической фазы [64]. В позднюю аритмическую фазу (на 2-4 неделе после перенесенного ОИМ) в результате формирования рубцовой ткани или аневризмы возникают реципрокные аритмии [64]. Так эпизоды стабильной мономорфной желудочковой тахикардии (ЖТ) формируются как правило в позднюю аритмическую фазу. У 5-10% больных с пароксизмальной ЖТ, перенесших ИМ, выявляют постинфарктную аневризму, чаще локализованную в апикальных отделах левого желудочка (ЛЖ) [84, 98].

Желудочковая аритмия, регистрируемая в течение 1го месяца от начала заболевания, характеризуется наибольшей положительной динамикой. Желудочковые нарушения ритма, выявленные в более поздние сроки, напротив, имеют тенденцию к прогрессированию [39, 87].

За последние годы в данные по количеству ЖЭ за сутки у больных после ОИМ, а так же по наличию конкретных градаций ЖЭ различны. Разнятся показатели и по динамике данных параметров. Это вероятно связано с различными сроками от перенесенного ОИМ и различным временем наблюдения пациентов. Также необходимо учитывать терапию, принимаемую пациентами. В большинстве работ при оценке аритмической активности не уточняется, каким образом оценивалась та или иная градация ЖЭ: по частоте регистрации за сутки или по максимально зарегистрированной (диагностируемой градации), редко оцениваются все градации в комплексе с количеством ЖЭ за сутки. В то время как индивидуальная работа с пациентами требует именно такой оценки, в том числе и в динамике.

По данным различных, авторов частота регистрации ЖНР у больных после ОИМ колеблется от 15 до 99%. Это зависит от времени прошедшего после ИМ, локализации ИМ, принимаемой терапии, а таюке сопутствующих осложнений и длительности регистрации. Так по данным Р. Д. Курбанова в течение первых 10-12 суток после ОИМ ЖЭ регистрировались у 88,2% больных с С^-ИМ [24]. Согласно данным Хабчабова Р.Г. у пациентов через 20 суток после после перенесенного ОИМ ЖЭ регистрировалась в 26,9% случаев по результатам холтеровского мониторирования (ХМ) [134].

По данным Р.Д. Курбанова с соавт. при проведении ХМ у пациентов в течение первых 6 месяцев после ОИМ ЖА была выявлена у 65% больных [39]. По данным Малюты Е.Б. частота развития злокачественных желудочковых нарушений ритма во все сроки инфаркта миокарда увеличивается с нарастанием тяжести сердечной недостаточности [72].

Максимальная частота развития желудочковых нарушений ритма в течение года после перенесенного инфаркта миокарда выявляется у пациентов с дисфункцией миокарда в сочетании с клиническими проявлениями сердечной недостаточности (34,6%). По данным Чернышевой Г.В в постинфарктном периоде по данным ХМ ЖЭ регистрировалась у 15 % наблюдаемых [139]. Никитин А.Э. с соавт. у больных с ХИБС, среди которых у 70% в анамнезе был ИМ, получил следующие результаты - у 99 % выявлялась ЖЭ [47].

Данные о количестве ЖЭ за сутки среди пациентов после перенесенного ОИМ также весьма противоречивы. Так согласно результатам исследования Г.У. Муллабаевой с соавт. на 10-14 сутки после ОИМ общее количество ЖЭ составило 143,1-186,7, а через 3 месяца 143,2 [38]. В то время как у пациентов в течение 6 мес после ИМ частота желудочковой экстрасистолии составила 26,1±10,3 в час [39], а у пациентов с крупноочаговым постинфарктным кардиосклерозом и постинфарктной аневризмой ЛЖ среднесуточное количество ЖЭ составило 380 и 590 соответственно [47].

При анализе результатов различных авторов по частоте отдельных градаций ЖЭ получены следующие результаты. Редкая ЖЭ регистрируется в 73,6% - 90% случаев [39, 126]. Частые ЖЭ в разных исследованиях регистрировали у 10% - 45,8% пациентов [39, 65, 126]. Полиморфные ЖЭ были зарегистрированы в 9% - 36,3% случаев пациентов [38, 39, 126]. Парные и групповые ЖЭ по данным разных авторов регистрировались у 6% - 27% исследуемых больных в течение года после ОИМ [38, 39, 126].

Желудочковые экстрасистолы типа Я на Т регистрировались по данным Г.У. Муллабаевой с соавт в 0,3% - 4,6% случаев в зависимости от времени прошедшего с момента ОИМ [38].

ЖНР являются частым осложнением ИБС и ведущей причиной ВСС, частота ЖА регистрируемых при суточном ЭКГ мониторировании составляет до 80% [17, 18]. ВСС является первым клиническим признаком

ИБС более чем у 20-25% пациентов [164, 219] и является непосредственной причиной смерти у 70% от числа всех умерших от ишемической болезни сердца [69]. В 16% случаев ВСС может являться манифестом ИБС [19, 86].

Согласно определению Рабочей группы Комитета экспертов Европейского Общества кардиологов, внезапная смерть - это ненасильственная смерть от причин, связанных с сердцем, которой предшествует внезапная потеря сознания, наступившая в течение одного часа от появления острых симптомов; о наличии заболевания сердца может быть известно, но время и обстоятельства смерти являются неожиданными [256]. Также термином "внезапная сердечная смерть" принято обозначать случаи смерти лиц, находившихся в стабильном состоянии, наступившей в пределах 1 часа от начала острых проявлений заболевания, при отсутствии признаков, позволяющих поставить другой диагноз [30, 40].

Злокачественные желудочковые нарушения ритма являются одним из наиболее часто возникающих осложнений и причиной внезапной смерти у больных ИБС в течение первого года после перенесенного ИМ [30, 53, 141, 151, 164, 243]. Наиболее частым непосредственным механизмом ВС при ИБС являются нарушения ритма, а именно -желудочковая тахиаритмия (75-80%) [17, 230].

По данным амбулаторного холтеровского мониторирования ЭКГ, ВСС, как правило, обусловлена фибрилляцией желудочков и переходящими в нее желудочковыми аритмиями (примерно 80% случаев), реже - брадиаритмиями, переходящими в асистолию сердца [183]. У больных с устойчивыми пароксизмами ЖТ при отсутствии терапии частота случаев ВСС составляет 68-84% [106].

Предвестниками фибрилляции желудочков являются ранние ("Я на Т"), групповые и политопные желудочковые экстрасистолы (градации III-V по классификации Лауна и Вольфа). Наиболее опасным считается сочетание данных видов экстрасистол [40]. Ишемия миокарда,

электрическая нестабильность и дисфункция левого желудочка составляют так называемый треугольник риска внезапной смерти больных ИБС [183]. Важным фактором риска ВСС является снижение сократимости левого желудочка, которое имеет самостоятельное прогностическое значение [153]. Наличие сердечной недостаточности таюке является важным аритмогенным фактором и маркером риска внезапной аритмической смерти у больных ИБС [95]. Снижение фракции выброса менее 40% считается особенно неблагоприятным. Наличие аневризмы сердца, постинфарктных рубцов и клинических проявлений сердечной недостаточности увеличивает вероятность неблагоприятного исхода [40, 46]. Еще один важный фактор риска внезапной смерти больных ИБС -ишемия миокарда, степень поражения коронарных артерий [69]. Выраженное (более 50%) атеросклеротическое сужение коронарных артерий выявляется примерно у 90% внезапно умерших [21,29].

Однако, ЖНР остаются ведущей и непосредственной причиной ВСС. В течение длительного времени в клинической практике используется классификация ЖЭ предложенная В. Lown и M.Wolf 1971, согласно которой ЖЭ подразделяются на редкие, частые, полиморфные, групповые и ранние [210]. Bigger Т. в 1984г предложил классификацию ЖНР с учетом прогноза для жизни: доброкачетвенные, потенциально злокачественные и злокачественные [153]. Наличие злокачественных аритмий свидетельствует о высоком риске развития внезапной смерти. Позднее R. Myerburg в 2001 предложил классификацию ЖЭ основанную на разделении ЖА по форме, частоте экстрасистол и наличию желудочковой тахикардии [220]. Однако в клинической практике традиционно используется классификация ЖА по В. Lown и M.Wolf. Она удобна при анализе протоколов ХМ, а также для оценки динамики на фоне проводимой терапии. Разработаны критерии оценки эффективности антиаритмической терапии по протоколам суточного ХМ.

Степень влияния ЖНР на прогноз зависит от нескольких факторов, таких как частота ЖЭ, наличие высоких градаций, сроки возникновения ЖА. К настоящему времени сформировалось достаточно определенное мнение о том, что частая ЖЭ и ЖЭ высоких градаций, ассоциируются с повышением частоты летальных исходов как на госпитальном, так и на постгоспитальном этапе заболевания, играют решающую роль в развитии внезапной смерти больных [16, 29, 69, 121, 153, 154, 164, 240, 244].

У больных, перенесших ИМ, установлено прогностическое значение желудочковой экстрасистолии (ЖЭ) и неустойчивой желудочковой тахикардии [17, 46, 153, 164, 234, 255, 264].

В течение первого года после перенесенного ИМ у пациентов риск ВСС самый высокий вследствие возникновения злокачественных желудочковых аритмий [153, 240]. НРС в зависимости от сроков возникновения после ОИМ имеют различное влияние на прогноз. Фибрилляция желудочков наиболее часто развивается в течение первых часов после развития острого коронарного синдрома [256]. Наличие у пациента ЖЭ высоких градаций увеличивает вероятность возникновения устойчивой ЖТ в течение 1 года после ОИМ до с 9% до 23%. [106]. Выявлено, что в первый год после ОИМ умирает до 10% больных, 50% из них в результате ВСС спровоцированной устойчивой ЖТ или фибрилляцией желудочков [106, 245].

Возникновение первого пароксизма желудочковой тахикардии вне острой фазы заболевания, но в пределах первых 8 недель, при отсутствии антиаритмической терапии, сопряжено с 83% летальностью в течение 1 года. Половина переживших этот срок больных умирают в течение следующих трех лет [208]. Есть данные, что наличие даже нескольких ЖЭ в час достоверно связано с увеличением смертности [17, 46, 153, 164]. Пограничное значение 10 экстрасистол в час большинство исследователей считают фактором высокого риска. Однако, в некоторых исследованиях указаны значения от 1.9 до 200 экстрасистол в час. Наиболее значимыми

формами ЖЭ считают полиморфную экстрасистолию, бигеминию, короткий интервал сцепления (феномен R на Т), особенно при наличии постинфарктных рубцовых изменений миокарда. Большинство исследователей определяют наиболее значимым предиктором последовательность трех экстрасистол и более, то есть пробежки ЖТ [153]. Если риск внезапной аритмической смерти у пациента, пережившего острый инфаркт миокарда, принять за единицу, то наличие у него лишь 10 одиночных желудочковых экстрасистол в час как независимый фактор повышает этот риск в 4 раза. Если при этом фракция выброса левого желудочка (другой независимый фактор) меньше 40%, то риск возрастает в 16 раз [17, 29, 121, 153].

По данным А.И. Дядык с соавт. у больных с высоким риском ВСС в течение 12 месяцев после ОИМ ЖТ и внезапная аритмическая смерть регистрировались в 8,3% - 30,4% случаев в зависимости от терапевтической комбинации, при этом по данным ХМ в начале исследования неустойчивая ЖТ регистрировалась 30,4- 33,3% случаев [65]. В работах Myerburg R.J, Hohnloser S.H. у пациентов, перенесших острый ИМ, оценивалась желудочковая тахиаритмия, которая явилась причиной смерти 40-50% всех больных, умерших в течение 1 года после ИМ, в последующие 12-24 месяцев риск смерти от аритмии значительно снизился [219, 234].

1.2. Патогенетическая роль воспаления в развитии желудочковых нарушений ритма сердца у больных с инфарктом миокарда в анамнезе.

В последние годы активно исследуется проблема патогенеза заболеваний сердца во взаимосвязи с механизмом повреждения клеточных структур. Окислительный стресс играет ключевую роль в патогенезе старения и сердечно-сосудистых заболеваний [6, 43,- 198, 216]. Известно, что активные формы кислорода (АФК) в больших концентрациях

обладают токсическим эффектом [49, 212]. Основным источником АФК в клетках являются митохондрии. Образование АФК возрастает при оксидативном стрессе или нарушении работы электронно-транспортной цепи митохондрий [117, 266].

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Литвиненко, Мария Викторовна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Желудочковые нарушения ритма являются основным патофизиологическим механизмом ВСС, а также частым осложнением у пациентов после перенесенного ИМ. Желудочковые нарушения ритма сердца возникшие вне острого периода ИМ обладают наибольшей устойчивостью и сложнее диагностируются. В литературе большое внимание уделяется изучению патогенеза атеросклероза, ИБС, ИМ, а также ведется поиск новых методов их диагностики и лечения. В механизме развития данных заболеваний важное значение придается роли иммунной системы. В то же время вопрос, касающийся роли иммунных реакций в развитии постинфарктного кардиосклероза, особенно в течение первого года после ОИМ, а так же ЖНР, осложняющих течение заболевания, затронут крайне слабо. Не изучено функционально-метаболическое состояние клеток иммунной системы у пациентов с ПИКС в зависимости от наличия и степени выраженности желудочковой экстрасистол ии.

В настоящее время в связи с ограниченностью в выборе антиаритмических препаратов у пациентов с ПИКС и ЖНР происходит поиск новых лекарственных средств. Огромное внимание уделяется поиску патогенетической терапии. Одним из препаратов, влияющих на развитие атеросклероза, являются се>-3 ПНЖК. Они обладают мультифакторным воздействием, что связано со встраиванием их в мембрану не только кардиомиоцитов, но и всех клеток организма, в том числе и клеток иммунной системы. Происходит изменение структуры мембраны лейкоцитов и, как следствие, изменение функциональных свойств иммунных клеток. Омега-3 ПНЖК обладают гиполипидемическим, противовоспалительным и антиаритмическим воздействием. Это подтверждено множеством исследований. Однако, остается не затронутым вопрос о влиянии га-З ПНЖК на функционально-метаболические свойства лейкоцитов. Не исследована взаимосвязь

изменения метаболизма и функционирования лейкоцитов с антиаритмическим эффектом препарата.

Целью настоящего исследования стала оценка функционально-метаболического состояния лейкоцитов и возможности влияния на него препарата со-3 полиненасыщенных жирных кислот у больных в течение года после ОИМ и с желудочковыми нарушениями ритма сердца.

В ходе исследования нами было обследовано 394 человека в течение первого года после ОИМ. Из них по результатам ХМ было отобрано 98 пациентов, сформировавших следующие группы:

- пациенты с ПИКС и без клинически значимых нарушений ритма сердца - 31 человек;

- пациенты с ПИКС и от 500 до 1000 ЖЭ за сутки - 56 человек;

- пациенты с ПИКС и с количеством ЖЭ более 1000 за сутки - И человек;

Контрольная группа состояла из 30 обследованных, в ее состав вошли люди без ИБС и НРС.

Всем пациентам сформированных групп на фоне стандартной терапии проведены клинические методы обследования, а также 24х-часовое ХМ, определение хемилюминесцентной активности нейтрофилов и активности НАД-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов биолюминесцентным методом.

Пациентам с ПИКС с ЖЭ от 500 до 1000 в количестве 30 человек (I группа) дополнительно к стандартной терапии назначили препарат со-3 ПНЖК в дозе 1 грамм в сутки; 26 пациентов (И группа) продолжали получать терапию, назначенную в поликлинике. В динамике через 3 и 6 месяцев пациентам обеих подгрупп были повторно проведены ХМ, определение хемилюминесцентной активности нейтрофилов и активности НАД-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов биолюминесцентным методом.

В ходе проведенных нами исследований проведена оценка влияния высококонцентрированного препарата со-3 ПНЖК на ЖЭ (их количество и

градации) у пациентов с ПИКС. Были установлены патофизиологические особенности нарушений функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов при постинфарктном кардиосклерозе, в том числе и при осложнении ЖНРС. Кроме того, в нашем исследовании выявлены закономерности нарушения метаболических параметров лимфоцитов крови в зависимости от наличия ИМ в анамнезе и интенсивности желудочковой эктопической активности. Дополнительно проведена оценка влияния высококонцентрированного препарата со-3 ПНЖК на функционально-метаболическое состояние лейкоцитов во взаимосвязи с антиаритмической активностью.

С целью оценки влияния препарата со-3 ПНЖК на ЖНРС проводилось сравнение результатов ХМ между группой пациентов на фоне стандартной терапии и группой, принимающей дополнительно высококонцентрированный препарат со-3 ПНЖК. Анализ проводился на всех этапах исследования, а также оценивалась динамика внутри каждой подгруппы. Сравнение на начальном этапе и в динамике через 3 и 6 месяцев проводили по изменению следующих параметров:

- общее количество ЖЭ за сутки,

- динамика количества ЖЭ за сутки в процентах от исходного количества по результатам ХМ,

- оценка по максимально выраженной градации ЖЭ и наличию каждой градации ЖЭ в отдельности.

В результате анализа протоколов ХМ в исследуемых подгруппах выявлены определенные особенности, характерные для пациентов с ПИКС и ЖЭ от 500 до 1000 в сутки.

В отношении общего количества ЖЭ за сутки ХМ отмечено следующее. Для пациентов рассматриваемой группы на фоне стандартной терапии не было отмечено снижение количества ЖЭ за сутки в течение 6 месяцев наблюдения. В то же время при добавлении к стандартной терапии препарата со-3 ПНЖК положительная динамика зарегистрирована

уже через 3 месяца наблюдения. Отмечалось снижение количества ЖЭ за сутки с 699 (553 - 800) до 212,5 (34 - 478). Динамика была закономерной, и к 6 месяцам наблюдения данный параметр снизился до 139 (23 - 382) ЖЭ в сутки. Таким образом, через 6 месяцев в подгруппе препарата со-3 ПНЖК количество ЖЭ за сутки стало статистически значимо ниже, чем в группе стандартной терапии.

Эти данные согласуются с результатами, полученными рядом авторов [26, 31, 85, 92, 116, 128, 173]. Следует отметить, что приведенные авторы проводили исследования, отличающиеся по составу групп пциентов, дозам и срокам приема препарата. В то же время в некоторых работах снижения количества ЖЭ в сутки на фоне приема высококнцентрированного препарата со-3 ПНЖК не отмечено [35, 38]. Это может быть связано со значительным разбросом индивидуальных показателей в отношении количества ЖЭ в сутки, либо с острой фазой заболевания в начале исследования.

Следовательно, у пациентов в течение первого года после ОИМ с умеренным количеством ЖЭ добавление к стандартной терапии препарата со-3 ПНЖК приводит к снижению количества ЖЭ, начиная с 3-го месяца терапии.

При оценке данных ХМ по количеству ЖЭ в процентах от исходного значения отмечены следующие закономерности. В подгруппе стандартной терапии через 3 месяца наблюдения 30,7% пациентов имели хорошую положительную динамику. Но к 6 месяцам наблюдения она сохранилась только у 19,2% пациентов, а у 53,9% пациентов регистрировалось увеличение количества ЖЭ в сутки. В подгруппе пациентов, принимающих дополнительно к стандартной терапии препарат со-3 ПНЖК, через 3 месяца наблюдения 46,7% пациентов имели хорошую положительную динамику, а к 6 месяцам количество пациентов возросло до 56,7%, что значительно больше, чем на фоне стандартной терапии. И только 20% пациентов прошли с отрицательной динамикой в отношении

количества ЖЭ за сутки. По сравнению с подгруппой стандартной терапии при дополнительном приеме ю-3 ПНЖК практически в 2 раза больше пациентов имеют снижение количества ЖЭ в сутки на 75% и более, а отрицательная динамика регистрируется в 2 раза реже.

Следовательно, дополнительный прием высококонцентрированного преперата со-ПНЖК в дозе 1 грамм в сутки позволяет добиться антиаритмического эффекта (снижение количества ЖЭ на 70% и более от исходного) в 56,7% случаев.

В ходе исследования частоты регистрации каждой градаций ЖЭ по данным ХМ получены следующие результаты. В подгруппе пациентов, принимающих стандартную терапию через 3 месяца при контрольном ХМ зарегистрировано появление редкой ЖЭ у 26,9% пациентов, а также значимое снижение частой ЖЭ со 100% до 73,1%. Через 6 месяцев в данной подгруппе наблюдаемых 4Б градация ЖЭ стала значимо выше по сравнению с началом исследования - 42,3%, у 1 пациента появилась ранее не регистрируемая 5 градация ЖЭ.

В то же время в подгруппе пациентов, дополнительно принимавших препарат со-3 ПНЖК через 3 месяца зарегистрировано достоверное уменьшение частой ЖЭ со 100% до 40%, парной ЖЭ с 83,3% до 46,7%, ЖЭ 4Б градации с 50% до 16,7%. Полиморфные ЖЭ не были зарегистрированы. В то же время за счет снижения частоты более высоких градаций выявлено увеличение количества пациентов с редкой ЖЭ - 60%. Через 6 месяцев в группе, принимавшей со-3 ПНЖК, существенной динамики по сравнению с данными за 3 месяца не зарегистрировано, положительные тенденции сохранялись.

При сравнительном анализе результатов ХМ выявлены следующие закономерности. Через 3 месяца количество пациентов с редкой ЖЭ в группе стандартной терапии было значительно меньше. Через 3 и 6 месяцев в подгруппе пациентов, принимавших со-3 ПНЖК, значимо реже,

чем в подгруппе стандартной терапии регистрировались частые и полиморфные ЖЭ.

Таким образом, у пациентов в течение года после ОИМ с умеренным количеством ЖЭ на фоне стандартной терапии через 3 месяца реже регистрируются частые ЖЭ, но уже через 6 месяцев чаще выявляются опасные групповые и ранние ЖЭ, а также пробежки ЖТ. При добавлении к терапии высококонцентрированного препарата со-3 ПНЖК в дозе 1 грамм в сутки уже через 3 месяца лечения уменьшается частота регистрирации частых, парных, групповых ЖЭ и пробежек ЖТ, а также исчезновение полиморфных ЖЭ. Среди исследований есть данные, что уже через месяц после начала приема Омакора у больных острым инфарктом миокарда и нарушениями ритма сердца регистрировалось исчезновение частой ЖЭ [31].

Подобные результаты в отношении парных ЖЭ получены в исследовании P. Singer, в котором на фоне диеты богатой со-3 ПНЖК в течение 6 месяцев отмечено достоверное снижение данной градации, а так же в других исследованиях с применением Омакора в течение 1-Зх месяцев [5,38,250].

В то же время в работе Пристром A.M. с соавт. (2011) добавление Омакора к базисной терапии ИБС в дозе 1 г в сутки больным с ЖНР сердца в течение Зх месяцев снижения количества парных ЖЭ не дало [85].

При анализе данных протоколов ХМ проведено выявление максимально зарегистрированной, то есть диагностируемой, градации у каждого пациента. Из полученных данных проведен анализ динамики количества пациентов с каждой диагностируемой градацией и по сумме низких и высоких градации ЖЭ в вынесенных диагнозах. Получены следующие закономерности.

На фоне стандартной терапии через 3 месяца у 7,7% пациентов стала диагностироваться редкая ЖЭ, ранее отсутствовавшая. К 6 месяцам

наблюдения количество пациентов с данной градацией увеличилось до 15,4%. Парная ЖЭ в диагнозе к 6 месяцам снизилась с 53,9% до 26,9%. В то же время количество пациентов с диагностируемой 4Б градацией к 6 месяцам возросло с 11,5% до 38,4, появился 1 пациент с 5градацией ЖЭ.

При добавлении к лечению препарата со-3 ПНЖК к Зм месяцам наблюдения количество пациентов с 4Б градацией ЖЭ уменьшилось с 50% до 16,7%, а к 6 месяцам - до 20%. Количество пациентов с низкими градациями ЖЭ к Зм месяцам наблюдения возросло с 16,7% до 53,3%, а через 6 месяцев - до 50%. Соответственно, количество пациентов с высокими градациями ЖЭ снизилось с 83,3% до 46,7%, а к 6 месяцам - до 50%. По данным некоторых исследователей снижение общего количества высоких градаций ЖЭ регистрировалось так же через 3 месяца от начала приема со-3 ПНЖК [38].

Таким образом, в группе пациентов, принимающих дополнительно 1г препарата со-3 ПНЖК в сутки, через 3 и 6 месяцев наблюдения реже диагностируется ЖЭ высоких градаций по сравнению с группой стандартной терапии, а также чаще диагностируется редкая ЖЭ.

В ходе исследования были установлены особенности динамики ЖНРС у пациентов в течение года после перенесенного ОИМ на фоне стандартной терапии, а также подтверждено положительное влияние высококонцентрированного препарата со-3 ПНЖК в дозе 1 грамм в сутки на ЖЭ у данной группы пациентов. Так в течение первого года после перенесенного ОИМ, не смотря на прием стандартной терапии, происходит прогрессирование ЖНРС (увеличение их общего количества за сутки и ЖЭ высоких градаций). В свою очередь дополнительный прием рецептурного препарата ю-3 ПНЖК приводит к уменьшению общего количества ЖЭ за сутки, уменьшению ЖНРС высоких градаций. Эти данные доказывают антиаритмическое воздействие препарата в отношении ЖНРС.

До исследования влияния препарата со-3 ПНЖК на функционально-метаболические свойства клеток иммунной системы проведена оценка данных показателей в зависимости от наличия ПИКС и ЖНРС, а также их количества и градаций.

При исследовании хемилюминесцентной активности нейтрофилов у пациентов ранее выделенных групп получены доказательства нарушения их активности у пациентов не только при наличии ИМ в анамнезе. Так в ходе исследования было установлено, что нейтрофильные гранулоциты, участвующие в течении воспалительного процесса, у пациентов с ПИКС могут изменять свои функциональные свойства, увеличивая объем и скорость выхода кислородных радикалов. Однако наиболее выраженные изменения были характерны для пациентов с ЖНРС, выявлена взаимосвязь с выраженностью ЖЭ.

Было зарегистрировано изменение функциональной активности нейтрофилов, характерное для пациентов с ПИКС в целом. Так для пациентов с ИМ в анамнезе и для пациентов с ПИКС без НРС в сравнении с группой контроля выявлены изменения активности, говорящие об ускоренном выбросе клетками активных форм кислорода и более интенсивной выработке кислородных радикалов в индуцированном состоянии, что свидетельствует о высоком напряжении кислородного метаболизма, склонности к его истощению. Об этом свидетельствуют низкие показатели времени выхода на максимум спонтанной и индуцированной ХЛ, а также высокие показатели максимального значения интенсивности и площади под кривой зимозан-индуцированной ХЛ, индекса активации.

Более выраженные изменения в состоянии клеток гранулоцитарного ряда регистрировались у больных в течение года после перенесенного ИМ, особенно в случае осложнения ЖНР сердца. Они так же характеризовались ускоренной активацией и высвобождением в результате респираторного взрыва значительного количества активных форм кислорода, о чем

свидетельствует укорочение времени выхода на пик спонтанной и индуцированной ХЛ, а также увеличение показателя интенсивности и площади под кривой стимулированной ХЛ. Такая стимуляция может приводить к повреждению мембран кардиомиоцитов и проводящей системы сердца, а также провоцировать появление эктопической активности. Это подтверждается ростом показателя индекса активации у пациентов с ЖНРС. Данные особенности функциональной активности нейтрофилов схожи, но более выражены у пациентов с ЖНРС по сравнению с пациентами без НРС.

При анализе результатов ХЛ среди пациентов с умеренно частой ЖЭ и пациентов с частой ЖЭ (более 1000 за сутки) выявлены нарушения функциональной активности нейтрофилов характерные в целом для пациентов с ПИКС и ЖНРС. Однако, в группе пациентов с ПИКС и частой ЖЭ эта изменения были более выражены, а также дополнительно зарегистрировано снижение всех параметров спонтанной светимости по сравнению с пациентами без НРС. Следовательно, у пациентов с ПИКС при наличии частой ЖЭ снижается способность нейтрофилов генерировать активные формы кислорода в реакциях спонтанной ХЛ, в то время как индекс активации продолжает стремительно увеличиваться. Это свидетельствует о более выраженном процессе пристеночного воспаления у пациентов с ПИКС и частыми ЖЭ по сравнению с пациентами с ПИКС без НРС или умеренно частыми ЖЭ.

В ходе исследования было установлено, что для нейтрофильных гранулоцитов пациентов с ЖНРС вне зависимости от степени тяжести ЖНРС в неактивном состоянии характерна ускоренная реакция нейтрофилов. Однако, нейтрофилы пациентов с ЖНР высоких градаций имеют высокий уровень интенсивности выброса кислородных радикалов. При стимуляции нейтрофильных гранулоцитов пациентов с ЖНР высоких градаций также проявляют ускоренную реакцию, но более высокий

суммарный уровень оксндантов. Также для пациентов данной группы характерен максимальный индекс активации нейтрофилов.

При исследовании активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ получены убедительные доказательства нарушения метаболических процессов в лимфоцитах крови у больных ПИКС, в том числе и в зависимости от выраженности желудочковой эктопической активности.

Метаболизм лимфоцитов у пациентов с ИМ в анамнезе характеризуется увеличением уровней активности дегидрогеназ определяющих субстратное стимулирование реакций цикла трикарбоновых кислот (в том числе за счет активации липидного обмена): НАДФМДГ, ЛДГ, МДГ. Это приводит к увеличению субстратного потока по лимонному циклу и оттоку субстратов на реакции аминокислотного обмена, происходит интенсификация синтеза пептидов. Об этом свидетельствуют повышенные уровни активности НАДН- и НАДФН-ГДГ.

Дальнейший анализ позволил установить значительные различия в метаболических процессах лимфоцитов у больных ПИКС в зависимости от наличия или отсутствия ЖНРС.

У больных ПИКС без нарушений ритма сердца выявлено снижение интенсивности малат-аспартатного шунта митохондрий с возможностью ингибирования аэробного дыхания, обусловленное снижением активности НАДН-МДГ по сравнению с контрольными значениями. При этом НАДФ-зависимый отток субстратов лимонного цикла на реакции аминокислотного обмена усилен за счет увеличения активности НАДФН-

гдг.

Для метаболизма лимфоцитов у пациентов с ПИКС и ЖНРС характерным является высокий уровень пластических и энергетических процессов (как анаэробных, так и аэробных) с активацией субстратного стимулирования реакций аминокислотного обмена и повышением интенсивности реакций липидного обмена. Данные изменения метаболических процессов выявлены как относительно контрольных

значений, так и относительно пациентов с ПИКС без НРС. Таким образом, для пациентов с желудочковой экстрасистолией характерен высокий уровень синтетических процессов в лимфоцитах, энергия и субстраты для которых обеспечиваются за счет интенсивного анаэробного и аэробного окисления глюкозы и активацией субстратного потока по лимонному циклу.

У пациентов с ПИКС и ЖНРС в зависимости от интенсивности эктопической активности на основе биолюминесцентного анализа установлены значительные различия в интенсивности метаболических процессов в лимфоцитах.

Для лимфоцитов пациентов с ПИКС и частой ЖЭ наряду с общими чертами метаболизма характерными для пациентов с ЖНРС в целом имеют место индивидуальные особенности. Как и в общей группе пациентов с ПИКС и ЖНРС в лимфоцитах пациентов с частой экстрасистолией определяется высокий уровень пластического обмена, интенсивность которого обусловлена высокой активностью ряда дегидрогеназ: Г6ФДГ, НАДФМДГ, НАДФН-ГДГ, НАДН-ГДГ. Однако, в отличие от пациентов с умренно частой ЖЭ и контрольной группой, зафиксировано активное разрушение аминокислот, которое связано с низким энергетическим уровнем в клетке, с последующим оттоком субстратов на реакции ЦТК. Это подтверждает высокий уровень активности ряда дегидрогеназ: НАДФГДГ, НАДН-МДГ. Так же в лимфоцитах пациентов с частой }КЭ регистрируется усиление потока субстратов на реакции гликолиза с целью компенсаторного пополнения энергетического уровня лимфоцита. Эти реакции поддерживаются повышенной активностью НАДН-МДГ, анаэробной ЛДГ, ГЗФДГ. В отличие от пациентов с умеренно частой ЖЭ у пациентов с ЖЭ более 1000 отмечается более высокая активность ЛДГ, что наряду с активированной МДГ обеспечивает усиление субстратного потока и активацию заключительного этапа цикла Кребса.

При анализе показателей метаболизма лимфоцитов у пациентов с ПИКС и высокими градациями ЖЭ выявлены изменения характерные для всей группы пациентов с ПИКС и ЖНРС. Так метаболизм лимфоцитов у пациентов с ПИКС и выраженной ЖЭ характеризуется увеличением активности ферментов, определяющих субстратное стимулирование реакций цикла трикарбоновых кислот, и направлением его на реакции аминокислотного и липидного обмена. Однако, отмечено, что индивидуальные особенности метаболических реакций лимфоцитов у пациентов с опасными градациями ЖЭ схожи с таковыми у пациентов с частой ЖЭ. У пациентов с ЖНРС высоких градаций регистрируется рост активности ГЗФДГ и НАДФ-ГДГ, по сравнению с пациентами с низкими градациями ЖНРС. Таким образом, обеспечивается поступление продуктов распада аминокислот и липидов на реакции гликолиза и субстратное стимулирование ЦТК с целью пополнения энергетического дефицита в клетке. Происходит активация аэробных процессов (о чем свидетельствует высокая активность ГЗФДГ, НАДН-МДГ, аэробной ЛДГ).

У пациентов с ПИКС при усилении эктопической активности появляются особенности изменения метаболизма лимфоцитов. Таким образом, лимфоциты пациентов с выраженной ЖЭ (частой и высоких градаций) для обеспечения анаболических реакций на прежнем уровне нуждаются в больших энергетических затратах, субстратная поддержка которых происходит за счет катаболизма аминокислот и липидов, а так же за счет активации аэробных процессов.

Полученые данные об особенностях функционально-метаболических свойств клеток иммунной системы позволяют сделать вывод о непосредственном участии нейтрофилов и лимфоцитов в возникновении аритмической активности у пациентов в течение первого года после ИМ. При выраженной эктопической активности происходит усиленный выброс нейтрофилами большого количества оксидантов, поражающих клетки миокарда, в то время как в лимфоцитах активирован ряд метаболических

процессов, которые характеризуют повышение реактивности клеток в иммуновоспалительных процессах.

При дополнительной оценке функционально-метаболического состояния клеток иммунной системы на фоне 6-месячного приема препарата со-3 ПНЖК в сравнении с группой стандартной терапии выявлен ряд особенностей. Обнаружена зависимость выраженности эктопической активности и ее динамики от показателей функциональной активности нейтрофилов и метаболизма лимфоцитов.

При исследовании функциональной активности нейтрофилов у пациентов I группы существенной динамики относительно исходных значений не зарегистрировано, относительно контрольной группы изменения оставались прежними. Однако, при исследовании II группы пациентов было установлено, что через 6 месяцев терапии нейтрофильные гранулоциты при активации выделяют большее количество кислородных радикалов, при сохранении прежнего уровня активности в неактивном состоянии. Таким образом, дополнительный прием препарата ю-З ПНЖК в дозе 1г в сутки у рассматриваемой группы пациентов приводит к стабилизации мембраны нейтрофилов.

При анализе активности дегидрогеназ лимфоцитов через 3 месяца наблюдения у пациентов на фоне стандартной терапии отмечается выраженная активация аэробной стадии гликолиза и субстратного потока по лимонному циклу, повышается интенсивность реакции окислительного дезаминирования глутамата. Через 6 месяцев наблюдения у пациентов данной группы продолжает нарастать интенсивность аэробного гликолиза, активируются челночные системы митохондрий для обеспечения аэробных реакций, а также отмечается активация переноса продуктов липидного катаболизма на окислительно-восстановительные реакции гликолиза. Таким образом, данные не противоречили ранее полученным результатам: отрицательная клиническая динамика (учащение ЖЭ и увеличение опасных градаций) сопровождалась изменениями метаболизма

лимфоцитов ранее полученными у пациентов с выраженной эктопической активностью.

В свою очередь у пациентов с ПИКС и ЖЭ от 500 до 1000 на фоне дополнительной терапии препаратом со-3 ПНЖК через 3 месяца отмечается оптимизация энергетических затрат и интенсивности анаболических процессов в лимфоците. Об этом свидетельствует снижение темпов синтеза липидов, интенсивности поступления продуктов распада АК на ЦТК, работы малат-аспартатного шунта в митохондриях. Через 6 месяцев терапии в данной группе пациентов отмечается снижение интенсивного синтеза липидов и аминокислот, уменьшение энергетических затрат клетки на поддержание анаболизма. Это подтверждается снижением интенсивности поступления продуктов распада АК на ЦТК, работы малат-аспартатного шунта в митохондриях, участия анаэробного гликолиза в энергетике клетки, темпов синтеза белка.

На следующем этапе анализа результатов исследования происходил поиск взаимосвязей между антиаритмическим эффектом препарата со-3 ПНЖК и динамикой функционально-метаболических показателей клеток иммунной системы пациентов, поиск прогностических факторов антиаритмического эффекта. Сравнение происходило между пациентами с четкой антиаритмической динамикой (9 человек со снижением общего количества ЖЭ на 70% и более, парных ЖЭ на 90% и более, исчезновение ЖЭ высоких градаций) и остальными пациентами II группы (21 человек).

Для метаболизма лимфоцитов пациентов с наличием или отсутствием антиаритмического эффекта характерны различия на начальном этапе исследования, различия в динамике активности дегидрогеназ на фоне терапии, а также через 6 месяцев терапии по сравнению с группой контроля различия в активности ряда дегидрогеназ.

Полученные данные позволяют выявить прогностические особенности метаболизма лимфоцитов крови. Так для пациентов с отрицательной (недостаточной) антиаритмической динамикой исходно

было характерно увеличение субстратного потока продуктов распада липидов на реакции гликолиза, поступление продуктов распада белка в качестве энергетического субстрата на реакции лимонного цикла, а также интенсификация конкурирующей за субстрат реакции пентозофосфатного цикла. Компенсация оттока субстратов с начального этапа гликолиза на пентозофосфатный цикл, осуществлялась за счет переноса продуктов липидного катаболизма на окислительно-восстановительные реакции гликолиза. Для пациентов с положительной клинической динамикой также характерно поступление продуктов распада белков и липидов на энергетические нужды клетки. Отличительным является лишь статистически более выраженное увеличение активности НАДФМДГ у пациентов с положительным антиаритмическим эффектом на фоне приема препарата со-3 ПНЖК.

В течение 6 месяцев у пациентов на фоне приема со-З ПНЖК в зависимости от наличия антиаритмического эффекта выявлены следующие закономерности. В подгруппе пациентов с отрицательной (недостаточной) антиаритмической динамикой происходит перераспределение потока продуктов распада аминокислот с реакций ЦТК на аминокислотный обмен, снижение интенсивности процессов перекисного окисления на фоне терапии. В подгруппе пациентов с положительным антиаритмическим эффектом через 6 месяцев происходит снижение потока продуктов распада аминокислот на реакции лимонного цикла, усиливается анаболизм липидов.

На момент окончания исследования между показателями активности дегидрогеназ лимфоцитов пациентов с противоположной клинической динамикой статистически значимых различий не было выявлено. Однако, по сравнению с группой контроля у пациентов с отсутствием/отрицательной динамикой происходит активация белкового обмена. В то время как у пациентов с антиаритмическим эффектом от

приема препарата наблюдалось повышение поступления а-кетоглутората в качестве энергетического субстрата на ЦТК.

На основании полученых данных предложена патогенетическая схема действия препарата со-3 ПНЖК (рис. 18).

С помощью корреляционного анализа у пациентов на фоне приема препарата со-3 ПНЖК в течение 6 месяцев исследованы особенности взаимосвязи между клинической динамикой и показателями функционально-метаболического состояния лейкоцитов. Подтверждено участие воспалительного процесса в формировании аритмогенного очага и поддержании аритмической активности. Так изначально усиленная желудочковая эктопическая активность была взаимосвязана с более быстрой реакцией нейтрофилов на активацию, а так же снижением поступления продуктов липидного катаболизма на реакции гликолиза.

Было установлено, что исходная невысокая активность синтетических процессов в лимфоците предрасполагает к антиаритмическому воздействию препарата. Снижение количества ЖЭ у пациентов на фоне приема препарата со-3 ПНЖК через 3 месяца исследования сопровождалось понижением интенсивности процессов ПОЛ (о чем свидетельствует низкая активность ГР), а таюке активацией пластических процессов лимфоцита.

Таким образом, через 3 месяца терапии препаратом со-3 ПНЖК происходит изменение функционально метаболических свойств клеток иммунной системы взаимосвязанное с антиаритмическим воздействием препарата.

На основании полученных данных предложен способ прогнозирования эффективности со-3 полиненасыщенных жирных кислот при лечении больных с ЖНРС после ОИМ. Метод основан на

Рисунок 18. Патогенетическая схема действия препарата со-З полиненасыщенных жирных кислот.

соотношении интенсивности потока субстратов на реакции липидного анаболизма и реакций пентозофосфатного цикла.

В результате проведенного исследования доказано антиаритмическое влияние высококонцентрированного препарата со-3 ПНЖК в дозе 1 грамм в сутки у пациентов с ПИКС и ЖНРС. Было установлено, что у пациентов течение первого года постинфарктного периода (в случае осложнения ЖНРС) сопровождается изменениями функционально-метаболических свойств иммунных клеток. Степень выраженности иммунных реакций определяет интенсивность желудочковой эктопической активности, а также особенности метаболизма лимфоцитов влияют на антиаритмическую эффективность со-3 ПНЖК. Антиаритмическое воздействие исследуемого препарата сопровождается изменениями хемилюминесцентной активности нейтрофилов и изменениями метаболизма лимфоцитов. На основании полученных данных разработан способ прогнозирования эффективности со-3 ПНЖК при лечении больных с ЖНРС после ОИМ, основанный на соотношении липидного и углеводного обмена в лимфоцитах крови.

ВЫВОДЫ

1. На фоне дополнительного приема высококонцентрированного препарата со-З ПНЖК в дозе 1 грамм в сутки в течение 6 месяцев у пациентов с ПИКС и ЖНРС отмечается снижение общего количества ЖЭ на 70% и 80% через 3 и 6 месяцев, снижение количества ЖЭ на 70% и более от исходного достигается в 46,7% и 56,7% случаев через 3 и 6 месяцев, начиная с 3 месяца терапии уменьшается частота регистрации частых, парных, групповых ЖЭ и пробежек ЖТ, а также происходит исчезновение полиморфных ЖЭ, также с 3 месяца лечения ЖНРС высоких градаций диагностируются на 40% реже.

2. Для больных в течение года после перенесенного ИМ при наличии ЖНРС характерна ускоренная активация нейтрофильных гранулоцитов и высвобождение в результате респираторного взрыва значительного количества активных форм кислорода, о чем свидетельствует укорочение времени выхода на пик спонтанной и индуцированной ХЛ в 2,4 и 2,6 раза, а также увеличение показателя интенсивности в 2,4 раза и площади под кривой стимулированной ХЛ в 3,8 раза, увеличение индекса активации в 2,1 раза. Учащение ЖЭ и утяжеление ее градаций сопровождается ростом индекса активации нейтрофилов.

3. Характерными особенностями метаболизма лимфоцитов крови у больных ПИКС с ЖНРС являются высокий уровень энергетических процессов (как анаэробных, так и аэробных) с активацией субстратного стимулирования реакций аминокислотного обмена, высокая активность Г6ФДГ (в 13 раз), характеризующая уровень пластических процессов, повышение интенсивности реакций липидного обмена, обусловленное высокой активностью ГЗФДГ (в 6,5 раз) и НАДФМДГ (в 26 раз). Лимфоциты пациентов с выраженной ЖЭ (более 1000 за сутки и высоких градаций) для обеспечения анаболических реакций на прежнем уровне нуждаются в больших энергетических затратах, субстратная поддержка

которых происходит за счет катаболизма аминокислот и липидов, а так же за счет активации аэробных процессов.

4. Особенностью метаболизма лимфоцитов крови у пациентов с ПИКС и ЖНРС на фоне дополнительной терапии препаратом со-3 ПНЖК в дозе 1 грамм в сутки через 3 и 6 месяцев является оптимизация энергетических затрат и интенсивности анаболических процессов в лимфоците за счет снижения темпов синтеза липидов и аминокислот (низкая активность НАДФМДГ и НАДН-ГДГ), снижения активности НАДН-МДГ в работе малат-аспартатного шунта в митохондриях, низкой активности НАДН-ЛДГ в анаэробном гликолизе.

5. Учащение желудочковой эктопической активности у пациентов с ПИКС и ЖНРС взаимосвязано с более быстрой реакцией нейтрофилов на активацию, а так же снижением поступления продуктов липидного катаболизма на реакции гликолиза.

6. Антиаритмическая эффективность препарата ш-3 ПНЖК зависит от активности синтетических процессов в лимфоците до начала терапии, а также через 3 месяца исследования сопровождается снижением активности ГР, а также активацией пластических процессов лимфоцитов.

7. На фоне приема га-З ПНЖК в течение 6 месяцев у пациентов с положительным антиаритмическим эффектом происходит снижение активности НАДН-МДГ (в 7,1 раза) и НАДФМДГ (в 6 раз), в то время как у пациентов с недостаточной антиаритмической динамикой происходит перераспределение потока продуктов распада аминокислот с реакций ЦТК на синтез пептидов за счет снижения активности НАДН-МДГ (в 8,3 раза) и НАДН-ГДГ (в 6,9 раза), снижение интенсивности процессов перекисного окисления за счет снижения активности ГР (в 4,5 раза) на фоне терапии.

8. Разработан способ прогнозирования антиаритмической эффективности со-З полиненасыщенных жирных кислот при лечении больных с ЖНРС после ОИМ основанный на определении коэффициента

соотношения интенсивности липидного и углеводного обмена лимфоцитах крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов в сочетании с показателями уровней активности НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов у больных в течение года после ИМ с ЖЭ целесообразно использовать для назначения патогенетически обоснованной терапии и профилактики ЖНРС.

2. У больных с ЖЭ в течение года после перенесенного ОИМ с целью достижения антиаритмического эффекта в качестве прогностического критерия целесообразно использовать коэффициент липидно-углеводного обмена (НАДФМДГ/Г6ФДГ). Прогноз эффективности высококонцентрированного препарата со-З полиненасыщенных жирных кислот при лечении больных с ЖНРС после ОИМ осуществляется по коэффициенту соотношения интенсивности липидного и углеводного обмена в лимфоцитах крови. При величине коэффициента ниже 5,56 прогнозируют отсутствие антиаритмической эффективности препарата, а при значении коэффициента равном или выше 5,56 прогнозируют антиаритмическую эффективность препарата.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Литвиненко, Мария Викторовна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. £2-3 полиненасыщенные жирные кислоты в терапии больных с ишемической болезнью сердца пожилого возраста / О.В. Коркушко, В.Ю. Лишневская, Г.В. Дужак [и др.] // Украинский кардиологический журнал. -2002.-№6.-С. 34-40.

2. Г2-3 -индекс эритроцитов как показатель, отражающий содержание полиненасыщенных жирных кислот в миокарде больных ишемической болезнью сердца / Е.М. Гавва, Д.А. Царегородцев, И.С. Мамедов [и др.] // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2012. -Т. 5, № 1.-С. 18-22.

3. Активность перекисного окисления липидов и функциональное состояние миокарда при ремоделировании сердца крыс после экспериментального инфаркта / Т.Ю. Реброва, Д.С. Кондратьева, С.А Афанасьев [и др.] // Кардиология. - 2007. - Т. 47, № 6. - С. 41-45.

4. Аникин, В. В. Неспецифическая резистентность организма и иммунологическая реактивность у больных ишемической болезнью сердца с нарушениями сердечного ритма / В.В. Аникин, М.Н. Калинкин, Ю.Л. Вороная // Клиническая медицина. - 2003. - Т. 81, № 2. - С. 48-51.

5. Антиаритмическая эффективность омега-3 полиненасыщенных жирных кислот у больных стабильной ишемической болезнью сердца с желудочковыми нарушениями ритма / Е.М. Нифонтов, Д.Р. Шихалиев, М.И. Богачев [и др.] // Кардиология. - 2010. - Т. 50, № 12. - С. 4-9.

6. Арабидзе, Г.Г. Клиническая иммунология атеросклероза - от теории к практике / Г.Г. Арабидзе // Атеросклероз и дислипидемии. — 2013. -№1(10).-С. 4.

7. Аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка и вирусная инфекция: возможные сочетания и роль в натегенезе желудочковых тахиаритмий / Л.Б. Митрофанова, О.В. Бещук, Р.Б. Татарский [и др.] // Вестник аритмологии. - 2009. - Т. 58, № 58. - С. 15-20.

8. Аронов, Д.М. Сердечно-сосудистая система и омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты / Д.М. Аронов // Русский медицинский журнал. - 2006. - Т. 14, № 4. - С. 192-195.

9. Аутоиммунный генез идиопатической желудочковой экстрасистолии. Современные методы профилактики, диагностики и лечения важнейших заболеваний / В.А. Гусманов, A.B. Никитин, A.M. Земсков [и др.]. - Воронеж, 1998. - 365 с.

10. Базарный, В.В. Новый взгляд на оценку лейкоцитарной реакции при ишемической болезни сердца / В.В. Базарный, Ю.В. Шилко, Е.А. Тихонина // Клиническая лабораторная диагностика. - 2007. - № 9. - С. 4445.

11. Бахов, H.H. Роль нейтрофилов в регуляции метаболизма тканей (обзор литературы) / Н.И. Бахов, Л.З. Александрова, В.Н. Титов // Лабораторное дело. - 1988. - № 6. - С. 3-12.

12. Баштакова, М.М. Результаты 5-летней работы отделения долечивания больных с ишемической болезнью сердца в санатории «Солнечный» / М.М. Баштакова // Медицина в Кузбассе. - 2009. - № 5. -С. 9.

13. Белов, Ю.В. Постинфарктное ремоделирование левого желудочка сердца : от концепции к хирург, лечению / Ю.В. Белов, В.А. Вараксин. - М.: Де-Ново, 2002. - 186 с.

14. Биохимия : учеб. для вузов / под ред. Е.С. Северина. - М. : ГЭ ОТ АР-МЕД, 2004. - 784 с.

15. Богова О.Т. Инфаркт миокарда. Воспаление и прогноз / О.Т. Богова, И.И. Чукаева // Российский кардиологический журнал. - 2003. - № 4.- С. 95-97.

16. Бокерия, Л.А. Внезапная сердечная смерть / Л. А. Бокерия, А. Ш. Ревишвили, Н. М. Неминущий. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 272 с.

17. Бокерия, Л.А. Рандомизированные клинические исследования по профилактике внезапной сердечной смерти: принципы и итоговые

показатели / JI.A. Бокерия, О.Л. Бокерия, О.Н. Кислицина // Анналы аритмологии. - 2010. - Т. 7,№ 2. - С.5-14.

18. Бокерия, О.Л. Внезапная сердечная смерть и ишемическая болезнь сердца / О.Л. Бокерия, М.Б. Биниашвили // Анналы аритмологии. -2013. - Т.10, № 2. - С. 69-79.

19. Бокерия, О.Л. Внезапная сердечная смерть: механизмы возникновения и стратификация риска / О.Л. Бокерия, A.A. Ахобеков // Анналы аритмологии. - 2012. - Т.9, №3. - С. 5-13.

20. Буко, И.В. Окислительный метаболизм нейтрофилов и окислительная модификация липопротеинов крови пациентов с острыми коронарными синдромами / И.В. Буко, И.В. Горудко, Л.З. Полонецкий // Кардиология в Беларуси. -2011. -№ 5. - С. 135-136.

21. Вихерт, A.M. Географическое распространение и патология внезапной смерти в Советском Союзе / A.M. Вихерт, Л.С. Велищева, Е.Е. Матова // Внезапная смерть : материалы 1-го сов.-амер. симп., 3-7 окт. 1977 г., Ялта (СССР) / под ред. A.M. Вихерта и Б. Лауна. - М. : Медицина, 1980.-С. 40-54.

22. Влияние со-З полиненасыщенных жирных кислот на предикторы внезапной сердечной смерти у пациентов с ишемической болезнью сердца и желудочковыми нарушениями ритма / Е.М. Гавва, Д.А. Царегородцев, И.С. Мамедов [и др.] // Кардиология. - 2012. - Т. 52, № 7. - С. 14-21.

23. Влияние со-3-полиненасыщенных жирных кислот на свободнорадикальные процессы и структурное состояние мембран эритроцитов у пациентов с метаболическим синдромом / H.H. Крайнова, Н.И. Волкова, Т.П. Попова [и др.] // Ожирение и метаболизм. - 2010. - № З.-С. 34-37.

24. Влияние Вальсартана на динамику постинфарктного ремоделирования и желудочковой аритмии у больных с Q-волновым инфарктом миокарда / Р.Д. Курбанов, Г.У. Муллабаева, Н. П. Юлдашев [и

др.] // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2009. - № 2. - С. 59-63.

25. Влияние Омакора на экспрессию мРНК хемокинов и хемокиновых рецепторов у больных ишемической болезнью сердца / A.B. Панов, A.A. Тотолян, M.JT. Гордеев [и др.] // Артериальная гипертензия. -2008. - Т. 14, № 4. _ с. 402-407.

26. Влияние Омакора® на частоту желудочковых экстрасистолий у больных ишемической болезнью сердца / Ю.А. Олихвер, М.С. Пристром,

B.В. Артющик, И.И. Семененков // Кардиология в Беларуси. - 2011. -№ 5 (18).-С. 20.

27. Влияние факторов риска на течение воспалительных реакций и развитие атеросклероза / И.И. Чукаева, Н.В. Орлова, В.А. Алешкин [и др.] // Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. - 2007. -№ 13.-С. 45-50.

28. Внезапная сердечная смерть : рекомендации Европ. кардиол. о-ва : [перевод] / ред. Н. А. Мазур. - М. : Медпрактика, 2003. - 148с.

29. Внезапная сердечная смерть у больных ишемической болезнью сердца: по результатам Российского многоцентрового эпидемиологического исследования заболеваемости, смертности, качества диагностики и лечения острых форм ИБС (РЕЗОНАНС) / С.С. Якушин,

C.А. Бойцов, Г.И. Фурменко [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2011. - № 2. - С.59-64.

30. Внезапная сердечная смерть у больных ишемической болезью сердца./ С.А. Бойцов, H.H. Никулина, С.С. Якушин [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2011. - № 2. - С. 59-64.

31. Возможности коррекции нарушений реологических свойств крови и свободнорадикальных процессов у больных острым инфарктом миокарда в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа / М.В. Кудряшова, Ю.В. Довгалюк, И.Е. Мишина [и др.] // Кардиология. - 2010. - Т. 50, № 5. -С. 9-12.

32. Вознесенский, H.K. Хемилюминесценция нейтрофилов в аллергодиагностике / Н.К. Вознесенский, Н.С. Макернина // Клиническая лабораторная диагностика. - 1999. - № 8. - С. 18-20.

33. Воронков, Л.Г. Хроническая сердечная недостаточность: механизмы, стандарты диагностики и лечения / Л.Г. Воронков, В.Н. Коваленко, Д.В. Рябенко ; под ред. В.Н. Коваленко. - Киев : Морион, 1999.- 127 с.

34. Воспалительно-деструктивные биомаркеры нестабильности атеросклеротических бляшек: исследования сосудистой стенки и крови / Ю.И. Рагино, A.M. Чернявский, Я.В. Полонская [и др.] // Кардиология. -2012.-Т. 52, №5. -С. 37-41.

35. Высокоочищенные и высококонцентрированные омега-3 жирные кислоты у больных хронической ИБС и постинфарктным кардиосклерозом / Н.В. Перова, С.Ю. Марцевич, О.В. Литинская [и др.] // Клиническая фармакология и терапия. - 2007. - Т. 16, № 4. - С. 36-41.

36. Гридасова, Р. А. Активность нейтрофильных лейкоцитов крови при постинфарктном кардиосклерозе / P.A. Гридасова, З.И. Микашинович, В.П. Терентьев // Материалы Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология 2011». - М., 2011. - С. 34.

37. Гусев, ЕЛО. Эволюция воспаления / Е.Ю. Гусев, В.А. Черешнев // Цитокины и воспаление. - 2012. - Т. 11, № 4. - С. 5-13.

38. Динамика вариабельности ритма сердца и желудочковых аритмий у больных Q-волновым инфарктом миокарда / Г.У. Муллабаева, Р.Д. Курбанов, Б.Т. Аккиев [и др.] // Сибирский медицинский журнал (Томск). - 2011. - Т. 26, № 2-1. - С. 47-50.

39. Динамика желудочковой аритмии в течение первого года после инфаркта миокарда и её значение для прогноза жизни больных / Р.Д. Курбанов, Г.К. Киякбаев, Т.А. Абдуллаев [и др.] // Кардиология. -1997. -Т. 37, № 11.-С. 36-40.

40. Дощицин, B.JI. Внезапная аритмическая смерть и угрожающие аритмии / B.JI. Дощицин // Российский кардиологический журнал. - 1999. - № 1.-С. 46-51.

41. Ершов, В.И. Свободнорадикальные перекисные процессы и кардиотоксичность при лечении злокачественных лимфом / В.И. Ершов, П.Ф. Литвицкий, Ю.Б. Кочкарева // Клиническая медицина. - 2006. - Т. 84, №9.-С. 47-51.

42. Закирова, А.Н. Клинико-гемодинамические эффекты карведилола, влияние на перекисное окисление липидов и маркеры воспаления у больных ИБС с ХСН / А.Н. Закирова, P.P. Габидуллин, Н.Э. Закирова // Сердечная недостаточность. - 2006. - Т. 7, № 1. - С. 14-16.

43. Иммуновоспалительные реакции при ишемической болезни сердца / Н.Э. Закирова, Н.Х. Хафизов, И.М. Карамова [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2007. - Т. 3, № 2. - С. 1619.

44. Иммунологические и гемодинамические показатели при фибрилляции предсердий и ишемической болезни сердца в динамике лечения / Н.В. Демихова, И.В Вильховая, М.А. Тучинская [и др.] // Вюник СумДУ. Сер. Медицина. - 2008. - № 2 - С. 43-48.

45. Использование омега-3 полиненасыщенных жирных кислот при лечении пароксизмальных форм фибрилляции предсердий / И.В. Антонченко, Б.А. Татарский, В.А. Родионов [и др.] // Вестник аритмологии. - 2009. - № 53.-С. 5-11.

46. К вопросу о возможной метаболической составляющей аритмогенной резистентности миокарда при сочетанном разитии постинфарктного ремоделирования сердечной мышцы и сахарного диабета / С.А. Афанасьев, М.В. Егорова, Д.С. Кондратьева [и др.] // Вестник аритмологии. - 2010. - Т. 60, № 60. - С.65-69.

47. К вопросу об ишемической природе нарушений ритма и проводимости сердца у больных ИБС по данным суточного

мониторирования ЭКГ / А.Э. Никитин, A.C. Свистов, В.Ю. Филиппов [и др.] // Проблемы эффективности медицинской помощи и стандартизации в здравоохранении : материалы докл. XXXII науч.-практ. конф. врачей 5 ЦВКГ ВВС. - Красногорск, 2002. - С. 193-197.

48. Какауридзе, Н.Г. Влияние экзогенного холестерина на функциональную морфологию форменных элементов крови в динамике атерогенеза / Н.Г. Какауридзе // Лжарська справа. - 2000. - № 7-8. - С. 2227.

49. Капелько, В.И. Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца / В.И. Капелько // Русский медицинский журнал.-2003.-Т. 11, №21. -С. 1185-1188.

50. Капкаева, А.Я. Иммунологическое изучение острофазовых белков в сыворотке крови у больных инфарктом миокарда / А.Я. Капкаева // Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики внутренних болезней : сб. науч. тр. - М. : ММСИ, 1992. - С. 236-240.

51. Каретникова, В.Н. Роль маркеров воспаления в оценке прогноза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в сочетании с нарушениями углеводного обмена / В.Н. Каретникова, О.В. Груздева, О.Л. Барбараш // Кардиология. - 2012. - Т. 52, № 8. - 20-26.

52. Карташева, Н.В. Сравнительный анализ интенсивности свободнорадикальных процессов у больных с острым Q - инфарктом миокарда различной степени тяжести / Н.В. Карташева, A.B. Тараканова, Н.П. Милютина // Бюллетень волгоградского научного центра РАМН и администрации Волгоградской области. - 2008. - № 1. - С. 42-45.

53. Кириченко, A.A. Хроническая застойная сердечная недостаточность у больных после инфаркта миокарда: механизм развития и возможные методы коррекции / A.A. Кириченко // Русский медицинский журнал. - 1998. - Т. 6, № 14. - С. 914-918.

54. Клеточные и биохимические предпосылки применения Омега-3 ПНЖК для профилактики и лечения ИБС / В.В. Кухарчук, А.Б. Сумароков,

A.И. Каминный [и др.] // Русский медицинский журнал. - 2007. - Т.15, № 4. - С. 290-295.

55. Клеточные механизмы атеросклероза: врожденный иммунитет и воспаление / Ю.В. Бобрышев, В.П. Карагодин, Ж.И. Ковалевская [и др.] // Фундаментальные науки и практика. - 2010. - № 1.-С. 140-148.

56. Клеточные механизмы генерации иммунологической памяти /

B.И. Селедцов, JI.C. Литвинова, А.Г. Гончаров [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2010. - Т. 9, № 4. - С.9-15.

57. Клиническая иммунология и аллергология : в 3 т. / [Л. Йегер, Г. Амброзиус, Р. Байер и др.] ; под ред. Л. Йегера ; пер. с нем. под ред. Р. В. Петрова. - М. : Медицина, 1990. - Т. I. - С. 270-272.

58. Коган, А.Х. О механизмах усиления свободнорадикальных процессов у больных ИБС - стенокардией в зависимости от ее тяжести / А.Х. Коган, В.И. Ершов, И .Я. Соколов // Терапевтический архив. - 1994. -Т. 66, № 4. - С. 32-36.

59. Коррекция электрической нестабильности миокарда препаратами с антиоксидантной активностью / А.Э. Радзевич, В.И. Инчина, В.В. Столярова [и др.] // Российский кардиологический журнал. -2004.-№ 1.-С. 54-59.

60. Космачева, Е.Д. Метаболическая активность нейтрофильных лейкоцитов у пациентов с острым коронарным синдромом на фоне терапии аторвостатином / Е.Д. Космачева, Г.В. Никитина, В.П. Павловец // Профилактическая медицина. - 2009. - Т. 12, № 3. - С. 39.

61. Костина, Н.Л Снижение уровня перекисного окисления липидов у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей на фоне комплексной терапии, включающей Омакор / Н.Л. Костина, A.B. Шумакова, Н.В. Новикова // Материалы Всероссийского научно-образовательного форума «Профилактическая кардиология 2011». - М., 2011. - С. 55.

62. Кратнов, А.Е. Метаболическая активность нейтрофилов, уровень провоспалительных цитокинов и эндотелиальная дисфункция у больных со смертельным исходом ишемической болезни сердца / А.Е. Кратнов, Е.С. Углов, A.A. Кратнов // Современные технологии в медицине. -2010.-№2.-С. 63-67.

63. Куртасова, JI.M. Применение хемилюминесцентного метода оценки функционального состояния лейкоцитов крови в клинической практике : метод, рекомендации для врачей / Л. М. Куртасова, А. А. Савченко, И. А. Ольховский. - Красноярск : КрасГМА, 2000. - 15 с.

64. Кушаковский, М.С. Аритмии сердца : Расстройства сердеч. ритма и нарушения проводимости. Причины, механизмы, электрокардиогр. и электрофизиол. диагностика, клиника, лечение : рук. для врачей / М.С. Кушаковский. - СПб. : Фолиант, 2004. - 669с.

65. Лечение постинфарктных больных с высоким риском внезапной смерти аритмического генеза метопрололом и амиодароном / А.И. Дядык, А.Э. Багрий, O.A. Приколота [и др.] // Архив клинической и экспериментальной медицины. - 2003. - Т. 12, № 2. - С. 165-170.

66. Лещинский, Л.Д. Обоснование и опыт применения ряда ингибиторов перекисного окисления липидов (ПОЛ) у больных ишемической болезнью сердца / Л.Д. Лещинский // ТОП-медицина. - 1998. - № 4. - С. 9-11.

67. Лищенко, О.В. Возможности определения активности НАДФН-оксидазы нейтрофилов у больных инфарктом миокарда в качестве предиктора развития реперфузионных аритмий / О.В. Лищенко, В.В. Скибицкий, A.A. Славинский // Вестник аритмологии. Прил. А. - 2005. -№ 39. - С. 115-151.

68. Логачева, И.В. Влияние ю-З полиненасыщенных жирных кислот на динамику предикторов внезапной сердечной смерти у больных Q-инфарктом миокарда / И.В. Логачева, Н.Г. Баранцева, Е.С. Винокурова // Кардиология.-2012.-Т. 52, № 12.-С. 17-23.

69. Мазур, H.A. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты: доказательства пользы и перспективы их применения / H.A. Мазур // Кардиология. - 2012. - Т. 52, № 4. - С.80-84.

70. Макаров, JI.M. Холтеровское мониторирование / JT.M. Макаров. - М. : Медпрактика, 2008. - 456с.

71. Малыгин, А.О. Применение омега-3 полиненасыщенных жирных кислот для лечения больных с аритмиями сердца / А.О. Малыгин, B.JI. Дощицин // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2013. - Т. 9, № 1 (1).-С. 56-61.

72. Малюта, Е.Б. Оценка проаритмических факторов при постинфарктной систолической дисфункции миокарда и эффективности их фармакологической коррекции : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.16 : 14.00.06 / Малюта Елена Борисовна. - Кемерово, 2004. - 24с.

73. Мартынов, А.И. Новые доказательства возможности применения омега-3 кислот с целью вторичной профилактики инфаркта миокарда / А.И. Мартынов, B.JI. Хоменко // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2006. - Т. 2, № 3.- С. 65-68.

74. Маянская, С.Д. Эндотелиальная дисфункция и острый коронарный синдром / С.Д. Маянская, А.Д. Куимов // Российский кардиологический журнал. - 2001. -№ 2 (28). - С. 76-84.

75. Маянский, А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский. - Новосибирск : Наука, 1983. - 256с.

76. Маянский, Д.Н. Роль нейтрофилов в ишемическом и реперфузионном повреждении миокарда / Д.Н. Маянский, С.Д. Маянская // Терапевтический архив. - 2001. - Т. 73, № 12. - С. 84-88.

77. Мировой опыт омега-3 ПНЖК. Крупномасштабные клинические исследования омега-З-ПНЖК: об эффективности, доказательности и перспективах / O.A. Громова, И.Ю. Торшин, А.Г. Калачева [и др.] // Сердце. - 2011. - Т. 10, № 5. - С. 263-272.

78. Моргунова, И.Е. Социальная значимость атеросклероза и роль полиненасыщенных жирных кислот в его лечении / И.Е. Моргунова // Русский медицинский журнал. - 2007. - Т. 15, №20.-С. 1501-1505.

79. Насонов, E.JI. Иммунологические маркеры атеросклероза / Е.Л. Насонов // Терапевтический архив. - 2002. - Т. 74, № 5. - С. 80-85.

80. Национальные рекомендации по определению риска и профилактике внезапной сердечной смерти / A.B. Ардашев, Е.В. Шляхто, Т.П. Арутюнов [и др.] // Клиническая практика. - 2012. - № 4. - С. 1-77.

81. Никитин, A.B. Клинико-иммунологические аспекты идиопатических желудочковых аритмий / A.B. Никитин, А.М. Земсков, В.М. Земсков // Кардиология. - 1992. - Т.32, № 6. - С. 52-55.

82. Образование активных кислородных метаболитов и секреция миелопероксидазы нейтрофилами у пациентов с ИБС и высоким риском неблагоприятных коронарных событий / Е.В. Ковш, И.Э. Адзерихо, Ю.А. Белинская [и др.] // Кардиология в Беларуси. - 2011. - Т.18, № 5. - С. 134135.

83. Окислительный стресс : прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меныцикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков [и др.]. - М. : Слово, 2006. - 553с.

84. Окишева, Е.А. Показатели турбулентности ритма сердца и микровольтной альтернации зубца Т у больных, перенесших инфаркт миокарда / Е.А. Окишева, Д.А. Царегородцев, В.А. Сулимов // Вестник аритмологии. - 2010 - Т. 62, № 62. - С. 26-31.

85. Омакор® в комплексной терапии желудочковых нарушений ритма у больных ишемической болезнью сердца / А.М. Пристром, Е.А. Сукало, Е.И. Гайшун [и др.] // Кардиология в Беларуси. - 2011. - № 2. - С. 130-140.

86. Основные механизмы, принципы прогноза и профилактики внезапной сердечной смерти / Г.Г. Иванов, A.C. Сметнев, А.Л. Сыркин [и др.] // Кардиология. - 1998. - Т. 38, № 12. - С. 64-73.

87. Особенности реабилитации и прогнозирование исходов при инфаркте миокарда, отягощенном нарушениями ритма сердца / Н.И. Тарасов, В.Н. Каретникова, Е.В. Малахович [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2001. - № 3 (29). - С. 10-13.

88. Оценка показателей иммунного ответа у больных с частой желудочковой экстрасистолией без признаков органической патологии сердечно-сосудистой системы / М.М. Рогова, H.A. Миронова, Т.А. Малкина [и др.] // Терапевтический архив. - 2014. - Т. 86, № 1. - С. 10-17.

89. Ощепкова, Е.В. Заболеваемость и смертность от инфаркта миокарда в Российской Федерации в 2000-2011 гг. / Е.В. Ощепкова, Ю.Е. Ефремова, Ю.А. Карпов // Терапевтический архив. - 2013. - Т. 85, № 4. -С. 4-10.

90. Патогенетические особенности возникновения нарушений сердечного ритма у больных ИБС / А.И. Олесин, В.А. Максимов, Ю.П. Мажара [и др.] // Клиническая медицина. - 1991. - Т. 69, № 1. - С. 54-58.

91. Показатели воспаления при желудочковой экстрасистолии у пациентов с артериальной гипертензией / О.Н. Сарапулова, JI.M. Василец, A.B. Туев [и др.] // Материалы IX Международного славянского Конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим». - СПб., 2010. - С.53.

92. Полякова, О.М. Эффективность ю-З полиненасыщенных жирных кислот (Омакора) в комплексном лечении хронической ишемической болезни сердца с экстрасистолической аритмией / О.М. Полякова // Врач-аспирант. - 2010. - Т. 42, № 5.2. - С.320-324.

93. Применение хемилюминесцентного анализа для оценки функциональной активности лейкоцитов крови у детей с иммунопатологическими состояниями : метод, рекомендации / сост. A.A. Савченко, JI.M. Куртасова. - Красноярск, 1997. - 18 с.

94. Прогностическая роль С-реактивного белка в прогрессировании атеросклероза через год после коронарного шунтирования / Ю.В.

Байракова, Е.Д. Баздырев, Я.В. Казачек [и др.] // Кардиология. - 2013. - Т. 53, №6.-С. 40-45.

95. Прогностическое значение аритмий у больных пожилого возраста с хронической сердечной недостаточностью /C.B. Гарькина, В.В. Симерзин, Л.И. Реут [и др.] // Вестник аритмологии. - 2011. - № 64. - С. 44-49.

96. Пухова, Я.И. Хемилюминесцентный анализ закономерности формирования иммунного статуса у детей при развитии патологического процесса / Я.И. Пухова, Л.А. Соловьева // Физиология человека. - 1997. -Т. 23, №3.-С. 49-52.

97. Раннее поэтапное восстановление нарушенного кровоснабжения сердца и улучшение ближайшего и средне-отдалённого прогноза у больных острым инфарктом миокарда: (клинико-патофизиологические и фармакологические аспекты) / В.Л. Бараташвили, Д.Г. Иоселиани, А.Г. Колединский [и др.] ; под ред. Д.Г. Иоселиани, А.П. Сельцовского. - М. : Колор Ит Студио, 2009. - 130 с.

98. Ревишвили, А.Ш. Современные аспекты лечения коронарогенных желудочковых аритмий / А.Ш. Ревишвили, Р.Ю. Снегур //Терапевтический вестник. -2008. - Т. 20, № 4. - С. 15-19.

99. Роль аутоиммунных реакций в развитии нарушений ритма и проводимости сердца / Е.С. Родионова, H.A. Миронова, О.П. Апарина [и др.] // Терапевтический архив. - 2012. - Т. 84, № 4. - С.74-78.

100. Роль гуморальных факторов в патогенезе аритмий сердца / В.Д. Вахляев, A.B. Недоступ, Д.А. Царегородцев [и др.] // Российский медицинский журнал. - 2000. - № 2. - С. 54-56.

101. Роль лейкоцитарного звена в активации процессов перекисного окисления липидов в организме / С.Л. Плавинский, П.В. Пигаревский, В.Н. Загольская [и др.] // Физиология человека. - 1999. - Т. 25, № 5. - С. 99-104.

102. Роль матриксных металлопротеиназ в оценке прогноза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в период

пребывания в стационаре / Т.Б. Печерина, О.В. Груздева, В.В. Кашталап [и др.] //Кардиология. - 2013. - Т 53, № 6. - С. 18-24.

103. Роль мультифокального атеросклероза в реализации новых сердечно-сосудистых осложнении' у пациентов в течение года после перенесенного острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST / С.А. Берне, Д.С. Зыкова, М.В. Зыков [и др.] // Кардиология. - 2013. - Т. 53, №8.-15-23.

104. Роль окислительных процессов в увеличении атерогенности частиц липопротеидов низкой плотности / Е.М. Кумскова, Д.В. Аксенов, Г.Г. Коновалова, А.К. Тихазе [и др.] // Кардиология. - 2012. - Т. 52, № 6. -С.61-66.

105. Руководство по кардиологии / под ред. В.Н. Коваленко. - Киев : Морион, 2008. - 1424 с.

106. Савельева, И.В. Стратификация больных с желудочковыми аритмиями по группам риска внезапной смерти / И.В. Савельева, С.А. Бакалов, С.П. Голицин // Кардиология. - 1997. - Т. 37, № 8. - С. 82-96.

107. Савченко, А. А. Высокочувствительное определение активности дегидрогеназ в лимфоцитах периферической крови человека биолюминесцентным методом / А. А.Савченко, JI. Н. Сунцова // Лабораторное дело. - 1989. - № 11. - С. 23-25.

108. Савченко, А. А. Особенность уровней активности метаболических ферментов в лимфоцитах крови у детей в зависимости от степени тяжести острой кишечной инфекции / А. А. Савченко, Г. П. Мартынова, Я. А. Котова // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). -2002. - Т. 35, № 6. - С. 38-43.

109. Савченко, A.A. Изменение функциональной активности лейкоцитов крови у здоровых людей при воздействии N6-циклогексиладенозина in vitro / A.A. Савченко, Ж.Г. Полонская // Иммунопатология и клиническая иммунология. - 2000. - № 5. - С. 39-41.

110. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами / А.П. Голиков, С.А. Бойцов, В.П. Михин [и др.] // Лечащий врач. - 2003. - № 4. - С. 70-74.

111. Свободнорадикальные процессы и воспаление (патогенетические, клинические и терапевтические аспекты) : учеб. пособие для врачей / Т.В. Сологуб, М.Г. Романцов, Н.В. Кремень [и др.]. -М. : Академия Естествозания ; Саратов : Саратов. Гос. Мед. ун-т, 2008. -143 с.

112. Свободнорадикальный статус пациентов с острым крупноочаговым инфарктом миокарда / Л.В. Павлющенко, С.С. Рудь, Ю.Г. Ковальский [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. - 2012. - № 3. - С.6-9.

113. Сергиенко, И.В. Влияние хемокинов на формирование атеросклеротического поражения за счет регулирования функции лейкоцитов / И.В. Сергиенко, Д.Н. Нозадзе, Е.И. Казначеева // Атеросклероз и дислипидемии. - 2012. - № 3. - С. 37-47.

114. Симагина, И.В. Оценка пероксидного статуса и нейровегетативного гомеостаза у больных ишемической болезнью сердца с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий / И.В. Симагина // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. - 2008. - № 4. - С. 92-96.

115. Скворцов, В.В. Актуальные проблемы диагностики и лечения острого инфаркта миокарда /В.В. Скворцов, A.M. Юсупова // Справочник врача общей практики. - 2010. - № 7. - С. 39-46.

116. Скибицкий, В.В. Эффективность омега-3 полиненасыщенных жирных кислот у больных инфарктом миокарда с нарушениями ритма сердца / В.В. Скибицкий, A.B. Фендрикова, H.A. Чернышук // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - Т.7, № S2. - С. 341342.

117. Скулачев, В. П. Феноптоз: запрограммированная смерть организма / В.П. Скулачев // Биохимия. - 1999. - Т.64, № 12. - С. 16791688.

118. Славинский, A.A. Активированные нейтрофилы при остром инфаркте миокарда / A.A. Славинский // Международный журнал экспериментального образования. - 2010. - № 7. - С. 63.

119. Соболева, Г.Н. Рекомендации Европейского общества кардиологии по стабильной ИБС 2013 г.: микроваскулярная стенокардия / Г.Н. Соболева, Ю.А. Карпов // Русский медицинский журнал. - 2013. - № 27.-С. 1294-1297.

120. Соколов, В.В. Цитохимия ферментов в профпатологии / В.В. Соколов, Р.П. Нарциссов, Л.А. Иванова. - М. : Медицина, 1975. - 120 с.

121. Сократительная способность миокарда желудочков у больных с желудочковыми аритмиями / A.B. Чапурных, О.В. Мочалова, А.К. Тарловский [и др.] // Вестник аритмологии. - 2011. - № 65. - С. 12-18.

122. С-реактивный белок и интерлейкин-6 у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца: возможная роль воспаления в развитии желудочковых аритмий / Д.С. Новикова, М.С. Бекбосынова, Н.В. Лоладзе [и др.] // Кардиология. - 2004. - Т. 44, № 5. - С. 63-66.

123. Строев, Е.А. Биологическая химия : учебник / Е.А. Строев. - М. : Высш. шк., 1986.-479с.

124. Ступаков, И.Н. Смертность от ишемической болезни сердца в Российской Федерации / И.Н. Ступаков, Р.Г. Гудкова // Здравоохранение. -2008.-№7.-С. 21-34.

125. Суркова, Е.А. Практическая ценность омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в профилактике внезапной сердечной смерти / Е.А. Суркова, Д.В. Дупляков // Кардиология. - 2013. - Т. 53, № 6. -С. 91-96.

126. Суточное мониторирование ЭКГ у больных инфарктом миокарда с аритмиями в процессе физической реабилитации / Е.А.

Трухина, Г.Г. Ефремушкин, С.А. Мельников [и др.] // Вестник аритмологии. - 2000. - №17. - С. 73-74.

127. Татарский, Б.А. Использование омега-3 полиненасыщенных жирных кислот для профилактики фибрилляции предсердий после операции коронарного шунтирования / Б.А. Татарский // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - Т. 6, № 2. - С. 5258.

128. Терапия экстрасистолической аритмии у больных ишемической болезнью сердца / Б.К. Аубакирова, Ж.И. Омарова, Е.В. Квак [и др.] // Терапевтический вестник. - 2012. - № 2. - С. 16-19.

129. Уровень С-реактивного белка и частота выявления аутоантител к ßl-адренорецепторам у больных с наджелудочковыми тахиаритмиями / М.С. Бекбосынова, Т.Я. Никитина, С.П. Голицын [и др.] // Кардиология. -2006,-№7.-С. 55-61.

130. Уровни цитокинов и нейрогормонов при постинфарктном кардиосклерозе в зависимости от локализации перенесенного инфаркта миокарда / JI.A. Лапшина, Н.П. Копица, П.Г. Кравчун [и др.] // Укра'шський кардюлопчний журнал. - 2005. - № 5. - С. 27-32.

131. Факторы воспаления и маркеры повреждения миокарда при фибрилляции предсердий / A.A. Дедкова, Т.Е. Суслова, И.В. Кологривова [и др.] // Вестник аритмологии. - 2010. - № 60. - С. 49-53.

132. Филиппов, А.Е. Роль нейтрофилов в воспалительной реакции при ишемической болезни сердца / А.Е. Филиппов, A.B. Чечеткин, В.А. Данильченко [и др.] // Terra medica. - 2003. - № 1. - С. 12-14.

133. Фримель, X. Иммунологические методы / X. Фримель. - М. : Мир, 1986.-254 с.

134. Хабчабов, Р.Г. Влияние кораксана в сочетании со стандартной терапией на электрическую стабильность миокарда в постинфарктном периоде : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.04 / Хабчабов Рустам Газимагомедович. - Махачкала, 2010. - 19 с.

135. Хаитов, P.M. Иммунология: структура и функции иммунной системы : учеб. пособие / P.M. Хаитов. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013.-280 с.

136. Хемилюминесценция крови в экспериментальной и клинической онкологии / Я.И. Серкиз, Е.Е. Чеботарев, В.А. Барабой [и др.] ; под общ. ред. В.А. Барабоя, Е.Е. Чеботарева. - Киев : Наука, 1984. -183 с.

137. Хлопина, И.А. Характеристика иммунного ответа у больных ишемической болезнью сердца в отдаленные сроки после коронарного шунтирования / И.А. Хлопина, Е.Н Шацова, JI.K. Добродеева // Экология человека. - 2006. - № 12. - С. 14-17.

138. Чазова, И.Е. Диагностика и лечение артериальной гипертензии: российские рекомендации (третий пересмотр) /. И.Е. Чазова, С.А. Бойцов, Д.В. Небиеридзе // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. -Т. 7, №6.-С. 1-32.

139. Чернышева, Г.В. Течение ишемической болезни сердца после перенесенного инфаркта миокарда (по материалам пятнадцатилетнего наблюдения в поликлинике) : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.06 / Чернышева Галина Васильевна. - М., 1996. - 38 с.

140. Шевченко, Н.М. Нарушения ритма сердца / Н.М. Шевченко, A.A. Гросу. - М.: Контимед, 1992.- 142 с.

141.Шубик, Ю.В. Амиодарон в международных рекомендациях по лечению аритмий / Ю.В. Шубик // Русский медицинский журнал. - 2010. -Т. 18, №10.-С. 646-651.

142. Шубич, М.Г. Щелочная фосфатаза лейкоцитов в норме и патологии / М.Г. Шубич, Б.С. Нагоев. - М.: Медицина, 1980. - 224 с.

143. A randomized clinical trial on n-3 polyunsaturated fatty acids supplementation and all-cause mortality in elderly men at high cardiovascular risk / G. Einvik, Т.О. Klemsdal, L. Sandvik [et al.] // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. - 2010. - Vol.17, №5. - P. 588-592.

144. A whole blood chemiluminescence study in some hematological patients / A. Candido, P. Rossi, F. Meo [et al.] // Haematologica. - 1983. - Vol. 68, № 4. - P. 478-486.

145. Acute-phase proteins from the liver and enzymes from myocardial infarction, a quantitative relationship / S.J. Smith, G. Bos, R. Essvild [et al.] // Clin. Chem. Acta. - 1977. - Vol. 81, № 1. - P. 75-85.

146. Al-Afify, A.A. Prognostic value of neutrophil gelatinase-associated lipocalin in predicting in-hospital complications in patients with ST-segment elevation myocardial infarction / A.A. Al-Afify // Research J. Cardiol. - 2013.-Vol. 6,№ l.-p. 10-18.

147. Antiarrhythmic effects of eicosapentaenoic acid during myocardial infarction-enhanced cardiac microsomal (Ca(2+)-Mg2+)-ATPase activity / I. Kinoshita, K. Itoh, M. Nishida-Nakai [et al.] // Jpn. Circ. J. - 1994. - Vol.58, № 12.-P. 903-912.

148. Antiarrhythmic effects of omega-3 fatty acids: from epidemiology to bedside / R. De Caterina, R. Madonna, R. Zucchi [et al.] // Am. Heart J. - 2003. - Vol. 146, № 3. - P. 420-430.

149. Antman, E.M. Guidelines for the diagnosis and management of unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: proposed revisions. International Cardiology Forum / E.M. Antman, K.M. Fox // Am. Heart J. -2000. - Vol.139, № 3. - P. 461-475.

150. Association between Omega-3 fatty acid supplementation and risk of major cardiovascular disease events: a systematic review and meta-analysis. / E.C. Rizos, E.E. Ntzani, E. Bika [et al.] // JAMA. - 2012. - Vol. 308, № 10. -P. 1024-1033.

151. Ben-Haim, S.A. Increased variability of repolarization intervals in patients with spontaneous ventricular tachycardia / S.A. Ben-Haim, M. Yahalom, G. Hayam // Eur. Heart J. -1996. -Vol. 16. - P. 135.

152. Biasucci, L.M. Biomarkers of inflammation and endothelial function: the holy grail of experimental and clinical medicine? / L.M. Biasucci, M.T. Cardillo // Vascular Pharmacol. - 2012. - Vol.56, № 1-2. - P. 26-28.

153. Bigger, J.TJr. Identification of patients at high risk for sudden cardiac death / J.TJr. Bigger // Am. J. Cardiol.- 1984.- Vol. 54, № 9. - P. 3D-8D.

154. Bigger, J.T.Jr. Prevalence, characteristics and significance of ventricular tachycardia detected by 24 hour continuous electrocardiographic recording in the late hospital phase of acute myocardial infarction / J.T.Jr. Bigger, J.L. Fleiss, L.M Rolnitzky // Amer. J. Cardiol. - 1986. - Vol. 58, № 13. -P. 1151-1160.

155.Billman, G.E. Prevention of ischemia-induced cardiac sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids in dogs / G.E. Billman, J.X. Kang, A. Leaf // Lipids.-1997.-Vol. 32, № 11.-P. 1161-1168.

156. Biochemical effect of a diet containing foods enriched with n-3 fatty acids / E. Mantzioris, L.G. Cleland, R.A. Gibson [et al] // Am. J. Clin. Nutr. -2000. - Vol.72, № 1. - P. 42-48.

157. Blood levels of long-chain n-3 fatty acids and the risk of sudden death / C.M. Albert, H. Campos, M.J. Stampfer [et al.] // N. Engl. J. Med. -2002.-Vol. 346, № 15.-P. 1113-1118.

158. Bonaterra, G.A. Novel systemic cardiovascular disease biomarkers / G.A. Bonaterra, S. Zügel, R. Kinscherf// Curr. Mol. Med. - 2010. - Vol.10, № 2.-P. 180-205.

159. Breuer, R.H. Molecular pathology of non-small-cell lung cancer / R.H. Breuer, P.E. Postmus, E.F. Smit // Respiration. - 2005. - Vol. 72, № 3. -P.313-330.

160. Cardiac markers: point of care testing / M.P. Hudson, R.H. Christenson, L.K. Newby [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 1999. - Vol. 284, № 2. -P. 223-237.

161.Chisolm, G.M. The oxidative modification hypothesis of atherogenesis: an overview / G.M. Chisolm, D. Steinberg // Free Radic. Biol. Med.-2000.-Vol. 28, № 12.-P.1815-1826.

162. Consumption of polyunsaturated fatty acids, fish, and nuts and risk of inflammatory disease mortality / B. Gopinath, A.E. Buyken, V.M. Flood [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. -2011. - Vol.93, № 5. - P. 1073-1079.

163. Cytosolic malic enzyme 1 (ME1) mediates high fat diet-induced adiposity, endocrine profile, and gastrointestinal tract proliferation-associated biomarkers in male mice / A. Al-Dwairi, J.M. Pabona, R.C. Simmen [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 10. - P. e46716.

164. Das, M.K. Antiarrhythmic and nonantiarrhythmic drugs for sudden cardiac death prevention / M.K. Das, D.P. Zipes // J. Cardiovasc. Pharmacol. -2010.-Vol. 55, №5. -P. 438-449.

165. De la Roche, M. Structural and functional properties of glycerophosphate dehydrogenase from a mammalian hibernator / M. de la Roche, S.N. Tessier, K.B. Storey // Protein J. - 2012. - Vol. 31, № 2. - P. 109-119.

166. Dietary alpha-linolenic acid reduces inflammatory and lipid cardiovascular risk factors in hypercholesterolemic men and women / G. Zhao, T.D. Etherton, K.R. Martin [et al.] // J. Nutr. - 2004 . - Vol. 134, № 11. - P. 2991-2997.

167. Dietary fish and n-3 fatty acid intake and cardiac electrocardiographic parameters in humans / D. Mozaffarian, R.J. Prineas, P.K. Stein [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - Vol.48, № 3. - P. 478-484.

168. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico (GlSSI)-Prevenzione / R. Marchioli, F. Barzi, E. Bomba [et al.] // Circulation. -2002.-Vol. 105, № 16.-P. 1897-1903.

169. Effect of atorvastatin on circulating proinflammatory T-lymphocyte subsets and soluble CD40 ligand in patients with stable coronary artery disease -

a randomized, placebo-controlled study / H.F. Alber, M. Frick, A. Suessenbacher [et al.] // Am. Heart J. - 2006. - Vol. 151, № 1. - P. 139.

170. Effect of dietary n-3 polyunsaturated fatty acids on the inducibility of ventricular tachycardia in patients with ischemic cardiomyopathy / R. G. Metcalf, P. Sanders, M. J. James [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2008. - Vol. 101, № 6.-P. 758-761.

171. Effect of fish oil on arrhythmias and mortality: systematic review / H. León, M. Shibata, S. Sivakumaran [et al.] // BMJ. - 2008. - Vol.337. - P. a2931.

172. Effect of fish oil on ventricular tachyarrhythmia and death in patients with implantable cardioverter defibrillators: the Study on Omega- 3 Fatty Acids and Ventricular Arrhythmia (SOFA) randomized trial // I.A. Brouwer, P.L. Zock, A.J. Camm [et al.] // JAMA. - 2006. - Vol. 295, №.22. - P. 2613-2619.

173. Effects of dietary fish oil on ventricular premature complexes / A. Sellmayer, H. Witzgall, R.L. Lorenz [et al.] // Am. J. Cardiol. - 1995. - Vol. 76, № 12.-P. 974-977.

174. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis / M. Yokoyama, H. Origasa, M. Matsuzaki [et al.] // Lancet. -2007. - Vol. 369 (9567). - P. 1090-1098.

175. Effects of n-3 fatty acids from fish on premature ventricular complexes and heart rate in humans / A. Geelen, I.A. Brouwer, E.G. Schouten [et al.] //Am. J. Clin. Nutr. -2005. - Vol. 81, № 2. - P. 416-420.

176. Effects of n-3 polyunsaturated fatty acids on malignant ventricular arrhythmias in patients with chronic heart failure and implantable cardioverter-defibrillators: a substudy of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Insufficienza Cardiaca (GISSI- HF) trial / A.A. Finzi, R. Latini, S. Barlera [et al.] // Am. Heart J. - 2011. - Vol.161, № 2. - P. 338-343.

177. Efficacy and safety of prescription omega-3 fatty acids for the prevention of recurrent symptomatic atrial fibrillation: a randomized controlled

trial / P.R. Kowey, J.A. Reiffel, K.A. Ellenbogen [et al.] // JAMA. - 2010. -Vol. 304, № 21. - P. 2363-2372.

178. Eicosapentaenoic acid for the prevention of recurrent atrial fibrillation / E. Watanabe, Y. Sobue, K. Sano [et al.] // Ann. Noninvasive Electrocardiol. - 2011. - Vol. 16, № 4. - P. 373-378.

179. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation / Ph.G. Steg, S.K. James, D. Atar [et al.] // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33, № 20. - P. 2569-2619.

180. Fish and omega-3 fatty acid intake and risk of coronary heart disease in women / F.B. Hu, L. Bronner, W.C. Willett [et al.] // JAMA. - 2002. - Vol. 287, № 14.-P. 1815-1821.

181. Fish oil supplementation and risk of ventricular tachycardia and ventricular fibrillation in patients with implantable defibrillators: a randomized controlled trial / M.H. Raitt, W.E. Connor, C. Morris [et al.] // JAMA. - 2005. -Vol. 293, № 23. - P.2884-2891.

182. Folcik, V.A. Cytokine modulation of LDL oxidation by activated human monocytes / V.A. Folcik, R. Aamir, M.K. Cathcart // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1997.-Vol.17, № 10.-P. 1954-1961.

183. Goldstein, S. Sudden cardiac death / S. Goldstein, A. Bayes-de-Luna, J. Gumdo-Soldevila. - Armonk, N.Y. : Futura Pub. Co., 1994. - 343 p.

184. Gradual reperfusion reduces infarct size and endothelial injury but augments neutrophil accumulation / H. Sato, J.E. Jordan, Z.Q. Zhao [et al.] // Ann. Thorac. Surg. - 1997.-Vol. 64, №4.-P. 1099-1107.

185. Granger, D.N. The microcirculation and inflammation: modulation of leukocyte-endothelial cell adhesion / D.N. Granger, P. Kubes // J. Leukoc. Biol. - 1994. - Vol. 55, № 5. - P. 662-675.

186. Granier, M. Pro- and anti-arrhythmic effects of anti-inflammatory drugs / M. Granier, F. Mas'sin, J.L. Pasquie // Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem.-2013.-Vol.12, № l.-P. 83-93.

187. Griendling, K.K. NAD(P)H oxidase: role in cardiovascular biology and disease / K.K. Griendling, D. Sorescu, M. Ushio-Fukai // Circ. Res. - 2000. -Vol. 86, №5.-P. 494-501.

188. Harris, W.S. Tissue n-3 and n-6 fatty acids and risk for coronary heart disease events / W.S. Harris, W.C. Poston, C.K. Haddock // Atherosclerosis.-2007.-Vol. 193, № l.-P. 1-10.

189. Harrison, D.G. Endothelial function and oxidants stress / D.G. Harrison//Clin. Cardiol. - 1997. - Vol. 20, № 11, suppl 2.-P. 11-17.

190. Higher plasma docosahexaenoic acid is associated with reduced progression of coronary atherosclerosis in women with CAD / A.T. Erkkila, N.R. Mattman, D.M. Herrington [et al.] // J. Lipid. Res. - 2006. - Vol. 47, № 12.-P. 2814-2819.

191. Ho, H.Y. Glucose-6-phosphate dehydrogenase-from oxidative stress to cellular functions and degenerative diseases / H.Y. Ho, M.L. Cheng, D.T. Chiu//Redox. Rep. -2007. - Vol. 12, № 3.-P. 109-118.

192. Hulsmans, M. The vicious circle between oxidative stress and inflammation in atherosclerosis / M. Hulsmans, P. Holvoet // J. Cell. Mol. Med. - 2010. - Vol.14, №1-2. - P. 70-78.

193. Hypoxia-induced alterations of neutrophil membrane receptors / G. Scanel, K. Waxman, N. Vaziri [et al.] // J. Surg. Res. - 1995. - Vol. 59, № 1. -P. 141-145.

194. Identification of unique adaptive immune system signature in acute coronary syndromes / G. Liuzzo, R.A. Montone, D. Pedicino [et al] // Int. J.Cardiol.-2013.-Vol.168, №1.-P. 564-567.

195. Improving ethanol productivity by modification of glycolytic redox factor generation in glycerol-3-phosphate dehydrogenase mutants of an industrial ethanol yeast / Z.P. Guo, L. Zhang, Z.Y. Ding [et al.] // J. Ind. Microbiol. Biotechnol. - 2011. - Vol. 38, № 8. - P. 935-943.

196. Inflammation and acute coronary syndromes / L.M. Biasucci, G. Liuzzo, D.S. Angiolillo [et al.] // Herz. - 2000. - Vol. 25, № 2. - P. 108-112.

197. Inflammation as an early component of atherosclerosis and vascular damage-a role for P-selectin and platelet activating factor / S.M. Prescott, T.M. Mclntyre, G.A. Zimmerman [et al.] // Jap. Circ. J. - 1996. - Vol. 60, № 3. - P. 137-141.

198. Inflammation in atherosclerosis: transition from theory to practice / P. Libby, Y. Okamoto, V.Z. Rocha, E. Folco // Circulation. - 2010. - Vol. 74, №2.-P. 213-220.

199. Innate and acquired immunity in atherogenesis / C.J. Binder, M.K. Chang, P.X. Shaw [et al.]//Nat. Med.-2002.-Vol. 8, № 11.-P. 1218-1226.

200. Intravenous infusion of n-3 polyunsaturated fatty acids and inducibility of ventricular tachycardia in patients with implantable cardioverter defibrillator / T. Madsen, J. H. Christensen, A. M. Thogersen [et al.] // Europace. - 2010. - Vol. 12, № 7. - P. 941-946.

201. Jaeschke, H. Mechanisms of neutrofil-induced parenchymal cell injury / H. Jaeschke, C.W. Smith // J. Leukoc. Biol. - 1997. - Vol. 61, № 6. - P. 647-653.

202. Kang, J.X. Antiarrhythmic effects of polyunsaturated fatty acids. Recent studies. / J.X. Kang, A. Leaf // Circulation. - 1996. - Vol.94, № 7. - P. 1774-1780.

203. Kang, J.X. Reduction of heart rate by omega-3 fatty acids and the potential underlying mechanisms / J.X. Kang // Front. Physiol. - 2012. - № 3. -P. 416.

204. Kar, S. Omacor and Omega-3 fatty acids for treatment of coronary artery disease and the pleiotropic effects / S. Kar // Am. J. Ther. - 2014. - Vol. 21, № l.-P. 56-66.

205. Kar, S. Role of omega-3 fatty acids in the prevention of atrial fibrillation / S. Kar // Rev. Cardiovasc. Med. - 2013. - Vol.14, № 2-4. - P. e82-e91.

206. Khawaja, O. Meta-analysis of Omega-3 fatty acids and incidence of atrial fibrillation / O. Khawaja, J.M. Gaziano, L. Djousse // J. Am. Coll. Nutr. -

2012.-Vol. 31, № l.-P. 4-13.

207. Kromhout, D. Omega-3 fatty acids and coronary heart disease. The final verdict? / D. Kromhout // Curr. Opin. Lipidol. - 2012. -Vol. 23, № 6. - P. 554-559.

208. Kulbertus, H.E. The first year after myocardial infarction / H.E. Kulbertus? - New York : Futura Publishing Company : Mount Kisco, 1983. -426 p.

209. Libby, P. Immune effector mechanisms implicated in atherosclerosis: from mice to humans / P. Libby, A.H. Lichtman, G.K. Hansson // Immunity. -

2013. - Vol. 38, № 6. - P. 1092-1104.

210. Lown, B. Approaches to sudden death from coronary heart disease /

B. Lown, M. Wolf//Circulation. - 1971. - Vol.44, № 1. - P. 130-142.

211. Lucchesi, B.R. Complement, neutrophils and free radicals: mediators of reperfusion injury / B.R. Lucchesi // Arzneimittelforshung. - 1994. - Vol. 44, № 3 A. - P. 420-432.

212. Macrophages and tissue injury: agents of defense or destruction? / D.L. Laskin, V.R. Sunil, C.R. Gardner [et al.] // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2011. - Vol. 51. - P. 267-288.

213. McLennan, P.L. Myocardial membrane fatty acids and the antiarrhythmic actions of dietary fish oil in animal models / P.L. McLennan // Lipids.-2001.-Vol. 36, suppl S.-P. 111-114.

214. Microparticles and sudden cardiac death due to coronary occlusion. The TIDE (Thrombus and Inflammation in sudden DEath) study / J.P. Empana,

C.M. Boulanger, M. Tafflet [et al.] // Eur. Heart J. Acute Cardiovasc. Care. -

2014. - Jun 9. pii: 2048872614538404.

215. Moe, K.T. Current trends in diagnostic biomarkers of acute coronary syndrome / K.T. Moe, P. Wong // Ann. Acad. Med. Singapore. - 2010. - Vol. 39, №3.-P. 210-215.

216. Molecular mechanisms of cardioprotection by a novel grape seed proanthocyanidin extract / D. Bagchi, C.K. Sen, S.D. Ray [et al.] // Mutat. Res. -2003. - № 523-524. - P. 87-97.

217. Mozaffarian, D. Components of a cardioprotective diet: new insights / D. Mozaffarian, L.J. Appel, L. van Horn // Circulation. - 2011. - Vol. 123, № 24.-P. 2870-2891.

218.Murugan, S. Biophysical characterization of the dimer and tetramer interface interactions of the human cytosolic malic enzyme / S. Murugan, H.C. Hung // PLoS One.-2012.-Vol. 7, № 12.-P. e50143.

219. Myerburg, R.J. Expanding risk-profiling strategies for prediction and prevention of sudden cardiac death / R.J. Myerburg, R.C. Hendel // J. Am. Coll. Cardiol. -2010. - Vol.56, № 3. - P. 215-217.

220. Myerburg, R.J. Origins, classification and significance of ventricular arrhythmias / R.J. Myerburg, H.V. Huikuri, A. Castellanos // Fundament. Clin. Cardiol. - 2001. - Vol. 41 : Foundations of Cardiac Arrhythmias. Basic Concepts and Clinical Approaches. - P. 547-570.

221. N-3 Fatty acids for the prevention of atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery: a randomized, controlled trial / L. Calo, L. Bianconi, F. Colivicchi [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - Vol. 45, № 10. - P. 17231728.

222. N-3 polyunsaturated fatty acids for the prevention of arrhythmia recurrence after electrical cardioversion of chronic persistent atrial fibrillation: a randomized, double-blind, multicentre study / L. Bianconi, L. Calo, M. Mennuni [et al.] //Europace. -2011. - Vol.13, № 2. - P. 174-181.

223. Network for activation of human endothelial cells by oxidized phospholipids: a critical role of heme oxygenase 1 / C.E. Romanoski, N. Che, F. Yin [et al.] // Circ. Res. - 2011. - Vol. 109, № 5. - P. e27-e41.

224. Neutrophil function in ischemic heart disease / J. Mehta, J. Dinerman, P. Mehta [et al.] // Circulation. - 1989. - Vol. 79, № 3. - P. 549-556.

225. Neutrophil lymphocyte ratios in stroke subtypes and transient ischemic attack / S. Gokhan, A. Ozhasenekler, H.M. Durgun [et al.] // Eur. Rev. Med.Pharmacol. Sci. - 2013. - Vol. 17, № 5. - P. 653-657.

226. Neutrophilia and congestive heart failure after acute myocardial infarction / L. Kyne, J.M. Hausdorff, L. Dukas [et al.] // Am. Heart J. - 2000. -Vol. 139, № l, pt. l.-P. 94-100.

227. Omega-3 fatty acid supplementation reduces one-year risk of atrial fibrillation in patients hospitalized with myocardial infarction / A. Macchia, S. Monte, F. Pellegrini [et al.] // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2008. - Vol. 64, № 6. -P. 627-634.

228. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and cardiovascular diseases / C.J. Lavie, R.V. Milani, M.R. Mehra [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. -Vol. 54, №7.-P. 585-594.

229. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease / P.M. Ridker, M. Cushman, M,J. Stampfer [et al.] // Circulation. - 1998. - Vol. 97, № 5. - P. 425-428.

230. Podrid, P.J. Epidemiology and stratification of risk for sudden cardiac death / P.J. Podrid, R.J. Myerburg // Clin. Cardiol. - 2005. - Vol. 28, № 11, suppl. l.-P. 13-11.

231. Polymorphonuclear neutrophils and instability of the atherosclerotic plaque: a causative role? / R. D. Bona, M.T. Cardillo, M. Leo [et al.] // Inflamm. Res. - 2013. -Vol.62, № 6. - P.537-550.

232. Postablation neutrophil/lymphocyte ratio correlates with arrhythmia recurrence after catheter ablation of lone atrial fibrillation / X. Guo, S. Zhang, X. Yan [et al.] // Chin. Med. J. (Engl.). - 2014. - Vol. 127, № 6. - P. 1033-1038.

233. Predictive value of elevated neutrophil-lymphocyte ratio on cardiac mortality in patients with stable coronary artery disease / A. Papa, M. Emdin, C. Passino [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2008. - Vol. 395, № 1-2. - P. 27-31.

234. Prevalence, characteristics and prognostic value during long-term follow-up of nonsustained ventricular tachycardia after myocardial infarction in

the thrombolytic era / S.H. Hohnloser, T. Klingenheben, M. Zabel [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 1999. - Vol. 33, № 7. -P.1895-1902.

235. Prevention in vitro neutrophil adhesion to endothelial cells through shedding of L-selectin by C-reactive protein and peptides derived from C-reactive protein / C. Zouki, M. Beauchamp, C. Baron [et al.] // J. Clin. Invest. -1997. - Vol. 100, № 3. - P. 522-529.

236. Prevention of atrial fibrillation with omega-3 fatty acids: a metaanalysis of randomised clinical trials / T. Liu, P. Korantzopoulos, M. Shehata [et al.] //Heart.-2011.-Vol. 97, № 13.-P. 1034-1040.

237. Prevention of fatal arrhythmias in high-risk subjects by fish oil n-3 fatty acid intake / A. Leaf, C.M. Albert, M. Josephson [et al.] // Circulation. -2005. - Vol.112, № 18. - P. 2762-2768.

238. Proatherogenic and proinflammatory properties of immune complexes prepared with purified human oxLDL antibodies and human oxLDL / G. Virella, D. Atehley, S. Koskinen [et al.] // Clin. Immunol. - 2002. - Vol. 105, № l.-P. 81-92.

239. Prognostic markers in young patients with premature coronary heart disease / J.E. van Loon, M.P. de Maat, J.W. Deckers [et al.] // Atherosclerosis. -2012.-Vol. 224, № 1. - P. 213-217.

240. Prognostic significance of ventricular ectopic activity in survivors of acute myocardial infarction / J.B. Kostis, R. Byington, L.M. Friedman [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 1987. - Vol. 10, № 2. - P. 231-242.

241. Randomized antiarrhythmic drug therapy in survivors of cardiac arrest (the CASCADE Study). The CASCADE Investigators // Am. J. Cardiol. -1993. - Vol. 72, № 3. - 280-287.

242. Randomized comparison of antiarrhythmic drug therapy with implantable defibrillators in patients resuscitated from cardiac arrest: the Cardiac Arrest Study Hamburg (CASH) / K.H. Kuck, R. Cappato, J. Siebels [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol. 102, № 7. - P. 748-754.

243. Rashba, E.J. The relation of QT dispersion to spontaneous ventricular arrhythmias during the acute phase of myocardial infarction (Article) / E.J. Rashba, W. Zareba, A.J. Moss // Annal. Noninvas. Electrocardiol. - 1998. -Vol. 3, issue 2.-P. 119-124.

244. Risk stratification after myocardial infarction: role of electrical instability, ischemia and left ventricular fanction / A. Bayes-de-Luna, X. Vinolas, J. Guindo [et al.] // Cardiovasc. Drugs Ther. - 1994. - Vol. 8, suppl. 2. -P. 335-343.

245. Role of drugs and devices in patients at risk of sudden cardiac death / G. Boriani, I. Diemberger, C. Valzania [et al.] // Fundam. Clin. Pharmacol. -2010. - Vol. 24, № 5. - P. 575-594.

246. Ross, R. Atherosclerosis - an inflammatory disease / R. Ross // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 325, № 2. - P. 115-126.

247. Ruby, J. Leucocyte migration and inflammation. Immunology / J. Ruby. - N.Y. : Freeman Press, 1995. - 175 p.

248. Sanderson, P. Dietary fish oil diminishes lymphocyte adhesion to macrophage and endothelial cell monolayers / P. Sanderson, P.C. Calder // Immunology. - 1998. - Vol. 94, № 1. - P. 79-87.

249. Schachinger, V. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease / V. Schachinger, M.B. Britten, A.M. Zeiher // Circulation. - 2000. - Vol. 101, № 16.-P. 1899-1906.

250. Singer, P. Can n-3 PUFA reduce cardiac arrhythmias? Results of a clinical trial / P. Singer, M. Wirth // Prostaglandins, Leukot. Essen. Fatty Acids. - 2004. - Vol. 71, № 3. - P. 153-159.

251. Stanton, R.C. Glucose-6-phosphate dehydrogenase, NADPH, and cell survival / R.C. Stanton // IUBMB Life. - 2012. - Vol. 64, № 5. -P. 362369.

252. Stone, P.H. ST-Segment analysis in ambulatory ECG (AECG or Holter) monitoring in patients with coronary artery disease: clinical significance

and analytic techniques / P.H. Stone // Ann Noninvasive Electrocardiol. - 2005. -Vol. 10, №2.-P. 263-278.

253. Strukova, S. Blood coagulation-dependent inflammation. Coagulation-dependent inflammation and inflammation-dependent thrombosis / S. Strukova // Fron. Biosci. - 2006. - № 11. - P. 59-80.

254. Subjects with familial hypercholesterolemia are characterized by an inflammatory phenotype despite long-term intensive cholesterol lowering treatment / K.B. Holven, I. Narverud, H.W. Lindvig [et al.] // Atherosclerosis. -2014.-Vol. 233, №2.-P. 561-567.

255. Sudden coronary death. Frequency of active coronary lesions, inactive coronary lesions, and myocardial infarction / A. Farb, A.L. Tang, A.P. Burke [et al.] // Circulation. - 1995. - Vol. 92, № 7. - P.l701-1709.

256. Task Force on Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology / S.G. Priori, E. Aliot, C. Blomstrom-Lundqvist [et al.] // Eur. Heart J. - 2001. - Vol. 22, № 16. - P. 1374-1450.

257. T-cell-mediated inflammatory activity in the stellate ganglia of patients with ion-channel disease and severe ventricular arrhythmias / S. Rizzo, C. Basso, D. Troost [et al.] // Circ. Arrhythm. Electrophysiol. - 2014. - Vol. 7, № 2. - P.224-229.

258. The effect of dietary supplementation with n-3 poly-unsaturated fatty-acids on the synthesis of interleukin-1 and tumor necrosis factor by mononuclear cells / S. Endres, R. Ghorbani, V.E. Kelley [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1989. - Vol. 320, № 5. - P. 265-271.

259. The effect of vitamin therapy on the progression of coronary artery atherosclerosis varies by haptoglobin type in postmenopausal women / A.P. Levy, P. Friedenberg, R. Lotan [et al.] // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27, № 4. -P. 925-930.

260. The prognostic significance of serum alpha 1-acid glycoprotein changes in acute myocardial infarction / J.P. Chapelle, A. Albert, J.P. Smeets [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 1981. - Vol. 115, № 2. - P. 199-209.

261. The prognostic value of C-reactive protein and sermxKamyloid a protein in severe unstable angina / G. Liuzzo, L.M. Biasucci, J.R. Gallimore [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 331, № 7. - P. 417-424.

262. The role of CRP and inflammation in the pathogenesis of age-related macular degeneration / E. Colak, N. Majkic-Singh, L. Zoric [et al.] // Biochem. Med. (Zagreb).-2012.-Vol. 22, № l.-P. 39-48.

263. The role of Interleukin-6, its -174 C polymorphism and C-reactive protein in idiopathic cardiac arrhythmias in children / L. Szydlowski, A. Skierska, G. Markiewicz-Loskot Zoric [et al.] // Adv. Med. Sci. - 2013. - Vol. 58, №2.-P. 320-325.

264. Use of ventricular premature complexes for risk stratification after acute myocardial infarction in the thrombolytic era / D.J. Statters, M. Malik , S. Redwood [et al.] //Am. J. Cardiol. - 1996. - Vol. 77, № 2. - P.133-138.

265. Von Schacky, C. Omega-3 Fatty acids: anti-arrhythmic, pro-arrhythmic, or both? / C. von Schacky // Front. Physiol. - 2012. - Vol. 3. - P. 88.

266. Wagner, J. Free DNA - new potential analyte in clinical laboratory diagnostics? / J. Wagner // Biochem. Med. (Zagreb). - 2012. - Vol. 22, № 1. -P. 24-38.

267. Wiklo, K. Unsaturated omega-3 fatty acids in cardiovascular diseases therapy - current communications review / K. Wiklo // Polski Przeglad Kardiol. -2011.-Vol. 13,№3.-P. 177-181.

268. Xiao, Y.F. The antiarrhythmic effect of n-3 polyunsaturated fatty acids: modulation of cardiac ion channels as a potential mechanism / Y.F. Xiao, D.C. Sigg, A. Leaf// J. Membr. Biol. - 2005. - Vol. 206, № 2. - P. 141-154.