Гемосорбция в интенсивной терапии острого респираторного дистресс-синдрома при COVID-19 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Рыбалко Андрей Сергеевич

• Рыбалко Андрей Сергеевич
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Рыбалко Андрей Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ГЕМОСОРБЦИИ ПРИ ТЯЖЕЛОМ ТЕЧЕНИИ СОУГО-19 (обзор литературы)

1.1. Определение и эпидемиологическая характеристика новой коронавирусной инфекции СОУГО-19

1.2. Влияние гемосорбции на течение воспалительного ответа в комплексном лечении ШУГО-19

1.3. Эффективность сорбции цитокинов в комплексном лечении дыхательной недостаточности у больных COVID-19

1.4. Экстракорпоральные технологии при лечении больных COVID-19

1.5. Обзор алгоритмов применения гемосорбции при цитокиновом шторме, связанном с COVID-19

1.6. Органные дисфункции, возникающие при COVID-19. Отдаленные результаты проведения гемосорбции у больных COVID-19

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Методы исследования и лечения

2.3. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Сопоставимость групп больных по данным клинико-лабораторного и инструментального исследований (исходный статус)

3.2. Влияние сорбционного лечения на характер течения воспалительного ответа у больных COVID-19

3.3. Сравнительная оценка эффективности гемосорбции при различных пороговых концентрациях ИЛ-6 у больных COVID-19

3.4. Влияние первичной противовоспалительной терапии на результаты

применения гемосорбции при цитокиновом шторме, обусловленном СОУГО-19

3.5. Частота развития и структура органных дисфункций у больных COVID-19,

исходы заболевания

3.6. Алгоритм проведения гемосорбции при развитии гипервоспалительной реакции, ассоциируемой с СОУГО-19

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Новая коронавирусная инфекция стала суровым испытанием для общества и специалистов интенсивной терапии. Ежедневно в мире заболевают тысячи людей, около 8% из них попадают в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), обусловленным прямым воздействием вируса на альвеолоциты и вторичным повреждающим действием дисрегуляции иммунного ответа [4]. Развитие тяжелой дыхательной недостаточности является основным клиническим симптомом у больных, находящихся в ОРИТ.

Современные подходы к терапии ОРДС на фоне новой коронавирусной инфекции (SARS-COV-2) заимствованы из рекомендаций по лечению сепсиса и септического шока, а также из рекомендаций ревматологов по терапии аутоиммунных заболеваний моноклональными антителами. Однако рекомендации по лечению септических больных не могут быть полностью экстраполированы на больных ОРДС, так как при вирус-ассоциированном ОРДС поражение легких первично, а при сепсисе легочное повреждение носит вторичный характер. Что касается терапии ревматических болезней, важно принимать во внимание ее нацеленность на выявление конкретного фактора системного заболевания и прямого воздействия именно на него. Сама идея такой терапии противоречит знанию о плейотропности действия цитокинов, функции которых перекрываются, а блокада только одного из которых не может остановить развитие цитокинового шторма. Напротив, таргетная терапия моноклональными антителами может способствовать интенсификации гиперпродукции медиаторов воспаления и прогрессированию легочного повреждения. При этом действие цитокинов способствует развитию тромбозов микроциркуляторного русла [16], повреждению всех органов и систем с быстрым прогрессированием полиорганной недостаточности.

В настоящее время в литературе описано, по большому счету, две группы методик контроля и терапии цитокинового шторма: фармакологический подход (моноклональные антитела и кортикостероиды) и экстракорпоральные технологии (терапевтический плазмообмен и гемосорбция).

Применение продленных методик (длительностью сутки и более) в течение первых 24 часов после поступления больного в ОРИТ патофизиологически более обосновано, учитывая патофизиологию развития и предполагаемое рост гиперцитокинемии с прогрессированием дыхательной недостаточности. В работах, посвященных применению гемосорбции в терапии критических состояний и септического шока, описано, что применение сорбции (в течение первых 2448 часов) ведет к более благоприятным клиническим исходам [44; 92].

По имеющимся в мировой литературе данным применение гемосорбции начинается на этапе недостаточности 2 - х и более органов с яркими проявлениями гипервоспалительной реакции. Как правило, больные в этот момент находятся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), получают вазопрессорную и кардиотоническую поддержку, части больных проводится заместительная почечная терапия [121, 122, 25]. В патогенезе развития органной недостаточности у больных ОРДС при коронавирусной инфекции важнейшим механизмом является первичное легочное повреждение вследствие инвазии вируса, на которое затем накладываются вторичное повреждающее действие избыточных концентраций медиаторов воспаления и гипоксемия. ОРДС начинает формироваться задолго до поступления больного в отделение реанимации и интенсивной терапии. При поступлении пациента в ОРИТ он уже получил базовый курс терапии согласно ВМР МЗ РФ от декабря 2021 года (Версия 10-14 и последующие) состоящий из глюкокортикоидов и моноклональных антител. У больных при клинических и лабораторных признаках гипервоспалительного ответа отмечается прогрессирование дыхательной недостаточности на фоне проводимой терапии, однако варианты эскалации терапии после перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии не отражены во временных методических рекомендациях, и основные методы терапии сводятся к эскалации респираторной поддержки.

Применение гемосорбционных методик отражено в ВМР МЗ РФ, однако протокол (тип сорбции, кратность, длительность сессий) никак не регламентируется методическими рекомендациями.

В настоящей работе, будет изучена эффективность применения гемосорбции в комплексе интенсивного лечения гипервоспалительной реакции и ОРДС, ассоциированного с СО^О-19, на фоне проведения неинвазивной респираторной поддержки (высокопоточная кислородотерапия и неинвазивная вентиляция легких).

Степень разработанности темы диссертационного исследования

Применение гемосорбции в настоящий момент получило широкое распространение, однако вопрос о времени начала подобной терапии все еще остается предметом дискуссий и требует детального изучения. Российских исследований, посвященных разработке алгоритма проведения гемосорбции, а также времени ее начала, на текущий момент не так много, еще в меньшем числе работ эти вопросы изучали в рамках новой коронавирусной инфекции, несмотря на то, что применение гемосорбции было одобрено как часть терапии COVID-19 в Канаде, Италии, Китае, Индии, Израиле, ряде стран Латинской Америки, а также на территории США (в качестве экстренной терапии тяжелого течения коронавирусной инфекции) [67].

Рекомендации по использованию экстракорпоральной терапии новой коронавирусной инфекции приведены во временных методических рекомендациях [11]. Применение сорбции цитокинов рекомендовано при тяжелом течении заболевания и прогрессирующей дыхательной недостаточности вследствие не купируемого медикаментозными средствами цитокинового шторма. Однако в рекомендациях отсутствуют указания в части методики проведения гемосорбции, времени начала и длительности проводимой терапии [5,11]

Учитывая отсутствие четких методических рекомендаций по применению гемосорбции в рамках экстракорпоральной детоксикации как в России, так и зарубежом, настоящая работа призвана внести вклад в разработку критериев и определение показаний к своевременному началу сорбционного лечения у данной

категории больных.

В ходе работы выполнена оценка эффективности влияния гемосорбции с применением адсорбера CytoSorb, наиболее широко применяемой по всему миру гемосорбционной системы, на течение дыхательной недостаточности у больных новой коронавирусной инфекцией при рефрактерном к стандартным методам терапии гипервоспалительном ответе. В результате проведенной работы разработан и представлен алгоритм применения гемосорбции при новой коронавирусной инфекции.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения больных COVID-19, осложненного тяжелым острым респираторным дистресс-синдромом, путем включения в комплекс интенсивного лечения гемосорбции.

Задачи исследования 1. Оценить влияние гемосорбции на течение системного воспалительного ответа при гипоксемической дыхательной недостаточности у больных COVID-19.

1. Провести сравнительный анализ эффективности гемосорбции при различных исходных пороговых концентрациях ИЛ-6.

2. Изучить влияние первичной противовоспалительной терапии на эффективность гемосорбции в комплексном интенсивном лечении COVID-19

3. Изучить влияние гемосорбции на структуру и частоту возникновения органных нарушений при лечении больных COVID-19.

4. Разработать алгоритм применения гемосорбции при гипервоспалительном ответе, обусловленном COVID-19 и оценить его клиническую эффективность.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне открытого сравнительного ретроспективного исследования с использованием клинико-инструментальных, иммунологических,

статистических методов исследования.

Научная новизна исследования

Проведен ретроспективный когортный анализ влияния гемосорбции на течение и прогрессирование воспалительного ответа и дыхательной недостаточности у больных тяжелым течением COVID-19. Впервые выполнено сравнение эффективности гемосорбции при различных пороговых концентрациях ИЛ-6, а также оценена эффективность гемосорбции в зависимости от типа первичной противовоспалительной терапии в контексте дальнейшего течения заболевания.

Разработан алгоритм применения гемосорбции в комплексе интенсивного лечения больных COVID-19.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты проведенного исследования дополняют представления о роли гемосорбции в комплексном лечении больных тяжелым течением COVID-19. Сравнительный статистический анализ позволил выявить преимущества применения гемосорбции и ее положительное влияние на течение воспалительного ответа и дыхательной недостаточности у данной категории больных.

Данные, полученные в исследовании, показали, что сорбция цитокинов, может быть эффективным средством контроля воспалительного ответа у больных тяжелым течением COVID-19, признаками гипервоспаления, прогрессирующей дыхательной недостаточностью любых пороговых концентрациях ИЛ-6.

Разработан и внедрен алгоритм применения гемосорбции у больных тяжелым COVID-19 в работу отделений реанимации и интенсивной терапии обособленного подразделения ГБУЗ им. В.П. Демихова ДЗМ «Инфекционного центра» в качестве внутреннего протокола.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение гемосорбции у больных COVID-19 позволяет эффективно контролировать

и быстро снижать концентрации провоспалительных цитокинов.

2. Гемосорбция способствует эффективному регрессу дыхательной недостаточности у больных COVID-19.

3. Применение гемосорбции у больных COVID-19 независимо от вида противовоспалительной терапии, способствует снижению госпитальной летальности.

Степень достоверности результатов

Достоверность результатов подтверждается современными статистическими исследованиями. Накопление и первичный анализ данных проводили в табличном процессоре Microsoft Excel.

Статистический анализ данных осуществляли с использованием пакета прикладных программ IBM SPSS Statistics 25.0, а также комплексного программного обеспечения бизнес-анализа Microsoft Power BI. Описательная статистика включала в себя использование основных показателей для характеристики имеющихся выборок (минимум, максимум, среднее, 25 центиль, 50 центиль (медиана), 75 центиль, стандартное отклонение). Визуализация данных включала построение box-plot графиков для оценки выборки для каждого показателя, а также графиков динамики некоторых биохимических показателей.

Для уточнения применимости параметрического инструментария проведена оценка соответствия распределения переменных нормальному закону распределения при помощи критерия Шапиро-Уилка и критерия Колмогорова-Смирнова с поправкой Лилиефорса. По результатам данной оценки ввиду малого числа исходов, а также с учетом малого количества больных в группах, выявлено, что для всех показателей параметрические критерии сравнения не применимы. Таким образом, для сравнительного внутригруппового анализа использовали непараметрический критерий Вилкоксона для связанных выборок. Для проведения сравнительного межгруппового анализа применили непараметрический U-критерий Манна-Уитни.

Для построения функции, при помощи которой можно рассчитать вероятность дожития больного до определенного момента времени, использовали метод построения графиков выживаемости Каплана-Майера. Оценка вероятности и расчет статистически значимых различий по времени дожития до определенного исхода (события) производится при помощи Log-Rank критерия.

Уровень значимости, при котором отвергалась нулевая гипотеза об отсутствии различий между изучаемыми группами при разных методах лечения, выбран равным 0,05.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гемосорбция в интенсивной терапии острого респираторного дистресс-синдрома при COVID-19»

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены в виде устных докладов на XXIII Всероссийской конференции "Жизнеобеспечение при критических состояниях" (2021), а также во время работы Школы Российского общества хирургов "Экстракорпоральная детоксикация в интенсивной терапии сепсиса и COVID-19: новые горизонты" (2022), на VII - VIII Московском городском Съезде анестезиологов и реаниматологов в 2022, 2023 гг., а также в ходе Научно-практической конференции с международным участием «Всероссийский дискуссионный клуб COVID-19 UPDATE» (2023).

Апробация диссертационной работы проведена на производственном совещании кафедры анестезиологии и неотложной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 3 в журналах, входящих в перечень рецензируемых научных изданий, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационное исследование соответствует формуле специальности 3.1.12. Анестезиология и реаниматология и областям исследования: п. 4. «Механизмы развития, эпидемиология, диагностика и лечение синдромов критических состояний».

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 111 страницах печатного текста, включает введение, обзор литературы, глав клинической характеристики больных и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Диссертация проиллюстрирована 32 таблицами, 12 рисунками. В библиографический указатель включен 156 источник, из них 46 отечественных и 110 зарубежных.

ГЛАВА 1. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ГЕМОСОРБЦИИ ПРИ ТЯЖЕЛОМ ТЕЧЕНИИ СОУГО-19

(обзор литературы)

1.1. Определение и эпидемиологическая характеристика новой коронавирусной инфекции СОУГО-19

Согласно определению Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), новая коронавирусная инфекция COVID-19 — это инфекционное заболевание, вызванное вирусом SARS-CoV-2 [8,9,10]. Возбудитель инфекции принадлежит к семейству Coronavidae, роду Betacoronavirus [11]. Это высокопатогенный вирус, содержащий одноцепочечную РНК позитивной полярности и, несмотря на то, что его естественными хозяевами являются животные, он способен поражать человека [24]. Первая вспышка COVID-19 была зарегистрирована в Китае в четвертом квартале 2019 года [155]. Высокая скорость распространения вируса привела к началу эпидемии в Китайской Народной Республике, а затем и в других странах мира. В январе 2020 года ВОЗ объявила экспансию вируса чрезвычайной ситуацией, имеющей международное значение в области общественного здравоохранения. 11 марта 2020 года вспышка коронавирусной инфекции была признана ВОЗ пандемией [8,9,10].

По данным о течении пандемии в 2020 и 2021 годах летальность от осложнений, вызванных новой коронавирусной инфекцией, составила до 18.2 миллионов человек по всему миру, доля России в общей статистике -1.07 миллион летальных исходов [9,10].

Осложнения, сопровождающие тяжелое течение вирусной инфекции, представляют собой серьезную нагрузку на системы здравоохранения всего мира. Долговременные последствия перенесенного заболевания, такие как сердечнососудистые нарушения, обострение хронических заболеваний, развитие аутоиммунных нарушений существенно снижают качество жизни больных [3,5,26,27,104,117].

Вирус SARS-CoV-2 имеет более 1000 генетически различных линий. Генетические мутации повышают его контагиозность и патогенность при распространении от человека к человеку. Как указано в 16 версии временных методических рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции, в настоящее время в Российской Федерации широко распространены варианты дельта и омикрон, относящиеся ко II группе патогенности [11]. В 2023 году в России зарегистрированы субварианты штамма омикрон - XBB.1.5 и BA.2.75 [24].

Вирус SARS-CoV-2 тропен к рецепторам ангиотензин-превращающего фермента 2 (АПФ2) и TMPRSS2, которые находятся на поверхности эпителиальных клеток дыхательных путей, эндотелия сосудов и макрофагов. Вирус использует их как рецепторы-мишени. Связывание вируса с рецептором происходит за счет рецептор-связывающего домена субъединицы S1 вируса SARS-CoV-2. При потере функций АПФ2 наступает сбой в работе ренин-ангиотензиновой системы, усиливается локальное воспаление и повышается проницаемость сосудов дыхательных путей [1].

Адгезия вируса, слияние, а затем его репликация внутри клетки-хозяина сопровождается запуском механизма апоптоза с высвобождением молекулярных структур (протеаз, нуклеиновых кислот, АТФ), распознаваемых соседними клетками (эпителиоцитами, эндотелиоцитами, макрофагами) как сигнал к выбросу провоспалительных цитокинов [37]. Эти белки привлекают иммунные клетки: моноциты, Т-лимфоциты, макрофаги, что при неблагоприятном сценарии может вызвать избыточный синтез провоспалительных цитокинов [38]. Миграция лимфоцитов в интерстиций легочной ткани вызывает лимфопению; накопление иммунных клеток в интерстиции легочной ткани ведет к повреждению легочных структур, а переизбыток цитокинов - к полиорганному повреждению [5].

1.2. Влияние гемосорбции на течение воспалительного ответа в комплексном

лечении COVID-19

В литературе описано, что применение гемосорбции в комплексной терапии COVID-19 способствует аттенуации органных дисфункций и позволяет достичь стабилизации состояния больного новой коронавирусной инфекцией. Tay M. Z. et al. (2020) в работе, посвященной патофизиологии COVID-19, указывают, что обретение контроля над дисрегуляцией воспалительного ответа можно считать настолько же важным, как и борьбу с самим вирусом [23,26,27,35,39,142].

Так, в группе гемосорбции проспективного рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) CYTOCOV-19, опубликованного группой Jarczak D. et al. 2022 году, в которое вошло 24 больных тяжелым течением COVID-19 и рефрактерным шоком, разрешение шокового состояния было достигнуто у 33% по сравнению с 17% в группе стандартной терапии [85]. Авторы указывают, что смягчение органных дисфункций с помощью проведения гемосорбции позволило достичь клинической стабилизации в этой группе больных.

В анализе результатов серии клинических случаев, в которую вошли данные о 50 больных тяжелым течением COVID-19, A. Alharthy et al.(2020) приходят к выводу о том, что гемосорбция CytoSorb явилась безопасным смягчающим проявления гипервоспалительной реакции средством адъювантной терапии тяжелого течения COVID-19, сопровождающегося сепсисом, острым повреждением почек (ОПП), острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) и генерализованной воспалительной реакцией [51].

В обзоре G. Iannaccone et al. (2020), посвященном анализу текущих возможностей медицины в лечении больных SARS-CoV-2, предлагается применять гемосорбционные методики в терапии COVID-19 для сдерживания гипериммунного ответа, могущего вызвать цитокиновый шторм [74], который существенно осложняет течение болезни.

Возможности гемосорбции в части снижения выраженности воспалительного ответа продемонстрированы в целом ряде публикаций. Так, группа M Rieder. et al.

(2020) продемонстрировала существенную разницу в концентрациях интерлейкина-6 (ИЛ-6) у больных, которым проводится экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) при пневмонии, вызванной COVID-19: в группе, получающих гемосорбцию, уровень ИЛ-6 был в два раза ниже, чем у больных, которым гемосорбцию не проводили [27,123]. Австрийские исследователи F. Wunderlich-Sperl et al. (2021) также наблюдали эффективное удаление ИЛ-6, снижение потребности в норэпинефрине и улучшение функционирования легких во время проведения гемосорбции при COVID-19-ассоциированным ОРДС в сочетании с ЭКМО (около 60% исследования) и/или комбинации ЭКМО и продленной заместительной почечной терапии (ЗПТ) [153]. В систематическом обзоре, где рассматривалось применение гемосорбции в терапии 264 больных, которым проводилась процедура вено-венозной ЭКМО по поводу ОРДС, отмечено значимое снижение маркеров воспаления: ИЛ-6 и С-реактивного белка [50].

Безопасность гемосорбции с применением адсорбера CytoSorb, который мы использовали в нашем исследовании, была подтверждена не только в крупных обзорах и сериях клинических случаев: A. Akil. et al. (2022) - 264 больных [50]; J.C. Ruiz Rodriguez. et al., (год) -153 [128]; A. Alharthy et al. (год) - 50 [51,58]; и др. рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) [76,85], а также по результатам независимого международного Реестра применений адсорбера, который представлен в Международном Центре Клинических Исследований Университетской больницы Jena University Hospital и в который вошло 1434 больных [78]. На сегодняшний день (итоговые результаты Реестра опубликованы в 2022 году) это наиболее крупный международный набор данных высокого качества о гемосорбции, подтверждающий безопасность применения сорбционной терапии CytoSorb.

1.3. Эффективность сорбции цитокинов в комплексном лечении дыхательной недостаточности у больных COVID-19

Современные подходы к терапии дыхательной недостаточности и респираторного дистресс-синдрома заимствованы из международных

рекомендаций по лечению сепсиса и септического шока [49], а также рекомендаций ревматологов по терапии моноклональными антителами [143]. Однако нужно принимать во внимание, что рекомендации по терапии септических больных не могут быть в неизменном виде экстраполированы на больных ОРДС на фоне SARS-COV-2, так как при вирус-ассоциированном РДС поражение легких первично, а при сепсисе легочное повреждение носит вторичный характер.

В свою очередь терапия ревматических болезней нацелена на выявление конкретного фактора системного заболевания и прямого воздействия именно на него. Сама идея такой терапии противоречит знанию о плейотропности действия цитокинов, функции которых перекрываются, так что блокада только одного из которых не может остановить развитие цитокинового шторма. Напротив, таргетная терапия моноклональными антителами может способствовать усилению выраженности цитокинового каскада и прогрессированию легочного повреждения [74, 139]. При этом действие цитокинов способствует развитию тромбозов микроциркуляторного русла, повреждению всех органов и систем с быстрым прогрессированием полиорганной недостаточности. В настоящее время в литературе описано, по большому счету, две группы методик контроля и терапии цитокинового шторма: фармакологический подход (моноклональные антитела и кортикостероиды) [40] и экстракорпоральные технологии (терапевтический плазмообмен и гемосорбция) [74].

Единичные работы, опубликованные в период первой волны СОУГО-19 описывают благоприятные клинические исходы применения комбинации моноклональных антител и гемосорбции у больных SARS-CoV-2. Так, F. Maritati et а1. (2020), иллюстрируя опыт нескольких итальянских стационаров в части применения гемосорбции у реципиентов почки, указывает на то, что использование CytoSorb для удаления чрезмерно высоких концентраций цитокинов потенциально может усиливать эффекты рекомбинантного гуманизированного моноклонального антитела к человеческому рецептору ИЛ-6 (тоцилизумаб), применяющегося в терапии генерализованной воспалительной реакции при новой коронавирусной инфекции [99]. В работе О. Berlot et а!. (2022) описан положительный эффект

сочетанного применения тоцилизумаба в суммарной дозе 800 мг в комбинации с 3-я сессиями гемосорбции CytoSorb [55]. Гемосорбция проводилась как самостоятельный метод, поскольку показания к проведению заместительной почечной терапии отсутствовали. Авторы отмечают, что комбинированное применение технологий способствует быстрой нормализации газообмена и улучшению рентгенологической картины. Учитывая положительный результат, авторы предлагают рассмотреть возможность использования комбинированных технологий в лечении больных SARS-CoV-2. В подтверждение этих выводов комбинированное применение моноклональных антител и гемосорбции в терапии описанных нами 5 больных респираторным дистресс-синдромом на фоне тяжелого течения COVID-19 [31] способствовало эффективному снижению уровня ИЛ-6 и других медиаторов воспаления, а также росту количества лимфоцитов после окончания гемосорбции.

Дыхательная недостаточность, при которой требуется проведение ЭКМО, являющейся методикой поддержки жизни, - довольно поздний этап для начала проведения гемосорбции [131]. Тем не менее, согласно результатам многоцентрового Реестра по применению гемосорбции в терапии больных тяжелым течением COVID-19, которым на фоне ОРДС проводилась процедура ЭКМО, терапия CytoSorb ассоциирована с более высокой выживаемостью больных (86% на 30-е сутки, 74% на 90-е сутки [77, 140] по сравнению с 52% на отметке 90 суток с Реестре Extracorporeal Life Support) [65]. В выводах систематического обзора A. Akil et al., указано, что в результате применения гемосорбции во время ЭКМО у 264 больных ОРДС был отмечен статистически значимый рост соотношения PaO2/FiO2, тренд потребности в норэпинефрине демонстрировал тенденцию к снижению, а уровни летальности в группах CytoSorb имели тенденцию быть более низкими, чем в группах контроля в большинстве включенных в обзор работ [50].

Этим выводам противоречит публикация группы А. Supady et al. (2021), где авторы приходят к выводу о том, что сорбция цитокинов приводила к росту летальности в течение 30 суток после начала процедуры ЭКМО [141]. Однако, как

мы указывали в ответе авторам, опубликованном в журнале Lancet [131], эта работа выполнена с явными нарушениями рекомендаций Европейской организации по экстракорпоральной поддержке жизни EuroELSO, значимыми недостатками в разработке исследования, а также проведением терапии, не соответствующей международным рекомендациям по лечению тяжелого течения COVID-19. На эту работу группы А. Supady et al. (2021) поступило в общей сложности 4 критических ответа исследователей из разных стран [105, 131, 138]. Таким образом, результаты этой статьи невозможно отнести к принимаемым во внимание.

В обзорной статье, посвященной анализу целесообразности применения гемосорбции в терапии COVID-19 (153 больных, 12 работ), наблюдаемый уровень летальности был ниже ожидаемого и ниже, чем в контрольных группах, в которых не применяли CytoSorb [128]. Во всех публикациях, вошедших в обзор, отмечается, что терапия CytoSorb безопасна, больные хорошо переносят ее применение.

1.4. Экстракорпоральные технологии при лечении больных COVID-19

Гемосорбция выполняется в нескольких модальностях в зависимости от состояния больного и этапа стандартной терапии, на котором находится больной.

Первый вариант - как самостоятельный метод, который применяется на ранних этапах заболевания до начала проявления существенных органных дисфункций, требующих проведения поддерживающих экстракорпоральных методик, таких как: искусственная вентиляция легких; заместительная почечная терапия (ЗПТ); ЭКМО. Гемосорбция позволяет контролировать гипервоспалительную реакцию путем сорбции медиаторов воспаления и предупреждения развития органных дисфункций. В работе группы A.A Nassiri. et al. (2021) период времени от развития первых симптомов COVID-19 для начала гемосорбции CytoSorb был значимо более коротким в группе выживших пациентов [107]. Итальянские исследователи T. Rampino et al. (2021) проводили гемосорбцию CytoSorb, как самостоятельного метода экстракорпоральной детоксикации, больным COVID-19 на ранних стадиях заболевания и отметили стабилизацию состояния и снижение уровней маркеров воспалительной реакции. В группе

гемосорбции выжили 4 из 5 пациентов, и только двум из них потребовалась интубация и проведение инвазивной ИВЛ. В группе контроля всем больным была применениа инвазивная ИВЛ и во всех случаях регистрировали летальный исход [118].

Второй вариант применения гемосорбции - гибридный в сочетании с другими методами экстракорпоральной детоксикации (добавление колонки в экстракорпоральный контур при применении других технологий на этапе, когда развились проявления органных дисфункций и/или шок). В таком случае адсорбер подключают в контур аппарата для проведения продленного низкоэффективного гемодиализа, заместительной почечной терапии, а в условиях проведения экстракорпоральной поддержки жизни - в боковой шунт аппарата ЭКМО. Целью применения гемосорбции на указанном этапе является снижение выраженности органных дисфункций, стабилизация гемодинамики и общего состояния пациента. Значимую стабилизацию гемодинамики и снижение потребности в катехоламинах при применении гемосорбции отмечают исследователи из разных стран мира. Так, немецкая группа S. Rasch. et al. (2022), применив гемосорбцию в контуре продленной вено-венозной гемо(диа)фильтрации у больных острым панкреатитом, отметила значимое снижение тяжести почечного повреждения по KDIGO, улучшение оценки по шкале SOFA, стабилизацию гемодинамики в группе адъювантной терапии по сравнению с группой контроля [121]. Международные группы из Венгрии, Великобритании, Германии и Польши проанализировала 367 случаев первой и второй волны заболевания COVID-19, из которых 13 больным проводили гемосорбцию CytoSorb на фоне ИВЛ и продленной ЗПТ [147]. Авторы отмечают тенденцию к стабилизации гемодинамики и улучшению оксигенации (рост соотношения PaO2/FiO2) среди больных, которым проводили сорбцию медиаторов воспаления. Португальские исследователи S. C. Rodeia et al. (2022), применившие гемосорбцию на фоне процедуры ЭКМО, указывают на выраженное купирование воспалительного ответа. Уже через 72 часа вазопрессорная поддержка была отменена, а уровни биомаркеров (С-реактивный белок, ферритин и ИЛ-6) снизились, хотя и в разной степени [126]. В обзоре, посвященном анализу

результатов применения гемосорбции при септическом шоке, авторы отмечают, что в среднем среди 353 больных, включенных в прошедшие скрининг работы, потребность в норэпинефрине снизилась в 6 раз (р<0,001) [76-80].

В подтверждение этих данных в наших ранних работах мы также наблюдали рост отношения Р/Р более чем в 2 раза после завершения гемосорбции [33] у больной на ЭКМО. Проведение гемосорбции больным COVID-19 в контексте продленной ЗПТ способствовало снижению концентраций провоспалительных цитокинов и предотвращению вторичного легочного повреждения [32].

Учитывая описанные модальности использования гемосорбции, в литературе принято говорить о раннем и отложенном начале сорбции медиаторов воспаления. Еще в 2015 году Р. Sathe. et а!. (2015) рассматривали время начала гемосорбции при септическом шоке и полиорганной недостаточности (ПОН). В выводах авторы указывают, что лучший клинический исход ожидаем при раннем начале сорбции медиаторов воспаления (< 24 часов после постановки диагноза) [135]. Эти выводы нашли подтверждение в работе «Раннее и отложенное начало терапии CytoSorb у больных в критических состояниях», где приведены данные о значимом росте выживаемости в случае, если гемосорбцию начинали в течение 24 часов после диагностики септического шока [89]. По результатам проспективного многоцентрового исследования, посвященного оценке клинических исходов пациентов с септическим шоком, которым проводили гемосорбцию, выживаемость была выше прогнозируемой, в случае если сорбцию начинали в течение 24 часов после поступления в ОРИТ, тогда выживаемость составляла 75% [108-109]. Наиболее объемные современные работы, посвященные определению времени начала гемосорбции, принадлежат группе немецких исследователей во главе с К. В. Ко§е1шапд статье, посвященной разработке авторами шкалы для определения времени начала применения гемосорбции, по результатам анализа данных 167 пациентов с септическим шоком (по критериям Sepsis-III), которым проводили гемосорбцию, выявлено значимое преимущество, как в течении самой болезни, так и в клиническом исходе при более раннем начале гемосорбции CytoSorb [90-92]. В другой работе, посвященной апробации разработанной шкалы

с использованием данных нескольких медицинских центров о 502 случаях, в 198 из которых проводили адъювантную терапию, в результате статистического анализа данных исследователи установили, что каждый час задержки начала гемосорбции повышает риск летального исхода на 1.5% (p = 0,034) [89-92].

Кроме раннего начала терапии исследователи уделяют особое место объемам гемосорбции. Так, P. Schultz. et al. (2021) начинали удаление медиаторов воспаления в течение 24 часов после постановки диагноза и продолжали в среднем около 85.6 часов (3 адсорбера на пациента) [137]. Авторы наблюдали, что в исследуемой когорте больных в критических состояниях летальность снижалась, если объемы гемосорбции превышали 6 л/кг массы тела. Авторы предположили, что проведение гемосорбции может улучшать выживаемость при критических состояниях при условии, что объем гемосорбции является достаточным. Этот подход поддерживает группа Berlot G. et al. (2022), которые указывают, что более высокие объемы крови, прошедшие через гемосорбционную колонку, ассоциируются с более высокими показателями выживаемости пациентов с сепсисом [56]. В выводах исследователи указывают, что более раннее начало применения гемосорбции CytoSorb, большая ее продолжительность и более высокие объемы обработанной колонкой крови являются предпочтительными для получения положительных результатов, а также для разработки дальнейших исследований гемосорбции.

1.5. Обзор алгоритмов применения гемосорбции при цитокиновом шторме,

связанном с COVID-19

В литературе описаны различные покеазания для проведения гемосорбции, выявленные авторами в ходе наблюдений и исследований. Так, пороговой концентрацией ИЛ-6 для классификации ее как показания к началу сорбции считается 500 пг/мл [110, 130, 148-149, 155, 156]. Как мы указывали в опубликованных ранее материалах, применение гемосорбции при более низких концентрациях IL-6 может не иметь выраженного эффекта [131].

Другие исследователи изучили целую группу воспалительных медиаторов у больных тяжелым течением COVID-19, что позволило выделить 2 биомаркерных профиля, связанных с наличием или отсутствием суперинфекции до начала гемосорбции. При отсутствии суперинфекции (присоединение вторичной бактериальной флоры) уровни маркеров воспалительной реакции заметно снижаются во время гемосорбции с применением адсорбера CytoSorb, тогда как при наличии суперинфекции, профили биомаркеров снижаются не так выраженно и остаются высокими [126]. Это согласуется с нашими данными о том, что присутствие гемодинамической нестабильности на фоне проведения гемосорбции CytoSorb свидетельствует о наличии несанированного инфекционного очага [133] и следует продолжать его поиск.

Исследователи F.Wunderlich-Sperl et al. 2021, предлагают свой алгоритм принятия решений при проведении гемосорбции больным COVID-19 и иллюстрируют его в своей работе [153]. Алгоритм основан на рекомендациях целевой рабочей группы Brescia Renal COVID Task Force данных о росте концентраций маркеров воспалительной реакции, гемодинамической нестабильности и респираторном коллапсе. Одним из показаний к применению гемосорбции по мнению авторов является показание к началу ЭКМО или продленной ЗПТ, а также дисфункция более одного органа на фоне дыхательной недостаточности. Другим является концентрация C-реактивного белка выше 10 мг/дл и 3-кратный рост уровня ИЛ-6 в течение суток. Третьим - диагноз септический шок. Однако этот алгоритм основан на данных всего о 13 больных, что не позволяет с уверенностью экстраполировать его на большие когорты больных.

Немецкая группа K.Kogelmann et al. (2021) посвятила много усилий разработке алгоритма назначения гемосорбции при септическом шоке [90]. На основе данных о более чем 500 больных исследователями разработана динамическая шкала DSS (Dynamic Scoring system), позволяющая оценить динамику состояния, если предполагается проведение гемосорбции. Однако описанная шкала относится к пациентам, септический шок у которых не ассоциирован с COVID-19.

В настоящее время в литературе нет публикаций с большим объемом данных, описывающих применение гемосорбции в терапии COVID-19.

Таким образом, в связи с высоким уровнем летальности больных отделений реанимации и интенсивной терапии с тяжелым течением COVID-19 изучение адъювантных методик, повышающих эффективность стандартной интенсивной терапии ОРДС на фоне тяжелого течения новой коронавирусной инфекции, остается актуальным на сегодняшний день. Применение гемосорбции обосновано с точки зрения патофизиологии, так как позволяет удалять из кровотока целый ряд субстанций, способствующих усугублению гипервоспалительной реакции развитию повреждений органов и тканей. Учитывая доказанную безопасность применения гемосорбции CytoSorb, высочайшую биосовместимость колонки, а также потенциальную пользу в результате ее применения, эта терапия определенно занимает место в арсенале реаниматолога. Несмотря на то, что сорбционные методики широко освещены в научной литературе, однозначных выводов в отношении категорий больных, а также времени начала, длительности применения, а также влияния гемосорбции на клинические исходы пока не сделано. В книге «Адсорбция: Новые горизонты экстракорпорального очищения крови», изданной в 2023 году под редакцией Ronco C. и Bellomo R., авторы приводят приходят к выводу о том, что требуется как можно больше исследований для накопления данных, позволяющих определить и описать наиболее подходящее время для начала применения сорбционных методик, изучить и описать разную продолжительность экстракорпоральной детоксикации, а также определить категории больных, которые могут получить наибольшую пользу от ее применения [127]. Этим задачам и призвана служить наша работа.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рыбалко Андрей Сергеевич, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамов, М. А., Механизмы нарушений гемодинамики и функционального состояния организма у пациентов с СОУГО - 19 (обзор литературы) / М. А. Абрамов, А. А. Крючкова-Дубенская, С. В. Токарева. //

Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание 16, № 2 (2022), С. 23-29.

2. Абрамов В. Г., СОУГО-19: Внелегочные проявления у пациентов (Собственные данные) Инфекционного госпиталя ФГБУ ФСНКЦ ФМБА РОССИИ). / В. Г. Абрамов, Т. В. Гайгольник, А. О. Фетисов, В. Н. Пинжина, Т. М. Осипова, А. Ф. Безденежных, Д. Н. Морозов. // Медицина экстремальных ситуаций 22, № 3 (2020), С. 19-25.

3. Арсентьева, Н. А., Цитокины в плазме крови больных СОУГО-19 в острой фазе заболевания и фазе полного выздоровления. / Н. А. Арсентьева, Н. Е. Любимова, О. К. Бацунов, З. Р. Коробова, О. В. Станевич, А. А. Лебедева, Е. А. Воробьев // Медицинская иммунология 23, № 2 (2021), С. 311-326.

4. Арутюнов, Г. П., Тарловская, Е. И., Арутюнов, А. Г., Беленков, Ю., Конради, А. О., Лопатин, Ю. М., ... & Проценко Д.Н (2022). Регистр "Анализ динамики Коморбидных заболеваний у пациентов, перенесших инфицирование SARS-CoV-2"(АКТИВ). Оценка влияния комбинаций исходных сопутствующих заболеваний у пациентов с СОУГО-19 на прогноз. Терапевтический архив, 94(1), 32-47.

5. Бобкова, С. С., Критический анализ концепции «цитокиновой бури» у пациентов с новой коронавирусной инфекцией СОУГО-19. Обзор литературы. / С. С. Бобкова, А. А. Жуков, Д. Н. Проценко, Валерий Вячеславович Самойленко, И. Н. Тюрин. // Вестник интенсивной терапии имени АИ Салтанова № 1 (2021), С. 57-68.

6. Беркоу Р., Флечер Э. Руководство по медицине. Диагностика и терапия. Перевод с англ. М.: Мир, 1997. — Т. 2. — 875 с.

I. Визель, А.А, Д. Ильдарова А., А.Д Баялиева, А. А. Ванюшин, И. Н. Салахова, А. Р. Вафина, П. Е. Колесников Анализ ведения больных с новой инфекцией COVID-19: опыт первых 5 мес. / А.А Визель, Д. Ильдарова А., А.Д Баялиева, А. А. Ванюшин, И. Н. Салахова, А. Р. Вафина, П. Е. Колесников // Практическая пульмонология № 3 (2020), С. 61-l2.

8. Всемирная организация здравоохранения о COVID-19. Веб - ресурс. World Health Organization COVID-19 [WEB resource] / https://www.who.int/health-topics/coronavirus#tab=tab_1.

9. Всемирная организация здравоохранения о COVID-19. Веб - ресурс. World Health Organization COVID-19 [WEB resource] / https://www.who.int/director-general/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19—11 -march-2020

10. Всемирная организация здравоохранения / World Health Organization. Clinical Management of severe acute respiratory infection when COVID-19 disease is suspected. Interim guidance. 13 March 2020. [Веб-ресурс] https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/clinical-management-of-novel-cov.pdf.

II. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID 19). Версия 16 [Веб - ресурс Министерства Здравоохранения Российской Федерации] / https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/060/193/ original/BМР_COVID-19_V16.pdf.

12. Галкина, С.Н., Влияние режима дозирования метилпреднизолона на развитие острого респираторного дистресс-синдрома у госпитализированных пациентов с COVID-19. / С.Н. Галкина, А.С. Рыбалко, Н.А. Карпун, Е.А. Золотова, С.Н. Переходов, Н.И. Чаус, В.Б. Белобородов, Е.А. Евдокимов // Медицинский алфавит, 2022. (9), pp.69-l4.

13. Галкина, С. Н., Ретроспективный анализ эффективности применения тоцилизумаба и продленной инфузии метилпреднизолона в терапии госпитализированных пациентов с COVID-19. / С.Н. Галкина А. С. Рыбалко,

Н. А. Карпун, Е. А. Золотова, С. Н. Переходов, Н. И. Чаус. // Медицинский алфавит 23 (2022): 15-19.

14. Гилман, Альфред Гудман. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. (2006). — Т. 4. — 418 с.

15. Гусев, Е. Ю, Варианты развития хронического системного воспаления. / Е.Ю Гусев, В. А. Черешнев, Ю. А. Журавлева, Л. В. Соломатина, Т. Э. Зубова. // Медицинская иммунология 11, № 2-3 (2009), С. 131-140.

16. Гребенчиков О. А., Долгих В. Т., Прокофьев М. Д. Эндотелиальная дисфункция как важнейший патогенетический фактор развития критического состояния // Вестник СурГУ. Медицина. - 2021. - №. 3 (49). - С. 51-60.

17. Дац, А. В. Влияние гиповолемии на летальность и формирование синдрома полиорганной недостаточности. / А.В Дац, С. М. Горбачева, Е. В. Федичева, Л. С. Дац Байкальский медицинский журнал 90, no. 7 (2009): 57-59.

18. Жмеренецкий, К. В., Сложные вопросы ведения пациентов с COVID-19, коморбидных по сердечно-сосудистым заболеваниям и сахарному диабету 2-го типа. / А. В. Витько, Т. А. Петричко, Л. Г. Витько, Н. В. Воронина, Ю. М. Бухонкина, О. В. Ушакова, Е. Н. Сазонова, А. Л. Дорофеев, and Е. В. Неврычева. // Дальневосточный медицинский журнал № 2 (2020): 102-114.

19. Жуковская, О. В. / Нейтрофильные внеклеточные ловушки в патогенезе акушерских осложнений при COVID-19 (краткий обзор литературы)." // Бюллетень физиологии и патологии дыхания № 85 (2022): 143-150.

20. Зотова, Н. В., Септический шок: две стратегии цитокинового ответа. / Н. В. Зотова, Е. Ю. Гусев // Медицинская иммунология 19, no. S (2017): 132-133.

21. Инструкция на систему CytoSorb на сайте Росздравнадзора [ВЭБ -ресурс].

22. Киселева, А. В., А. В. Лескова, and В. В. Скворцов. "Патология почек у пациентов с COVID-19." Лечащий врач № 9 (2022): 19-23.

23. Кострова, Т. О., Патогенетическая значимость нарушения баланса цитокинов у лиц с хроническими неспецифическими заболеваниями легких. / Т.О Кострова, Г. В. Лисаченко, Л. Ф. Коломендина, И. В. Мартыненко,

Н. А.Я Гольдшмидт. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины 22, № 4 (2007), С. 30-35.

24. Куличенко, А.Н. COVID-19 как зоонозная инфекция. / А.Н Куличенко, О.В Малецкая, Н. С. Саркисян, А. С Волынкина. // Инфекция и иммунитет 11, № 4 (2021), С. 617-623.

25. Магомедалиев М. О., Корабельников Д. И., Хорошилов С. Е. Острое повреждение почек при тяжелом течении пневмоний, ассоциированных с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2022. - Т. 24. - №. 3. - С. 511-520.

26. Мороз, В.В., 2015. Способ оценки эффективности диализно-фильтрационной очистки крови. / Н.В. Белобородова, С.Е. Хорошилов, А.В. Никулин, А.Ю. Бедова, А.А. Осипов, М.Л Гецина, Ю.Н. Саршор, // Описание изобретения к пациенту 2015.

27. Науменко, М. А. Цитокиновый шторм при инфекционных заболеваниях." FORCIPE 4, no. S1 (2021): 186-186.

28. Некрасова, Ю. Ю., Горшков, К. М., Колесов, Д. В., Борисов, И. В., Канарский, М. М., Архангельский, Я. А., Петрова, М. В. (2021). Нейрокогнитивные нарушения у пациентов, перенесших COVID-19: патогенез и направления реабилитации. // Трудный пациент, 19(6), 8-17.

29. Попов, А.Ф , Диагностика синдрома активации макрофагов в зависимости от исходного уровня IL-6 у пациентов с новой коронавирусной инфекцией, вызванной вирусом SARS-CoV-2. / Е. В. Маркелова, И. А. Комарова, А. В. Костюшко, and М. Ю. Щелканов. // Russian Journal of Infection and Immunity 12, № 4 (2022), С. 668-676.

30. Потапнев, М.П Цитокиновый шторм: причины и последствия." Иммунология 42, no. 2 (2021): 175-188.

31. Роспотребнадзор: первый случай нового штамма Омикрона - «Кракен» зафиксирован на территории РФ. «Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека» 2023. [ВЕБ ресурс]

https://www.rospotrebnadzor.ru/about/info/news/news_details.php?ELEMENT_ID=239 09&ysclid=lcug0yxljv32000886.

32. Рыбалко, А. С., Опыт раннего применения селективной сорбции цитокинов при COVID-19-ассоциированном респираторном дистресс-синдроме. / А. В. Воронин, А. О. Вагулин, А. С. Сарыглар, Л. В. Заболотская, С. Н. Переходов, Н.А Карпун, Е. А. Евдокимов // Медицинский алфавит (2021), № 17, С. 71-75.

33. Рыбалко, А. С., Лечение осложнений при проведении экстракорпоральной мембранной оксигенации у больного с COVID-19 (клиническое наблюдение). / С. Н. Галкина, А. С. Сарыглар, В. А. Колеров, А. В. Воронин, С. Н. Переходов, Н. А. Карпун. // Общая реаниматология 18, №2 6 (2022), С. 30-36.

34. Сайт производителя системы CytoSorb, компании Cytosorbents Inc. [ВЭБ - ресурс] www.cytosorb-therapy.com

35. Сабиров, И. С., Роль и значение гипоксического компонента в развитии осложнений новой коронавирусной инфекции (COVID-19). / К. М. Мамедова, М. С. Султанова, М. З. Кожоева, and Б. М. Ибадуллаев. // The Scientific Heritage 622 (2021): 21-28.

36. Самсонова, М. В., М. М. Белоцерковская, А. Л. Черняев, А. Г. Талалаев, Ж. Р. Омарова, and Ю. С. Лебедин. "Цитокиновый шторм при COVID-19: аутопсийное наблюдение." Практическая пульмонология 3 (2021): 33-39.

37. Стукань, А. И., Патогенетические предпосылки использования клеточных технологий при поражении легких, ассоциированном с SARS-CoV-2. / А. И. Стукань, И. В. Гилевич, В. А. Порханов, В. Н. Бодня. // Инновационная медицина Кубани № 2 (18) (2020), С. 69-78.

38. Смирнов, В. С. / Врожденный иммунитет при коронавирусной инфекции. // Инфекция и иммунитет 10, no. 2 (2020): 259-268.

39. Токарева, С. В. Тяжелое течение COVID-19 при ожирении. Возможности реабилитации транскраниальной электростимуляцией и

серотонином (обзор литературы). / С.В Токарева, А. Р. Токарев // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание 15, № 1 (2021).

40. Торшин, И. Ю., Хемореактомный скрининг воздействия фармакологических препаратов на SARS-CoV-2 и виром человека как информационная основа для принятия решений по фармакотерапии COVID-19. // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология 14, № 2 (2021), С. 191-211.

41. Черешнев, В. А., Характеристика системной воспалительной реакции у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности. / Е. Ю. Гусев, Л. В. Соломатина, Ю. А. Журавлева, and Т. Э. Зубова. // Медицинский вестник Башкортостана 4, № 2 (2009), С. 19-21.

42. Хорошилов, С.Е, Предупреждение развития острого повреждения легких в ферментативной фазе тяжелого острого панкреатита." / С.Е Хорошилов, А. В. Марухов // Трудный пациент 11, № 10 (2013), С. 33-37.

43. Хорошилов, С.Е., Эфферентное лечение критических состояний / С.Е. Хорошилов, А. В. Никулин //" Общая реаниматология 8, № 4 (2012), С. 30-41.

44. Хорошилов, С. Е., Карпун, Н. А., Половников, С. Г., Никулин, А. В., & Кузовлев, А. Н. (2009). Селективная гемосорбция эндотоксина в лечении абдоминального сепсиса. // Общая реаниматология, 5(6), 83-87.

45. Шкляев, А. Е., Характеристики летальности при пневмониях выхванных новой коронавирусной инфекцией./ А. Е. Шкляев, Лялина, А. С., Хамадуллин, А. А., Шабельник, А. В., Ильин, С. В. // Siberian Journal of Life Sciences and Agriculture, (2021), №73(3), С. 29-45.

46. Яцков, И. А., Зависимость ответа на противовоспалительную терапию от показателей эндотоксемии и системного воспаления при остром SARS-COV-2-поражении легких / И. А Яцков, В. А. Белоглазов, Н. А. Шадчнева, Д. В. Шадуро, Е. Ю. Зяблицкая, Ю. Е. Куницкая, А. В. Голованов // Таврический медико-биологический вестник 24, № 4 (2021), С. 32-41

47. Ahmed, A. R. [et al.] Kidney injury in COVID-19. / A. R. Ahmed [et al.] // World Journal of Nephrology (2020)., 9(2), 18.

48. Alberici, F. [et al.]. Management of patients on dialysis and with kidney transplantation during the SARS-CoV-2 (COVID-19) pandemic in Brescia, Italy. /

F. Alberici [et al.] // Kidney International Reports 5.5 (2020): 580-585.

49. Akil, A. [et al.]. Use of CytoSorb© hemoadsorption in patients on veno-venous ecmo support for severe acute respiratory distress syndrome: a systematic review. / A. Akil [et al.] // Journal of Clinical Medicine 11.20 (2022): 5990.

50. Alhazzani, W. [et al.]. Surviving Sepsis Campaign: guidelines on the management of critically ill adults with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). / W. Alhazzani [et al.] // Intensive care medicine 46 (2020): 854-887.

51. Alharthy, A. [et al.]. Continuous renal replacement therapy with the addition of CytoSorb cartridge in critically ill patients with COVID-19 plus acute kidney injury: a case-series. / A. Alharthy [et al.] // Artificial organs 45.5 (2021): E101-E112.

52. Alharthy, A. [et al.]. Rare case of COVID-19 presenting as acute abdomen and sepsis. / A. Alharthy [et al.] // New Microbes and New Infections 38 (2020): 100818.

53. Annane, D. [et al.]. Critical illness-related corticosteroid insufficiency (CIRCI): a narrative review from a Multispecialty Task Force of the Society of Critical Care Medicine (SCCM) and the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). / D. Annane [et al.] // Intensive care medicine 43 (2017): 1781-1792.

54. Aziz, M. [et al.]. Elevated interleukin-6 and severe COVID-19: a metaanalysis. / M. Aziz [et al.] // Journal of medical virology, (2020). 92(11), 2283.

55. Berlot, G. [et al.]. "Effects of tocilizumab versus hemoadsorption combined with tocilizumab in patients with SARS-CoV-2 pneumonia: Preliminary results. /

G. Berlot [et al.] // The International Journal of Artificial Organs 45.1 (2022): 75-80.

56. Berlot, G. [et al.]. Effects of the timing and intensity of treatment on septic shock patients treated with CytoSorb®: Clinical experience. / G. Berlot [et al.] // The International Journal of Artificial Organs 45.3 (2022): 249-253.

57. Bottari, G. [et al.]. Hemoperfusion with Cytosorb in pediatric patients with septic shock: A retrospective observational study. / G. Bottari [et al.] // The International Journal of Artificial Organs 43.9 (2020): 587-593.

58. Brescia Renal Covid Task Force: Alberici, F. [et al.]. Gestione del paziente in dialisi e con trapianto di rene in corso di infezione da Coronavirus Covid-19. / F. Alberici [et al.] // GIN 2 (2020): 1-6.

59. Brouwer, W. P. [et al.]. Hemoadsorption with CytoSorb shows a decreased observed versus expected 28-day all-cause mortality in ICU patients with septic shock: a propensity-score-weighted retrospective study. / W. P. Brouwer, [et al.] // Critical Care 23 (2019): 1-9.

60. Calligaro, G. L. [et al.]. The utility of high-flow nasal oxygen for severe COVID-19 pneumonia in a resource-constrained setting: A multi-centre prospective observational study. / G. L. Calligaro [et al.] // EClinicalMedicine 28 (2020).

61. Chen, X. [et al.]. Consecutive monitoring of interleukin-6 is needed for COVID-19 patients. / X. Chen [et al.] // Virologica Sinica 36 (2021): 1093-1096.

62. Darif, D. [et al.]. The pro-inflammatory cytokines in COVID-19 pathogenesis: What goes wrong?. / D. Darif, [et al.] // Microbial pathogenesis 153 (2021): 1

63. David, S. [et al.]. Effect of extracorporeal cytokine removal on vascular barrier function in a septic shock patient. / S. David [et al.] // Journal of intensive care 5 (2017): 1-5.

64. Ejaz, H. [et al.]. COVID-19 and comorbidities: Deleterious impact on infected patients. / H. Ejaz [et al.] // Journal of infection and public health 13.12 (2020): 1833-1839.

65. Extracorporeal Life Support Organization (ELSO) COVID-19 Registry. [E-pub]. https://www.elso.org

66. FDA has authorized the emergency use of CytoSorb 300 mL device: CytoSorb 300mL device is manufactured under and ISO 13485 and CE Mark approved. [E-pub] https://www.fda. gov/ media/ 136866/ download

67. Friesecke, Sigrun, [et al.] Extracorporeal cytokine elimination as rescue therapy in refractory septic shock: a prospective single-center study." Journal of Artificial Organs 20 (2017): 252-259.

68. Friesecke, S. [et al.] International registry on the use of the CytoSorb® adsorber in ICU patients. / S. Friesecke [et al.] // Medizinische Klinik-Intensivmedizin und Notfallmedizin (2017).

69. Gallardo, A. [et al.] Advantages and limitations of the ROX index. / A. Gallardo [et al.] // Pulmonology 28.4 (2022): 320.

70. Gianstefani, A. [et al.]. Role of ROX index in the first assessment of COVID-19 patients in the emergency department. / A. Gianstefani [et al.] // Internal and Emergency Medicine (2021): 1-7.

71. Gruda, M. C. [et al.]. Broad adsorption of sepsis-related PAMP and DAMP molecules, mycotoxins, and cytokines from whole blood using CytoSorb® sorbent porous polymer beads. / M. C. Gruda, [et al.] // PloS one 13.1 (2018): e0191676.

72. Gupta, S. [et al.]. Factors associated with death in critically ill patients with coronavirus disease 2019 in the US. / S. Gupta [et al.] // JAMA internal medicine 180. 11 (2020): 1436-1447.

73. Gómez, C. S. [et al.]. Acute pneumonitis in a patient with adult-onset disease after toclizumab treatment with good response to anakinra. / C. S. Gómez [et al.] // Reumatología Clínica (English Edition) 12.6 (2016): 345-347.

74. Iannaccone, G. [et al.]. Weathering the cytokine storm in COVID-19: therapeutic implications. / G. Iannaccone [et al.] // Cardiorenal medicine 10.5 (2020): 277-287.

75. Israeli Ministry of Health approves national coverage for CytoSorb. [E-pub] https://newsfortomorrow.com/index.php/2022/08/17/israeli-ministry-of-health-approves-national-coverage-for-cytosorb/

76. Hawchar, F. [et al.]. Extracorporeal cytokine adsorption in septic shock: A proof of concept randomized, controlled pilot study. / F. Hawchar [et al.] // Journal of critical care 49 (2019): 172-178.

77. Hayanga, J. W. [et al.]. Extracorporeal hemoadsorption in critically ill COVID-19 patients on VV ECMO: the CytoSorb therapy in COVID-19 (CTC) registry. / J. W. Hayanga, [et al.] // Critical Care 27.1 (2023): 243.

78. Hawchar, F. [et al.]. Hemoadsorption in the critically ill—Final results of the International CytoSorb Registry. / F. Hawchar [et al.] // PLoS One 17.10 (2022): e0274315.

79. Hawchar, F. [et al.]. The potential role of extracorporeal cytokine removal in hemodynamic stabilization in hyperinflammatory shock. / Hawchar, F. [et al.] // Biomedicines 9.7 (2021): 768.

80. Health Canada has granted Medical Device Authorization for the importation, sale, and emergency use of CytoSorb in hospitalized COVID-19 patients under Interim Order (IO) ID# 316575. 12 january 2021 r. [E-pub] https://www.prnewswire.com/news-releases/health-canada-authorizes-cytosorb-for-use-in-hospitalized-covid-19-patients-301206034.html

81. Ho, K. M. [et al.]. A comparison of admission and worst 24-hour Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II scores in predicting hospital mortality: a retrospective cohort study. / K. M. Ho [et al.] // Critical Care 10 (2005): 1-8.

82. Hong, S. [et al.]. A systematic review and meta-analysis of glucocorticoids treatment in severe COVID-19: methylprednisolone versus dexamethasone. / S. Hong [et al.] // BMC Infectious Diseases 23.1 (2023): 290.

83. Jakopin, E. [et al.]. Use of Cytokine Adsorbing Membranes in Patients with Acute Renal Failure in Intensive Care Units: PO1131. / E. Jakopin [et al.] // Journal of the American Society of Nephrology 31.10S (2020): 381.

84. Jansen, A. [et al.]. CytoSorb hemoperfusion markedly attenuates circulating cytokine concentrations during systemic inflammation in humans in vivo. / A. Jansen [et al.] // Critical Care 27.1 (2023): 117.

85. Jarczak, D. [et al.]. Effect of hemadsorption therapy in critically ill patients with COVID-19 (CYTOCOV-19): A prospective randomized controlled pilot trial. / D. Jarczak [et al.] // Blood purification 52.2 (2023): 183-192.

86. Ugur, B. K. [et al.]. Effect of a novel extracorporeal cytokine apheresis method on endocan, copeptin And interleukin-6 levels in sepsis: An observational prospective study. / B. K. Ugur [et al.] //Transfusion and Apheresis Science 59.6 (2020): 102919.

87. Keles, E. [et al.]. Successful application of CytoSorb® hemadsorption in an immunocompromised teenager with collapsing glomerulopathy, acute respiratory distress syndrome, and sepsis. / E. Keles [et al.] // The International journal of artificial organs 42.12 (2019): 765-769.

88. Kellum, J. [et al.]. Hemoadsorption removes tumor necrosis factor, interleukin-6, and interleukin-10, reduces nuclear factor-KB DNA binding, and improves short-term survival in lethal endotoxemia. / J. Kellum [et al.] // Critical care medicine 32.3 (2004): 801-805.

89. Kogelmann, K., M. Druener, and D. Jarczak. [et al.] Observations in early vs. late use of CytoSorb haemadsorption therapy in critically ill patients. / K. Kogelmann [et al.] // Critical Care 20 (2016): P195.

90. Kogelmann, K., [et al.]. First evaluation of a new dynamic scoring system intended to support prescription of adjuvant CytoSorb hemoadsorption therapy in patients with septic shock. / K. Kogelmann [et al.] // Journal of Clinical Medicine 10.13 (2021): 2939.

91. Kogelmann, K., [et al.]. Use of hemoadsorption in sepsis-associated ECMO-dependent severe ARDS: a case series. / K. Kogelmann [et al.] // Journal of the Intensive Care Society 21.2 (2020): 183-190.

92. Kogelmann, K., [et al.]. Observations in early vs. late use of CytoSorb haemadsorption therapy in critically ill patients. / K. Kogelmann [et al.] // Critical Care 20 (2016): P195.

93. Koehler, T. [et al.]. Therapeutic modulation of the host defense by hemoadsorption with CytoSorb®—basics, indications and perspectives—a scoping review. / T. Koehler [et al.] // International Journal of Molecular Sciences 22.23 (2021): 12786.

94. Lee, W. C. [et al.]. Simple formulas for gauging the potential impacts of population stratification bias. / W. C. Lee [et al.] // American journal of epidemiology 167.1 (2008): 86-89.

95. Lee, W. C. [et al.]. Reducing population stratification bias: stratum matching is better than exposure. / W. C. Lee [et al.] // Journal of clinical epidemiology 62.1 (2009): 62-66.

96. Liang T. (editor-in-Chief). Handbook of COVID-19 Prevention and Treatment, The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Compiled According to Clinical Experience. E-pub.

97. Lin, M. [et al.] Dual effects of supplemental oxygen on pulmonary infection, inflammatory lung injury, and neuromodulation in aging and COVID-19. / M. Lin, [et al.] // Free Radical Biology and Medicine 190 (2022): 247-263.

98. Malard, B. [et al.]. In vitro comparison of the adsorption of inflammatory mediators by blood purification devices. / B. Malard [et al.] // Intensive care medicine experimental 6 (2018): 1-13.

99. Maritati, F. [et al.]. SARS-CoV-2 infection in kidney transplant recipients: experience of the italian marche region. / F. Maritati, [et al.] // Transplant Infectious Disease 22.5 (2020): e13377.

100. Mehta, Y. [et al.]. Experience with hemoadsorption (CytoSorb®) in the management of septic shock patients. / Y. Mehta, [et al.] // World Journal of Critical Care Medicine 9.1 (2020): 1.

101. Molnar, Z. [et al.]. Monitoring Treatment, Risks and Side Effects. / Z. Molnar [et al.] // Contributions to nephrology, (2023). 200, 98-106.

102. Montazersaheb, S. [et al.]. COVID-19 infection: an overview on cytokine storm and related interventions. / S. Montazersaheb, [et al.] // Virology journal 19.1

(2022): 92.

103. McNicholas, B. [et al.]. Epidemiology and outcomes of early-onset AKI in COVID- 19-related ARDS in comparison with non-COVID-19-related ARDS: insights from two prospective global cohort studies. / B. McNicholas [et al.] // Critical Care 27.1

(2023): 3.

104. Mehandru, S. [et al.]. Pathological sequelae of long-haul COVID. / S. Mehandru [et al.] // Nature immunology 23.2 (2022): 194-202.

105. Nardelli, P. [et al.]. Cytokine adsorption and ECMO in patients with COVID-19. / P. Nardelli [et al.] // The Lancet Respiratory Medicine 9.8 (2021): e71.

106. Nardo, A. D. [et al.]. Pathophysiological mechanisms of liver injury in COVID-19. / A. D. Nardo [et al.] // Liver International 41.1 (2021): 20-32.

107. Nassiri, A. A. [et al.]. Blood purification with CytoSorb in critically ill COVID-19 patients: a case series of 26 patients. / A. A. Nassiri [et al.] // Artificial organs 45.11 (2021): 1338-1347.

108. Paul, R. [et al.]. Multicentered prospective investigator initiated study to evaluate the clinical outcomes with extracorporeal cytokine adsorption device (CytoSorb®) in patients with sepsis and septic shock. / R. Paul [et al.] // World Journal of Critical Care Medicine 10.1 (2021): 22.

109. Paul, R. [et al.] A case of Viper Snake Bite Presenting with Gangrene and Sepsis associated Multiorgan Failure, Successfully treated with CytoSorb® as an adjunct therapy—A clinical experience. / R. Paul [et al.] // J Evid Based Med Healthc 5.6 (2018): 559-61.

110. Peng, Zhi-Yong [et al.]. Effects of hemoadsorption on cytokine removal and short-term survival in septic rats. / Zhi-Yong Peng [et al.] // Critical care medicine 36.5 (2008): 1573-1577.

111. Peng, Jin-Yu, [et al.] Hemoperfusion with CytoSorb® in critically ill COVID-19 patients. / Jin-Yu Peng [et al.] // Blood purification 51.5 (2022): 410-416.

112. Parikh, K. [et al.]. A case report to highlight the impact of extracorporeal cytokine elimination therapy in viper snakebite induced septic shock with acute kidney injury. / K. Parikh [et al.] // IJMDAT 3 (2020): e222.

113. Pavlisa, G. [et al.]. Cytokine hemoadsorption in the treatment of a critically ill postpartum woman with COVID-19 pneumonia. / G. Pavlisa [et al.] // Therapeutic Apheresis & Dialysis 26.4 (2022).

114. Persic, V. [et al.]. Effect of CytoSorb coupled with hemodialysis on interleukin-6 and hemodynamic parameters in patients with systemic inflammatory

response syndrome: A retrospective cohort study. / V. Persic, [et al.] // Journal of Clinical Medicine 11.24 (2022): 7500.

115. Prakash, J. [et al.]. ROX index as a good predictor of high flow nasal cannula failure in COVID-19 patients with acute hypoxemic respiratory failure: A systematic review and meta-analysis. / J. Prakash, [et al.] // Journal of Critical Care 66 (2021): 102108.

116. Praxenthaler, J. [et al.]. Immunomodulation by Hemoadsorption—Changes in Hepatic Biotransformation Capacity in Sepsis and Septic Shock: A Prospective Study. / J. Praxenthaler, [et al.] // Biomedicines 10.10 (2022): 2340.

117. Raman, B. [et al.]. Long COVID: post-acute sequelae of COVID-19 with a cardiovascular focus. / B. Raman [et al.] // European heart journal 43.11 (2022): 11571172.

118. Rampino, T. [et al.]. Hemoperfusion with CytoSorb as adjuvant therapy in critically ill patients with SARS-CoV2 pneumonia. / T. Rampino [et al.] // Blood purification 50.4-5 (2021): 566-571.

119. Ranieri, V. M. [et al.]. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition. / V. M. Ranieri [et al.] // JAMA: Journal of the American Medical Association 307.23 (2012).

120. Ranjbar, K. [et al.]. Correction to: methylprednisolone or dexamethasone, which one is superior corticosteroid in the treatment of hospitalized COVID-19 patients: a triple-blinded randomized controlled trial. / K. Ranjbar [et al.] // BMC Infectious Diseases 21 (2021).

121. Rasch, S. [et al.]. Influence of extracorporeal cytokine adsorption on hemodynamics in severe acute pancreatitis: results of the matched cohort pancreatitis cytosorbents inflammatory cytokine removal (PACIFIC) study. / S. Rasch, [et al.] // Artificial organs 46.6 (2022): 1019-1026.

122. Rauch, S. [et al.]. Case report: prevention of rhabdomyolysis-associated acute kidney injury by extracorporeal blood purification with cytosorb®. / S. Rauch, [et al.] // Frontiers in Pediatrics 9 (2022): 801807.

123. Rieder, M. [et al.]. Cytokine adsorption in patients with severe COVID-19 pneumonia requiring extracorporeal membrane oxygenation. / M. Rieder [et al.] // Critical Care 24.1 (2020): 435.

124. Riva, I. [et al.]. Extracorporeal liver support techniques: a comparison. / Riva, I. [et al.] // Journal of Artificial Organs (2023): P -1-8.

125. Rizvi, S. [et al.]. Cytosorb filter: An adjunct for survival in the COVID-19 patient in cytokine storm? a case report. / S. Rizvi [et al.] // Heart & Lung 50.1 (2021): 44-50.

126. Rodeia, S. C. [et al.]. Cytokine adsorption therapy during extracorporeal membrane oxygenation in adult patients with COVID-19. / S. C. Rodeia [et al.] // Blood Purification 51.9 (2022): 791-798.

127. Ronco, C. [et al.]. Management of acute kidney injury in patients with COVID-19. / C. Ronco [et al.] // The Lancet Respiratory Medicine 8.7 (2020): 738-742.

128. Ruiz-Rodriguez, J. C. [et al.]. The Use of CytoSorb Therapy in Critically Ill COVID-19 Patients: Review of the Rationale and Current Clinical Experiences. / J. C. Ruiz-Rodriguez [et al.] // Critical Care Research and Practice 2021.1 (2021): 7769516.

129. Nevesb, F. R. [et al.]. Rationale for adsorption in extracorporeal blood purification. / F. R. Nevesb [et al.] // Adsorption: The New Frontier in Extracorporeal Blood Purification (2023): p - 107.

130. Ruan, Q. [et al.]. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. / Q.Ruan [et al.] // Intensive care medicine 46.5 (2020): 846-848.

131. Rybalko, [et al.]. Cytokine adsorption and ECMO in patients with COVID-19. / A. Rybalko [et al.] // The Lancet Respiratory Medicine, (2021). 9(8), e69-e70.

132. Rybalko, [et al.]. CytoSorb Use of CytoSorb in the treatment of severe ARDS in the course of suspected SARS-CoV-2 infection / A. Rybalko [et al.] // CytoSorb International Literature Database. DOI:10.13140/RG.2.2.23390.77122. February 2021.

133. Rybalko, A. [et al.]. Case report: successful use of extracorporeal therapies after ECMO resuscitation in a pediatric kidney transplant recipient. / A. Rybalko [et al.] // Frontiers in Pediatrics 8 (2020): 593123.

134. Rugg, C. [et al.]. Hemoadsorption with CytoSorb in septic shock reduces catecholamine requirements and in-hospital mortality: a single-center retrospective 'genetic'matched analysis. / C. Rugg [et al.] // Biomedicines 8.12 (2020): 539.

135. Sathe, P. [et al.]. Clinical experience of using a novel extracorporeal cytokine adsorption column for treatment of septic shock with multiorgan failure. /P.Sathe [et al.] // Critical Care 19.Suppl 1 (2015): P130.

136. Schâdler, D. [et al.]. The effect of a novel extracorporeal cytokine hemoadsorption device on IL-6 elimination in septic patients: a randomized controlled trial. / D. Schâdler [et al.] // PloS one 12.10 (2017): e0187015.

137. Schultz, P. [et al.]. High-dose CytoSorb hemoadsorption is associated with improved survival in patients with septic shock: a retrospective cohort study. / P. Schultz [et al.] // Journal of Critical Care 64 (2021): 184-192.

138. Shekar, K. [et al.]. Cytokine adsorption during ECMO for COVID-19-related ARDS. / K. Shekar [et al.] // The Lancet Respiratory Medicine 9.7 (2021): 680682.

139. Silva, S. [et al.]. Tocilizumab-induced pulmonary fibrosis in a patient with rheumatoid arthritis. / S. Silva [et al.] // Clinical Medicine 20.2 (2020): s57.

140. Song, T. [et al.]. CytoSorb therapy in COVID-19 (CTC) patients requiring extracorporeal membrane oxygenation: a multicenter, retrospective registry. / T. Song [et al.] // Frontiers in Medicine 8 (2021): 773461.

141. Supady, A. [et al.]. Cytokine adsorption in patients with severe COVID-19 pneumonia requiring extracorporeal membrane oxygenation (CYCOV): a single centre, open-label, randomised, controlled trial. / A. Supady [et al.] // The Lancet Respiratory Medicine 9.7 (2021): 755-762.

142. Tay, M. Z. [et al.]. The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention. / M. Z. Tay [et al.] // Nature Reviews Immunology 20.6 (2020): 363-374.

143. Tanaka, T. [et al.]. Monoclonal antibodies in rheumatoid arthritis: comparative effectiveness of tocilizumab with tumor necrosis factor inhibitors. / T. Tanaka [et al.] // Biologics: Targets and Therapy (2014): 141-153.

144. Träger, K. [et al.]. Cytokine reduction in the setting of an ARDS-associated inflammatory response with multiple organ failure. / K. Träger [et al.] // Case reports in critical care 2016.1 (2016): 9852073.

145. Upadhya, S. [et al.]. Mechanisms of lung injury induced by SARS-CoV-2 infection. / S. Upadhya [et al.] // Physiology 37.2 (2022): 88-100.

146. Valenti, I. Characterization of a novel sorbent polymer for the treatment of sepsis. / I. Valenti, // Diss. University of Pittsburgh, 2010.

147. Virag, M. [et al.]. Extracorporeal cytokine removal in critically ill COVID-19 patients: A case series. / M. Virag [et al.] // Frontiers in medicine 8 (2021): 760435.

148. Wang, H. [et al.]. Estimating excess mortality due to the COVID-19 pandemic: a systematic analysis of COVID-19-related mortality, 2020-21. / H. Wang, [et al.] // The Lancet 399.10334 (2022): 1513-1536.

149. Wagner, C. [et al.] Cochrane Haematology Group, Systemic corticosteroids for the treatment of COVID-19. / C. Wagner [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews 2021.8 (1996).

150. Wang, D. [et al.] Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. / D. Wang [et al.] // jama 323.11 (2020): 1061-1069.

151. Wendel, G. [et al.]. Cytokine adsorption in severe, refractory septic shock. / G. Wendel [et al.] // Intensive care medicine 47.11 (2021): 1334-1336.

152. Wu, C. [et al.]. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China. / C. Wu [et al.] // JAMA internal medicine 180.7 (2020): 934-943.

153. Wunderlich-Sperl, F. [et al.]. Adjuvant hemoadsorption therapy in patients with severe COVID-19 and related organ failure requiring CRRT or ECMO therapy: a case series. / F. Wunderlich-Sperl [et al.] // The International journal of artificial organs 44.10 (2021): 694-702.

154. Xiong, J. [et al.]. Impact of COVID-19 pandemic on mental health in the general population: A systematic review. / J. Xiong [et al.] // Journal of affective disorders 277 (2020): 55-64.

155. Yang, X. [et al.]. Extracorporeal membrane oxygenation for coronavirus disease 2019-induced acute respiratory distress syndrome: a multicenter descriptive study. / X. Yang [et al.] // Critical care medicine 48.9 (2020): 1289-1295.

156. Zhou, F. [et al.]. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. / F. Zhou [et al.] // The lancet 395.10229 (2020): 1054-1062.