Генетические и иммунологические аспекты внутреннего эндометриоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Лобанова, Ольга Тагировна

• Лобанова, Ольга Тагировна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лобанова, Ольга Тагировна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННЫЕ

ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ЭНДОМЕТРИОЗА.

ГЛАВА II. ПРОГРАММА, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Контингент обследованных женщин.

2.2 Ультразвуковая диагностика.

2.3 Гистероскопия. Окситоциновый тест.

2.4 Исследование крови для выявления аллельного полиморфизма гена GP-IIIa.

2.5 Иммунологический метод определения содержания эмбриотропных аутоантител в сыворотке крови.

2.6 Определение содержания эндометриального белка а2-микроглобулина фертильности (АМГФ) в сыворотке крови.

2.7 Определение активности лизосомальных энзимов 0-D-глюкуронидазы (GLU) и N - ацетил - (3-D-глюкозаминидазы (АСЕ) в плазме крови и миометрии

2.8 Морфологическая диагностика.

2.9 Статистическая обработка полученных результатов.

ГЛАВА III. КЛИНИКО-СТАТИСТИЧЕСКИИ АНАЛИЗ

СОСТОЯНИЯ ЗДОРОВЬЯ И РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН. ^

ГЛАВА IV. РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ И

ДОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ

ВНУТР ЕННЕГО ЭНДОМЕТРИОЗА.

4.1 Частота аллельного полиморфизма гена GP-IIIa у женщин с внутренним эндометриозом.

4.2 Сравнительная характеристика уровня АМГФ у обследованного контингента.

4.3 Иммунореактивность организма женщин с внутренним эндометриозом.

4.4 Результаты определения лизосомальной активности в плазме крови и ткани миометрия у обследованных женщин.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетические и иммунологические аспекты внутреннего эндометриоза»

Проблемы патогенеза и диагностики внутреннего эндометриоза привлекают все большее внимание исследователей. Это обусловлено высокой распространенностью данной патологии среди женщин репродуктивного возраста, значительным удельным весом аденомиоза в структуре гинекологических заболеваний, высоким риском малигнизации (23).

Эндометриоз занимает третье место в структуре заболеваний женской половой системы и поражает около 3% популяции. По данным различных авторов, частота аденомиоза колеблется от 12 до 50% среди женщин репродуктивного возраста (2,4).

В течение последнего десятилетия отмечено возрастание частоты заболевания эндометриозом (1). В нашей стране эндометриоз, как правило, выявляется на основании обращаемости, поэтому отсутствуют достоверные данные о частоте и структуре этой патологии.

Существует ряд теорий происхождения и развития эндометриоза: транспортная (имплантационная, трансплантационная, лимфогенная, ятрогенная диссеминация), теория целомической метаплазии, дизонтогенетическая, гормональная, ряд иммунологических концепций и теория генетического происхождения. Вместе с тем, несмотря на многовековой опыт изучения проблемы, остается загадкой, являются ли сдвиги в иммунологии, биохимии, гормональном статусе больных первичными, т.е. запускающими факторами, либо отражают вторичные изменения в организме женщины на фоне заболевания.

При непосредственном участии лизосомальных ферментов осуществляются процессы программированной клеточной гибели, механизмы которой лежат в основе многих заболеваний. Исследования К.Чешем (23) показали, что развитию аденомиоза и миомы матки предшествуют нарушения эндокринно-иммунно-метаболической адаптации, реализующейся непосредственно под влиянием лизосомальных гидролаз. Полученные автором данные продолжены в работе Л.Д.Оразмурадовой (26), показавшей, что при увеличении лабильности мембран лизосом возрастает апоптотическая активность, что дает основание считать эндометриоидные кисты яичников и гиперпластические процессы миометрия заболеваниями, связанными с ингибицией апоптоза.

Выявленные и идентифицированные А.Б.Полетаевым (10) эмбриотропные антитела (антитела класса IgG) позволили оценить интегральный показатель иммунорезистентности, прогнозировать исходы лапароскопического восстановления проходимости маточных труб при бесплодии, определить показания для проведения иммунокоррегирующей терапии после удаления эндометриоидных кист яичников (26).

Исследования продукции специфического белка репродуктивной системы аг-микроглобулина фертильности (АМГФ), который является прогестерон зависимым белком (27,28) с мощными иммуносупрессивными свойствами, позволило использовать АМГФ в диагностике опухолей яичников, преимущественно с эндометриоидным гистотипом у женщин в постменопаузе. Выявлено, что повышение концентрации АМГФ в периферической жидкости ведет к развитию и рецидивированию эндометриоидных кист яичников (26).

Таким образом, актуальность настоящего исследования обусловлена поиском новых подходов, направленных на уточнение нерешенных вопросов патогенеза и диагностики внутреннего эндометриоза.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ - разработать и внедрить комплекс мероприятий по прогнозированию, доклинической диагностике и профилактике внутреннего эндометриоза на основе изучения патогенетической роли генных и иммунных факторов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1) выявить роль гена GP-IIIa, контролирующего синтез Ь-3 субъединицы интегриновых рецепторов, в возникновении внутреннего эндометриоза и определить его информативность в прогнозировании и доклинической диагностике этого заболевания;

2) изучить роль лизосомальных гидролаз N-ацетил-Р-О-глюкозаминидазы (АСЕ) и P-D-глюкоронидазы (GLU) в патогенезе аденомиоза;

3) оценить состояние иммунореактивности женщин с внутренним эндометриозом, определяемой по содержанию эмбриотропных аутоантител;

4) определить изменения содержания АМГФ в сыворотке крови и эндометрии, оценить его значимость в прогнозировании, доклинической диагностике и оценке эффективности лечения внутреннего эндометриоза;

5) разработать алгоритм доклинической диагностики внутреннего эндометриоза на основе анализа иммуногенетических, лизосомальных и белковых факторов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

В результате проведенного исследования получены новые данные о значении наследственных факторов в возникновении и развитии внутреннего эндометриоза.

Впервые установлена роль изменения активности лизосомальных гидролаз в патогенезе аденомиоза и показано участие лизосомального аппарата в нарушении метаболизма при данном заболевании.

Изучены структурно-функциональное состояние лизосомальной системы в эндометрии и активность ферментов в плазме крови при внутреннем эндометриозе, а также циклические изменения в эндометрии, обнаружено, что в эндометрии функционируют обратно противоположные регуляторные механизмы, которые, с одной стороны, препятствуют аутолизу клеток и ткани в целом, а с другой -стимулируют их проникновение в миометрий.

Изучена связь между активностью АСЕ и GLU в крови и показателями иммунной системы (на основе уровня АМГФ и реактивности ЭЛИ-П-Теста) и установлены сильные и средней силы корреляционные связи между ними при циклических изменениях в эндометрии и отсутствие таковых при внутреннем эндометриозе.

На основании полученных результатов дано научное обоснование возможности прогнозирования возникновения и доклинической диагностики данного заболевания.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Проведенный комплекс генетических и иммунологических исследований позволил разработать критерии ранней диагностики и прогнозирования развития внутреннего эндометриоза у женщин репродуктивного возраста.

Обоснована система мероприятий, включающая сочетанное выявление аллельного полиморфизма гена GP-IIIa, активности лизосомальных ферментов в плазме крови, а также определение уровня АМГФ и эмбриотропных аутоантител.

Разработанный алгоритм доклинической диагностики аденомиоза на основе анализа иммунно-генетических и лизосомальных факторов позволил обосновать дифференцированный подход к профилактике и лечению аденомиоза.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ, ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ И ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА.

Данная работа проведена в рамках основного направления научной деятельности кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов «Репродуктивное здоровье населения Московского мегаполиса и пути его улучшения в современных экологических и социально-экономических условиях», № гос. регистрации 01.9.70.007346, шифр темы 317712.

Результаты исследования и разработанные на их основании рекомендации внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов, а также в практическую работу Городской клинической больницы №64 и МСЧ №1 АМО ЗИЛ г. Москвы.

Клинические исследования, анализ и интерпретация данных проведены автором самостоятельно. Все научные результаты, представленные в работе, автором получены лично. По теме диссертации опубликованы 5 печатных работ.

Основные положения диссертации доложены: на научно-практической конференции и сборах акушеров-гинекологов Московского региона (Москва, 1999); на первой Международной конференции молодых ученых (Москва, 2000); на научно-практической конференции МСЧ №1 АМО ЗИЛ "Актуальные вопросы остеопороза в клинической практике" (Москва, 2000); на научно- практической конференции РУДН "Патофизиология и современная медицина" (Москва, 2000); на совместном заседании кафедры и сотрудников гинекологических отделений ГКБ №64 и МСЧ №1 АМО ЗИЛ г. Москвы. ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Носительство аллеля PL-All гена GP-IIIa снижает вероятность возникновения внутреннего эндометриоза.

2. Основными факторами, оказывающими непосредственное влияние на развитие и течение заболевания у женщин репродуктивного возраста, являются: молодой возраст (до 35-37 лет - агрессивное течение заболевания), наследственные факторы предрасположенности к гиперпластическим процессам, отсутствие регулярной половой жизни, внутриматочные вмешательства, нарушения менструальной функции по типу гиперполименореи, воспалительные заболевания матки и придатков.

3. Формированию внутреннего эндометриоза у женщин группы риска предшествуют нарушения метаболической адаптации. Эти изменения включают снижение активности лизосомальных ферментов и нарушение иммунологической реактивности организма (резкое снижение прогестеронзависимого протеина АМГФ и гиперреактивность по ЭЛИ-П-Тесту).

4. Патогенетические механизмы возникновения и клинические проявления внутреннего эндометриоза служат доказательством в пользу того, что внутренний эндометриоз - самостоятельное заболевание, отличное от других форм эндометриоза.

5. Установленные корреляционные связи между уровнем активности лизосомальных энзимов в крови и эндометрии, иммунными факторами и генетической предрасположенностью могут использоваться в практической лечебной деятельности в качестве неинвазивных скрининговых диагностических методов выявления внутреннего эндометриоза и служить оценкой эффективности лечения.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов,

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Лобанова, Ольга Тагировна

выводы.

1. Генетические детерминанты играют существенную роль и являются главными факторами риска и инициальным звеном патогенеза внутреннего эндометриоза. Женщины с генотипом AIAI по гену GP-IIIa являются группой риска по развитию внутреннего эндометриоза.

2. Лизосомальные гидролазы, вероятнее всего, могут быть патогенетическим звеном развития внутреннего эндометриоза, при котором в миометрии: проницаемость лизосомальных мембран по ферменту АСЕ резко повышена, GLU снижена до нуля, что может представлять собой один из ключевых механизмов погружного роста эндометриальных клеток в миометрий. В плазме крови лизосомальная активность фермента №-ацетил-р-В-глюкозаминидазы (АСЕ) повышена в два раза, p-D-глюкуронидазы (GLU) - снижена до нуля, что может быть использовано для мониторинга характера и степени патологического процесса в миометрии.

3. У всех пациенток (100%), страдающих внутренним эндометриозом, выявляются аномалии иммунореактивности, определяемой по содержанию эмбриотропных аутоантител в сыворотке крови (ЭЛИ-П-Тест). 91% имеют аномально высокое содержание регуляторов эмбриогенеза - гиперреактивность и лишь 8% отличаются сниженным уровнем эмбриотропных антител - гипореактивность.

4. Одним из патогенетических звеньев внутреннего эндометриоза может быть резкое снижение продукции эндометриального прогестеронзависимого белка АМГФ, по уровню которого у женщин репродуктивного возраста, можно судить о глубине поражения миометрия: значения АМГФ близкие к нулю свидетельствуют о распространенности процесса.

5. Стойкие ановуляции, недостаточность лютеиновой фазы, иммунологическая гиперреактивность, оцениваемая по ЭААТ, снижение продукции АМГФ и повышение активности лизосомального фермента АСЕ с высокой степенью достоверности прогнозируют внутренний эндометриоз у носительниц генотипа AIAI гена GP-IIIa. Определяемые в динамике тесты иммуннореактивности, биосинтеза эндометриального белка и лизосомальной активности могут служить критериями распространения/ограничения патологического процесса и быть использованы для прогнозирования внутреннего эндометриоза и контроля эффективности проводимой терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

С целью прогнозирования и своевременной диагностики внутреннего эндометриоза у женщин - носительниц генотипа AIAI гена GP-IIIa с отягощенным семейным анамнезом, гинекологическими заболеваниями и нарушениями целесообразно использовать: выявление частых ановуляторных циклов, недостаточности лютеиновой фазы; определение количественного содержания АМГФ в сыворотке крови; определение иммунореактивности организма на основании содержания эмбриотропных аутоантител в сыворотке крови (ЭЛИ-П-Тест).

Определение активности К-ацетил-|3-В-глюкозаминидазы в плазме крови, уровня АМГФ в сыворотке крови могут быть использованы для выделения групп риска по развитию внутреннего эндометриоза, учитывая их достоверную корреляционную связь с клиническими, функциональными и морфологическими изменениями в эндометрии.

Обоснована патогенетическая профилактика и терапия внутреннего эндометриоза мембранными стабилизаторами и гормонами желтого тела при гиперреактивност^ иммунной системы (в частности, дюфастоном, эссенциале, суммарными токоферолами).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лобанова, Ольга Тагировна, 2003 год

1. Адамян Л.В., Андреева Е.Н., Яроцкая Е.Л. Применение антигонадотропин-рилизинг-гормона декапептил-депо в комбинированном лечении тяжелых распространенных форм генитального эндометриоза. // Вестник Российск. ассоциации акуш. и гинек.-1999.-№3.-С.109-115.

2. Адамян Л.В., Кулаков В.И. Эндометриозы: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1998. -320с.

3. Андреева Е.Н. Распространенные формы генитального эндометриоза: медико-генетические аспекты, диагностика, клиника, лечение и мониторинг больных: Автореф. дисс. . докт. мед. наук.-М., 1997.-48с.

4. Баскаков В.П. Клиника и лечение эндометриоза.- Л.: Медицина, 1990.-240с.

5. Богданова Е.А., Кузнецова М.Н., Фролова О.Г. Охрана здоровья девочек и девушек основа репродуктивного здоровья женщин //Акуш. и гинек,- 1992.-№2.-С.46-48.

6. Бодяжина В.И. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1990. - 544 с.

7. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Л.: Медицина, 1989.-463с.

8. Бохман Я.В., Баскаков В.П., Колосов А.Е. Онкологические аспекты эндометриоза. // Акуш. и гинек. 1979.-№10. - С.47-49.

9. Бурлев В.А., Вожов Н.И., Стыгар Д.А. значение факторов роста в патогенезе эндометриоза. // Вестник Рос.ассоц. акушеров-гинекологов.-1999.-№1 .-С.51-56.

10. Ю.Вабищевич Н.К., Полетаев А.Б., Будыкина Т.С. К вопросу о переносу особенностей иммунного статуса матери ее потомству (иммунологический импритинг).// Медицинская консультация.-1998.- №2.- С.14-16.

11. П.Вихляева Е.М., Адамян JI.B., Уварова Е.В. и соавт. Альтернативное решение вопроса о ведении больных с сочетанной доброкачественной патологией эндо- и миометрия. // Акуш. и гинек,-1990. -№8.-С. 45-48.

12. Вихляева Е.М., Василевская JI.H. Миома матки. М.: Медицина, 1981.-159 с.

13. Вишняковская Е.Е. Справочник по онкологии. Мн.:Белорусь, 1994. - 432с.

14. Дамиров М.М. Гиперпластические процессы в матке: роль фочфоинозитидов в патогенезе, диагностике и в оценке результатов1'л.Олечения: Дис. . докт. мед. наук М., 2000.

15. Дамиров М.М., Бакулева Л.П., Саркисов С.Э., Слюсарь Н.М. Аденомиоз: диагностика с использованием гистероскопии и гистеросальпингографии.// Врач.-1995.-№11 .-С.40-41.

16. Демидов В.Н., Адамян Л.В., Хачатрян А.К. Точность диагностики внутреннего эндометриоза.// Материалы Международного конгресса по эндометриозу с курсом эндоскопии,- М.,1996.- С.157-158.

17. Железнов Б.И., Стрижаков А.Н. Генитальный эндометриоз. М.: Медицина, 1985. - 160 с.

18. Картер Р. Предраковые состояния. М.: Медицина, 1987.-c.386.

19. Коколина В.Ф., Дуб Н.В. Физическое и половое развитие здоровых девочек в процессе созревания репродуктивной системы.// Акуш. и гинек. 1991. - №1. - С.34-35.

20. Коханевич Е.В. Актуальные вопросы гинекологии. Киев, 1998. -161 с.

21. Кулаков В.И., Адамян Л.В., Гаспарян С.А. Роль протеолитических ферментов в развитии инфильтративной формы генитального эндометриоза и методы хирургического лечения.// Эндометриоз. Международный конгресс с курсом эндоскопии.- М.,2000.- С.336-344.

22. Куценко И.И. Клинико-морфо-гистохимические особенности и дифференциальная диагностика генитального эндометриоза: Автореф. дис. канд. мед. наук. Крас., 1988-24 с.

23. Лавер Б.И. Особенности клеточной регуляции гиперпластических процессов эндометрия: Дис. .канд. мед. наук-М., 1999.

24. Петрунин Д.Д., Грязнова И.М., Петрунина Ю.П., Татаринов Ю.С. Иммунохимическая идентификация органоспецифичного а2-микроглобулина плаценты человека и его содержание в амниотической жидкости. БЭБиМ, 1976, №7, с.803-804.

25. Петрунин Д.Д., Грязнова И.М., Петрунина Ю.П., Татаринов Ю.С. Иммунологическая идентификация хорионического а 1-глобулина плаценты человека и его содержание в амниотической жидкости. Акушерство и гинекология, 1977, №1, с.64-65.

26. Погасов А.Г. Эффективность хирургического лечения миомы матки в сочетании с аденомиозом: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1998.-21 с.

27. Посисеева JI.B., Герасимов A.M., Шор A.JI. Иммунный статус перитонеальной жидкости у женщин с наружным эндометриозом, страдающих бесплодием. // Акушерство и гинекология 2000,- №6,-С.27-30.

28. Проценко А.Н. Репродуктивное здоровье женщин после перенесенного сифилиса: Автореф. дис.канд. мед. наук.- М., 2001,-26с.

29. Сабсай М.И. Восстановительное лечение больных генитальным эндометриозом в условиях 3 групповой системы диспансеризации: Дис. . докт. мед. наук.-Ижевск, 1988.-396 с.

30. Сельков С.А., Ярмолинская М.И., Григорьева В.В. Состояние антипролиферативных механизмов иммунной системы при наружном эндометриозе. // Вестник Рос. ассоц. акушеров-гинекологов.-l 997.- №3.- С.40-43.

31. Серова О.Ф., Федорова М.В., Полетаев А.Б. Иммунологические аспекты невынашивания беременности.// Веста. Росс. Ассоц. Акушеров-гинекологов.- 1999.-№3.- С.25-29.

32. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты. М.: Медицина, 1996. - 330 с.

33. Судьина Г.Ф., Татаринцев А.В., Кошкин А.А. и др. Адгезивные рецепторы регуляторы респираторного взрыва в нейтрофилах.// Доклады Академии наук СССР, 1990, Том 313, №3, С.740-742.

34. Татаринов Ю.С., Посисеева JI.B., Петрунин Д.Д. Специфический а2-микроглобулин (гликоделин) репродуктивной системы человека: 20 лет от фундаментальных исследований до внедрения в клиническую практику. М.-Иваново-1998.

35. Ткаченко Э.Р. Комбинированное лечение распространенных форм наружного генитального эндометриоза и его влияние на иммунную систему: Автореферат дисс. . канд. мед. наук.- М.,1995.-23с.

36. Azziz R. Adenomyosis: current perspectives.// Obstet. Gynecol. Clin. North Am.-1989.-16(l).-P.221-235.

37. Barlow D.H., Fernandez-Shaw S. Immune System. // Endometriosis. Current yndertauding and Management / Ed. R.W.Shaw. Or. Bit.-1995.-S.75-96.

38. Bohn H., Kraus W., Winckler W. New soluble placental tissue proteins: their isolation, characterization, localization and quantification. In: "Immunology of Human Placental Proteins", ed. Klopper. Placental suppl (4) Praeger, NY, 1982, p.67-82.

39. Bousquet M.C., Canis M., Bruhat M.A. Adenomyosis.// Rev. Prat.-1999.- Feb.l, 49(3), P.282-286.

40. Brosens I.A. Ovarian endometriosis.// International congress of endometriosis.-Moscow-1996.-P.69-74.

41. Brosens J.J., de Souza N.M., Barker F.G., et al. Endovaginal ultrasonography in the diagnosis of adenomyosis uteri: identifying the predictive characteristics.// Am. J. Obstet.Gynecol.- 1995.-102.-P.471-474.

42. By Ying Jin, Dietz H.C.,Nurden A., Bray P. Singl-Strand Conformation Polymorphism Analysis Is a Rapid and Effective Method for the Identification of Mutations and Polymorphisms in the Gene for Glycoprotein Ilia.// Blood.-l993.-vol.82.- №8. P.2281-2288.

43. Byun J.Y., Kim S.E., Choi R.G., et al. Diffuse and focal adenomyosis: MR imaging finding.// Radiographics.- 1999.-№10.- 19 Spec.No.-P.161-170.

44. Chalmers J.A. Endometriosis. London; Boston: Butterworths, 1975. -149p.

45. De Arcangelis A., Georges-Labouesse E. Integrin and ECM functions: roles in vertebrate development.// Trends. Genet., 2000, Vol.1, №6, P.389-395.

46. Brosens J.J., de Souza N.M., Schewieso J.E., et al. The potential value of magnetic resonance imaging in infertility.// Clin. Radiol.- 1995.-50:p.75-79.

47. Donnez J., Nisolle M., Casanas-Roux F. et al. Endometriosis racional for surgeri. The current status of endometriosis.- 1993,- P.385-395.

48. Duc-Goiran P., Mignot T.M., Bourgeois C., et al. Embryo-maternal interactions site: a delicate equilibrium.// Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -1999.-V.83,- P.85-100.

49. Endometriosis / Ed. R. W. Shaw. Cambridge, England, 1989.-230p.

50. Evers J.L. H. Endometriosis does not exist: all women have endometriosis// Hum. reprod. 1994.- Vol.9, №12. P.2206 - 2207.

51. Fedele L., Bianchi S., Dorta M., et al. Transvaginal ultrasonography in the diagnosis of diffuse adenomyosis.// Fertil. Steril.-1992.-58: P.94-97.

52. Fox H., Buckley C.H. Pathology for Gynaecologists. London, 1982. -266 p.

53. Gleicher N. The role of humoral immunity in endometriosis.// Acta. Obstet. Gynecol. Scand. Suppl.- 1994.-№159,-P.15-17.

54. Henzl M.R., Smith R.E., Boost G. et al. Lysosomal concept of menstrual bleeding in humans. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1972, v.34, p.860.

55. Humphries M.J. Towards a structural model of an integrin.// Biochem. Soc. Symp., 1999, Vol.65, P.63-78.

56. Hynes R. Integrins: A Famili of Cell Surface receptors.// Cell, 1987, Vol.48, P.549-554.

57. Joshi S.G., Rao R., Henriques E.E., Raikar R.S. Luteal phase concentraion of a progestogen-associated endometrial protein (PEP) in serum of cycling women with adequate or inadequate endometrium. J.Clin. Endocrinol. Metab., 1986, v.63, p. 1247-1249.

58. Kennedy S.H. et. al. Familial endometriosis.// J. Assist. Reprod. Genet.-1995., N72.- P.32-34.

59. Kilkku P., Erkolla R., Gronroos M. Nonspecificity of symptoms related to adenomyosis: a prospective comparative survey.// Acta Obstet. Gynecol. Scand.-1984.-v.62.-P.229-231.

60. Kirveskari J., Bono P., Granfors K., et al. expression of alpha4- integrins on human neutrofils.// J. Leukoc. Biol., 2000, Vol.68, №2, P.243-250.

61. Lebrun P., Baron V., Hauck C.R., et al. Cell adhesion and focal adhesion kinase regulate insulin receptor substrate-1 expression.// J. Biol. Chem., 2000, Vol. 30. epub ahead of print.

62. Mercado E., Aznar R., Gallegos A.J. et al. Subcellular distribution of lysosomal enzyme in the human endometrium. П. Effect of the inert, and copper and progesterone-releasing T intrauterine devices//Contraception.-1984.-V.16.-P.299.

63. Metzger D.A., Haney A.F. Histologic features associaeteed with hormonal responsiveness of ectopic endometrium.// Fertil. Steril.-1993.-Vol.5.- P.80-88.

64. Moen M.H. Endometriosis in monozygotic twins.// Acta Obst. Gynecol. Scand.- 1994.- Vol.73, N1,- P.59-62.

65. Muse K. N., Wilson E.A. How does mild endometriosis causes infertility // Fertil. and Steril. 1982. - V.38, N1-2. - P.145-152.

66. Parsons L., Sommers Sh. C. Gynecology. 2nd ed. Philadelfia-London-Toronto: Saunders, 1978.-P. 1269-1276.

67. Petrunin D., Shcherbakova L., Tatarinov Yu. Fertility alpha-2 microglobulin as tumor marker. In: "Up dating on tumor markers in tissue and in biological fluids" 1993, Torino, p.619-928.

68. Rachmilewitz J., Riely GJ., Tykosinsky M.L. Placental protein 14 function as a direct T-cell inhibitor. Cell Immunol., 1999, v. 191, p.26-33.

69. Redwin D.B. Laparoscopic approach to the diagnosis of endometriosis.// Материалы международного конгресса.- M.- 1996.- С.128-136.

70. Reinhold С., Atri М., Mehio A., et al. Diffuse uterine adenomyosis: morphologic criteria and diagnostic accuracy of endovaginal sonography.// Radiology.-1995.-197: P.609-614.

71. Reinhold C., McCarthy S., Bret P.M., et al. Diffuse Adenomyosis -comparison of endovaginal US and MR-imaging with histiopathic correlation.// Radiology.-1996.-199:151-158.

72. Reinhold C., Tafazoli F., Mehio A., et al. Uterine adenomyosis: endovaginal US and MR imaging features, histopathologic correlation.// Radiographics.- 1999.-№10.-19 Spec No: P.147-160.

73. Ridker P.M., Hennekens C.H., Schmitz C., Stampfer M.J., Lindpaintner K. PLA1/A2 polymorphisms of platelet glycoprotein Ilia and risks of myokardial infarction, stroke, and venous thrombosis.// Lancet.-1997.-vol. 349. P.385-388.

74. Sampson J.A. Perforating hemorrhagic (chocolate) cysts of the ovary.// Arch. Surrg.-1991 .-P.245-323.

75. Seppla M., Andervo M., Koistinen R., Riittinen L. Human endometrial protein secretion relative to implantation. Bailliere's Clin. Obstet. Gynaecol., 1991, v.5, N1, p.61-72.

76. Shaw R.W. Atlas of endometriosis. The Parthenon Publshing Group.-1993.-P.31-32.vy

77. Simsek S., Faber N.M., Bleeker P.M., et al. Determination of human platelet antigen frequencies in the Dutch population by immunophenotyping and DNA (allele-specific restriction enzyme) analysis.//Blood, 1993, Vol.81, P.835-840.

78. Steven A., Brody M. // International Congress on Endometriosis with Advanced Endoscopic Course. Moscow, 1996.- P. 198-200.

79. Turppala M., Julkunen M., Tiittinen A., Stenman U.H. Habitual abortion is accompanied by low serum levels of placental protein 14 in the luteal phase of the fertile cycle. Fertil. Steril., 1995, v.63, N4, p.792-795.

80. Vercellini P., Piccioloni L., Vendola N. et al. Peritoneal endometriosis: morphologic pearance in women with chronic pelvic pain.// J. Reprod. Med.-1991.-Vol.36.- P.533-536.