Генетические факторы развития преэклампсии в популяциях различного этнического происхождения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат медицинских наук Ворожищева, Анна Юрьевна

  • Ворожищева, Анна Юрьевна
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2014, Томск
  • Специальность ВАК РФ03.02.07
  • Количество страниц 204
Ворожищева, Анна Юрьевна. Генетические факторы развития преэклампсии в популяциях различного этнического происхождения: дис. кандидат медицинских наук: 03.02.07 - Генетика. Томск. 2014. 204 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ворожищева, Анна Юрьевна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления об этиологии и патогенезе преэклампсии

1.2 Классификация и диагностические критерии преэклампсии

1.3 Характеристика результатов исследований наследственной предрасположенности к преэклампсии

1.3.1 Мета-анализ исследований ассоциации полиморфных вариантов генов-кандидатов с преэклампсией

1.3.2 Полногеномный анализ ассоциаций 8МР при преэклампсии

1.3.3 Полногеномный анализ сцепления

1.3.4 Исследование транскриптома плацентарной ткани при преэклампсии

1.4 Характеристика генов и их полиморфных вариантов, изучаемых в настоящей работе

1.4.1 Гены, вовлеченные в гиперкоагуляцию и эндотелиальную дисфункцию при беременности

1.4.2 Роль наследственной вариабельности генов ангиогенеза и межклеточных коммуникаций в развитии осложнений беременности

1.5 Роль этнических различий в формировании генетической архитектуры многофакторных заболеваний

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Характеристика обследованных групп

2.2 Характеристика изученных полиморфных вариантов

2.3 Молекулярно-генетические методы исследования

2.3.1 Выделение ДНК из лейкоцитов венозной крови

2.3.2 Типирование генетических маркеров

2.3.2.1 Генотипирование аллельных вариантов с использованием метода ПЦР-ПДРФ

2.3.2.2 Генотипирование изученных маркеров с помощью метода полимеразной цепной реакции с детекцией результатов в режиме реального времени

2.4 Статистическая обработка данных

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Характеристика генетического разнообразия и ассоциации с

преэклампсией аллелей, генотипов и гаплотипов изученных

О/Г

локусов в обследованных этнических группах

3.1.1 Генетическое разнообразие по изученным полиморфным вариантам в этнических выборках русских, якутов и бурят

3.1.2 Ассоциации с преэклампсией полиморфных вариантов генов, вовлеченных в гиперкоагуляцию и эндотелиальную дисфункцию при беременности

3.1.3 Характеристика изученных аллельных вариантов

генов ангиогенеза и межклеточных коммуникаций

3.2 Анализ ассоциаций полиморфных вариантов с патогенетически

значимыми для преэклампсии количественными признаками

3.3 Характеристика общности и специфичности генетической компоненты подверженности к преэклампсии в популяциях различного этнического происхождения

3.4 Оценка прогностической значимости комплекса исследованных генетических маркеров в изученных этнических группах

Глава 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ACVR2A - (activin receptor type-2A) ген рецептора активина 2 типа

AFR - представители негроидной расы

AGT - ген ангиотензиногена

AMR - американцы

ASN - монголоиды

ASW - индивиды африканского происхождения из Юго-Запада США

AUC - численный показатель площади под кривой

АСЕ - (angiotensin converting anzyme) - ген ангеотензин-

превращающего фермента

BURCON- буряты контроль

BURPE - буряты с преэклампсией

CEU - жители Юта европейского происхождения

СНВ - китайцы из Пекина, Китай

CHD - китайцы из Денвера, штат Колорадо, США

CI - (confidence interval) - доверительный интервал

EUR - европеоиды

F5 - (factor 5) - ген фактора 5 свертывания крови

FC - (fold change) - кратность изменения уровня экспрессии гена

FIN - финны

GBR - англичане

GIH - гуджарати (индейцы) из Хьюстона, штат Техас, США

GWAS - полногеномный анализ ассоциаций

IFN - (interferon) - интерферон

IL - (interleukin) - интерлейкин

JPT - японцы из Токио, Япония

LD - неравновесие по сцеплению

LEP - (leptin) - ген лептина

LWK - лухья из Вебуйя, Кения

МЕХ - мексиканцы из Лос-Анджелеса, штат Калифорния MTHFR - (methylentetrahydrofolatereductase)-ген 5,10-

метилентетрагидрофолат-редуктазы NOS - синтаза оксида азота NOS3 - эндотелиальная синтаза оксида азота

NOS3 - (nitric oxide syntase type 3) - ген синтазы оксида азота 3-го типа (eNOS) (эндотелиальной)

OR - (odds ratio) - показатель отношения шансов

PAI-1 ~ (plasminogen activator inhibitor type 1)-ген ингибитора

активатора плазминогена 1-го типа PGI2 - простогландин 12 RUSCON - русские контроль RUSPE - русские с преэклампсией

SDS - (sodium dodecyl sulfate Na) - додецилсульфат натрия SNP - (single nucleotide polymorphism) - однонуклеотидный

полиморфизм t-PA - активатор плазминогена тканевого типа TSI - тосканцы из Италии

u-РА - активатор плазминогена урокиназного типа VEGF - (vascular endothelial growth factor) ген фактора роста эндотелия сосудо

VNTR - (variable number of tandem repeats) - варьирующее число тандемных

повторов YACCON- якуты контроль YACPE - якуты с преэклампсией YRI - йоруба из Ибадана, Нигерия АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление АПФ - ангеотензин превращающий фермент

АТ - антитела

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ВСД - вегетососудистая дистония

ГБ - гипертоническая болезнь

ГГЦ - гипергомоцистеинемия

ГМК - гладкомышечные клетки

ГЦ - гомоцистеин

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИМТ - индекс массы тела

МА - мета-анализ

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

МФЗ - многофакторные заболевания

ОКтр - общее количество тромбоцитов

ОФГ - общий фибриноген

п. о. - пар оснований

ПГАС - полногеномный анализ сцепления в семьях

ПГАЭ - полногеномный анализ экспрессии

ПДРФ - полиморфизм длин рестрикционных фрагментов

ПТВ - протромбиновое время

ПТИ - протромбиновый индекс

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЭ - преэклампсия

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ЭДТА - этилендиаминтетраацетат натрия

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Генетика», 03.02.07 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетические факторы развития преэклампсии в популяциях различного этнического происхождения»

ВВЕДЕНИЕ

Проблема изучения генетических механизмов предрасположенности к многофакторным заболеваниям (МФЗ) остается одной из наиболее актуальных в генетике человека. Важность этого вопроса определяется огромным значением полигенных болезней для современной медицины (Пузырев, 2003; Баранов, 2011). Одним из направлений для понимания роли генетических маркеров в развитии МФЗ является эволюционный подход к изучению их генетической архитектуры (Пузырев, Кучер, 2011).

Генетические особенности индивида в значительной мере обусловлены его принадлежностью к определенному географическому региону и этнической группе. В глобальном масштабе популяции по любым системам маркеров, включая и генетические, объединяются в расово-континентальные группы: африканские негроиды, европеоиды, азиатские монголоиды, австронезийцы и американские индейцы, однако, данная закономерность проявляется и на меньших масштабах - для континентальных и субконтинентальных групп популяций (Cavalli-Sforza, 1998; Li et al., 2008). Причина такой картины заключается в эволюционной истории генетического разнообразия, формировавшегося в процессе расселения современного человека, в основном, под действием миграций и дрейфа генов (Пузырев и др., 2007; Боринская, 2008; Степанов, 2010).

Ряд современных исследований демонстрирует существенную

генетическую дифференциацию популяций по генам, ассоциированным с

комплексными болезнями (Ioannidis et al., 2004; Adeyemo, Rotimi, 2010;

Marigorta et al., 2011; Ding, Kullo, 2011; Chang et al., 2011). Так, Иоаннидис и

соавт. (2004), показано, что различия в частотах генов подверженности к

МФЗ могут быть одной из причин межэтнических различий в

распространенности этих болезней (Ioannidis et al., 2004). Тем не менее,

биологический эффект ассоциированных аллелей однонаправлен независимо

от расовой/этнической принадлежности, хотя относительный вклад

генетического маркера в болезнь или риск ее развития может отличаться,

8

вероятно, в силу генетического (гаплотипического) окружения, ген-генных и ген-средовых взаимодействий (Ioannidis et al., 2004; Moonesinghe et al., 2012). В рамках представленной работы проблема популяционной специфичности генетической компоненты сложнонаследуемых признаков и МФЗ конкретизирована в отношении одного из наиболее тяжелых осложнений беременности - преэклампсии и связанных с ним количественных признаков в нескольких этнических группах населения России (русские, буряты, якуты).

Преэклампсия, являющаяся одним из основных факторов перинатальной заболеваемости в мире, стабильно занимает 3-4 место в структуре причин материнской смертности в Российской Федерации в течение последнего десятилетия (Айламазян, Мозговая, 2008; Сухих, Мурашко, 2010; Сюндюкова и др., 2013). По данным ВОЗ, у каждого пятого ребенка, родившегося у матери с преэклампсией, в той или иной степени нарушено физическое и психоэмоциональное развитие, значительно выше уровень заболеваемости в младенческом и раннем детском возрасте (Polsani et al., 2013). В нашей стране среди здоровых первобеременных преэклампсия выявляется в 6-12% случаев, а при наличии экстрагенитальной патологии — в 20-40%, причем за последние годы частота тяжелых форм возросла более чем на 6% (Сухих и др., 2013; Макаров и др., 2010). Актуальность изучения проблем молекулярных механизмов этого заболевания обусловлена также тяжелыми последствиями данной патологии не только в период беременности и родов, но и в отдаленный период наблюдения: у большинства женщин, перенесших ПЭ, формируются хроническая патология почек, гипертоническая болезнь, эндокринные нарушения (Кулаков, Мурашко, 1998; Berks et al., 2013). Согласно данным литературы, механизмы формирования этого осложнения беременности связаны с синдромом системного воспалительного ответа, обусловленного нарушением инвазии цитотрофобласта и ремоделирования спиральных артерий, и развивающейся вследствие этого плацентарной ишемией (Palei et al., 2013; Naljayan, Karumanchi, 2013; Staff et al., 2013).

Результаты зарубежных и отечественных исследований свидетельствуют о наличии связи эпидемиологии и течения преэклампсии с этнической и расовой принадлежностью. Так, Brown и соавторами установлены этнические различия в частотах встречаемости осложнений беременности среди афроамериканок, белых и испаноязычных американок (Brown et al., 2007). Аналогичные результаты были получены в работе японских ученых (Tanaka et al., 2007). Кроме того, данные исследований в американской популяции свидетельствуют о существовании этнических различий в частотах исходов и осложнений беременности у пациенток с преэклампсией: так у женщин негроидной расы с преэклампсией беременность чаще осложнялась преждевременными родами и рождением маловесных детей по сравнению с белыми и испаноязычными американками (Mbah et al., 2011). Отечественные исследования, посвященные данной проблеме, весьма немногочисленны (Еремина, 1999; Фаткуллина и др., 2009; Павлова, 2011). Установлено, что для беременных женщин бурятской популяции характерно ранее развитие преэклампсии и ее более тяжелое течение по сравнению с русскими. Также показано, что риск таких осложнений во время беременности, как слабость родовой деятельности, более высокая частота оперативного родоразрешения и объем кровопотери, у представительниц бурятской национальности значительно превышает этот показатель русских женщин (Фаткуллина и др., 2011).

Что касается изучения генетических факторов развития данной патологии, то к настоящему времени показаны ассоциации с ПЭ более 100 полиморфных вариантов генов (HuGENet.org). Однако следует отметить, что большинство данных работ выполнено за рубежом, а отечественные исследования проведены преимущественно в русской этнической группе (Мозговая, 2003; Радьков и др., 2011; Добродомова и др., 2012). В литературе обнаружены только две работы, посвященные анализу наследственной предрасположенности к ПЭ в монголоидных популяциях России (Еремина, 1999; Павлова, 2011).

ю

Несмотря на некоторые успехи по изучению молекулярных механизмов ПЭ, следует отметить, что результаты, полученные разными исследователями при изучении генетической предрасположенности к этому заболеванию, зачастую противоречивы для разных этнических групп. Некоторые авторы в качестве основной причины такого рода противоречий рассматривают вариабельность структуры наследственной компоненты ПЭ между различными популяционными выборками, формирующуюся в результате демографической истории конкретной популяции (Lokki et al., 2011; Anderson et al., 2012). Необходимо отметить, что этнически обусловленные различия в клинике и исходе заболеваний, вероятнее всего, определяются частотой аллелей полиморфных вариантов генов, определяющих восприимчивость к ним. Генетические детерминанты большинства многофакторных заболеваний недостаточно хорошо известны, но некоторые из них имеют отчетливую этническую и расовую обусловленность (Еремина, Кучер, 2011). Так, например, полиморфный вариант G1691A гена F5 (мутация Лейден), ассоциированный с высоким риском тромбоэмболии и гиперкоагуляцией, встречается у 3-5% европеоидов, но значительно меньше распространен (01%) у жителей восточной Азии и Африки (Колесникова и др., 2013).

Таким образом, представляется чрезвычайно актуальным изучение структуры наследственной предрасположенности к преэклампсии с учетом этнической принадлежности и поиск общих и этноспецифических генетических маркеров данной патологии.

Цель работы: Оценить общность и специфичность генетической компоненты подверженности к преэклампсии в популяциях различного этнического происхождения.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать генетическое разнообразие и дифференциацию по полиморфным вариантам генов MTHFR, F2, F5, SERPINE1, NOS3, АСЕ, LEP, VEGF, AGT и ACVR2A в выборках здоровых индивидов и у больных из русской, якутской и бурятской этнических групп.

2. Провести анализ ассоциаций выбранных аллельных вариантов генов с преэклампсией в популяциях различного этнического происхождения (русские, якуты, буряты).

3. Изучить ассоциации выбранных полиморфных вариантов генов с патогенетически значимыми для преэклампсии количественными признаками (антропометрические показатели, уровень САД, ДАД, показатели коагулограммы) в обследованных группах.

4. Оценить прогностическую значимость комплекса исследованных генетических маркеров и параклинических показателей в изученных этнических группах.

Научная новизна исследования: Получены новые знания об особенностях структуры генофонда населения Сибири по генам ЬЕР, УЕОГ и АСУЯ2А. Впервые показана ассоциация с ПЭ у якутов и русских tagSNP гена ЬЕР (ге11763517, ге2071045 и ге2167270) и гена АСУК2А (гз17742342). В группах больных ПЭ из якутской и бурятской популяций впервые продемонстрирована связь наследственной вариабельности генов УЕСР и МТНРЯ с антропометрическими показателями. Установлена ассоциация аллельных вариантов гена АСУЯ2А с показателями коагулограммы и уровнем артериального давления у русских и якутов. Впервые в России проведена оценка общности и этноспецифичности генетической компоненты подверженности к ПЭ в якутской, русской и бурятской популяциях.

Теоретическая и практическая значимость: Новые данные, касающиеся ассоциации с ПЭ полиморфных вариантов изученных генов дополняют фундаментальные знания о генетической компоненте данной патологии, могут служить основой для дальнейшего исследования ее молекулярных механизмов и быть использованы в учебном процессе на факультетах вузов биологического и медицинского профиля.

Полученные данные об ассоциации полиморфных вариантов генов

УЕвР, ЬЕР, АСУЯ2А, ЯЕЯРШЕ!, МТНРЯ, N033, Г5 с преэклампсией и

вариабельностью ряда патогенетически значимых для данной патологии

12

признаков могут быть учтены при организации профилактических мероприятий и формировании групп риска развития данной патологии с учетом межэтнических различий.

Положения, выносимые на защиту:

1. Структура предрасположенности к преэклампсии по системе полиморфных вариантов генов, вовлеченных в ангиогенез, регуляцию функционирования системы гемостаза и формирование эндотелиальной дисфункции, имеет как общие (гены БЕКРШЕ! и N053) так и этноспецифичные (гены МТНт, УЕСР и ¿ЕР) компоненты у русских, якутов и бурят.

2. Распределение частот гаплотипов генов УЕСР, АСУЯ2А и ЬЕР в изученных выборках и их ассоциации с ПЭ характеризуются расовой и/или этнической специфичностью. В этнической выборке русских наблюдаются отличия в структуре неравновесия по сцеплению локусов . УЕСР и ЬЕР между группами, дифференцирующимися по наличию/отсутствию болезни.

3. Аллельные варианты генов УЕвР, БЕЯРШЕ!, МТНРЯ и АСЕ ассоциированы с антропометрическими параметрами в группах больных ПЭ из якутской и бурятской популяций. Полиморфные маркеры генов АСУЯ2А, БЕЯРШЕ1, N053 и АСЕ связаны с вариабельностью показателей коагулограммы у русских и бурятов. С уровнем артериального давления ассоциированы генетический маркер ге 17742342 локуса АСУЯ2А в контрольной выборке из якутской популяции и полиморфные варианты в894Т и УТ^ТЫ гена N083 в группе пациенток с ПЭ и в контроле у русских.

Публикации: По теме исследования опубликовано 6 работ, из них 2 статьи в журналах перечня ВАК.

Структура диссертации: Диссертационная работа изложена на 204

страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы,

материалов и методов, результатов и их обсуждения, выводов и списка

литературы. Библиографический указатель включает 283 источника, из них

13

221 зарубежный. Диссертация иллюстрирована 23 таблицами и 45 рисунками.

Декларация личного участия автора:

Личный вклад соискателя в получение результатов, изложенных в диссертации, заключается в поиске и анализе современных отечественных и зарубежных литературных источников и баз данных для выбора генов и полиморфных вариантов, включенных в исследование. Автор являлся участником сбора и описания части биологического материала (обследованные группы женщин изх русской этнической выборки), использованного в диссертационной работе; проводил экспериментальные исследования (молекулярно-генетический анализ), статистическую обработку полученных результатов, написание и оформление диссертационной работы.

Апробация работы:

Основные положения работы доложены и обсуждены на ежегодной конференции Европейского общества генетиков человека (Париж, Франция, июнь 2013 г.), на международной конференции «Высокопроизводительное секвенирование в геномике» (Новосибирск, июль 2013 г.), на научно-практической конференции «Актуальные вопросы лабораторной медицины» (Новокузнецк, декабрь 2013 г.), на межлабораторном семинаре ФГБУ «НИИМГ» СО РАМН (декабрь 2013).

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления об этиологии и патогенезе

преэклампсии

Гипертензивные расстройства во время беременности, частота которых не имеет тенденции к снижению в последнее десятилетие, относят к наиболее опасным акушерским заболеваниям, обусловливающим большой процент материнской и перинатальной смертности в мире. Распространенность артериальной гипертензии (АГ) среди беременных в различных регионах Российской Федерации варьирует от 5% до 30%. (Сухих, Мурашко, 2010; Айламазян, Мозговая, 2008).

Существенную роль в структуре гипертензивных нарушений при беременности занимает преэклампсия (ПЭ) - заболевание, характеризующееся повышением артериального давления и протеинурией у беременных женщин. Данная патология является важной причиной материнской и детской заболеваемости и смертности во всем мире, кроме того, ПЭ ассоциирована с такими внутриутробными нарушениями, как внутриутробная задержка развития плода, отслойка плаценты и маловодие (Айламазян, Мозговая, 2008).

Термин «преэклампсия» был введен в клиническую практику в 1898 году сотрудником Санкт-Петербургской Медико-хирургической академии С.Д. Михновым при описании клинических предвестников эклампсии. И хотя далеко не у всех беременных женщин, страдающих преэклампсией, развивается эклампсия, использование этого термина следует считать оправданным, т.к. он заранее требует от врачей настороженности к данному тяжелому осложнению беременности.

К факторам риска преэклампсии относят:

• первую беременность,

• беременность в юном возрасте или в возрасте старше 40 лет,

• наличие артериальной гипертонии до беременности,

• случаи преэклампсии в анамнезе,

• случаи преэклампсии у ближайших родственников (матери или сестры пациентки),

• беременность на фоне ожирения, сердечно-сосудистой патологии, нарушения деятельности желез внутренней секреции, сахарного диабета, заболевания почек и аутоиммунных заболеваний (красная волчанка, ревматоидный артрит),

• принадлежность беременной к негроидной расе,

• многоплодную беременность (1еуаЬа1ап е1 а1., 2013). На сегодняшний день существует множество теорий патогенеза преэклампсии, наиболее распространенными из которых являются следующие.

Почечная теория. Растущая матка может вызывать сдавление и

ишемизацию почек, при этом в почках образуется ренин, который, поступая

в кровь, связывается с гамма-глобулинами и принимает участие в

образовании ангиотензина, обуславливающего повышение артериального

давления. Однако, известно развитие ПЭ и при величине матки,

исключающей сдавление почек (Айламазян, Мозговая, 2008).

Илшуногенетическая теория рассматривает ПЭ как проявление

иммунологического конфликта, возникающего на основе генетически

обусловленной антигеииой неоднородности организма матери и плода.

Существует много моделей, показывающих роль материнского иммунного

ответа в развитии ПЭ. Например, риск возникновения данной патологии

увеличивается при наличии у матери аутоиммунного заболевания. Кроме

того, выявлено, что у женщин с ПЭ значительно повышен уровень

провоспалительных цитокинов 1Ь-6 и ЮТ-а и снижен уровень

противовоспалительного цитокина 1Ь-10 в сыворотке. В работах по изучению

ПЭ на моделях животных было показано, что при введении беременным

крысам и бабуинам Т№-а наблюдается повышение концентрации белка в

16

моче, увеличение артериального давления и повышение уровня антиангиогенного фактора з-РЬТ1. Аналогичные результаты были получены и для 1Ь-6. В то же время ингибирование 1Ь-10 у беременных бабуинов повышало уровень кровяного давления (БайкБ et а1., 2005).

Плацентарная теория связывает развитие преэклампсии с нарушением инвазии клеток трофобласта плода, изменением их взаимодействия с материнским эндотелием и ответной реакцией материнского организма в сосудах плаценты. В ходе нормальной беременности клетки цитотрофобласта, возникающие из ворсин фетальной части плаценты, вторгаются в материнский эндометрий. Множество этих клеток приобретает характеристики эндотелиальных клеток и проникает в спиральные артерии матери (эндоваскулярная инвазия). В конечном итоге эти клетки замещают эндотелиальные клетки стенки сосуда и изменяют его русло таким образом, чтобы оно позволило материнской крови заполнить межворсинчатое пространство плаценты. Изучение плацентарной перфузии методом доплерографии у пациенток с преэклампсией, а также цитологическое исследование образцов плаценты демонстрируют, что ремоделирование спиральных артерий у больных с преэклампсией является неполным, наблюдается сужение их просвета и последующее развитие плацентарной ишемии. В свою очередь измененная плацента может провоцировать образование одного или нескольких факторов, разрушающих сосудистые клетки, вызывая дисфункцию многих систем организма (Серов, 2004).

Теория анти-ангиогеппого ответа. Изучение механизмов развития ПЭ на животных моделях показало, что избыточная экспрессия антиангиогенного фактора зРЫЧ у беременных крыс, или в плаценте мышей является достаточным для того, чтобы вызвать гипертензию, протеинурию и повреждения почек, характерные для преэклампсии. Избыточная экспрессия растворимого эндоглина БЕИв у беременных крыс также вызывает повышение артериального давления (АД) и протеинурию, хотя и в меньшей

степени, нежели 8РЬТ-1, наиболее тяжелые изменения возникают при сочетанном повышении обоих показателей (А^паппе а1., 2010).

Необходимо отметить, что, по мнению большинства исследователей, ни одна из существующих этиопатогенетических теорий ПЭ в отдельности не объясняет механизмов развития данного осложнения беременности, а общепризнанным является тот факт, что к возникновению ПЭ приводит комплекс из нескольких патологических механизмов, основные из которых, описаны выше и представлены на рисунке 1.

Рис. 1. Патогенетические факторы развития преэклампсии (по Каигйпапп е1 а1., 2003, с модификацией автора).

1.2 Классификация и диагностические критерии преэклампсии

Классическая триада симтомов преэкламспии - артериальная гипертензия, протеинурия, отёки - была описана в 1913 году немецким акушером Вильгельмом Цангемейстером. В настоящее время обязательными критериями постановки диагноза «Преэклампсия» являются: срок беременности более 20 недель, наличие артериальной гипертензии и протеинурии (белок в моче более 0,3 г/л в суточной порции мочи). Отеки как диагностический критерий преэклампсии не учитывают (Сухих и др., 2013).

Необходимо отметить, что в отношении гипертензивных нарушений, осложняющих беременность, в Российской Федерации долгое время не существовало единой терминологии и классификации, четких стандартов лечения, тактики ведения и выбора лекарственной терапии, что вносило неразбериху в медицинскую статистическую отчетность и, самое главное, крайне затрудняло работу практикующих врачей. В связи с тем, что ведущие мировые акушерские школы употребляют терминологию и классификацию артериальной гипертензии у беременных, предложенную экспертами Международной Классификации болезней, то наиболее приемлемой для использования на сегодняшний день в России является классификация ПЭ согласно современной классификации ВОЗ (Макаров и др., 2010), которая адекватно сочетается с распространенной ранее отечественной классификацией (Таблица 1).

Хроническая АГ в данном случае - это АГ, диагностированная до наступления беременности или до 20 недели. Это гипертоническая болезнь или вторичная (симптоматическая) гипертония. В период беременности у пациенток с хронической АГ адекватно оценить степень АГ не удается, т.к. в I и II триместрах обычно отмечается физиологическое снижение уровня АД. Гестационная АГ определяется как повышение уровня АД, впервые зафиксированное после 20 недели беременности и не сопровождающееся значительной (патологической) протеинурией.

Таблица 1

Соотношение МКБ 10-го пересмотра и отечественной классификации ПЭ

(Айламазян, Мозговая, 2008)

Классификация согласно МКБ-10 Класс: беременность, роды и послеродовой период Блок: отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, родов и в послеродовом периоде Отечественная классификация по Г.М. Савельевой

Хроническая АГ О 10 Хроническая АГ (гипертоническая болезнь) О 10.0 Хроническая АГ (вторичная гипертония) О 10.4 Сочетанный гестоз

ПЭ на фоне хронической АГ О 11 Сочетанный гестоз

Гестационная АГ О 13 Чистый гестоз

Преэклампсия О 14 ПЭ умеренно выраженная О 14.0 ПЭ тяжелая О 14.1 Чистый гестоз

Преэклампсия

Эклампсия О 15 Эклампсия во время беременности О 15.0 Эклампсия в родах О 15.1 Эклампсия в послеродовом периоде О 15.2 Эклампсия

Диагностика преэклампсии, на первый взгляд, проста: определение повышенного АД, наличия отеков и протеинурии не представляет трудностей. Однако основным в диагностике являются определение степени тяжести этого заболевания и прогноз развития патологического процесса, что необходимо для выбора тактики ведения беременности. Для дифференциальной диагностики ПЭ по степени тяжести используют клиническую классификацию данной патологии. Так, в зависимости от

клинических и лабораторных проявлений выделяют умеренную и тяжелую форму ПЭ (Таблица 2).

Таблица 2

Клиническая классификация преэклампсии (Сухих и др., 2013)

Степень ПЭ Уровень АД Протеинурия Другие признаки

Умеренная Диастолическое > 90 до 300 мг/сут -

степень ПЭ мм рт. ст.*

Систолическое >140

мм рт. ст.

Тяжелая Диастолическое > свыше Олигурия < 500 мл/сут

степень ПЭ 110 мм рт. ст.** 5 г/сут Церебральные и

Систолическое >160 зрительные

мм рт. ст. расстройства, боль в

эпигастрии или левом

подреберье, отек

легких или цианоз,

нарушение функции

печени,

тромбоцитопения.

Примечание: * - повышение артериального давления должно быть зарегистрировано в 2 измерениях с интервалом не менее 6 часов; ** -повышение артериального давления должно быть зарегистрировано в 2 измерениях с интервалом не менее 6 часов при соблюдении пастельного режима.

При тяжелой преэклампсии или после эпизода эклампсии лечебная

тактика состоит в относительно кратковременной интенсивной подготовке к

родоразрешению: с помощью кесарева сечения при неподготовленных

родовых путях или через естественные родовые пути. В случаях, когда

преэклампсию можно оценить как средней тяжести, а состояние плода по

21

срокам гестации требует пролонгации беременности, можно избрать консервативную тактику (Серов, 2004).

1.3 Характеристика результатов исследований наследственной предрасположенности к преэклампсии

Многочисленные эпидемиологические исследования

продемонстрировали, что ПЭ является заболеванием с выраженной наследственной предрасположенностью, которая варьирует в зависимости от географических, социально-экономических и расовых особенностей (Chesley, 1980; McDonald et al., 2009; Valenzuela et al., 2012; Ananth et al., 2013). Так Chesley в 1980 г. опубликовал обобщенные результаты исследования гипертензивных состояний в течение беременности, используя данные литературы и собственные сведения. Автор пришел к выводу о семейном характере эклампсии с предположительно моногенным рецессивным типом наследования и независимости эклампсии от хронической артериальной гипертензии любой длительности (Chesley, 1980). Показано, что женщины первой степени родства с больными ПЭ имеют пятикратный риск развития данного заболевания, а родственники второй степени родства - двукратный (Lachmeijer et al., 2002). Близнецовые исследования при использовании различных моделей и/или оценок с участием как моно- так и дизиготных близнецов также свидетельствуют о достаточно высокой наследуемости (5055%) преэклампсии (Boyd et al., 2013).

Кроме того, выявлено, что и отцовские гены играют важную роль в развитии ПЭ. Об этом свидетельствует повышенный риск развития данного заболевания в случае беременности от мужчин, супруги которых ранее имели такие гестационнные осложнения как ПЭ (Roberts, 2010). Эти данные указывают на важную роль геномного импринтинга в механизмах инвазии цитотрофобласта и плацентарного роста наряду с материнскими генами, подавляющими эти. процессы и вовлеченными в основном в адаптивный иммунный ответ при беременности (Dekker et al., 2011).

Ward и соавт. (2008) при обследовании более 60000 женщин в возрасте старше 20 лет, включенных в период с 1995 по 1997 г. в исследование по оценке состояния здоровья и прогностической значимости факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в отношении развития ПЭ, выявили двукратное повышение риска развития данного осложнения имело место при наличии в семейном анамнезе у родственников первой линии ишемической болезни сердца (Ward et al., 2008).

Похожие диссертационные работы по специальности «Генетика», 03.02.07 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ворожищева, Анна Юрьевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айламазян Э.К. Гестоз: теория и практика / Айламазян Э.К., Мозговая Е.В. - М.: МЕДпресс-информ, 2008. -272 с.

2. Аульченко Ю. С., Аксенович Т. И., Методологические подходы и стратегии картирования генов, контролирующих комплексные признаки человека// Вестник ВОГиС. -2006. -№10. - С. 189-202.

3. Баранов B.C. Определение наследственной предрасположенности к некоторым частым заболеваниям при беременности / Баранов B.C., Айламазян Э.К. - СПб.: Н-Л, 2009. - 66 с.

4. Баранов B.C. Полиморфизм генов, экогенетические болезни и предиктивная персонализированная медицина // Экологическая генетика, том IX, №3,2011 С. 3-14.

5. Баранова Е. И., Большакова О. О. Прогностическо значение высокого артериального давления в период беременности // Артериальная гипертензия. - 2008. - Т. 14, № 1. - С. 22 - 26.

6. Боринская С. А. Влияние факторов природной и антропогенной среды на популяционно-генетические характеристики человека. // История и современность. - 2008. - № 1 - С. 142-153.

7. Вейр Б. Анализ генетических данных. - М.: Мир, 1995. - 400 с.

8. Гинтер Е. К., 2003. Медицинская генетика. М.: Медицина. 447 с.

9. Гланц С. Медико-биологическая статистика. -М.:Практика, 1999. -459с.

10. Добродомова И.С. Изучение ассоциаций молекулярно-генетических маркеров ренин-ангиотензиновой системы с формированием преэклампсии: автореф. дис. канд. мед. наук : 03.02.07 / И.С. Добродомова - Белгород, 2012 -18 с.

11. Еремина Е. Р. Полиморфизм ДНК у коренного населения республики Бурятия и женщин - буряток с аномальным течением беременности: автореф. дис. канд. мед. наук : 03.00.15 / Е. Р. Еремина. - Томск, 1999 - 24 с.

12. Еремина Е. Р., Кучер А. Н. Генетические факторы, предрасполагающие к развитию многофакторных заболеваний у представителей двух этнических групп республики Бурятия // Сиб. мед. журн. - 2011. -Т. 107, № 8. - С. 9 - 12.

13. Зайнулина М.С. Пути снижения материнской и перинатальной смертности при нарушении системы гемостаза // Медицинский академический журнал, 2013 г., том 13, № 1.-е. 73-82.

14. Зайнулина М.С., Коршошина Е.А., Степанян М.Л. Тромбофилии в акушерской практике: Учебно-методическое пособие / Под ред. Э.К. Айламазяна // - М.: Н-Л, 2005. - 46 с.

15. Зинченко P.A., Ельчинова Г.И., Осипова Е.В. и др. Популяционная генетика наследственных болезней в удмуртской республике // Вестник удмуртского университета. - 2009. - №1. - С. 43-58.

16. Иванец Т. Ю., Алексеева М. Л., Гончарова Е. А., и др. маркеры прэклампсии в I и II триместрах беременности // Проблемы репродукции. -2012.-Т. З.-С. 83 -87.

17. Калашникова Е.А., Кокаровцева С.Н., Коваленко Т.Ф. и др. Частота мутаций в генах факторов V (FV Leidena), протромбина (G20210A) и 5,10 метилентетрагидрофолатредуктазы (С677Т) у русских // Медицинская генетика. - 2006. - Т. 5, № 7. - С. 27-29.

18. Картик П. Патогненез поздних гестозов беременных // Международный медицинский журнал. - 2010. -№1. - С. 62-66.

19. Колесникова Л.И., Даренская М.А., Гребенкина Л.А., Лабыгина A.B., Долгих М.И., Натяганова Л.В., Первушина O.A. Проблемы этноса в медицинских исследованиях (обзор литературы) // Бюллетень ВосточноСибирского научного центра СО РАМН. - 2013. - № 4 (92). - С. 153-159.

20. Кондратьева Е.И., Пузырев В.П., Тарасенко Н.В., и др. Гены синтаз оксида азота (NOS1, NOS3) в развитии предрасположенности к сахарному диабету 1 типа // Сахарный диабет. - №2. - 2007. - С. 9-13.

21. Кулаков В. И., Мурашко JL Е. Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестоза // Акушерство и гинекология. -1998. -№ 5. -С. 3-6.

22. Кучер А.Н., Бабушкина Н.П. , Маркова В.В. , Половкова О.Г. и др. Изменчивость полиморфных вариантов генов-кандидатов заболеваний сердечно-сосудистой системы у представителей четырех этнических групп сибирского региона // Медицинская генетика - 2010. - №5. - С. 24-34.

23. Лакин Г.Ф. Биометрия // Высшая школа. - 1990. - 352 с.

24. Ланг Т. А., Сесик М. Как описывать статистику в медицине / под. ред. Леонова В. П. - М. : Практическая медицина, 2010. - 485с.

25. Макаров О.В., Волкова Е.В., Джохадзе Л.С. Клинические аспекты преэклампсии // Российский вестник акушера-гинеколога №4, 2011. С. 29-35.

26. Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром и генетические тромбофилии: роль в патогенезе основных акушерских осложнений // Российские медицинские вести. - 2004. - Т. 9, № 2. - С. 63-67.

27. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. - М.: Russo, 2001. - 247 с.

5

28. Малярчук Б. А., Перкова М. А., Дерепко М. В. Полиморфизм генов пигментации (ОСА и ASIP) в некоторых популяциях России. - 2009. - Т. 45, № 3. - С. 401-405.

29. Медвединский И.Д. Синдром системного воспалительного ответа при гестозе // Медицина неотложных состояний. - 2010. - №4 (29). - С. 82-85.

30. Мозговая Е.В. Исследование генетической предрасположенности к гестозу: полиморфизм генов, участвующих в регуляции функции эндотелия // Журнал акушерства и женских болезней. - 2003. - Т. LII. № 2. - С. 25-34.

31. Моссэ И. Б., Моссэ К. А., Буко И. В., Полонецкий Л. 3., Гончар А. Л. Вклад генов pai-1 (ингибитора активатора плазминогена) и ldlr (гена рецептора липопротена низкой плотности) в комплекс экологических и генетических факторов, приводящих к инфаркту миокарда // Науков1 пращ. Випуск 157. 2011. Том 169, СТР. 49-54.

32. Охапкин М.Б., Серов В.Н., Лопухин В.О. Преэклампсия: гемодинамичеекий адаптационный синдром // Медицина неотложных состояний. - 2007. - № 3 (10). - С. 79-83.

33. Охтырская Т. А., Яворовская К. А., Шуршалина А. В., и др. Роль PAI-1 в повторных неудачах ВРТ //Проблемы репродукции. - 2011. -№ 4. -С. 45-49.

34. Павлова К.К. Генетический анализ предрасположенности к гестозу в якутской популяции: автореф. дис. канд. мед. наук : 03.02.07 / К.К. Павлова -Томск, 2011 -24 с.

35. Петриков A.C., Шойхет Я.Н., Белых В.И., Котовщикова Е.Ф., Дронов C.B., Костюченко Г.И. Влияние распределения аллельного полиморфизма генов на развитие и течение венозных тромбозов и ТЭЛА // Медицина и образование в Сибири. - 2013. - № 2. - С. 43.

36. Пикаускайте Д. О. Клинико-генетическая характеристика преэклампсии: Автореф. дис. ...канд. мед. наук.: 03.00.15 / Д.О. Пикаускайте -М., 2006.-21 с.

37. Преэклампсия : руководство / Под ред. Г.Т. Сухих, Л.Е. Мурашко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 576 с.

38. Пузырев В. П., Кучер А. Н. Эволюционно-онтогенетические аспекты патогенетики хронических болезней человека // Генетика. - 2011 . - Том 47, N 12.-С. 1573-1585.

39. Пузырев В. П., Фрейдин М. Б., Кучер А. Н. Генетическое разнообразие народонаселения и болезни человека. Томск: Печатная мануфактура, 2007. -320 с.

40. Пузырев В.П. Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим // Мед. генетика. - 2003. - Т. 2, № 12. - С. 498-508.

41. ПЦР в реальном времени / Ребриков Д.В., Саматов Г.А., Трофимов Д.Ю., Семёнов П.А., Савилова A.M., Кофиади И.А., Абрамов Д.Д. -М.:БИНОМ, 2009.-223 с.

42. Радьков О.В., Калинкин М.Н., Заварин В.В. Ассоциация инсерционно-

делеционного полиморфизма гена АСЕ с факторами циркулирующего отдела

179

ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и функцией эндотелия микрососудов кожи при формировании гестоза // Бюллетень сибирской медицины. - 2011. - №4. - С. 32-36.

43. Радьков О.В., Калинкин М.Н., Заварин В.В. Факторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при гестозе в зависимости от полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента // Фундаментальные исследования. - 2010. - № 9. - С. 105-110.

44. Реутов В.П. Цикл оксида азота в организме млекопитающих и принцип цикличности // Биохимия. - 2002. - Т. 67, № 3. - С. 353-376.

45. Родионов Р.Н., Лентц С.Р. Современные представления о гипергомоцистеинемии как факторе риска сердечно-сосудистых заболеваний //Артериальнаягипертензия. -2008.-Т.. 14.-№ 1.-С. 110-115.

46. Серов В.Н. Гестоз: современная лечебная тактика // Фарматека. - 2004. -№ 1 (80)-С. 13-17.

47. Сидорова И. С., Зарубенко Н. Б., Турина О. И. и др. Клинико-диагностическое значение определения маркеров дисфункции эндотелия при лечении беременных с гестозом // Российский вестник акушера-гинеколога. -2010.-№6.-С. 9-13.

48. Спивак И. М., Сейлиева Н. А., Смирнова Т. Ю. и др. Полиморфизмы генов ренин-ангиотензиновой системы и их корреляция с психологическими проявлениями родового стресса // Цитология. - 2008. - Том 50, - № 10, - С. 899-906.

49. Спиридонова М.Г., Трифонова Е.А., Фадюшина C.B. и др. Молекулярно-генетический анализ полиморфных маркеров генов метилентетрагидрофолатредуктазы, эндотелиальной синтазы оксида азота и ангиотензинпревращающего фермента у женщин с осложненным протеканием беременности // Сиб. мед. журнал - 2006. - № 4. - С. 21-25.

50. Степанов В.А. Геномы, популяции, болезни: этническая геномика и персонифицированная медицина // Acta Naturae. - 2010. - T. 2, № 4 (7). - С. 18-34.

51. Степанов В.А. Этногеномнка населения Северной Евразии. Томск: Печатная мануфактура, 2002. - 244 с.

52. Сухих Г. Т., Ходжаева 3. Ф., Филлипов О. С., и др. Гипертензивные расстройства во время беременности в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия // Федеральные клинические рекомендации. - М., 2013.-85 с.

53. Сюндюкова Е. Г., Медведев Б. И., Сашенков С. JL, и др. Структура акушерской патологии у беременных с преэклампсией // Вестник ЮУрГУ. -2013.-Т. 13, № 1.-С. 90-95.

54. Трифонова Е.А. Гомоцистеин, полиморфизмы гена MTHFR и осложнения беременности // Акушерство и гинекология. - 2011. - С. 8-15.

55. Трифонова Е.А., Габидулина Т.В., Ершов Н.И., Сереброва В.Н., Ворожищева А.Ю., Степанов В.А.. Характеристика транскриптома плацентарной ткани у женщин с физиологической беременностью и преэклампсией // Acta Naturae. — 2014. - J4el (в печати).

56. Трифонова Е.А., Едачева A.A., Павлова К.К. и др. Ассоциации tagSNPs и гаплотипов гена VEGF с развитием гестоза в популяциях различного этнического происхождения // Медицинская генетика. - 2012. - №1. - С. 2836.

57. Трифонова Е.А., Спиридонова М.Г., Степанов В.А. и др. Роль полиморфных вариантов некоторых генов, участвующих в развитии эндотелиальной дисфункции, в формировании гестоза // Молекулярная медицина. - 2009. - № 1. - С. 3-9.

58. Фаткуллина И. Б. Показатели азотистого обмена при артериальной гипертензии у беременных разных этнических групп // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН.-2011.-№ 1 (77).-Ч. 2.-С. 91-93.

59. Фаткуллина И. Б. Этнические особенности суточного профиля артериального давления коренных жительниц республики Бурятия с преэклампсией // Сиб. мед. журн. - 2011. - № 3. - С. 47-48.

60. Фаткуллина И. Б., Тудупова Б. Б.. Особенности состояния гемостаза у беременных с преэклампсией в разных этнических группах // Вестник Бурятского университета. - 2009. - С. 139 - 143.

61. Хедрик Ф. Генетика популяций. - М.: Техносфера, 2003. - 592 с.

62. Цаллагова Е.В. Ожирение и репродуктивная функция: современный взгляд на проблему // Проблемы репродукции. - 2012. - № 4. - С. 23 - 21.

63. Abhary S., Burdon К. P., Gupta A. Common sequence variation in the VEGFA gene predicts risk of diabetic retinopathy // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2009. - Vol. 50, N. 12. - P. 5552-5558.

64. Adeyemo A., Rotimi C. Genetic variants associated with complex human diseases show wide variation across multiple populations // Public Health Genomics. - 2010. - Vol. 13, N. 2. -P.72-79.

65. Aggarwal S., Parveen F., Faridi R., et al. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms in North Indian patients with recurrent miscarriages // Reprod. Biomed. Online. - 2011. - Vol. 22, N. 1. - P. 59-64.

66. Agunanne E.E., Uddin M.N., Horvat D., et al. Contribution of angiogenic factors in a rat model of pre-eclampsia // Am J Nephrol. - 2010. -P.332-339.

67. Aizawa-Abe M. Pathophysiological role of leptin in obesity-related hypertension // J. Clin. Invest. - 2000. - Vol. 105. - P. 1243-1252.

68. Al Sallout R. J., Sharif F. A. Polymorphisms in NOS3, ACE and PAI-1 genes and risk of spontaneous recurrent miscarriage in the Gaza Strip // Med. Princ. Pract. - 2010. - Vol. 19. - P. 99-104.

69. Alessi M. C., Bastelica D., Morange P. et al. Plasminogen activator inhibitor 1, transforming growth factor-beta 1, and BMI are closely associated in human adipose tissue during morbid obesity // Diabetes. - 2000. - Vol. 49. - P. 1374-1380.

70. Altshuler D., Daly M. J., Lander E. S. Genetic Mapping in Human Disease // Science. - 2008. - Vol. 322. - P. 881-888.

71. Ananth C.V., Keyes K.M., Wapner R.J. Pre-eclampsia rates in the United States, 1980-2010: age-period-cohort analysis // BMJ. - 2013. - №7. - P. 347.

72. Anderson N. H., Sadler L. С., Stewart A. W., et al. Ethnicity, body mass index and risk of pre-eclampsia in a multiethnic New Zealand population // J Obstet Gynaecol. - 2012. - Vol. 52, N. 6. - P. 552-558.

73. Arngrimsson R., Sigurdardo' ttir S., Frigge M.L. et al. A genome-wide scan reveals a maternal susceptibility locus for pre-eclampsia on chromosome 2pl3 // Hum. Mol. Genet. - 1999. - Vol. 8. - P. 1799-1805.

74. Awata Т., Inoue K., Kurihara S., et al. A common polymorphism in the 5'-untranslated region of the VEGF gene is associated with diabetic retinopathy in type 2 diabetes // Diabetes. - 2002. - V. 51. - P. 1635-1639.

75. Aytekin M., Aulak K. S., Haserodt S., et al. Abnormal platelet aggregation in idiopathic pulmonary arterial hypertension: role of nitric oxide // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2012. - Vol. 302, N. 6. - P. 512-520.

76. Bailey L. В., Gregory J. F. Polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase and other enzymes: metabolic significance, risks and impact on folate requirement // J. Nutr. - 1999. - Vol. 129, N. 5. - P. 919 - 922.

77. Banyasz I., Bokodi G., Vasarhelyi B. Genetic polymorphisms for vascular endothelial growth factor in perinatal complications // Eur. Cytokine Netw. - 2006. -Vol.17, N.4. - P. 266-270.

78. Barrett J. C., Fry В., Mailer J., Daly M. J. Haploview: analysis and visualization of LD and haplotype maps // Bioinformatics. - 2005. - Vol. 21. - P. 263-265.

79. Basiak J., Smolarz B. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene 4G/5G promoter polymorphism is not associated with breast cancer // Acta Biochimica Polonica. - 2000. - Vol. 47. - P. 191-199.

80. Berks D., Hoedjes M., Raat H., et al. Risk of cardiovascular disease after pre-eclampsia and the effect of lifestyle interventions: a literature-based study // BJOG. - 2013. - Vol. 120, N. 8. - P. 924-931.

81. Bombell S., McGuire W. Tumour necrosis factor (-308A) polymorphism in pre-eclampsia: meta-analysis of 16 case-control studies // Aust N Z J Obstet Gynaecol. - 2008. - Vol. 48. - P.547-551.

82. Boyd H.A., Tahir H., Wohlfahrt J., et al. Associations of personal and family preeclampsia history with the risk of early-, intermediate- and late-onset preeclampsia//Am J Epidemiol. -2013. - № 12. - P.1611-1619.

83. Bradley L. A., Palomaki G. E., Bienstock J., et al. Can Factor V Leiden and prothrombin G20210A testing in women with recurrent pregnancy loss result in improved pregnancy outcomes?: Results from a targeted evidence-based review // Genet Med.-2012.-Vol. 14, N. l.-P. 39-50.

84. Brewer J., Liu R., Lu Y., et al. . Endothelin-1, oxidative stress, and endogenous angiotensin II: mechanisms of angiotensin II type I receptor autoantibody-enhanced renal and blood pressure response during pregnancy // Hypertension. - 2013. - Vol. 62, N. 5. - P. 886-892.

85. Brown H. L., Chireau M. V., Jallah Y., et al. The "Hispanic paradox": an investigation of racial disparity in pregnancy outcomes at a tertiary care medical center // Am J Obstet Gynecol. - 2007. - Vol. 197, N. 2. - P. 1-7.

86. Buimer M., Keijser R., Jebbink J. M., et al. Seven placental transcripts characterize HELLP-syndrome // Placenta. - 2008. - Vol. 29, N. 5. - P. 444 -453.

87. Buurma A. J., Turner R. J., Drissen J. H., et al. Genetic variants in preeclampsia: a meta-analysis//Hum.Reprod.Update. - 2013. - Vol.19, N.3. - P. 289303.

88. Cambien F., Tiret L. Genetics of cardiovascular diseases from single mutations to the whole genome // Circulation. - 2007. - Vol. 116. - P. 1714-1724.

89. Casas J.P., Cavalleri G.L., Bautista L.E., et al. Humphries SE, Hingorani AD. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and cardiovascular disease: a HuGE review // Am J Epidemiol. - 2006. - Vol. 15. - P. 921-935.

90. Cavalli-Sforza L.L. The DNA revolution in population genetics // 1998. -Vol. 14, № 2. - P. 60-65.

91. Centlow M., Wingren C., Borrebaeck C., et al. Differential gene expression analysis of placentas with increased vascular resistance and pre-eclampsia using whole-genome microarrays // J. Pregnancy. - 2011. - P. 12.

92. Chang M. H., Ned R. M., Hong Y., et al. Racial/ethnic variation in the association of lipid-related genetic variants with blood lipids in the US adult population // Circ Cardiovasc Genet. - 2011. - Vol. 4, N. 5. - P. 523-533.

93. Chappel S., Morgan L. Searching for genetic clues to the causes of preeclampsia // Clinical Science. - 2006. - Vol. 110. - P. 443-458.

94. Cheeseman K. H., Slater T. F. An introduction to free radical biochemistry // Br. Med. Bull. - 1993. - Vol. 49. - P. 481-493.

95. Chen H., Zhao G., Sun M., et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms (G894T, 4b/a and T-786C) and preeclampsia: meta-analysis of 18 case-control studies // DNA Cell Biol. - 2012. - Vol. 31, № 6. - P. 1136-45.

96. Chen H., Gu Y., Wu W., et al. Polymorphisms of the vascular endothelial growth factor A gene and susceptibility to sporadic brain arteriovenous malformation in a Chinese population // J. Clin. Neurosci. - 2011. - Vol. 18, N. 4. -P. 549-553.

97. Chen Z., Xu F., Wei Y., et al. Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism and risk of pregnancy hypertensive disorders: a meta-analysis // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2012. - № 13. - P. 184195.

98. Chesley L. C. The remote prognostic significance of the level of blood pressure in pregnancy // Clin Exp Hypertens. - 1980. - Vol. 2, N. 5. - P. 777-801.

99. Coolman M., Timmermans S., de Groot C. J. et al. Angiogenic and fibrinolytic factors in blood during the first half of pregnancy and adverse pregnancy outcomes // Obstet Gynecol. - 2012. - Vol. 119, N. 6. - P. 1190-1200.

100. Coulam C. B., Jeyendran R. S., Fishel L. A. et al. Multiple thrombophilic gene mutations are risk factors for implantation failure // Reprod BiomedOnline. -2006.-Vol. 12, N. 13. -P. 322—332.

101. Coulam C. B., Jeyendran R. S. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and recurrent pregnancy loss // Am. J. Reprod. Immunol. - 2008. -Vol. 59,N. 4.-P. 301-305.

102. Daher S., Sass N., Oliveira L.G., et al. Cytokine genotyping in preeclampsia // Am J Reprod Immunol. - 2006. - № 2. - P. 130-135.

103. Dai B., Liu T., Zhang B., et al. The polymorphism for endothelial nitric oxide synthase gene, the level of nitric oxide and the risk for pre-eclampsia: a meta-analysis//Gene. - 2013. - Vol. 519, N. l.-P. 187- 193.

104. Dalmaz C. A., Santos K. G., Botton M. R. et al. Relationship between polymorphisms in thrombophilic genes and preeclampsia in a Brazilian population // Blood Cells, Molecules, and Diseases. - 2006. - Vol. 37. - P. 107-110.

105. Daniel T. Does preeclampsia/eclampsia pose a higher disease burden to mothers in pastoralist communities in Ethiopia? // Ethiop. Med. J. - 2011. - Vol. 49, N. 2.-P. 163-164.

106. Davalos I. P., Moran M. C., Martinez-Abundis E. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and Factor V Leiden variant in Mexican women with preeclampsia /eclampsia // Blood Cells Mol Dis. -2005. - Vol. 35, N. l.-P. 66-69.

107. Dawson S. J., Wiman B., Hamsten A. et al. The two allele sequences of a common polymorphism in the promoter of the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI 1) gene respond differently to interleukin-1 in HepG2 cells // J. Biol. Chem. -1993. - Vol. 268, N. 15. - P. 1039-1045.

108. De Falco. The discovery of placenta growth factor and its biological activity // Experimental and molecular medicine. - 2012. - Vol. 44, N. l.-P. 1-9.

109. De Luis D. A., Perez Castrillon J. L., Duenas A. Leptin and obesity // Minerva Med. - 2009. - Vol. 100, N. 3. - P. 229-236.

110. De Vivo A., Baviera G., Giordano D., et al. Endoglin, P1GF and sFlt-1 as markers for predicting pre-eclampsia // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2008. -Vol. 87, N. 8.-P. 837-842.

111. Deacu E., Mori Y., Sato F., et al. Activin type II receptor restoration in ACVR2-deficient colon cancer cells induces transforming growth factor-beta response pathway genes // Cancer Res. - 2004. - Vol. 64, N. 21. - P. 7690-7696.

112. Dekker G., Robillard P.Y., Roberts C. The etiology of preeclampsia: the role of the father // J Reprod Immunol. - 2011. - №89. - P. 126-132.

113. Dekker G., Robillard P. Y., Roberts C. The etiology of preeclampsia: the role of the father // Journal of Reproductive Immunology. - 2011. - Vol. 89, N. 2. -P. 126-132.

114. Dickson S. P., Wang K., Krantz I., et al. Rare variants create synthetic genome-wide associations // PLoS Biol. -2010. - Vol. 8, N. 1.

115. Ding K., Kullo I.J. Geographic differences in allele frequencies of susceptibility SNPs for cardiovascular disease // BMC Med Genet. - 2011. № 20. -P.12-55.

116. Dissanayake V. H., Weerasekera L. Y., Gammulla C. G., et al. Prevalence of genetic thrombophilic polymorphisms in the Sri Lankan population—implications for association study design and clinical genetic testing services // Exp Mol Pathol. - 2009. - Vol. 87, N. 2. - P. 159-162.

117. Dizon-Townson D., Miller C., Sibai B., et al. The relationship of the factor V Leiden mutation and pregnancy outcomes for mother and fetus // Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 106. - P. 517-524.

118. Djordjevic V., Rakicevic L. J., Mikovic D., et al. Factor V Leiden, FII G20210A, MTHFR C677T mutations as risk factors for venous thrombosis during pregnancy and puerperium // Vojnosanit. Pregl. -2005. - Vol. 62. - P. 201-205.

119. Dossenbach-Glaninger, van Trotsenburg, Dossenbach Plasminogen activator inhibitor 1 4g/5g polymorphism and coagulation factor xiii val341eu polymorphism: impaired fibrinolysis and early pregnancy loss // Clinical Chemistry. - 2003. - Vol. 7. - P. 1081-1086.

120. Dudding T., Heron J., Thakkinstian A., et al. Factor V Leiden is associated with pre-eclampsia but not with fetal growth restriction: a genetic association study and meta-analysis // J. Thromb. Haemost. - 2008. - Vol. 6, N. 11. - P. 1869 -1875.

121. Düsse L. M., Carvalho Md., Braganfa W. F., et al. Inherited thrombophilias and pre-eclampsia in Brazilian women // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. -2007. -Vol. 134, N. 1. -P. 20-23.

122. Enquobahrie D. A., Melier M., Rice K., et al. Differential placental gene expression in preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 199, N. 5. - P. 1-11.

123. Ensembl [Electronic resource]. Mode of access: http://www.ensembl.org/index.html

124. Eriksson P., Kallin B., vant't Hoofit F.M., et al. Allele-specific increase in basal transcription of the plasminogen-activator inhibitor 1 gene is associated with myocardial infarction // Proc . Natl. Acad .Sei. USA. - 1995. - Vol. 92, N. 6. - P. 1851-1815.

125. Fairfax B.P., Vannberg F.O., Radhakrishnan J., et al. An integrated expression phenotype mapping approach defines common variants in LEP, ALOX15 and CAPNS1 associated with induction of IL-6 // Hum Mol Genet. -2010.-№ 15.-P. 720-30

126. Fitzpatrick E., Johnson M. P., Dyer T. D., et al. Genetic association of the activin A receptor gene (ACVR2A) and pre-eclampsia // Mol Hum Reprod. -2009. -Vol.15, N.3. - P. 195-204.

127. Florio P., Gabbanini M., Borges L. E., et al. Reviews: activins and related proteins in the establishment of pregnancy // Reprod Sei. - 2010. - V. 17, N. 4. -P. 320-330.

128. Founds S. A., Dorman J. S., Conley Y. P. Microarray technology applied to the complex disorder of preeclampsia // J. Obstet. Gynecol. Neonatal. Nurs. - 2008. -Vol. 37, N. 2.-P. 146-157.

129. Galazios G., Papazoglou D., Tsikouras P., et al. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and pregnancy // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2009. - Vol. 22, N. 5. - P. 371-378.

130. Gerhardt A., Goecke T., Beckmann M., et al. The G20210A prothrombin-

gene mutation and the plasminogen activator inhibitor (PAI-1) 5G/5G genotype are

188

associated with early onset of severe preeclampsia // J. Thromb. Haemost. - 2005. -Vol.3,N. 4.-P. 686-691.

131. Gilchrist M., Shore A.C., Benjamin N. Inorganic nitrate and nitrite and control of blood pressure // Cardiovasc Res. - 2011. - № 15. - P. 492-498.

132. Glueck C. J., Sieve L., Zhu B., et al. Plasminogen activator inhibitor activity, 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor 1 gene, and firsttrimester miscarriage in women with polycystic ovary syndrome // Metabolism. -2006. - Vol. 55, N. 3. - P. 345-352.

133. Goddard K. A., Tromp G., Romero R., et al. Candidate-gene association study of mothers with pre-eclampsia, and their infants, analyzing 775 SNPs in 190 genes // Human Heredity. - 2007. - Vol. 63, N. 1. - P. 1-16.

134. Goodman C., Jeyendran R. S., Coulam C. B. P53 tumor suppressor factor, plasminogen activator inhibitor, and vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and recurrent implantation failure // Fertil Steril. - 2009. -Vol. 92. -P. 494—498.

135. Grandone E., Margaglione M., Colaizzo D. et al. Factor V Leiden, C—>T MTHFR polymorphism and genetic susceptibility to preeclampsia // Thromb. Haemost. - 1997. - Vol. 77, N. 6. - P. 1052-1054.

136. Gu F., Kraft P., Rice M., et al. Leptin and leptin receptor genes in relation to premenopausal breast cancer incidence and grade in Caucasian women // Breast Cancer Res Treat.-2012.-Vol. 131, N. l.-P. 17-25.

137. Harrison G. A., Humphrey K. E., Jones N., et al. A genomewide linkage study of preeclampsia / eclampsia reveals evidence for a candidate region on 4q // Am. J. Hum. Genet. - 1997. - Vol. 60. - P. 1158-1167.

138. Hayward C., Livingstone J., Holloway S., et al. An exclusion map for pre-eclampsia assuming autosomal recessive inheritance // Am. J. Hum. Genet. - 1992. - Vol. 50. - P. 749-757.

139. Hedger M. P., Winnall W. R., Phillips D. J., et al. The regulation and functions of activin and follistatin in inflammation and immunity. // Vitam Horm. -2011.-Vol. 85. -P. 255-297.

140. Hernández-Díaz S., Wu X. F., Hayes C., et al. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and the risk of gestational hypertension // Epidemiology. - 2005 - Vol. 6, N. 5. - P. 628-634.

141. Hoegh A. M., Borup R., Nielsen F. C., et al. Gene expression profiling of placentas affected by pre-eclampsia // J. Biomed. Biotechnol. - 2010. - P. el-11.

142. Ioannidis J. P., Ntzani E. E., Trikalinos T. A. 'Racial' differences in genetic effects for complex diseases// Nat.gen. -2004. - Vol.36, N. 12. - P. 1312-1318.

143. Jain L., Vargo C., Danesi R., et al. The Role of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) SNPs as Predictive and Prognostic Markers for Major Solid Tumors // Mol Cancer Ther. - 2009. - Vol. 8, N. 9. - P. 2496-2508.

144. Jeunemaitre X. Genetic polymorphisms in the renin-angiotensin system // Therapie. - 1998. - Vol. 53. - P. 271-277.

145. Jeyabalan A. Epidemiology of preeclampsia: impact of obesity. // Nutr Rev.-2013.-№71.-P. 18-25.

146. Johns M. B., Paulus-Thomas J. E. Purification of human genomic DNA from whole blood using sodium perchlorate in place of phenol // Anal. Biochem. -1989. - Vol. 180, N. 2. - P. 276-278.

147. Johnson M. P., Brennecke S. P., East C. E., et al. Genome-wide association scan identifies a risk locus for preeclampsia on 2ql4, near the inhibin, beta B gene // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, N. 3. - e33666.

148. Johnson M. P., Fitzpatrick E., Dyer T. D., et al. Identification of two novel quantitative trait loci for pre-eclampsia susceptibility on chromosomes 5q and 13q using a variance components-based linkage approach // Mol. Hum. Reprod, -2007.-Vol. 13.-P. 61-67.

149. Jones R. L., Stoikos C., Findlay J. K., et al. TGF-{beta} superfamily expression and actions in the endometrium and placenta // Reproduction. - 2006. -Vol. 132,N. 2.-P. 217-232.

150. Junus K., Centlow M., Wikstrom A. K., et al. Gene expression profiling of placentae from women with early- and late-onset pre-eclampsia: down-regulation

of the angiogenesis-related genes ACVRL1 and EGFL7 in early-onset disease // Mol. Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 18, N. 3. - P. 146 - 155.

151. Karvonen K., Pesonen U., Heinonen P., et al. Identification of new sequence variant in the leptin gene// J.Clin.Endocrinol.Metab. - 1998. -Vol.83. -P.3239-3242.

152. Kobashi G., Shido K., Hata A., et al. Multivariate analysis of genetic and acquired factors: T235 variant of the angiotensinogen gene is a potent independent risk factor for preeclampsia // Semin. Thromb. Hemost. - 2001. - Vol. 27, № 2. - P. 143-147.

153. Kosmas I. P., Tatsioni A., Ioannidis J. P. Association of C677T polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase gene with hypertension in pregnancy and pre-eclampsia: a meta-analysis // J. Hypertens. - 2004. - Vol. 22, N. 9.-P. 1655-1662.

154. Kosmas I.P., Tatsioni A., Ioannidis J.P. Association of Leiden mutation in factor V gene with hypertension in pregnancy and pre-eclampsia: a meta-analysis // J Hypertens. - 2003. - №21. P. 1221 -1228.

155. Krause B.J., Hanson M.A., Casanello P. Role of nitric oxide in placental vascular development and function//Placenta. - 2011. -№11.-P. 797-805.

156. Kupferminc M. J., Eldo A., Steinman N., et al. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 340. - P. 9-13.

157. Kupferminc M. Thrombophilia and pregnancy // Curr. Pharm. Des. - 2005. -Vol. 11,N6. -P. 735-748.

158. Lachmeijer A. M. A., Arngrimsson R., Bastiaans E. J., et al. A genome-wide scan for preeclampsia in the Netherlands // Eur. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 9. -P. 758-764.

159. Lachmeijer A. M. A., Crusius J. B. A., Pals G., et al. Polymorphisms in the tumor necrosis factor and lymphotoxin-a gene region and preeclampsia // Obstet. Gynecol. - 2001. - Vol. 98. - P. 612-619.

160. Lachmeijer A. M., Dekker G. A., Pals G., et al. Searching for preeclampsia genes: the current position // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2002.- Vol. 5, N. 2.-P. 94-113.

161. Laivuori H. Genetic aspects of preeclampsia // Front. Biosci. - 2007. - Vol. 12. - P. 2372-2382.

162. Laivuori H., Lahermo P., Ollikainen V., et al. Susceptibility loci for preeclampsia on chromosomes 2p25 and 9pl3 in Finnish families // Am. J. Hum. Genet.-2003.-Vol. 72.-P. 168-177.

163. Lapaire O., Grill S., Lalevee S., et al. Microarray screening for novel preeclampsia biomarker candidates // Fetal Diagn Ther. - 2012. - Vol. 31, N. 3. - P. 147-153.

164. Lee G.S., Joe Y.S., Kim S.J., et al. Cytokine-related genes and oxidation-related genes detected in preeclamptic placentas // Arch. Gynecol. Obstet. - 2010. -Vol. 282, N. 4. - P. 363-369.

165. Lewontin R. C. The Interaction of Selection and Linkage. I. General Considerations; Heterotic Models // Genetics. - 1964. - Vol. 49. - P. 49-67.

166. Li H., Ma Y., Fu Q. et al. Angiotensin-Converting Enzyme Insertion/Deletion (ACE I/D) and Angiotensin II Type 1 Receptor (AT1R) Gene Polymorphism and Its Association with Preeclampsia in Chinese Women // Hypertens. Pregnancy. - 2007. - Vol. 26. - P. 293-301.

167. Li J.Z., Absher D.M., Tang H., et al. Worldwide human relationships inferred from genome-wide patterns of variation // Science. - 2008. - № 22. - P. 1100-1104.

168. Lie R. T., Rasmussen S., Brunborg H., et al. Fetal and maternal contributions to risk of Preeclampsia: population based study // BML. - 1998. - Vol. 316. - P. 1343-1347.

169. Lin J., August P. Genetic thrombophilias and preeclampsia: a meta-analysis //J. Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 105, N. 1. - P. 182-192.

170. Lin R., Lei Y., Yuan Z., et al. Angiotensinogen gene M235T and T174M polymorphisms and susceptibility of pre-eclampsia: a meta-analysis // Ann Hum Genet. - 2012. - Vol. 76, N. 5. - P. 377-386.

171. Lokki A. I., Klemetti M. M., Heino S., et al. Association of the rsl424954 polymorphism of the ACVR2A gene with the risk of pre-eclampsia is not replicated in a Finnish study population// BMC Res Notes. - 2011. -Vol.4. -P. 545.

172. Loset M., Mundal S.B., Johnson M.P., et al. A transcriptional profile of the decidua in preeclampsia //Am J Obstet Gynecol. - 2011. - №1. - P. 1-27.

173. Luis D.A., Perez Castrillón J.L., Dueñas A. Leptin and obesity // Minerva Med. - 2009. - №3. - P. 229-236.

174. Magdoud K., Dendana M., Herbepin V., et al. Identification of specific vascular endothelial growth factor susceptible and protective haplotypes associated with recurrent spontaneous miscarriages // Hum Reprod. - 2012 - Vol. 5. - P. 1536-1541.

175. Mannucci P. M., Asselta R., Duga S., et al. The association of factor V Leiden with myocardial infarction is replicated in 1880 patients with premature disease // J Thromb Haemost. - 2010. - Vol. 8, N. 10. - P. 2116-2121.

176. Marcucci R., Gori A.M., Abbate R. Hyperhomocysteinemia: cause or effect of disease? //Blood. - 2005. - № 15. - P. 3382-3383;

177. Margaglione M., Grandone E., Vecchione G., et al. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-I) antigen plasma levels in subjects attending a metabolic ward: relation to polymorphisms of PAI-1 and angiontensin converting enzyme (ACE) genes // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 1997. - № 10. - P. 2082-2087.

178. Marigorta U. M., Lao O., Casals F., et al. Recent human evolution has shaped geographical differences in susceptibility to disease // BMC Genomics. -2011.-P. 12-55.

179. Mayor-Lynn K., Toloubeydokhti T., Cruz A. C., et al. Expression profile of microRNAs and mRNAs in human placentas from pregnancies complicated by preeclampsia and preterm labor // Reprod. Sci. - 2010. -Vol. 18, N. 1. -P. 46 - 56.

180. Mbah A. K., Alio A. P., Marty P. J., et al. Recurrent versus isolated preeclampsia and risk of feto-infant morbidity outcomes: racial/ethnic disparity // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.-2011.-Vol. 156,N. l.-P. 23-28.

181. McDonald S.D., Best C., Lam K. The recurrence risk of severe de novo preeclampsia in singleton pregnancies: a population-based cohort // BJOG. - 2009 №12.-P. 1578-84.

182. Medica I., Kastrin A., Peterlin B. Genetic polymorphisms in vasoactive genes and preeclampsia: a meta-analysis // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2007.-Vol. 131, N. 2. -P.115 - 126.

183. Meng T., Chen H., Sun M., et al. Identification of Differential Gene Expression Profiles in Placentas from P reeclamptic Pregnancies Versus Normal Pregnancies by DNA Microarrays //OMICS.- 2012. - Vol. 16, N. 6.- P. 301-311.

184. Mihci E., Ozkaynak S., Sallakci N. VEGF polymorphisms and serum VEGF levels in Parkinson's disease // Neurosci. Lett. - 2011. - Vol. 494, N. l.-P. 1-5.

185. Molvarec A., Jermendy A., Nagy B., et al. Association between tumor necrosis factor (TNF)-alpha G-308A gene polymorphism and preeclampsia complicated by severe fetal growth restriction // Clin Chim Acta. - 2008. - Vol. 392, №1. - P.52-57.

186. Moonesinghe R., Ioannidis J.P., Flanders W.D., et al. Estimating the contribution of genetic variants to difference in incidence of disease between population groups // Eur. J. Hum. Genet. - 2012. - Vol.20, №8. - P. 831-836.

187. Morgan J. A., Bombell S., McGuire W. Association of plasminogen activator inhibitor-type 1 (-675 4G/5G) polymorphism with pre-eclampsia: systematic review // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, N. 2. - P. e364.

188. Morrison E.R., Miedzybrodzka Z.H., Campbell D.M. et al. Prothrombotic genotypes are not associated with pre-eclampsia and gestational hypertension: results from a large population-based study and systematic review // Thromb. Haemostasis. - 2002. - Vol. 87. - P. 779-785.

)

189. Moses E. K., Fitzpatrick E., Freed K. A., et al. Objective prioritization of positional candidate genes at a quantitative trait locus for pre-eclampsia on 2q22 // Mol Hum Rcprod. -2006. - Vol. 12, N. 8. - P. 505-512.

190. Moses E. K., Lade J. A., Guo G. et al. A genome scan in families from Australia and New Zealand confirms the presence of a maternal susceptibility locus for pre-eclampsia, on chromosome 2 // Am. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 67. -P. 1581-1585.

191. Murphy R.P., Donoghue C., Nallen R.J., et al. Prospective evaluation of the risk conferred by factor V Leiden and thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms in pregnancy// Arterioscler Thromb. Vase. Biol. - 2000. -Vol.20, №1.-P. 266-270.

192. Nagy B., Savli H., Molvarec A. et al.Vascular endothelial growth factor (VEGF) polymorphisms in HELLP syndrome patients determined by quantitative real-time PCR and melting curve analyses // Clin. Chim. Acta. - 2008. - Vol. 389, N. l.-P. 126-131.

193. Nagy B., Varkonyi T., Molvarec A. et al. Leptin gene (TTTC)(n) microsatellite polymorphism in pre-eclampsia and HELLP syndrome // Clin. Chem. Lab. Med. - 2009. - Vol. 47, N. 9. - P. 1033-1037.

194. Naljayan M. V., Karumanchi S. A. New developments in the pathogenesis of preeclampsia //Adv Chronic Kidney Dis. - 2013. - Vol. 20, N. 3. - P. 265-70.

195. National Center for Biotechnology Information [Electronic resource] // NCBI.NLM.NIH.GOV: Database.

196. Ni S., Zhang Y., Deng Y., et al. AGT M235T polymorphism contributes to risk of preeclampsia: evidence from a meta-analysis // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2012. - Vol. 3, N. 3. P. 379 - 386.

197. Nishizawa H., Ota S., Suzuki M., et al. Comparative gene expression profiling of placentas from patients with severe pre-eclampsia and unexplained fetal growth restriction // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2011. - Vol. 2, N. 9. - P. 107.

198. Nishizawa H., Pryor-Koishi K., Kato T., et al. Microarray analysis of differentially expressed fetal genes in placental tissue derived from early and late

onset severe pre-eclampsia// Placenta. - 2007. - Vol. 28, N. 5. - P. 487-497.

199. Novoradovsky A., Brantly M. L., Waclawiw M. A. et al. Endothelial Nitric Oxide Synthase as a Potential Susceptibility Gene in the Pathogenesis of Emphysema in al-Antitrypsin Deficiency// Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 1999. -Vol. 20.-P. 441-447.

200. O'Shaughnessy K. M., Fu B., Ferraro F., et al. Factor V Leiden and thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase gene variants in an East Anglian preeclampsia cohort// Hypertension. - 1999. - Vol. 33. - P. 1338-1341.

201. Orange S. J., Painter D., Horvath J., Yu B., et al. Placental endothelial nitric oxide synthase localization and expression in normal human pregnancy and preeclampsia // Clin Exp Pharmacol Physiol. - 2003. - Vol. 30, N. 5. - P. 376-81.

202. Ortlepp J. R., Metrikat J., Mevissen V„ et al. Relation between the angiotensinogen (AGT) M235T gene polymorphism and blood pressure in a large, homogeneous study population // J. Hum. Hypertens. - 2003. - Vol. 17, N. 8. - P. 555-559.

203. Oudejans C. B., van Dijk M. Placental gene expression and pre-eclampsia // Placenta. - 2008. - Vol. 29. - P. 78 - 82.

204. Pabst S., Karpushova A., Diaz-Lacava A., et al. VEGF gene haplotypes are associated with sarcoidosis//Chest.-2010.-Vol.137, N. l.-P. 156-163.

205. Palei A. C., Spradley F. T., Warrington J. P., et al. Pathophysiology of hypertension in pre-eclampsia: a lesson in integrative physiology // Acta Physiol. -2013. - Vol. 208, N. 3. - P. 224-33.

206. Papazoglou D., Galazios G., Koukourakis M. I. et al. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and pre-eclampsia // Mol. Hum. Reprod. -2004. - Vol. 10, N. 5. - P. 321-324.

207. Papazoglou D., Galazios G., Papatheodorou K., et al.Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and idiopathic recurrent pregnancy loss // Fertil. Steril. - 2005. - Vol. 83, N. 4. - P. 959-963.

208. Pearce N. What does the odds ratio estimate in a case-control study? // Int. J. Epidemiol. - 1993. - Vol. 26. - P. 1189-1192.

209. Peng C., Huang T., Jeung E., et al. Expression of the type II activin receptor gene in the human placenta// Endocrinology-1993. -Vol.133, N.6. - P. 30463049.

210. Polsani S., Phipps E., Jim B. Emerging new biomarkers of preeclampsia // Adv Chronic Kidney Dis. - 2013. - Vol. 20, N. 3. - P. 271-279.

211. Procházka M., Krcová V., Kudela M., Slavík L. Occurrence of gene mutations in factor V Leiden, prothrombin and methylenetetrahydrofolate reductase in patients with preeclampsia // Ceska Gynekol. - 2003. - Vol. 68, N. 3. - P.162-166.

212. Qi H. P., Fraser W. D., Luo Z. C., et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and risk of preeclampsia // Am J Perinatol. - 2013. Vol. 30, N. 10.-P. 795-804.

213. Ramirez-Vêlez R., Bustamante J., Czerniczyniec A., et al. Effect of Exercise Training on Enos Expression, NO Production and Oxygen Metabolism in Human Placenta // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, N. 11. - e80225.

214. Ramón L. A., Gilabert-Estellés J., Cosín R. et al. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) 4G/5G polymorphism and endometriosis. Influence of PAI-1 polymorphism on PAI-1 antigen and mRNA expression // Tliromb Res. - 2008. -Vol. 122,N. 6.-P. 854—860.

215. Refsum H., Smith A. D., Ueland P. M. et al. // Clinical Chemistry. - 2004. -Vol. 50, N. l.-P. 3-32.

216. Roberts C. T. IFPA award in placentology lecture: complicated interactions between genes and the environment in placentation, pregnancy outcome and long term health // Placenta. - 2010. - Vol. 31. - P. 47-53.

217. Rodger M. A., Betancourt M. T., Clark P., et al. The Association of Factor V Leiden and Prothrombin Gene Mutation and Placenta-Mediated Pregnancy Complications: A Systematic Review and Meta-analysis of Prospective Cohort Studies // PLOS Medicine. - 2010. - Vol. 7. - P 1 - 12.

218. Rodie V. A., Freeman D. J., Sattar N., Greer I. A. Preeclampsia and cardiovascular disease: metabolic syndrome of pregnancy? // Atherosclerosis. -2004. - Vol. 175. - P. 189-202.

219. Roten L. T., Johnson M. P., Forsmo S., et al. Association between the candidate susceptibility gene ACVR2A on chromosome 2q22 and pre-eclampsia in a large Norwegian population-based study (the HUNT study) // Eur J Hum Genet.

- 2009. - Vol. 17, N. 2. - P.250-257.

220. Saftlas A.F., Beydoun H., Triche E. Immunogenetic determinants of preeclampsia and related pregnancy disorders: a systematic review // Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol.106. №1. - P.162-172.

221. Said J. M., Higgins J. R., Moses E. K., et al. Inherited thrombophilias and adverse pregnancy outcomes: a case-control study in an Australian population // Acta Obstet Gynecol Scand. -2012. - Vol. 91, N. 2. -P. 250 - 255.

222. Salimi S., Naghavi A., Mokhtari M. et al. Lack of relationship between endothelial nitric oxide synthase gene 4b/a and T-786C polymorphisms with preeclampsia in southeast of Iran // Arch. Gynecol. Obstet. - 2012. - Vol.285, №2.

- P.405-409.

223. Sallout R.J., Sharif F.A. Polymorphisms in NOS3, ACE and PAI-1 genes and risk of spontaneous recurrent miscarriage in the Gaza Strip // Med. Princ. Pract. - 2010. - Vol.19, №2. - P. 99-104.

224. Sandrim V. C., Palei A. C., Cavalli R. C., et al. Vascular endothelial growth factor genotypes and haplotypes are associated with pre-eclampsia but not with gestational hypertension // Mol. Hum. Reprod. - 2009. - Vol. 15, N. 2. -P. 115-120.

225. Sayed-Tabatabaei F. A., Oostra B. A., Isaacs A., et al. ACE Polymorphisms // Circulation Research. - 2006. - Vol. 98. - P. 1123-1133.

226. Sazci A., Ergul E., Bayulkem K. et al. Association of the C677T and A1298C polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase gene in patients with essential tremor in Turkey // Mov. Disord. - 2004. - Vol. 19. - P. 1472-1476.

227. Schneider-Kolsky M. E., Manuelpillai U., Waldron K., et al. The distribution of activin and activin receptors in gestational tissues across human pregnancy and during labour // Placenta. - 2002. - Vol. 23, N.4. - P. 294-302.

228. Serrano N. C., Casas J. P., Diaz L. A., et al. Endothelial NO synthase genotype and risk of preeclampsia: a multicenter case-control // Hypertension. -2004. - Vol. 44. - P.702-707.

229. Serrano N.C., Diaz L.A., Päez M.C., et al. Angiotensin-Converting enzyme I/D polymorphism and preeclampsia risk: evidence of small-study bias // PLoS Med. - 2006. - Vol.3, №12. - P.e520.

230. Shah D. M. Role of the renin-angiotensin system in the pathogenesis of preeclampsia // Am.J.Physiol.Renal.Physiol. -2005. -Vol. 288, N. 4. -P. 614 -625.

231. Shahat A. M., Ahmed A. B., Ahmed M. R., et al. Maternal serum leptin as a marker of preeclampsia // Arch. Gynecol. Obstet. - 2013. - Vol. 288, N. 6. -P.1317- 1322.

232. Shahvaisizadeh F., Movafagh A., Omrani M. D., et al. Synergistic effects of angiotensinogen -217 G-&gt;A and T704C (M235T) variants on the risk of severe preeclampsia // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2012.

233. Shaik A. P., Sultana A., Bammidi V. K., et al. A meta-analysis of eNOS and ACE gene polymorphisms and risk of pre-eclampsia in women // J. Obstet Gynaecol.-2011.-Vol. 31, N. 7. - P.603-607.

234. Shibuya M. Vascular endothelial growth factor and its receptor system: physiological functions in angiogenesis and pathological roles in various diseases //J. Biochem.-2013.-Vol. 153, N. l.-P. 13-19.

235. Shim J. Y., Jun J. K., Jung B. K., et al. Vascular endothelial growth factor gene +936 C/T polymorphism is associated with preeclampsia in Korean women // Am. J. Obstet. Gynecol. -2007. - Vol. 197, N. 3. - P. 271-274.

236. Sibai B.M.. Thrombophilia and severe preeclampsia: time to screen and treat in future pregnancies? // Hypertension. - 2005. - Vol.46, №6. - P. 1252-1253.

237. Sitras V., Paulssen R. H., Gronaas H. et al. Differential placental gene expression in severe preeclampsia // Placenta. - 2009. - Vol. 30. - P. 424-433.

238. Song C., Xie S., Wang J., et al. Association of angiotensinogen gene polymorphisms and angiogenic factors with preeclampsia in Chinese women // Gynecol Obstet Invest. - 2013. - Vol.76, N. 1. - P. 64-68.

239. Srinivas S. K., Morrison A. C., Andrela C. M., et al. Allelic variations in angiogenic pathway genes are associated with preeclampsia // Am J Obstet Gynecol. -2010. - Vol. 202, N. 5. - P. 445.

240. Staff A. C., Benton S. J., von Dadelszen P., Roberts J. M., et al. Redefining preeclampsia using placenta-derived biomarkers // Hypertension. - 2013. - Vol. 61, N. 5. -P. 932-942.

241. Staines-Urias E., Paez M.C., Doyle P., et al. Genetic association studies in pre-eclampsia: systematic meta-analyses and field synopsis // Int. J. Epidemiol. -2012. - Vol.41, №6. - P. 1764-1775.

242. Su M. T., Lin S. H., Chen Y. C. Genetic association studies of angiogenesis-and vasoconstriction-related genes in women with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis//Hum.Reprod.Update. -2011. -Vol.1. -P.1-10.

243. Su M.T., Lin S.H., Chen Y.C., Kuo P.L. Genetic association studies of ACE and PAI-1 genes in women with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis // Thromb. Haemost. - 2013. - Vol 109, №1. - P. 8-15.

244. Sugathadasa B. H., Tennekoon K. H., Karunanayake E. H. et al. Association of -2548 G/A polymorphism in the leptin gene with preeclampsia/pregnancy-induced hypertension // Hypertens. Pregnancy. - 2010. - Vol. 29. - P. 366-374.

245. Tahara T., Arisawa T., Shibata T., et al. Effect of polymorphisms in the 3'-untranslated region (3-UTR) ofVEGFgene on gastric pre-malignant condition // Anticancer Res. - 2009. Vol. 29, N. 2. - P. 485-489.

246. Tanaka M., Jaamaa G., Kaiser M., et al. Racial disparity in hypertensive disorders of pregnancy in New York State: a 10-year longitudinal population-based study // Am. J. Public. Health. - 2007. - Vol.97, №1. - P. 163-170.

247. Tempfer C. B., Dorman K., Deter R. L. et al. An endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism is associated with preeclampsia // Hypertens. Pregnancy.-2001.-Vol. 20, N. 1. - P. 107-118.

248. Teng Y. C., Lin Q. D., Lin J. H., et al. Coagulation and fibrinolysis related cytokine imbalance in preeclampsia: the role of placental trophoblasts // J Perinat Med. - 2009. - Vol. 37, N. 4. - P. 343-8.

249. Tessier D. R., Ferraro Z. M., Gruslin A. Role of leptin in pregnancy: consequences of maternal obesity// Placenta. -2013. -Vol. 34, N.3. - P. 205-211.

250. The Allele Frequency Database [Electronic resource]. Mode of access: www.alfred.med.yale.edu

251. The Database GeneCards [Electronic resource]. Mode of access: www.genecards.org/.

252. The International HapMap Consortium. A second generation human haplotype map of over 3.1 million SNPs//Nature.-2007.-V. 449.-P. 851-862.

253. Toft J. H., Lian I. A., Tarca A. L. et al., Whole-genome microarray and targeted analysis of angiogenesisregulating gene expression (ENG, FLT1, VEGF, P1GF) in placentas from pre-eclamptic and small-for-gestational-age pregnancies // J. Matern.-Fetal. Neonat. Med. - 2008. - Vol. 21, N. 4. - P. 267 - 273.

254. Tsai S., Hardison N.E., James A.H., Motsinger-Reif A.A., Bischoff S.R., Thames B.H., Piedrahita J.A. Transcriptional profiling of human placentas from pregnancies complicated by preeclampsia reveals disregulation of sialic acid acetylesterase and immune signalling pathways // Placenta. - 2011. - Vol. 32, N. 2. -P. 175-182.

255. Valenzuela F.J., Perez-Sepulveda A., Torres M.J, et al. Pathogenesis of Preeclampsia: The Genetic Component // Pregnancy. - 2012.

256. Varkonyi T., Nagy B., Fiile T., et al. Microarray profiling reveals that placental transcriptomes of early-onset HELLP syndrome and preeclampsia are similar // Placenta. - 2011. - Vol. 32. - P. 21 -29.

257. Vasku J., Dostalova Z., Kankova K. Is there any link between severe preeclampsia and defined polymorphisms in leptin and adiponectin genes? // J. Obstet. Gynec. - 2008. - Vol. 34, N. 5. - P. 858-864.

258. Vefring H., Lie R. T., Degard R. et al. Maternal and fetal variants of genetic thrombophilias and the risk of preeclampsia // Epidemiology. - 2004. - Vol. 15, N. 3.-P. 317-322.

259. Vural P. Nitric oxide/endothelin-1 in preeclampsia // Clin Chim Acta -2002. - Vol. 317, N. 1. - P. 65-70.

260. Wang J., Dudley D., Wang X. L. Haplotype-specific effects on endothelial NO synthase promoter efficiency modifiabe by cigarette smocing // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2002. - Vol. 22. - P. 1-4.

261. Wang X., Sim A., Badenhop R. et al. A smoking-dependent risk of coronary artery disease associated with a polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene //Nat. Med. - 1996. - Vol. 2. - P. 41-45.

262. Wang Z., Wang P., Liu H., et al. Maternal adiposity as an independent risk factor for pre-eclampsia: a meta-analysis of prospective cohort studies // Obes. Rev. - 2013. - Vol. 14, №6. - P.508-521.

263. Ward K. Searching for genetic factors underlying pre-eclampsia: recent progress and persistent challenges// Minerva Ginecol. -2008. -Vol. 60. -P. 399-419.

264. Widmer M., Villar J., Benigni A., et al. Mapping the theories of preeclampsia and the role of angiogenic factors: a systematic review // Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 109, №1. - P. 168-180.

265. Williams A. G., Rayson M. P., Jubb M. et al. The ACE gene and muscle performance //Nature. - 2000. - Vol. 403, №6770. - P. 614.

266. Winn V. D., Gormley M., Fisher S. J. The Impact of Preeclampsia on Gene Expression at the Maternal-Fetal Interface // Pregnancy Hypertens. - 2011. - Vol. 1,N. l.-P. 100-108.

267. Winn V. D., Gormley M., Paquet A. C., et al. Severe preeclampsia-related changes in gene expression at the maternal-fetal interface include sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin-6 and pappalysin-2 // Endocrinology. - 2009. -Vol. 150, N. l.-P. 452-462.

268. Wiwanitkit V. Correlation between plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and pre-eclampsia: an appraisal // Arch. Gynecol. Obstet. - 2006. -Vol. 273, N. 6. - P. 322-324.

269. Xiang Y., Cheng Y., Li X., et al. Up-regulated expression and aberrant DNA methylation of LEP and SH3PXD2A in pre-eclampsia // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, N. 3. - P:e59753.

270. Xie C., Yao M.Z., Liu J.B., Xiong L.K. A meta-analysis of tumor necrosis factor-alpha, interleukin-6, and interleukin-10 in preeclampsia // Cytokine. -2011. -Vol.56, N.3. -P.550-559.

271. Yamada N., Arinami T., Yamakawa-Kobayashi K., et al. The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene is assotiated with severe preeclampsia // J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 45, N. 3. - P. 138-141.

272. Yang J., Shang J., Zhang S., et al!' The role of the renin-angiotensin-aldosterone system in preeclampsia: genetic polymorphisms and microRNA // J. Mol. Endocrinol. - 2013. - Vol. 50, N. 2. - P. 53-66.

273. Yoshimura T., Yoshimura M., Tabata A. et al. Association of the missense Glu298Asp variant of the endothelial nitric oxide synthase gene with severe preeclampsia // J. Soc. Gynecol. Investig. - 2000. - Vol.7, N. 4. - P. 238-241.

274. Yu C.K., Casas J.P., Sawidou M.D., et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism (Glu298Asp) and development of pre-eclampsia: a case-control study and a meta-analysis // BMC Pregnancy Childbirth. - 2006. - Vol.16. -P.6-7.

275. Yu L., Li D., Liao Q., et al. High levels of activin A detected in preeclamptic placenta induce trophoblast cell apoptosis by promoting nodal signaling // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 97, N. 8. - P. 1370-1379.

276. Zafarmand M. H., Franx A., Sabour S. et al. The M235T variant of the angiotensinogen gene is related to development of self-reported hypertension during pregnancy: the Prospect-EPIC cohort study // J. Hypertens. Res. - 2008. -Vol. 31.-P. 1299-1305.

277. Zhao L, Bracken M. B., Dewan A. T., Chen S. Association between the SERPINE1 (PAI-1) 4G/5G insertion/deletion promoter polymorphism (rsl799889) and pre-eclampsia: a systematic review and meta-analysis // Mol Hum Reprod. -2013.-Vol. 19, N. 3. - P. 136-143.

278. Zhao L., Dewan A.T., Bracken M.B. Association of maternal AGTR1 polymorphisms and preeclampsia: a systematic review and meta-analysis // J. Matern. Fetal. Neonatal Med. - 2012. - Vol.25, №12. - P.2676-2680.

279. Zhao L., Triche E.W., Walsh K.M., et al. Genome-wide association study identifies a maternal copy-number deletion in PSG11 enriched among preeclampsia patients // BMC Pregnancy Childbirth. - 2012. - Vol. 29, N.12. -P.e61.

280. Zhong W.G., Wang Y., Zhu H., Zhao X. Meta analysis of angiotensin-converting enzyme I/D polymorphism as a risk factor for preeclampsia in Chinese women // Genet Mol Res. - 2012. - Vol. 11, N.3. - P.2268-2276.

281. Zhou Y., Li N., Zhuang W., et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) gene polymorphisms and gastric cancer risk in a Chinese Han population // Mol Carcinog. - 2011. - Vol.50, N. 3. - P. 184-188.

282. Zhu M., Zhang J., Nie S., Yan W. Associations of ACE I/D, AGT M235T gene polymorphisms with pregnancy induced hypertension in Chinese population: a meta-analysis // J. Assist. Reprod. Genet. - 2012. - Vol. 29, N.9. - P. 921-932.

283. Zotz R. B., Sucker C., Gerhardt A. Thrombophilia in pregnancy: venous thromboembolism, fetal loss, preeclampsia, intrauterine growth restriction // Hamostaseologie. - 2008. - Vol. 5. - P. 455-464.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.