Генно-инженерная биологическая терапия системного варианта ювенильного артрита в клинической практике тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.22, кандидат наук Каледа, Мария Игоревна

• Каледа, Мария Игоревна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Каледа, Мария Игоревна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Критерии отбора и клинико-демографическая характеристика пациентов, получавших терапию с применением генно-инженерных биологических препаратов

2.2. Методы исследования и оценки результатов

2.3. Оценка безопасности терапии

2.4. Статистическая обработка

Глава 3. Результаты собственных наблюдений применения ингибиторов фактора некроза опухоли а, абатацепта, ритуксимаба и канакинумаба при системном варианте ювенильного артрита

3.1. Результаты оценки эффективности и переносимости ингибиторов фактора некроза опухоли а

3.1.1. Оценка эффективности и переносимости инфликсимаба

3.1.2. Оценка эффективности и переносимости этанерцепта

3.1.3. Оценка эффективности и переносимости адалимумаба

3.2. Результаты оценки эффективности и переносимости абатацепта при системном варианте ювенильного артрита

3.3. Результаты оценки эффективности и переносимости ритуксимаба

при системном варианте ювенильного артрита

3.4. Результаты оценки эффективности и переносимости канакинумаба

при системном варианте ювенильного артрита

Глава 4. Результаты собственных наблюдений применения тоцилизумаба

при системном варианте ювснильного артрита

4.1. Общие данные

4.2. Анализ клинических и лабораторных параметров эффективности терапии тоцилизумабом

4.2.1. Анализ динамики системных проявлений

4.2.2. Анализ динамики суставного статуса, рентгенологических изменений и функционального статуса

4.2.3. Анализ динамики лабораторных показателей

4.2.4. Инициация терапии тоцилизумабом на фоне синдрома активации макрофагов

4.3. Анализ эффективности терапии в зависимости от различных факторов

4.3.1. Эффективность терапии в зависимости от возраста дебюта системного варианта ювенильного артрита

4.3.2. Эффективность терапии в зависимости от длительности системного варианта ювенильного артрита

4.3.3. Эффективность терапии в зависимости от системных проявлений на момент начала терапии тоцилизумабом

4.3.4. Эффективность терапии в зависимости от числа активных суставов на момент начала терапии тоцилизумабом

4.3.5. Анализ эффективности терапии в зависимости от предшествующего опыта применения генно-инженерных биологических препаратов

4.4. Индивидуальная оценка эффективности терапии тоцилизумабом. Анализ путей повышения эффективности

4.5. Анализ безопасности и переносимости терапии тоцилизумабом

4.6. Анализ сопутствующей терапии на фоне терапии тоцилизумабом

4.7. Выживаемость терапии тоцилизумабом у пациентов с системным вариантом ювенильного артрита

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Библиографический список

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AJIT — аланинаминотрансфераза

ACT — аспартатаминотрансфераза

БПВП — базисные противовоспалительные препараты

ВАШ — визуальная аналоговая шкала

в/в — внутривенно, внутривенный

в/м — внутримышечно, внутримышечный

ВВИГ — внутривенный иммуноглобулин

ГК — глюкокортикоиды

ГИБП — генно-инженерный биологический препарат ИЛ — интерлейкины

Институт — Федеральное государственное бюджетное научное учреждение

«Научно-исследовательский институт имени В. А. Насоновой» ЛДГ — лактатдегидрогеназа МТ — метотрексат

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

HP — неблагоприятные реакции

ОАЗВ — оценка активности заболевания врачом

ОРЗ — острое респираторное заболевание

ПКТ — прокальцитониновый тест

РА — ревматоидный артрит

РКИ — рандомизированное контролируемое исследование

РФ — ревматоидный фактор

САМ — синдром активации макрофагов

СОЭ — скорость оседания эритроцитов

СРБ — С-реактивный белок

сЮА — системный вариант ювенильного артрита ТА — трансаминазы

ФНОа — фактор некроза опухоли а ЧАС — число активных суставов ЧСОФ — число суставов с ограничением функции ACR — American College of Rheumatology (Американская коллегия ревматологов)

CARRA — Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance (Северо

американский ревматологический альянс) ILAR — League of Associations for Rheumatology (Международная лига

ревматологических ассоциаций) SDS - Standart Deviation Score (степень стандартного отклонения от среднего роста)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генно-инженерная биологическая терапия системного варианта ювенильного артрита в клинической практике»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Системный вариант ювенильного артрита относится к разряду наиболее сложной в диагностическом и терапевтическом аспектах патологии детского возраста. Течение заболевания характеризуется высоким риском развития жизнеугрожающих состояний, относительно высокой частотой случаев летального исхода [36, 90, 119, 141], задержкой физического и полового развития [6, 20, 24, 25, 27, 44, 70], инвалидизацией по состоянию опорно-двигательного аппарата [5, 45, 70, 142], имеет значимые социально-экономические и психологические последствия для больных сЮА и членов их семей [6, 7, 12, 23]. Несмотря на длительную историю изучения этого заболевания до настоящего времени сохраняется широкий спектр нерешенных вопросов, что подтверждает огромное количество публикаций, посвященных сЮА. Сложность выбора терапевтической тактики при сЮА обусловлена не только различными вариантами течения и широким спектром клинических проявлений, но и отсутствием достаточного опыта у врачей по ведению подобных больных. Формально являясь, согласно классификации, составной частью всех ювепильных артритов, сЮА имеет принципиальные отличия от них как по клинической картине и иммунологическим нарушениям, так и по особенностям терапевтического ответа на «традиционную» противоревматическую терапию, что проявляется в низкой эффективности нестероидных и базисных противовоспалительных препаратов [6, 44, 70]. Применение ГК имеет временный, дозозависимый эффект, сопровождается развитием проявлений экзогенного гиперкортицизма, часто соперничающих по своим осложнениям с тяжестью течения основного заболевания [6, 23, 44, 70, 131, 140, 148]. Таким образом, правильное и своевременное назначение адекватной терапии имеет важную социальную и экономическую составляющие.

Реальная возможность повышения эффективности терапии пациентов с сЮА появилась в течение последних 10-15 лет, т. е. с начала применения ГИБП [14, 15]. Однако применение ингибиторов ФНОа, абатацепта дало неоднозначные результаты при сЮА, в отличие от других вариантов ЮИА, при которых терапия

ГИБП имела революционное значение в плане подавления активности и уменьшения инвалидизации больных. Первоначальный опыт применения ГИБП при сЮА по данным различных авторов [1, 4, 134, 136, 140, 155] распространялся преимущественно на пациентов с продвинутыми стадиями болезни, акцент в оценке эффективности терапии делался на динамике суставного статуса без анализа системных проявлений, пациенты с которыми, как правило, не включались в исследования.

До недавнего времени в связи с отсутствием четких представлений о причинах развития заболевания выбор терапевтической тактики базировался только на клиническом подходе. Более глубокое понимание особенностей патогенеза сЮА, выявившее ведущую роль ИЛ-1 и ИЛ-6, привело к существенным изменениям в стратегии терапии пациентов с тяжелым течением сЮА [8, 45, 50, 55, 56, 78, 96, 99, 112, 122, 137, 156, 159, 164, 165, 167]. Несмотря на наличие результатов ряда международных РКИ, на сегодняшний день остаются недостаточно разработанными многие аспекты клинически аргументированного назначения ГИБП в структуре комплексного лечения больных сЮА. К их числу относится назначение ГИБП больным с предшествующим сложным фарманамнезом и коморбидной патологией, высокоактивными системными проявлениями, жизнеугрожающими состояниями в анамнезе.

Рекомендуемые ACR схемы назначения ГИБП [133] не вполне приемлемы для российской клинической практики. В рекомендациях ACR для пациентов с неактивными системными проявлениями и доминированием артрита предусмотрен альтернативный выбор ГИБП, включающий все (более пяти) доступные к применению препараты, при этом нет конкретных рекомендаций по предпочтительному выбору, а также не отражен накопленный разными авторами разнообразный опыт вторичной неэффективности ингибиторов ФНОа.

В исследованиях ингибиторов ФНОа и тоцилизумаба при сЮА, опубликованных Е. И. Алексеевой и соавторами [1, 4, 8, 25, 26], основной акцент сделан на исследование эффективности и безопасности терапии без проведения детальной

оценки факторов, влияющих на индивидуальный терапевтический ответ у больных при долгосрочном применении в реальной клинической практике.

В Российской Федерации в 2013 году разработан протокол по лечению сЮА [8], утвержденный Союзом педиатром России, однако, принимая во внимание значительную неоднородность популяции больных сЮА, для практикующих педиатров-ревматологов сохраняется важность прогнозирования возможности достижения неактивной стадии болезни для конкретного пациента и учета индивидуальных особенностей ответа на проводимое лечение.

Все вышеизложенное определяет актуальность проведения специального исследования, направленного на выявление факторов, потенциально способных влиять на уровень терапевтического ответа при применении ГИБП и безопасность терапии, позволяющих индивидуализировать подходы к лечению сЮА с перспективой создания модели «персонифицированной» терапии этого тяжелого заболевания.

Цель исследования — проанализировать применение ГИБП в клинической практике лечения сЮА и выявить факторы, влияющие на индивидуальный ответ и безопасность лечения.

Задачи исследования:

1. Провести анализ результатов применения ГИБП при сЮА.

2. Оценить влияние клинических проявлений сЮА на эффективность различных ГИБП.

3. На основе анализа практического применения ТЦЗ при сЮА выявить факторы, оказывающие влияние на сроки достижения, терапевтический ответ и его устойчивость.

4. Проанализировать сроки развития и частоту обострений на фоне терапии ТЦЗ и выявить их возможные причины.

5. Оценить безопасность ГИБП при долгосрочном применении.

Методология и методы исследования. Настоящее исследование выполнено

в детском ревматологическом отделении лаборатории по изучению ревматических заболеваний детского возраста (руководитель — канд. мед. наук И. П. Ни-

кишина) Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой» (директор — академик РАН, профессор Е. Л. Насонов). Решение поставленных задач выполнялось в ходе открытого проспективного наблюдательного исследования.

Основу работы составили результаты наблюдения за 68 пациентами в соответствии со следующими критериями: возраст от 1,5 до 18 лет; диагноз — сЮА, удовлетворяющий критериям 1ЬАЯ [120], включение в терапевтический комплекс ГИБП; возможность обследования пациента для оценки активности болезни на момент начала терапии и в динамике, а также для оценки безопасности терапии в процессе ее проведения и после завершения. В соответствии с целями и задачами исследования применялись клинический, лабораторно-инструментальный методы обследования пациентов, статистический метод оценки результатов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Терапия ГИБП является высокоэффективным методом достижения контроля над активностью сЮА и предупреждения необратимых органных повреждений только при соблюдении правильного алгоритма терапевтической тактики.

2. Предикторами достижения высокого уровня терапевтического ответа при сЮА следует считать: раннее назначение ТЦЗ, особенно у детей с дебютом заболевания до трехлетнего возраста, быстрым формированием полиартрита, полисерозитами; приверженность терапии с соблюдением доз и сроков проведения ин-фузий; сочетание ТЦЗ с «традиционной» противоревматической терапией.

3. Обязательным условием успешной коррекции сопутствующей терапии является устойчивое снижение активности болезни, ее индивидуальный пересмотр в зависимости от наличия факторов риска обострения, среди которых можно выделить рецидивирующую сыпь, прогрессирование деструкции в лучезапястных и тазобедренных суставах, нарастание темпов линейного роста.

Научная новизна исследования. Впервые на основании углубленного анализа длительного применения ГИБП при сЮА проведено комплексное исследование, направленное на выявление факторов, потенциально способных влиять на уровень терапевтического ответа при лечении пациентов с сЮА. Проанализированы и система-

тизированы причины, предрасполагающие к развитию обострений. С учетом выявленных индивидуальных особенностей терапевтического ответа уточнены практические рекомендации по срокам и темпам коррекции схемы лечения ТЦЗ и сопутствующей терапии.

В результате обобщения долгосрочного опыта применения различных ГИБП у больных сЮА внесены корректирующие дополнения в схемы комплексной терапии сЮА, учитывающие выявленные факторы оптимального терапевтического ответа, спектр доступных к применению ГИБП, предшествующий и текущий фарманамнез.

Теоретическая и практическая значимость работы. В результате проведенного исследования выявлены предикторы эффективности и сохранения устойчивого терапевтического ответа, позволяющие индивидуализировать подходы к лечению сЮА с перспективой создания модели «персонифицированной» терапии. Доказана необходимость раннего назначения ТЦЗ при начале сЮА у детей до 3-х лет, полисерозите в дебюте заболевания, раннем формировании полиартрита, особенно с поражением лучезапястных и тазобедренных суставов, наличии межмышечных синовиальных кист, что позволит улучшить результаты лечения больных сЮА. Продемонстрировано более медленное развитие терапевтического ответа при применении ТЦЗ у пациентов с полисерозитом и полиартритом на момент начала терапии, что влияет на сроки принятия решения о показаниях для коррекции терапии ГИБП у этой категории пациентов. Установлена корреляция между частотой обострений и динамикой роста на фоне терапии ТЦЗ, что может отражать патогенетические основы участия интерлейкина 6 в функционировании ро-стрегулирующей системы у детей.

Продемонстрировано, что высокие показатели эффективности ТЦЗ с равной частотой наблюдаются как у ГИБП-«наивных» пациентов, так и имеющих предшествующий опыт ГИБП.

Обоснована целесообразность назначения ГИБП в качестве компонента комплексной терапии, включающей также БПВП (метотрексат) и симптом-модифицирующие препараты (НПВП, ГК). Выявленные в ходе исследования мно-

гочисленные примеры частичной утраты достигнутого терапевтического ответа при отмене/перерывах в применении метотрексата могут рассматриваться в качестве доказательства спарринг-эффекта БГТВП (метотрексата) и ГИБП. Рекомендована этапная коррекция режима терапии ТЦЗ, доз сопутствующей терапии в зависимости от факторов риска обострения у конкретного пациента и избирательная тактика перехода к использованию ГИБП в режиме монотерапии.

При анализе безопасности терапии не выявлено повышение частоты неблагоприятных реакций при назначении 2-го и последующих ГИБП. Установлена высокая частота нейтропении на фоне терапии ТЦЗ у пациентов с терапевтическим ответом более 50% по критериям АСИресИ.

Продемонстрировано значимое нарастание клинической и лабораторной активности сЮА при нарушении преемственности терапии ГИБП в реальной клинической практике с повышенным риском развития жизнеугрожающих состояний, нарастания деструкции в суставах, увеличением сроков достижения неактивной стадии болезни, что служит дополнительным аргументом первоочередного лекарственного обеспечения больных сЮА.

Достоверность научных положений и выводов, сформулированных в диссертации, обеспечивается репрезентативностью материала (68 пациентов с диагнозом сЮА, верифицированных согласно критериям 1ЬАЯ), адекватностью и комплексностью методов исследования (клинический, лабораторно-инструментальный, статистический), а также их соответствием поставленным задачам. Результаты подтверждены статистическим анализом.

Публикация результатов исследования. Основные результаты исследования изложены в 16 публикациях, в том числе в четырех статьях в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для опубликования результатов диссертационного исследования. Материалы диссертации представлены автором в виде устных докладов на VI Съезде ревматологов России (Москва, 2013 г), II Евразийском Конгрессе ревматологов (Москва, 2014 г.), ежегодной научно-практической конференции ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой (Москва, 2014 г.), XVIII Конгрессе педиатров России (Москва, 2015 г.), Всероссийской конференции

«Коморбидные проблемы в ревматологии и онкоревматологии» (Казань, 2015 г.); в виде постерных докладов на XX Европейском педиатрическом конгрессе ревматологов (Любляна, 2013 г.), XXI Европейском педиатрическом конгрессе ревматологов (Белград, 2014 г.), на Европейском конгрессе ЕШ^АЯ 2015 (Рим, 2015 г.). Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании ученого совета ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой 27 января 2015 г.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 184 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных наблюдений, заключения по полученным данным, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 168 литературных источников (28 отечественных и 140 иностранных). Диссертация иллюстрирована 43 таблицами, 37 рисунками, пятью клиническими примерами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Системный вариант ювенильного артрита относится к числу тяжелых соматических заболеваний детского возраста. Изучение сЮА имеет более чем столетнюю историю. В 1897 г. Д. Ф. Стилл описал у 22 пациентов синдром, включающий лихорадку, лимфаденопатию, спленомегалию и поражение суставов, названный позднее «синдромом Стилла» [152]. Автор обратил внимание на уникальные отличия этого синдрома от РА и предположил, что впоследствии он может быть выделен в отдельную нозологию. Описание «ревматоидной» сыпи дано М. Е. ВоШего в 1933 г., а хронологическую связь между сыпыо и другими симптомами болезни значительно позже выявили I. 8. ЬсЫе и Е. в. Ву\уа1егБ [23, 44]. В 1943 г. Висслер выделил симптомокомплекс, включающий в себя лихорадку, арт-ралгии, аллергическую сыпь, лимфаденопатию, реже — гепатоспленомегалию и высокий нейтрофильный лейкоцитоз. В последующем Висслер и Фанкони, как и другие авторы, пришли к выводу, что это заболевание имеет аутоиммунную природу и нередко трансформируется в РА [23].

По мере накопления новых сведений об особенностях иммунопатогенеза сЮА очевидным стало его принципиальное отличие от других ювенильных артритов, позволяющее отнести сЮА к группе аутовоспалительных заболеваний [60, 63, 69, 110, 114, 116], ведущую роль в патогенезе которых играют нарушения врожденного иммунитета, что требует принципиально иных подходов к терапии. В международной классификации болезней Десятого пересмотра (МКБ-10) сЮА включен в рубрику М08 как юношеский (ювенильный) артрит с системным началом (М08.2). Существует еще три классификации заболевания: согласно версии АСЯ сЮА рассматривается как системный вариант ювенильного ревматоидного артрита, Европейская антиревматическая лига (ЕЦЬА11) считает его субтипом ювенильного хронического артрита, по определению 1ЬАК сЮА — субтип ЮИА [6,11,23].

В настоящее время общепринятыми критериями для верификации диагноза сЮА считаются критерии 1ЬАК [120] (табл. 1). Большинство исследователей, сравнивающих сЮА и болезнь Стилла взрослых, не обнаружили принципиальных

различий в клинической картине, за исключением большей частоты полициклического течения в детском возрасте, чаще возникающих болей в горле и более упорного характера фебрильной лихорадки [102, 117]. В этой связи можно предположить, что сЮА и болезнь Стилла взрослых имеют единый механизм развития, а более развитая у детей система врожденного иммунитета влияет на большую частоту заболевания в детском возрасте при существенном патопластическом влиянии возрастного фактора на эволюцию клинических проявлений сЮА. Патогенетическое тождество понятий сЮА и болезни Стилла дает основание ряду авторов предлагать приоритетное применение диагностических критериев Ямагучи, используемых при болезни Стилла у взрослых (табл. 1), обладающих большей чувствительностью [91], позволяющих диагностировать сЮА на так называемой пре-дартритной стадии, что способствовало бы более раннему попаданию этих пациентов в поле зрения педиатров-ревматологов, так как возможно отсроченное появление артрита спустя несколько месяцев с превалированием в дебюте системных проявлений [6, 23, 35, 70, 143].

Таблица 1

Диагностпческие критерии

Критерии 1ЬА1* для сЮА [6, 87,1171 Критерии Ямагучи для болезни Стилла [87]

Артрит в сочетании или с предшествующей фебрильной лихорадкой продолжительностью не менее 2 недель в сочетании с одним или более из следующих признаков: 1. Нефиксированная эритематозная сыпь. 2. Генерализованная лимфаденопатия. 3. Гепатомегалия + / - спленомегалия. 4. Серозиты. При исключении других причин Большие критерии: 1. Фебрильная лихорадка в течение как минимум недели. 2. Артралгии продолжительностью 2 недели и более. 3. Типичная сыпь. 4. Нейтрофильный лейкоцитоз. Малые критерии: 1. Боли в горле. 2. Лимфаденопатия и (или) спленомегалия. 3. Нарушение функции печени. 4. РФ и АКА-негативность. Диагноз достоверен при наличии пяти критериев, включая два больших, при исключении других причин

Системный вариант ювенильного артрита имеет небольшую распространенность, составляя по данным С. Modesto с соавторами около 3,5 случаев на 100 ООО населения [108], но высокую медикосоциальную значимость. Заболевание неравномерно распространено в разных этнических группах и поражает от 10 до 20 %

детей с ЮИА в Северной Америке и Европе [70, 105, 143] и достигает 54 % в структуре ЮИА в Японии [64]. В большинстве случаев возраст начала составляет от 18 месяцев до 5 лет, средний возраст дебюта — 2 года [36, 143]. Заболевание может возникнуть и в более старшем возрасте, по мнению ряда авторов, оно не имеет возрастных и половых предпочтений [6, 44]. По своему течению сЮА является гетерогенным заболеванием, по данным различных источников, в 11-42 % случаев может протекать моноциклически и заканчиваться выздоровлением, в 734 % — полициклически с обострениями артрита и (или) системных проявлений, и примерно в 30 % имеет хроническое, непрерывно рецидивирующее течение [35, 44, 97, 147]. Системный вариант ювенильного артрита характеризуется самым высоким среди всех ювенильных артритов риском развития жизнеугрожающих состояний, на первом месте среди них стоит САМ, впервые описанный М. НаёсЬоие1 и соавторами в 1985 г., частота которого, по данным различных авторов, колеблется от 6,7 до 30 % [36, 70, 141]. Еще одним потенциально фатальным осложнением сЮА, часто сочетающимся с САМ, может быть поражение легких в виде легочной гипертензии, интерстициального поражения легких и альвеолярного протеиноза [90]. При поражении сердца в рамках перикардита, миокардита высока вероятность тампонады сердца и развития некурабельных аритмий, повышающих риск летальных исходов [119]. Общая смертность при сЮА составляет 2-4 %, что соответствует почти 2/3 всех случаев смерти среди детей с артритом, в 25-50 % случаев развивается тяжелый деструктивный артрит [6, 44, 70, 104, 152], у 20 % больных сЮА к достижению взрослого возраста развивается амилоидоз [6, 25, 44, 70]. Дети, заболевшие сЮА в дошкольном возрасте, имеют значительную задержку физического, а позднее и полового развития [6, 20, 24, 25, 27, 44, 70]. Инвалидизация по суставному статусу, задержка физического и полового развития, обострения, требующие длительных госпитализаций, приводят к социальной и психологической дезадаптации пациентов, имеют существенные социально-экономические последствия для больных сЮА и их семей [6, 7, 12, 23].

Исторически сложилось так, что новый этап в оказании медикаментозной помощи пациентам с ревматическими заболеваниями, в том числе с сЮА, начался

с 20-х гг. XX в.: с 1929 г. стали применяться препараты золота, с 1942 г. — суль-фасалазин, с 1943 г. — D-пенициламин. С 1948 г. началась эра ГК-терапии, что позволило улучшить прогноз состояния пациентов с ревматическими заболеваниями [89]. В дальнейшем эволюция ГК-терапии при сЮА шла по пути модификации доз, способов и сроков введения стероидов [29, 89, 92]. Однако у большинства больных ГК после первоначального эффекта при снижении дозы перестают контролировать заболевание, приводят к развитию тяжелых осложнений — отставанию в росте и половом развитии, ожирению, развитию вторичного синдрома Иценко — Кушинга, миопатии, катаракты, артериальной гипертензии и остеопо-роза [6, 23, 29, 73, 74, 131, 140, 148].

Назначение различных НПВП [23, 40, 66, 70, 71, 73] дает лишь временное облегчение в составе комплексной терапии и не играет самостоятельной роли.

В качестве компонента терапии сЮА обсуждалась возможность применения ВВИТ, однако было доказано, что препарат эффективен при раннем назначении лишь у части больных [2, 23, 92]. В настоящее время терапия ВВИТ играет лишь вспомогательную роль.

Таким образом, до настоящего времени проблема поиска эффективных методов лечения сЮА остается одной из приоритетных задач медицины. Первым безусловным достижением фармакотерапии на этом пути стало смещение акцентов с НПВП и ГК на БПВП, среди которых при сЮА чаще других используются МТ, циклоспорин А, циклофосфан, лефлуномид, талидомид.

Лидирующие позиции среди БПВП занимает МТ, который входит в различные алгоритмы лечения сЮА, начиная с первого успешного применения в 1986 г. Н. Truckenbrodt и R. Hafner [154] до настоящего времени [5, 6, 8, 10, 19, 22, 64, 152]. Однако, по результатам ряда исследований, МТ — золотой стандарт базисной терапии ювенильных артритов — оказался менее эффективным как для системных, так и для суставных проявлений сЮА [70, 72, 97, 147].

Циклофосфан в настоящее время крайне редко используется педиатрами-ревматологами, так как его положительный эффект при сЮА, выявленный рядом

авторов [145, 157], не был подтвержден в более поздних работах [46, 93], кроме того препарат не изучался в РКИ.

Считавшийся до недавнего времени перспективным для лечения сЮА циклоспорин А не позволяет индуцировать устойчивую ремиссию у большинства больных [65]. Комбинация МТ и циклоспорина А при сЮА продемонстрировала достоверно лучший ответ, чем каждый препарат в отдельности, однако указанная комбинация не всегда оказывалась эффективной и хорошо переносимой при тяжелом течении заболевания [3, 5, 135]. Основной точкой приложения циклоспорина А при сЮА в настоящее время считается терапия САМ [109, 133].

Продемонстрировавший в РКИ эффективность при полиартикулярном ЮИА лефлуномид не нашел широкого применения при сЮА и не имеет зарегистрированных показаний для пациентов младше 18 лет, однако в ряде исследований по применению этого препарата успешно участвовали пациенты с сЮА с текущим полиартритом при отсутствии на момент назначения системных проявлений заболевания, кроме того, лефлуномид вошел в рекомендации по лечению сЮА, предложенные АСЯ [30, 62, 133, 146].

Опыт положительного применения талидомида у детей с сЮА в настоящее время также весьма ограничен [94, 95]. Кроме того, данный препарат не зарегистрирован к применению в большинстве стран, в том числе в России.

Попытки аутологичной трансплантации стволовых клеток [41, 163] у пациентов с рефрактерными к стандартной терапии клиническими проявлениями сЮА также не дали однозначных результатов.

Таким образом, проблема достижения контроля над активностью сЮА на сегодняшний день сохранила свою актуальность. Хотя уже давно стало понятным, что этот подтип ЮИА сильно отличается от других, уникальные патогенетические пути, ведущие к развитию сЮА, оставались неясными до последних десятилетий, когда особое внимание исследователей привлекли механизмы нарушения в системе иммунитета с повышением уровня таких провоспалительных цитокинов, как ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-1 [110]. Существенный прогресс в изучении патогенеза ревматических заболеваний позволил внедрить в клиническую практику препараты

принципиально нового механизма действия — ГИБП, блокирующие или моделирующие эффекты биологически активных веществ самого организма [14, 15]. В последние годы наблюдается устойчивый рост применения ГИБП при сЮА при тенденции к сокращению применения ГК и БПВП, а также комбинированной терапии, включающей БПВП и ГИБП [39, 43] (рис. 1).

80 70

а>

£ 00 5 50

ь—

(3 40

§ 30 ш

о- 20

10

О

2010

Рисунок 1. Динамика применения различных препаратов для лечения сЮА в 2010-2012 гг. (по данным регистра CARRA)

Комплексному исследованию эффективности и безопасности ГИБП посвящено значительное количество клинических исследований. К настоящему времени накоплен значительный международный опыт, обеспечивающий внедрение ГИБП в практическую ревматологию (табл. 2).

Таблица 2

Международный опыт клинических исследований эффективности и безопасности ГИБП при сЮА

Авторы, год публикации результатов Препарат Дизайн исследования Число больных сЮА / ЮИА

P. Quartier и соавторы, 2003 [123] Этанерцепт Открытое проспективное 22* / 61

D. Lovell и соавторы, 2008 [100] Этанерцепт Открытое проспективное 17* /69

G. Horneff и соавторы, 2004 [76] Этанерцепт Открытое наблюдательное (регистр) 66 / 322

ЛИ OMAR Di All Biologies All GC OMARD only DMARD & Biologic Biologic only GC Biologic S DMARD GC & DMARD

GC К. Biologic only

Kimura 2012 ACR

2011

2012

Окончание таблицы 2

Y. Kimura и соавторы, 2005 [881 Этанерцепт Ретроспективное 82

R. Russo и M. Katsicas, 2009 [138] Этанерцепт, при неэффективности переключение на адали-мумаб, инфликсимаб Открытое ретроспективное 45

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Каледа, Мария Игоревна, 2015 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Алексеева, Е. И. Влияние инфликсимаба на клинические и лабораторные показатели активности при различных вариантах юношеского артрита / Е. И. Алексеева [и др.] // Вопросы современной педиатрии. — 2008. — Т. 7. — № 2. — С. 42-54.

2. Алексеева, Е. И. Иммуноглобулин для внутривенного введения — необходимый компонент лечения тяжелого системного ювенильного артрита / Е. И. Алексеева, И. Е. Шахбазян, Е. С. Жолобова // Педиатрическая фармакология. — 2003. — Т. 1. —№3. —С. 35-41.

3. Алексеева, Е. И. Эффективность и безопасность комбинированной иммуносупрессивной терапии циклоспорином и метотрексатом у больных тяжелым ювенильным ревматоидным артритом / Е. И. Алексеева, С. И. Валиева, Д. В. Апаева // Вопросы современной педиатрии. — 2006. — Т. 5 — Ревматические болезни : прил. — С. 19-27.

4. Алексеева, Е. И. Эффективность лечения инфликсимабом резистентных форм ювенильного ревматоидного артрита / Е. И. Алексеева [и др.] // Вопросы современной педиатрии. — 2006. — Т. 5. — № 2. — С. 20-29.

5. Алексеева, Е. И. Эффективность различных режимов иммуносупрессивной терапии циклоспорином и метотрексатом у больных системным вариантом ювенильного ревматоидного артрита / Е. И. Алексеева, С. И. Валиева, Д. В. Апаева // Вопросы современной педиатрии. — 2007. — Т. 6. — № 2. — С. 29-34.

6. Алексеева, Е. И. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения : руководство для врачей, преподавателей, научных сотрудников / Е. И. Алексеева, П. Ф. Литвицкий ; под общ. ред. А. А. Баранова. — М. : ВЕДИ, 2007. — 368 с.

7. Баранов, А. А. Терапия генно-инженерными биологическими препаратами: эффективность и безопасность переключения / А. А. Баранов // Вопросы современной педиатрии. — 2014. — Т. 13. — № 1. — С. 33-51.

8. Валнева, С. И. Новые технологии в лечении системного ювенильного идиопатического артрита / С. И. Валиева // Автореферат дисс. док. мед. наук -2014.-Москва-48 С.

9. Валнева, С. И. Эффективность и безопасность длительного применения ритуксимаба у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом / С. И. Валиева [и др.] // Вопросы современной педиатрии. — 2013. — Т. 12. — №2. —С. 89-100.

10. Жолобова, Е. С. Диагностика и лечение системной формы ювенильного идиопатического (ревматоидного) артрита / Е. С. Жолобова, И. Е. Шахбазян, Г. Г. Торосян // Доктор.Ру. — 2012. — № 6. — С. 30-33.

11. Кузьмина, H. Н. Эволюция взглядов на терминологию и классификацию ювенильных хронических артритов / H. Н. Кузьмина [и др.] // Научно-практическая ревматология. — 2008. — № 1. — С. 41.

12. Малиевский, В. А. Социальные и экономические последствия ювенильных артритов // Научно-практическая ревматология. — 2006. — № 2. — С.96а-96.

13. Митенко, Е. В. Клинический случай применения тоцилизумаба у пациентки с системным ювенильным идиопатическим артритом / Е. В. Митенко [и др.] // Педиатрическая фармакология. — 2013. —№4. — С. 154—158.

14. Михельс, X. Генно-инженерная биологическая терапия ювенильного артрита / X. Михельс [и др.] // Научно-практическая ревматология. — 2011. — № 1. — С. 78-93.

15. Насонов, Е. JI. Достижения ревматологии в XXI в. // Научно-практическая ревматология. — 2014. — №2. — С. 133-140.

16. Насонов, Е. Л. Ингибиция интерлейкина 6 — новые возможности фармакотерапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний / Е. JI. На-

сойов [и др.] // Научно-практическая ревматология. — 2013. — № 4. — С. 416— 427.

17. Насонов, Е. Л. Новые рекомендации по лечению ревматоидного артрита (ЕиЬАЯ, 2013): место метотрексата / Е. Л. Насонов, Д. Е. Каратеев, Н. В. Чичасова // Научно-практическая ревматология. — 2014. — № 1. — С. 8-26.

18. Насонов, Е. Л. Фактор некроза опухоли альфа — новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита // Клиническая фармакология и терапия. — 2001. — № 1. — С. 64-70.

19. Никишина, И. П. Метотрексат в терапии ювенильного артрита: новые возможности повышения эффективности лечения / И. П. Никишина, С. Р. Родио-новская // Фарматека. — 2008. — № 6. — С. 46-51.

20. Никишина, И. 77. Рекомбинантный гормон роста в терапии низкорос-лости у больных ювенильными артритами / И. П. Никишина, А. Н. Шаповаленко, С. Р. Родионовская // Научно-практическая ревматология. — 2008. — № 82. — С. 116.

21. Панасюк, Е. Ю. Опыт применения тоцилизумаба у больных ревматоидным артритом (по данным многоцентрового исследования ЛОРНЕТ) / Е. Ю. Панасюк [и др.] // Научно-практическая ревматология. — 2013. — № 2. — С. 104-110.

22. Родионовская, С. Р. «Эра метотрексата» в детской ревматологии / С. Р. Родионовская, И. П. Никишина // Вопросы современной педиатрии. — 2006. — Т. 5. —№3. —С. 31-39.

23. Руководство для врачей «Клиническая ревматология» / под ред. В. А. Насоновой, М.Г. Астапенко. — М. : Медицина, 1989. — 592 с.

24. Салугина, С. О. Функциональный статус и качество жизни взрослых больных ювенильным артритом при длительном течении заболевания // Современная ревматология. — 2011. — № 1. — С. 33-39.

25. Салугина, С. О. Эволюция системного ювенильного артрита при длительном наблюдении // Научно-практическая ревматология. — 2012. — № 6. — С. 88-93.

26. Тельных, М. Ю. Определение потребности в генно-инженерных биологических препаратах для терапии больных ревматоидным артритом: разработка стандартизированных показаний к их назначению / М. Ю. Тельных, Ш. Ф. Эрдес, Е. А. Галушко // Научно-практическая ревматология. — 2009. — № 6. — С. 52-60.

27. Шаповаленко, А. Н. Проблема нарушения роста у больных ювениль-ными артритами / А. Н. Шаповаленко, И. П. Никишина, А. А. Шарова // Научно-практическая ревматология. — 2007. — № 5. — С. 74-82.

28. Шебаев, Г. А. Оптимизация медицинской помощи детям с ревматическими болезнями в эпоху генно-инженерной биологической терапии (на примере республики Башкортостан) / Г. А. Шебаев [и др.] // Вопросы современной педиатрии. — 2013. — Т. 12. — № 6. — С. 85-89.

29. Adebajo, А. О. The use of intravenous pulsed methylprednisolone in the treatment of systemic-onset juvenile chronic arthritis / A. O. Adebajo, M. A. Hall // British Journal of Rheumatology. — 1998. — Vol. 37. — № 11. — P. 1240-1242.

30. Alcantara, A. C. A Longterm Prospective Real-life Experience with Leflunomide in Juvenile Idiopathic Arthritis / A. C. Alcantara [et al.] // The Journal of rheumatology. — 2014. — Vol. 41. — № 2. — P. 338-344.

31. Alekseeva, E. Efficacy and safety of rituximab for refractory systemic-onset juvenile idiopathic arthritis / E. Alekseeva [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2012. — Vol. 71. — Suppl. 3. — P. 428.

32. Alekseeva, E. Retrospective analysis of efficacy and safety pf tocilizumab treatment in patients with severe systemic-onset juvenile idiopathic arthritis followed for 12 months, [et al.] // International Scholarly Research Notices. Immunology. — Vol. 2013, — Article ID 548312. — 8 p.

33. Alien, R. Efficacy and safety of the human anti-IL-ip monoclonal antibody canakinumab in rheumatoid arthritis: results of a 12-week, Phase II, dose-finding study / R. Alten [et al.] // BioMed Central musculoskeletal disorders. — 2011. — Vol. 12. — Jul. 7. —P. 153.

34. Aoki, C. Discrepancy between clinical and radiological responses to tocilizumab treatment in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis / C.

Aoki [et al.] // The Journal of rheumatology. — 2014. — Vol. 41. — № 6. — P. 11711177.

35. Behrens, E. M. Evaluation of the presentation of systemic onset juvenile rheumatoid arthritis: data from the Pennsylvania Systemic Onset Juvenile Arthritis Registry (PASOJAR) / E. M. Behrens [et al.] // Journal of Rheumatology. — Vol. 35. — №2. —P. 343-348.

36. Behrens, E. M. Occult macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis / E. M. Behrens [et al.] // The Journal of rheumatology. — 2007. — Vol. 34. — № 5. — P. 1133-1138.

37. Berntson, L. Incidence of juvenile idiopathic arthritis in the nordic countries. A population based study with special reference to the validity of the ILAR and EULAR criteria / L. Berntson [et al.] // Journal of Rheumatology. — 2003. — Vol. 30. — № 10. — P. 2275-2282.

38. Beukelman, T. 2011 American College of Rheumatology. Recommendations for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis: Initiation and Safety Monitoring of Therapeutic Agents for the Treatment of Arthritis and Systemic Features / T. Beukelman [et al.] //Arthritis Care & Research. — 2011. — Vol. 63. — № 4,—P. 465-482.

39. Beukelman, T. Disease-modifying antirheumatic drug use in the treatment of juvenile idiopathic arthritis: a cross-sectional analysis of the CARRA Registry / T. Beukelman [et al.] // The Journal of Rheumatology. — 2012. — Vol. 39. — № 9 — P. 1867-1874.

40. Brewer, E. J. Aspirin and fenoprofen (Nalfon®) in the treatment of juvenile rheumatoid arthritis results of the double blind-trial. A segment II study / E. J. Brewer, E. H. Giannini, J. Baum // Journal of Rheumatology. — 1982. — Vol. 9. — № 1. — P. 123-128.

41. Brinkman, D. M. Autologous stem cell transplantation in children with severe progressive systemic or polyarticular juvenile idiopathic arthritis: long-term follow-up of a prospective clinical trial / D. M. Brinkman [et al.] // Arthritis & Rheumatology. — 2007. — Vol. 56. — № 7. — P. 2410-2421.

42. Brunner, H. An exploratory analysis of predictors of response from 12-weeks of canakinumab therapy in patients with active systemic juvenile idiopathic arthritis / H. Brunner [et al.] // Arthritis & Rheumatology. — 2014. — Vol. 66. — № S10. — P. 930.

43. Cairasco, R. Biologic agents for the treatment of juvenile rheumatoid arthritis: current status / R. Carrasco, J. A. Smith, D. Lovell // Paediatr Drugs. — 2004.

— Vol. 6.—№3. —P. 137-146.

44. Cassidy, J. T. Chronic arthritis in childhood / J. T. Cassidy, R. E. Petty // Cassidy, J. T. Textbook of Pediatric Rheumatology / J. T. Cassidy [et al.]. — 6th edition. — Philadelphia : W.B. Saunders, 2011.

45. Cazzola, M. Defective iron supply for erythropoiesis and adequate endogenous erythropoietin production in the anemia associated with systemic-onset juvenile chronic arthritis / M. Cazzola [et al.] // Blood. — 1996. — Vol. 87. ■— № 11.

— P. 4824^4830.

46. Chen, C. Y. Sequential changes to clinical parameters and adhesion molecules following intravenous pulse cyclophosphamide and methylprednisolone treatment of refractory juvenile idiopathic arthritis / C. Y. Chen [et al.] // Clinical and Experimental Rheumatology. — 2004. — Vol. 22. — № 2. — P. 259-264.

47. Cohen, S. B. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks / S. B. Cohen [et al.] // Arthritis & Rheumatology. — 2006. — Vol. 54. — № 9. — P. 2793-806.

48. De Benedetti, F. A6: Tapering and withdrawal of tocilizumab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis in inactive disease: results from an alternative dosing regimen in the TENDER study / F. De Benedetti [et al.] // Arthritis & Rheumatology. — Vol. 66. — Suppl. S3. — P. S8-S9.

49. De Benedetti, F. A14: Neutropenia with tocilizumab treatment is not associated with increased infection risk in patients with systemic juvenile idiopathic

arthritis / F. De Benedetti [et al.] // Arthritis & Rheumatology. — Vol. 66. — Suppl. S3.

— P. S23-S24.

50. De Benedetti, F. Correlation of serum interleukin-6 levels with joint involvement and thrombocytosis in systemic juvenile rheumatoid arthritis / F. De Benedetti [et al.] // Arthritis & Rheumatology. — 1991. — Vol. 34. — № 9. — P. 1158-1163.

51. De Benedetti, F. Differences in synovial fluid cytokine levels between juvenile and adult rheumatoid arthritis / F. De Benedetti [et al.] // The Journal of Rheumatology. — 1997. — Vol. 24. — № 7. — P. 1403-1409.

52. De Benedetti, F. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis: 2 year data from a phase III clinical trial / F. De Benedetti [et al.] // New Evidence in Rheumatology. — 2012. — № 7. — P. 5355.

53. De Benedetti, F. Impaired skeletal development in interleukin-6-transgenic mice: a model for the impact of chronic inflammation on the growing skeletal system / F. De Benedetti [et al.] // Arthritis and Rheumatism. — 2006. — Vol. 54. — № 11. — P. 3551-3563.

54. De Benedetti, F. Interleukin 6 causes growth impairment in transgenic mice through a decrease in insulin-like growth factor-I. A model for stunted growth in children with chronic inflammation / F. De Benedetti [et al.] // The Journal of Clinical Investigation. — 1997. — Vol. 99. -№4.-P. 643-650.

55. De Benedetti, F. Is systemic juvenile rheumatoid arthritis an interleukin 6 mediated disease? / F. De Benedetti, A. Martini // The Journal of Rheumatology. — 1998. — Vol. 25. — № 2. — P. 203-207.

56. De Benedetti, F. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis / F. De Benedetti [et al.] // The New England Journal of Medicine.

— 2012. — Vol. 367. — № 25. — P. 2385-2395.

57. De Benedetti, F. Tocilizumab Is efficacious in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis across baseline demographic and disease characteristics and

prior/baseline treatments: 52-week data from a phase 3 clinical trial / F. De Benedetti [et al.] // Arthritis & Rheumatology. — 2011. — Vol. 63. — Suppl. 10. — S. 1029-1030.

58. DeWitt, E. M. Consensus treatment plans for new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis / E. M. DeWitt [et al.] // Arthritis care and research. — 2012. — Vol. 64. —№7. —P. 1001-1010.

59. Durand, M. Macrophage activation syndrome treated with anakinra / M. Durand [et al.] // The Journal of rheumatology. — 2010. — Vol. 37. — № 4. — P. 879-880.

60. Fall, N. Gene expression profiling of peripheral blood from patients with untreated new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis reveals molecular heterogeneity that may predict macrophage activation syndrome / N. Fall [et al.] // Arthritis & Rheumatology. — 2007. — Vol. 56. — № 11. — P. 3793-3804.

61. Feito, J. G. Rituximab therapy produced rapid and sustained clinical improvement in a patient with systemic onset juvenile idiopathic arthritis refractory to tnf alpha antagonists / J. G. Feito, C. A. Pereda // Journal of clinical rheumatology : practical reports on rheumatic & musculoskeletal diseases. — 2009. — Vol. 15. — № 7. —P. 363-365.

62. Foeldvari, I. Effectiveness of leflunomide in patients with juvenile idiopathic arthritis in clinical practice / I. Foeldvari, A. Wierka // The Journal of rheumatology. — 2010. — Vol. 37. — № 8. — P. 1763-1767.

63. Frosch, M. New insights in systemic juvenile idiopathic arthritis — from pathophysiology to treatment / M. Frosch, J. Roth // Rheumatology (Oxford). — 2008. — Vol. 47. — № 2. — P. 121-125.

64. Fujikawa, S. Clinical analysis of 570 cases with juvenile rheumatoid arthritis: results of nationwide retrospective survey in Japan / S. Fujikawa, M. Okuni // Acta paediatrica Japonica; Overseas edition. — 1997. — Vol. 39. — № 2. — P. 245— 249.

65. Gerloni, V. Efficacy and safety profile of cyclosporin A in the treatment of juvenile chronic (idiopathic) arthritis. Results of a 10-year prospective study /

V. Gerloni [et al.] // Rheumatology (Oxford). — 2001. — Vol. 40. — № 8. — P. 907913.

66. Giannini, E. H. Ibuprofen suspension in the treatment of juvenile rheumatoid arthritis. Pediatric rheumatology collaborative study group / E. H. Giannini [et al.] // The Journal of Pediatrics. — 1990. — Vol. 117. — № 4. — P. 645-652.

67. Giannini, E. H. Methotrexate in resistant juvenile rheumatoid arthritis: results of the USA-USSR double-blind, placebo controlled trial / E. H. Giannini [et al.] // The New England journal of medicine. — 1992. — Vol. 326. — № 16. — P. 10431049.

68. Giannini, E. H. Preliminary definition of improvement in juvenile arthritis / E. H. Giannini [et al.] // Arthritis & Rheumatology. — 1997. — Vol. 40. — № 7. — P. 1202-1209.

69. Griffin, T. A. Gene expression signatures in polyarticular juvenile idiopathic arthritis demonstrate disease heterogeneity and offer a molecular classification of disease subsets / T. A. Griffin [et al.] // Arthritis & Rheumatology. — 2009. — Vol. 60. — № 7. — P. 2101-2112.

70. Gurion, R. Systemic arthritis in children: a review of clinical presentation and treatment / R. Gurion, T. J. Lehman, L. N. // Moorthy International Journal of Inflammation. — 2012. — Article ID 271569. — 16 p.

71. Haapasaari, J. Treatment of juvenile rheumatoid arthritis with diclofenac sodium / J. Haapasaari, E. Wuolijoki, H. Ylijoki // Scandinavian Journal of Rheumatology. — 1983. — Vol. 12. — № 4. — P. 325-330.

72. Halle, F. Evaluation of methotrexate in the treatment of juvenile chronic arthritis according to the subtype / F. Halle, A. M. Prieur // Clinical and experimental rheumatology. — 1991. — Vol. 9. — № 3. — P. 297-302.

73. Hashkes, P. J. Medical treatment of juvenile idiopathic arthritis / P. J. Hashkes, R. M. Laxer // JAMA. — 2005. — Vol. 294. — № 13. — P. 1671-1684.

74. Havelka, S. Metabolic bone status in young women with juvenile chronic arthritis / S. Havelka, P. Vavrincova, J. Stepan // The Journal of rheumatology. — 1993. — Vol. 20. — Suppl. 37. — P. 14-16.

75. Horneff, G. Safety and efficacy of combination of etanercept and methotrexate compared to treatment with etanercept only in patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA): preliminary data from the German JIA Registry / G. Horneff [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2009. — Vol. 68. — № 4. — P. 519525.

76. Horneff, G. The German etanercept registry for treatment of juvenile idiopathic arthritis / G. Horneff [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2004. — Vol. 63. —№12. —P. 1638-1644.

77. Huemer, C. Incidence of pediatric rheumatic diseases in a regional population in Austria / C. Huemer [et al.] // Journal of Rheumatology. — 2001. — Vol. 28.—№9. —P. 2116-2119.

78. Ilowite, N. T. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the efficacy and safety of rilonacept in the treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis / N. T. Ilowite [et al.] // Arthritis & Rheumatology. — Vol. 66. — № 9. — P. 25702579.

79. Inaba, Y Radiologic evaluation of large joints during tocilizumab treatment in children with systemic juvenile idiopathic arthritis [SAT0555] / Y. Inaba, C. Aoki, R. Ozawa // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2009. — Vol. 68. — Suppl. 3. — P. 720.

80. Isaacs, J. D. Effect of tocilizumab on haematological markers implicates interleukin-6 signalling in the anaemia of rheumatoid arthritis / J. D. Isaacs [et al.] // Arthritis research & therapy. — 2013. — Vol. 15. — № 6. — R204.

81. Kaipiainen-Seppanen, O. Changes in the incidence of juvenile rheumatoid arthritis in Finland / O. Kaipiainen-Seppanen, A. Savolainen // Rheumatology (Oxford). — 2001. — Vol. 40. — № 8. — P. 928-932.

82. Kaneko, U. Discrepancy between progression of joint damage and improvement of systemic inflammation in patients with systemic—onset juvenile idiopathic arthritis treated with tocilizumab [SAT0548] / U. Kaneko, T. Imagawa, T. Kishi // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2009. — Vol. 68. — Suppl. 3. — P. 719.

83. Kasher-Meron, M. Successful treatment with B-cell depleting therapy for refractory systemic onset juvenile idiopathic arthritis: a case report / M. Kasher-Meron, Y. Uziel, H. Amital // Rheumatology (Oxford). — 2009. — Vol. 48. — № 4. — P. 445446.

84. Kelly, A. A case of macrophage activation syndrome successfully treated with anakinra / A. Kelly, A. V. Ramanan // Nature clinical practice. Rheumatology. — 2008. —Vol. 4.—№ 11.— P. 615-620.

85. Kessler, E. Risk of significant cytopenias after treatment with tocilizumab in systemic juvenile arthritis patients with a history of macrophage activation syndrome / E. Kessler, S. Vora, J. Verbsky // Pediatric rheumatology online journal. — 2012. — Vol. 10.—№ 1.— P. 30.

86. Keystone, E. Safety and efficacy of additional courses of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis: an open-label extension analysis / E. Keystone, [et al.] // Arthritis & Rheumatology. — 2007. — Vol. 56. — № 12. — P. 3896-3908.

87. Kimura, Y. Adding canakinumab to the childhood arthritis and rheumatology research alliance consensus treatment plans for systemic juvenile idiopathic arthritis / Y. Kimura [et al.] // Arthritis Care & Research. — 2014. — Vol. 66.—№ 9. —P. 1430-1431.

88. Kimura, Y Etanercept treatment in patients with refractory systemic onset juvenile rheumatoid arthritis / Y. Kimura [et al.] // The Journal of rheumatology. — 2005. — Vol. 32. — № 5. — P. 935-942.

89. Kimura, Y. High dose, alternate day corticosteroids for systemic onset juvenile rheumatoid arthritis / Y. Kimura [et al.] // The Journal of rheumatology. — 2000. — Vol. 27. — № 8. — P. 2018-2024.

90. Kimura, Y. Pulmonary hypertension and other potentially fatal pulmonary complications in systemic juvenile idiopathic arthritis / Y. Kimura [et al.] // Arthritis Care & Research. — 2013 - Vol. 65. — № 5. — P. 745-752.

91. Kumar, S. Application of the Yamaguchi criteria for classification of "suspected" systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA) / S. Kumar, D. S. Kunhiraman,

L. Rajam // Pediatric rheumatology online journal. — 2012. — Vol. 10. — № 1. — P. 40.

92. Laxer, R. M. Systemic-onset juvenile chronic arthritis / R. M. Laxer, R. Schneider // Oxford textbook of rheumatology / eds D. A. Isenberg [et al.]. — Oxford : Oxford University Press, 2004. — P. 798-810.

93. Lehman, T. J. Clinical trials for the treatment of systemic onset juvenile rheumatoid arthritis-juvenile idiopathic arthritis // Current Rheumatology Reports. — 2000. — Vol. 2. — № 4. — P. 313-315.

94. Lehman, T. J. Thalidomide for severe systemic onset juvenile rheumatoid arthritis: a multicenter study / T. J. Lehman [et al.] // The Journal of Pediatrics. — 2004.

— Vol. 145. — № 6. — P. 856-857.

95. Lehman, T. J. Thalidomide therapy for recalcitrant systemic onset juvenile rheumatoid arthritis / T. J. Lehman, K. H. Striegel, K. B. Onel // The Journal of pediatrics. — 2002. — Vol. 140. — № 1. — P. 125-127.

96. Lequerre, T. Interleukin-1 receptor antagonist (anakinra) treatment in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis or adult onset Still disease: preliminary experience in France / T. Lequerre [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2008. — Vol. 67. — № 3. — P. 302-308.

97. Lomater, C. Systemic onset juvenile idiopathic arthritis: a retrospective study of 80 consecutive patients followed for 10 years / C. Lomater [et al.] // The Journal of rheumatology. — 2000. — Vol. 27. — № 2. — P. 491^96.

98. Lovell, D. J. Adalimumab with or without methotrexate in juvenile rheumatoid arthritis / D. J. Lovell [et al.] // The New England Journal of Medicine. — 2008. — Vol. 359. — № 8. — P. 810-820.

99. Lovell, D. J. Long-term safety and efficacy of rilonacept in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis / D. J. Lovell [et al.] // Arthritis & Rheumatology.

— 2013. — Vol. 65. — № 9. — P. 2486-2496.

100. Lovell, D. J. Safety and efficacy of up to eight years of continuous etanercept therapy in patients with juvenile rheumatoid arthritis / D. J. Lovell [et al.] // Arthritis & Rheumatology. — 2008. —Vol. 58. — № 5. — P. 1496-1504.

101. Lurati, A. Macrophage activation syndrome (MAS) during anti-ILl receptor therapy (anakinra) in a patient affected by systemic onset idiopathic juvenile arthritis (soJIA): A report and review of the literature / A. Lurati [et al.] // Pediatric rheumatology online journal. — 2005. — Vol. 3. — № 2. — P. 79-85.

102. Luthi, F. «Adolescent-onset Still's disease»: characteristics and outcome in comparison with adult-onset Still's disease / F. Luthi [et al.] // Clinical and experimental rheumatology. — 2002. — Vol. 20. — № 3. — P. 427-430.

103. Malattia, C. A66: Assessment of radiographic progression in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis treated with tocilizumab: 2-year results from the TENDER Trial / C. Malattia [et al.] // Arthritis & Rheumatology. — 2014. — Vol. 66.

— Suppl S3. — P. S96- S97.

104. Malleson, P. N. The incidence of pediatric rheumatic diseases: results from the Canadian Pediatric Rheumatology Association disease registry / P. N. Malleson, M. Y. Fung, A. M. Rosenberg // Journal of Rheumatology. — 1996. — Vol. 23. — № 11. —P. 1981-1987.

105. Mellins, E. D. Pathogenesis of systemic juvenile idiopathic arthritis: some answers, more questions / E. D. Mellins, C. Macaubas, A. A. Grom // Nature reviews. Rheumatology. — 2011. — Vol. 7. — № 7. — P. 416^126.

106. Miettunen, P. M. Successful treatment of severe paediatric rheumatic disease-associated macrophage activation syndrome with interleukin-1 inhibition following conventional immunosuppressive therapy: case series with 12 patients / P. M. Miettunen [et al.] // Rheumatology (Oxford). — 2011. — Vol. 50. — № 2. — P. 417419.

107. Mihara, M. Tocilizumab inhibits signal transduction mediated by both mIL-6R and sIL-6R, but not by the receptors of other members of IL-6 cytokine family / M. Mihara [et al.] // International immunopharmacology. — 2005. — Vol. 5. — № 12.

— P. 1731-1740.

108. Modesto, C. Incidence and prevalence of juvenile idiopathic arthritis in Catalonia (Spain) / C. Modesto [et al.] // Scandinavian Journal of Rheumatology. — 2010. — Vol. 39. — № 6. — P. 472-479.

109. Mouy, R. Efficacy of cyclosporine A in the treatment of macrophage activation syndrome in juvenile arthritis: report of five cases / R. Mouy [et al.] // The Journal of pediatrics. — 1996. — Vol. 129. — № 5. — P. 750-754.

110. Miiller, K. Inflammatory cytokines and cytokine antagonists in whole blood cultures of patients with systemic juvenile chronic arthritis / K. Miiller [et al.] // British Journal of Rheumatology. — 1998. — Vol. 37. — № 5. — P. 562-569.

111. Narvaez, J. Rituximab therapy for refractory systemic-onset juvenile idiopathic arthritis / J. Narvaez [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2009. — Vol. 68. — № 4. — P. 607-608.

112. Nigj-ovic, P. A. Anakinra as first-line disease-modifying therapy in systemic juvenile idiopathic arthritis: report of forty-six patients from an international multicenter series / P. A. Nigrovic [et al.] // Arthritis & Rheumatology. — 2011. — Vol. 63.—№2.—P. 545-555.

113. Nistala, K. Thl7 and regulatory T cells: rebalancing pro- and antiinflammatory forces in autoimmune arthritis / K. Nistala, L. R. Wedderburn // Rheumatology (Oxford). — 2009. — Vol. 48. — № 6. — P. 602-606.

114. Ogilvie, E. M. Specific gene expression profiles in systemic juvenile idiopathic arthritis / E. M. Ogilvie [et al.] // Arthritis & Rheumatology. — 2007. — Vol. 56.—№6, —P. 1954-1965.

115. Otten, M. H. Effectiveness and safety of a second and third biological agent after failing etanercept in juvenile idiopathic arthritis: results from the Dutch National ABC Register / M. H. Otten [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2013. — Vol. 72. — № 5. — P. 721-727.

116. Pascual, V. Role of interleukin-1 (IL-1) in the pathogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 blockade / V. Pascual [et al.] // The Journal of experimental medicine. — 2005. — Vol. 201. — № 9. — P. 14791486.

117. Pay, S. A multicenter study of patients with adult-onset Still's disease compared with systemic juvenile idiopathic arthritis / S. Pay [et al.] // Clinical rheumatology. — 2006. — Vol. 25. — № 5. — P. 639-644.

118. Pelkonen, P. M. Incidence of systemic connective tissue diseases in children: a nationwide prospective study in Finland / P. M. Pelkonen [et al.] // The Journal of rheumatology. — 1994. — Vol. 21. — № 11. — P. 2143-2146.

119. Pessoa, A. P. Symptomatic cardiac involvement in juvenile rheumatoid arthritis / A. P. Pessoa [et al.] // International Journal of Cardiology. — 1992. — Vol. 34.—№ 1. —P. 57-62.

120. Petty, R. E. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001 / R. E. Petty [et al.] // The Journal of rheumatology. — 2004. — Vol. 31. — № 2. — P. 390392.

121. Pruunsild, C. Incidence of juvenile idiopathic arthritis in children in Estonia: a prospective population-based study / C. Pruunsild [et al.] // Scandinavian Journal of Rheumatology. — 2007. — Vol. 36. — № 1. — P. 7-13.

122. Quartier, P. A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with the interleukin-1 receptor antagonist anakinra in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (ANAJIS trial) / P. Quartier [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2011. — Vol. 70. — № 5. — P. 747-754.

123. Quartier, P. Efficacy of etanercept for the treatment of juvenile idiopathic arthritis according to the onset type / P. Quartier [et al.] // Arthritis & Rheumatology 2003, —Vol. 48.—№4. —P. 1093-1101.

124. Ramanan, A. Developing a disease activity tool for systemic onset juvenile idiopathic arthritis by international consensus using the Delphi approach / A. Ramanan [et al.] // Rheumatology (Oxford). — 2005. — Vol. 44. — № 12. — P. 1574-1578.

125. Ramanan, A. V. Does systemic-onset juvenile idiopathic arthritis belong under juvenile idiopathic arthritis? / A. V. Ramanan, A. A. Grom // Rheumatology (Oxford). —2005. —Vol. 44. —№ 11. —P. 1350-1353.

126. Ramanan, A. V. Macrophage activation syndrome folloing initiation of etanercept in a child with systemic onset juvenile rheumatoid arthritis / A. V. Ramanan, R. Schneider // The Journal of rheumatology. — 2003. — Vol. 30. — № 2. — P. 401403.

127. Ravelli, A. Glucocorticoids in paediatric rheumatology / A. Ravelli [et al.] // Clinical and experimental rheumatology. — 2011. — Suppl. 68. — P. S148-S152.

128. Ravelli, A. Macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis treated with tocilizumab / A. Ravelli [et al.] // Arthritis Rheumatol. — 2014. — Vol. 66. — Suppl. 11. — P. S83- S84.

129. Ravelli, A. Preliminary diagnostic guidelines for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis / A. Ravelli [et al.] // The Journal of pediatrics. — 2005. — Vol. 146. — № 5. — P. 598-604.

130. Record, J. L. Combination therapy of abatacept and anakinra in children with refractory systemic juvenile idiopathic arthritis: a retrospective case series / J. L. Record, T. Beukelman, R. Q. Cron // The Journal of rheumatology. — 2011. — Vol.38.—№ 1. —P. 180-181.

131. Reeve, J. Biochemical prediction of changes in spinal bone mass in juvenile chronic (or rheumatoid) arthritis treated with glucocorticoids / J. Reeve [et al.] // The Journal of rheumatology. — 1993. — Vol. 20. — № 7. — P. 1189-1195.

132. Reijf, A. Treatment of Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis with Tocilizumab — the Role of Anti-Interleukin-6 Therapy After a Decade of Treatment // Biologies in Therapy. — 2012. — Vol. 2. — № 1.

133. Ringold, S. 2013 update of the 2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: recommendations for the medical therapy of children with systemic juvenile idiopathic arthritis and tuberculosis screening among children receiving biologic medications / S. Ringold [et al.]//Arthritis care and research. — 2013. — Vol. 65. —№ 10. —P. 1551-1563.

134. Ruperto, N. Abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled withdrawal trial / N. Ruperto [et al.] // Lancet. — 2008. — Vol. 372. — № 9636. — P. 383-391.

135. Ruperto, N. Cyclosporine A in juvenile idiopathic arthritis. Results of the PRCSG/PRINTO phase IV post marketing surveillance study / N. Ruperto [et al.] // Clinical and experimental rheumatology. — 2006. — Vol. 24. — № 5. — P. 599-605.

136. Ruperto, N. Long-term safety and efficacy of abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis / N. Ruperto [et al.] // Arthritis & Rheumatology. — 2010.

— Vol. 62. — № 6. — P. 1792-802.

137. Ruperto, N. Two randomized trials of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis / N. Ruperto [et al.] // The New England Journal of Medicine. — 2012. — Vol. 367. — № 25. — P. 2396-2406.

138. Russo, R. Clinical remission in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis treated with anti-tumor necrosis factor agents / R. Russo, A. G. Ricardo, M. M. Katsicas // The Journal of rheumatology. — 2009. — Vol. 36. — № 5. — P. 1078-1082.

139. Russo, R. Tocilizumab in JIA patients who have inadequate response to anti-tumour necrosis factor therapy / R. Russo, M. // Katsicas Pediatric Rheumatology.

— 2011. — Vol. 9. — Suppl. 1. — Article 186.

140. Satel, S. L. Mental status changes in children receiving glucocorticoids. Review of the literature // Clinical Pediatrics. — 1990. — Vol. 29. — № 7. — P. 382388.

141. Sawhney, S. Macrophage activation syndrome: A potentially fatal complication of rheumatic disorders / S. Sawhney, P. Woo, K. J. Murrey // Archives of disease in childhood. — 2001. — Vol. 85. — № 5. — P. 421-426.

142. Schmeling, H. A combination of etanercept and methotrexate for the treatment of refractory juvenile idiopathic arthritis: a pilot study / H. Schmeling [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2001. — Vol. 60. — № 4. — P. 410-412.

143. Schneider, R. Systemic onset juvenile rheumatoid arthritis / R. Schneider, R. M. Laxer // Bailliere's Clinical Rheumatology. — 1998. — Vol. 12. — № 2. — P. 245-271.

144. Schoels, M. M. Blocking the effects of interleukin-6 in rheumatoid arthritis and other inflammatory rheumatic diseases: systematic literature review and metaanalysis informing a consensus statement / M. M. Schoels [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2013. — Vol. 72. —№4. —P. 583-589.

145. Shaikov, A. V. Repetitive use of pulse therapy with methylprednisolone and cyclophosphamide in addition to oral methotrexate in children with systemic juvenile rheumatoid arthritis-preliminary results of a longterm study / A. V. Shaikov [et al.] // The Journal of rheumatology. — 1992. — Vol. 19. — № 4. — P. 612-616.

146. Silverman, E. Leflunomide or methotrexate for juvenile rheumatoid arthritis / E. Silverman [et al.] // The New England Journal of Medicine. — 2005. — Vol. 352. — № 16. — P. 1655-1666.

147. Singh-Grexval, D. Predictors of disease course and remission in systemic juvenile idiopathic arthritis: significance of early clinical and laboratory features / D. Singh-Grewal [et al.] // Arthritis & Rheumatology. — 2006. — Vol. 54. — № 5. — P. 1595-1601.

148. Spahn, J. D. Special considerations in the use of glucocorticoids in children / J. D. Spahn, A. K. // Kamada Pediatrics in Review. — 1995. — Vol. 16. — № 7. — P. 266-272.

149. Speckmaier, M. Low-dose methotrexate in systemic onset juvenile chronic arthritis / M. Speckmaier [et al.] // Clinical and experimental rheumatology. — 1989. — Vol. 7. — № 6. — P. 647-650.

150. Steinbrocker, O. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis / O. Steinbrocker, C. H. Traeger, R. C. Batterman // Journal of the American Medical Association. — 1949. — Vol. 140. — № 8. — P. 659-662.

151. Still, G. F. On a form of chronic joint disease in children // Medico-chirurgical transactions. — 1897. — Vol. 80. — P. 47-60.

152. Symmons, D. P. Pediatric rheumatology in the United Kingdom: data from the British Paediatric Rheumatology Group National Diagnostic Register / D. P. Symmons [et al.] // The Journal of rheumatology. — 1996. — Vol. 23. — № 11. — P. 1975-1980.

153. Ten Cate, R. Etanercept in four children with therapy-resistant systemic juvenile idiopathic arthritis / R. Ten Cate [et al.] // Rheumatology. — 2002. — Vol. 41. — № 2. — P. 228-229.

154. Truckenbrodt, H. Methotrexate therapy in juvenile rheumatoid arthritis: a retrospective study / H. Truckenbrodt, R. Hafner // Arthritis and rheumatism. — 1986.

— Vol. 29. — № 6. — P. 801-807.

155. Tynjála, P. Drug survival of the first and second course of antitumour necrosis factor agents in juvenile idiopathic arthritis / P. Tynjála [et al.j // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2009. — Vol. 68. — № 4. — № 552-557.

156. Verbsky, J. W. Effective use of the recombinant interleukin 1 receptor antagonist anakinra in therapy resistant systemic onset juvenile rheumatoid arthritis / J. W. Verbsky, A. J. White // The Journal of rheumatology. — 2004. — Vol. 31. — № 10, —P. 2071-2075.

157. Wallace, A. A. Trial of intravenous pulse cyclophosphamide and methylprednisolone in the treatment of severe systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis / A. A. Wallace, D. D. Sherry // Arthritis and Rheumatism. — 1997. — Vol. 40.

— № 10. —P. 1852-1855.

158. Wallace, C. A. American College of Rheumatology provisional criteria for defining clinical inactive disease in select categories of juvenile idiopathic arthritis / C. A. Wallace [et al.] // Arthritis care and research. — 2011. — Vol. 63. — № 7. — P. 929-936.

159. Woo, P. Open label phase II trial of single, ascending doses of MRA in Caucasian children with severe systemic juvenile idiopathic arthritis: proof of principle of the efficacy of IL-6 receptor blockade in this type of arthritis and demonstration of prolonged clinical improvement / P. Woo [et al.] // Arthritis research & therapy. — 2005. —Vol. 1. —№6. — P. R1281—1288.

160. Woo, P. Randomized, placebo-controlled, crossover trial of low-dose oral methotrexate in children with extended oligoarticular or systemic arthritis / P. Woo [et al.] // Arthritis & Rheumatology. — 2000. — Vol. 43. — № 8. — P. 1849-1857.'

161. Woo, P. Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: diagnosis, management, and outcome // Nature Clinical Practice Rheumatology. — 2006. — Vol. 2. — № 1. — P. 28-34.

162. Wouters, C. H. Different circulating lymphocyte profiles in patients with different subtypes of juvenile idiopathic arthritis / C. H. Wouter, J. L. Ceuppens, E. A. Stevens // Clinical and experimental rheumatology. — 2002. — Vol. 20. — № 2.

— P. 239-248.

163. Wulffraat, N. M. Current perspectives of autologous stem cell transplantation for severe juvenile idiopathic arthritis / N. M. Wulffraat [et al.] // Autoimmunity. — 2008. — Vol. 41. — № 8. — P. 632-638.

164. Yokota, S. Clinical study of tocilizumab in children with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis / S. Yokota [et al.] // Clinical reviews in allergy & immunology. — 2005. — Vol. 28. — № 3. — P. 231-238.

165. Yokota, S. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial / S. Yokota [et al.] // Lancet. — 2008. — Vol. 371. — №9617. — P. 998-1006.

166. Yokota, S. Efficacy, safety and tolerability of tocilizumab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis / S. Yokota, T. Tanaka, T. Kishimoto // Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease. — 2012. — Vol. 4. — № 6. — P. 387-397.

167. Yokota, S. Safety and efficacy of up to three years of continuous tocilizumab therapy in children with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis [SAT0536] / S. Yokota, T. Imagawa, T. Miyamae // Annals of the Rheumatic Diseases.

— 2009. — Vol. 68. — Suppl. 3. — P. 715.

168. Yokota, S. Therapeutic efficacy of humanized recombinant anti-interleukin-6 receptor antibody in children with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis / S. Yokota [et al.] // Arthritis & Rheumatology. — 2005. — Vol. 52. — № 3. P. 818825.