Геномный полиморфизм Mycobacterium tuberculosis и его значение в эпидемическом процессе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.07, Нарвская, Ольга Викторовна

• Нарвская, Ольга Викторовна
• 2005

Оглавление диссертации Нарвская, Ольга Викторовна

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патогенные микобактерии - возбудители туберкулеза человека.

1.2. Краткая история эпидемий туберкулеза.

1.3. Характеристика геномаМ tuberculosis complex.

1.4. Геномный полиморфизм штаммов М. tuberculosis complex.

1.5. Методы выявления ДНК-полиморфизмаМ tuberculosis complex: геномная дактилоскопия

1.6. Молекулярная эволюция и генетическое разнообразие

М. tuberculosis complex.

1.7. Генотипирование штаммов М. tuberculosis: области применения.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Штаммы М. tuberculosis и группы больных.

2.2. Микробиологические исследования.

2.3. Патоморфологические исследования.

2.4. Генотипирование штаммов М. tuberculosis.

2.5. Определение мутаций, ассоциированных с лекарственной устойчивостью М. tuberculosis.

2.6. Статистическая обработка результатов исследований.

ГЛАВА 3. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ПОПУЛЯЦИИ М. tuberculosis НА СЕВЕРО-ЗАПАДЕ РОССИИ 3.1. Оценка генетической однородности штаммов М. tuberculosis по DR-локусу хромосомы с использованием метода сполиготипирования.

3.2. Оценка генетической однородности штаммов М. tuberculosis по маркеру IS6110 с помощью метода геномной дактилоскопии IS6770-FLP.

3.3. Характеристика популяции М. tuberculosis по маркерам устойчивости к противотуберкулезным препаратам.

ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКОЕ, ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ И

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ШТАММОВ М. tuberculosis

РАЗЛИЧНЫХ ГЕНОТИПОВ

4.1. Роль штаммов М. tuberculosis различных генотипов в развитии тяжелого прогрессирующего туберкулеза легких.

4.2. Эпидемиологическое обследование очагов туберкулеза с использованием генотипирования штаммов М tuberculosis.

4.3. Характеристика "эпидемического" штамма ВО генотипа Beijing.

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Геномный полиморфизм Mycobacterium tuberculosis и его значение в эпидемическом процессе»

Актуальность проблемы

Туберкулез как инфекционную болезнь характеризует высокая восприимчивость к нему человека; многообразие клинических проявлений, связанных с поражением различных органов, главным образом - дыхательной системы; в основном хроническое течение; тесная связь с условиями жизни и недостаточная эффективность лечения. Заболевание имеет преимущественно антропонозный характер с аспирационным механизмом передачи возбудителя -патогенных микобактерий туберкулезного комплекса, среди которых наиболее значимым является Mycobacterium tuberculosis.

Глобальное ухудшение эпидемической ситуации по туберкулезу в последнее десятилетие обусловлено социально-экономическими, демографическими факторами и распространением вируса иммунодефицита человека, оказывающими неблагоприятное влияние на сопротивляемость организма возбудителю (Dye С. et al., 1999). Приобрела остроту проблема лекарственной устойчивости микобактерий, особенно в странах Восточной Европы (России, Эстонии, Латвии), а также в Иране и Китае, где отмечено широкое распространение штаммов М. tuberculosis, обладающих множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) к основным противотуберкулезным препаратам (ЛТП) - изониазиду и рифампицину (Espinal М. et al., 2001). Установлено, что ряд хромосомных мутаций, обеспечивающих устойчивость к этим препаратам, формирующим мультирезистентность, не снижает жизнеспособности и вирулентности микобактерий туберкулеза (МБТ), способствуя поддержанию резервуара возбудителя в условиях широкого применения химиотерапии (Ordway D. et al., 1995; Billington O. et al., 1999; Pym A. et al., 2002). В этой связи, потенциальную эпидемическую опасность представляет циркуляция мультирезистентных штаммов М. tuberculosis, способных вызывать групповые заболевания подобно клону W-Beijing (Bifani P. et al., 2002).

Подъем основных эпидемиологических показателей в России в конце XX века, особенно в 1999-2000 г.г., связан с истинным ухудшением эпидемической ситуации по туберкулезу и введением учета всех новых случаев заболевания по месту выявления (Перельман М.И., 2000). В 2001 г. показатели заболеваемости и смертности несколько снизились по сравнению с 2000 г. и составили 88,2 и 18,9 против 90,7 и 20,4 на 100 000 населения. Однако с учетом сохранения современных тенденций социально-экономических условий жизни и организации противотуберкулезной помощи ожидать стабилизации эпидемического процесса в ближайшее десятилетие преждевременно (Шилова М.В., 2001). Высокий уровень распространения туберкулеза в России в современных условиях отличает рост числа впервые выявленных больных относительно молодого возраста с тяжелым прогрессирующим течением болезни за счет экзогенной инфекции и суперинфекции, вызванных лекарственно устойчивыми вариантами возбудителя (Хоменко А.Г., 1997а; Шилова М.В., 2001). Указанные особенности эпидемического процесса в значительной мере обусловлены изменчивостью таких важнейших биологических свойств М. tuberculosis как вирулентность и лекарственная чувствительность (Вишневский Б.И. и др., 2002).

Повышение эффективности лечебно-профилактических мероприятий и эпидемиологического надзора за туберкулезом требует совершенствования микробиологической диагностики и слежения за популяциями М. tuberculosis на основе молекулярно-генетических методов выявления и маркирования возбудителя (Шагинян И.А. 1996; Вишневская Е.Б., 2001; Голышевская В.И. и др., 2001; Rhee J. et al., 2000; Van Soolingen D. 2001). В этой связи, в последнее десятилетие появились работы, посвященные генотипической характеристике российских штаммов М. tuberculosis (Шагинян И.А. и др., 1997; Генерозов Э.В. и др., 1999; Нарвская ОБ. и др., 1999, 2002; Степаншина В.Н. и др., 2000; Тунгусова О.С., 2001; Черноусова JI.H. и др., 2001; Шемякин И.Г. и др., 2002; Kurepina N. et al., 2001; Drobniewsky F. et al., 2002).

Недостаток сведений о структуре популяций на территориях, о частоте и спектре мутаций, связанных с лекарственной устойчивостью М. tuberculosis различных генотипов, наряду с отсутствием данных об их эпидемиологическом и патогенетическом значении обусловливают актуальность системных исследований генетического разнообразия возбудителя туберкулеза с учетом современных тенденций развития эпидемического процесса в Российской Федерации.

Изложенное определило цель и задачи настоящей работы. Цель исследования

Изучить генетическое разнообразие популяции возбудителя туберкулеза, а также оценить эпидемиологическую и клинико-патогенетическую значимость штаммов М. tuberculosis различных генотипов, циркулирующих на Северо-Западе России.

Задачи работы:

1. Изучить геномный полиморфизм штаммов М. tuberculosis, циркулирующих на Северо-Западе России, с использованием методов сполиготипирования и IS6770-RFLP.

2. Установить превалирующие генотипы в изученной популяции М. tuberculosis.

3. Определить частоту лекарственной устойчивости и профили мутаций в генах rpoB, katG, embB и rpsL, ассоциированных с устойчивостью к рифампицину, изониазиду, этамбутолу и стрептомицину, соответственно, у штаммов Ы. tuberculosis различных генотипов.

4. Оценить вклад штаммов М. tuberculosis различных генотипов в развитие тяжелых деструктивных форм туберкулеза легких и формирование эпидемических очагов.

Научная новизна

Впервые на основе методов сполиготипирования, IS67 /O-RFLP-типирования и определения мутаций в генах rpoB, katG3l5, етЬВЗОб и rpsL43, ассоциированных с устойчивостью возбудителя туберкулеза к рифампицину, изониазиду, этамбутолу и стрептомицину, проведено исследование геномного полиморфизма штаммов и получены новые знания о структуре популяции М. tuberculosis на Северо-Западе России. Установлено превалирование и доказана эпидемиологическая значимость штаммов генотипа Beijing в изученной популяции возбудителя туберкулеза.

Показано, что мультирезистентность штаммов М. tuberculosis, циркулирующих на Северо-Западе России, связана с генотипом Beijing и обусловлена мутациями в генах гроВ (кодоны 531, 516 и 526) и katG (кодон 315).

Показан вклад мультирезистентных штаммов генотипа Beijing в развитие тяжелых деструктивных форм туберкулеза легких, а также обоснована роль экзогенной суперинфекции штаммами этого генотипа при рецидивах заболевания. Установлена этиологическая роль мультирезистентного штамма ВО генотипа Beijing при групповых внутрибольничных заболеваниях с вовлечением персонала.

Обоснована эффективность изучения комплекса маркеров геномного полиморфизма штаммов (сполиготип, профиль IS6//0-RFLP, профили мутаций в генах rpoB, katG315, етЬВЗОб и rpsL43) в эпидемиологических исследованиях при туберкулезе.

Практическая значимость исследования

Создан компьютерный банк данных, содержащий профили сполиготипирования и профили IS6//0-RFLP штаммов М. tuberculosis. Банк данных служит основой налаживания микробиологического слежения за структурой популяции и циркуляцией эпидемиологически значимых мультирезистентных штаммов М. tuberculosis на территории Северо-Запада России, а в перспективе - и в других регионах страны, а также позволяет участвовать в международных исследованиях глобальной эпидемиологии туберкулеза и филогении возбудителя.

Использование метода сполиготипирования в целях быстрой идентификации и генотипирования микобактерий туберкулезного комплекса непосредственно в исследуемом материале (окрашенные препараты для микроскопии) способствует совершенствованию микробиологической диагностики туберкулеза.

Выявление одновременной устойчивости штаммов М. tuberculosis различных генотипов к рифампицину и изониазиду, формирующим мультирезистентность, путем определения мутаций в генах гроВ (кодоны 531, 516 и 526) и katG315 с помощью быстрых методов, основанных на применении полимеразной цепной реакции (ПЦР), способствует совершенствованию микробиологической диагностики и повышению эффективности лечения туберкулеза.

Использование метода IS6//0-RFLP для генотипирования изолятов М. tuberculosis существенно повышает эффективность эпидемиологического обследования очагов туберкулеза, в т.ч. нозокомиальных, позволяя обосновать источник или общность источника М. tuberculosis при групповых заражениях. При этом может быть подтверждено инфицирование от предполагаемого источника, а в противном случае - показана необходимость дополнительного эпидемиологического расследования.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Популяция М. tuberculosis на Северо-Западе России неоднородна по DR-локусу хромосомы и маркеру IS 6110.

2. В изученной популяции М. tuberculosis преобладают штаммы клонального генетического семейства Beijing.

3. Штаммы генотипа Beijing по сравнению со штаммами других генотипов характеризует более высокая частота устойчивости к отдельным препаратам и мультирезистентности, связанной с мутациями в генах гроВ и katG 315.

4. Мультирезистентные штаммы генотипа Beijing могут вызывать тяжелое течение туберкулеза легких, а также рецидивы заболевания.

5. Мультирезистентный штамм ВО генотипа Beijing способен вызывать групповые внутрибольничные заболевания.

Апробация работы

Основные результаты исследований доложены и обсуждены на заседаниях Отделения Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов в Санкт-Петербурге и Ленинградской области в

1998-2002 годах; международных и российских симпозиумах, конгрессах и конференциях: VIII съезд Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов, Москва, 26-28 марта 2002; 1-я Рос. науч,-практ. конф. с межд. участием "Нозокомиальная туберкулезная инфекция", Москва, 14-16 июня 2001; 3-я межд. конф. "Борьба с инфекционными заболеваниями в странах Баренц региона", Архангельск, 24-26 сент. 2001 г; VII съезд науч.-мед. ассоц. фтизиатров, Йошкар-Ола, 5-7 окт. 1999; научных симпозиумах международной сети институтов Пастера (Париж, 1997, 1999, 2000, 2002); 501 Nordic-Baltic Congress on Infectious Diseases "Towards optimal diagnostics and management", St. Petersburg, May 22-25, 2002; 10ш Eur. Congr. Clin.

Microbiol. Infect. Dis., Stockholm, Sweden, May 28-31, 2000; 24th Ann. Congr. Europ. Soc. Mycobacteriol. (ESM), Tartu, Estonia, June 29-July 2,2003.

Внедрение результатов исследования в практику

На основе результатов работы подготовлены следующие документы:

1. Аналитический обзор "Геномная дактилоскопия М. tuberculosis в системе эпидемиологического надзора за туберкулезом" (используется Департаментом Госсанэпиднадзора Минздрава России при подготовке справочно-информационных документов).

2. Пособие для врачей "Генетическое маркирования возбудителя туберкулеза и его применение в эпидемиологическом обследовании очагов" (Утв. МЗ РФ 20.12.02, протокол № 5).

3. Заявка о выдаче патента на изобретение "Способ экспрессного определения устойчивости к рифампицину у микобактерий туберкулеза" (приоритетная справка на выдачу патента № 2003115763 от 30.05.03).

Результаты исследований внедрены в практическую деятельность Санкт-Петербургского НИИ фтизиопульмонологии МЗ РФ. Материалы работы используются в учебном процессе Санкт-Петербургской МАЛО.

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликована 31 печатная работа, две работы находятся в печати.

Структура и объем диссертации

Заключение диссертации по теме «Микробиология», Нарвская, Ольга Викторовна

ВЫВОДЫ

1. Популяция М. tuberculosis на Северо-Западе России относительно неоднородна по DR-локусу хромосомы: среди штаммов 69 сполиготипов, известных в настоящее время, преобладают представители генетических семейств Beijing, LAM, Haarlem и Т.

2. Доля штаммов генотипа Beijing в изученной популяции М. tuberculosis составляет 51,3%. Штаммы М. tuberculosis генотипа Beijing характеризует клональная изменчивость по маркеру IS6110.

3. Устойчивость к изониазиду, рифампицину, стрептомицину, этамбутолу и мультирезистентность штаммов изученной популяции М. tuberculosis связаны с генотипом Beijing. У резистентных к рифампицину штаммов генотипа Beijing доминирует аллель rpoB531 TTG.

4. Мультирезистентные штаммы генотипа Beijing вызывают тяжелое прогрессирующее течение туберкулеза легких, в частности, у лиц сравнительно молодого возраста, и рецидивы заболевания за счет экзогенной инфекции и суперинфекции.

5. Штамм ВО М. tuberculosis генотипа Beijing, выделенный при групповом внутрибольничном заболевании, характеризует высокая трансмиссивность, наличие 17 фрагментов рестрикции, имеющих определенное взаиморасположение в профиле IS6770-RFLP, а также мультирезистентность к основным противотуберкулезным препаратам (рифампицину, изониазиду, стрептомицину и этамбутолу), связанная с мутациями rpoB531TTG, katG315ACC, embB306BTG и rpsL43.

6. Маркирование штаммов М. tuberculosis с использованием комплекса молекулярно-генетических методов, включающих сполиготипирование, IS6770-RFLP и определение спектра мутаций, ассоциированных с лекарственной устойчивостью, повышает эффективность эпидемиологических исследований при туберкулезе.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для повышения эффективности микробиологической диагностики, лечения и предупреждения распространения туберкулеза, вызванного мультирезистентными штаммами МВТ, целесообразно:

- внедрить быстрые методы геноидентификации и определения лекарственной устойчивости изолятов МВТ, основанные на применении ПЦР;

- ввести в практику эпидемиологического обследования очагов туберкулеза генотипирование изолятов МВТ с использованием методов геномной дактилоскопии;

- создать систему динамического слежения за возбудителем в масштабах страны на основе единого компьютерного банка профилей сполиготипирования и 18(577#-КРЬР циркулирующих штаммов МВТ.

Список литературы диссертационного исследования Нарвская, Ольга Викторовна, 2005 год

1. Аксютина Л.П., Леонов И.В. Туберкулез как госпитальная инфекция // Пробл. туб. - 1998.-N 1 .-С. 5-7.

2. Ариэль Б.М., Осташко О.М. Клинико-морфологические критерии прогрессирования туберкулеза легких и характеристика его рецидивов с использованием методов оценки местного иммунитета. Пособие для врачей патологоанатомов и фтизиатров. СПб, 1999. 18 с.

3. Беляков В.Д., Голубев Д.Б., Каминский Г.Д., Тец В.В. Саморегуляция паразитарных систем. Л.: Медицина, 1987. - 240 с.

4. Беляков В.Д., Яфаев Р.Х. Эпидемиология: Учебник. М.: Медицина, 1989. -416 с.

5. Вишневская Е.Б. Разработка и применение молекулярно-генетических методов для идентификации микобактерий возбудителей заболеваний человека.

6. Автореферат дисс.д-ра биол. наук: 13.00.07 / Санкт-петербургский

7. НИИ фтизиопульмонологии. Москва, 2000. 36 с.

8. Вишневский Б.И., Иванова Л.И., Колечко Н.Г. и др. Клиническое значение микобактерий туберкулеза с различными биологическими свойствами // Пробл. туб. 1991. - N 4. - С. 51-55.

9. Вишневский Б.И., Нарвская О.В., Васильева С.Н. и др. Вирулентность микобактерий туберкулеза // Пробл. туб. 2002а. - N 10. - С. 33-35.

10. Генерозов Э.В., Альтшулер М.Л., Говорун В.М. и др. Детекция и характеристика мутаций в гене гроВ резистентных к рифам пицину клинических штаммов М. tuberculosis // Пробл. туб. 1999. - N 2. - С. 39-43.

11. Голышевская В.И., Пузанов В.А., Севастьянова Э.В. и др. Достижения и перспективы микробиологической диагностики туберкулеза // Пробл. туб. -2001. N 5. - С.55-59.

12. Ю.Дорожкова И.Р., Попов С.А., Медведева И.М. Мониторинг лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза в России за 1979-1998 гг. // Пробл. туб. -2000.-N 5 .-С. 19-21

13. П.Зыков М.П. Микробиология туберкулеза. М.: Медицина, 1976. - 312 с.

14. Жданов В.М. Эволюция заразных болезней человека. М.: Медицина, 1964. -270 с.

15. Клиническая классификация туберкулеза в России. Приказ МЗ России № 324 от 22.11.95.

16. Козьмин-Соколов Б.Н. Биологическая характеристика микобактериофагов и ихактивность in vivo. Автореферат дисс.доктора мед. наук: 03.00.0, 14.00.261.й Ленинградский медицинский институт имени акад. И.П. Павлова. -Ленинград, 1975. 36 с.

17. Костина З.И., Рыкушин Ю.П. Эпидемиология и профилактика туберкулеза. -Л.: Медицина, 1983. 168 с.

18. Международная статистическая система учета болезней и проблем, связанных со здоровьем населения. Десятый пересмотр, т.1, ч.1. ВОЗ. Женева, 1995.

19. Методические указания № 2000/185 «Организация и содержание противоэпидемических мероприятий в очагах туберкулеза» (Утв. зам. Мин. здр. 21.04.01). Санкт-Петербург, 2002. - 42с.

20. Марьяндышев А.О., Тунгусова О.С., Кауган Д, Сандвен П. Молекулярная эпидемиология микобактерий туберкулеза в Баренцевом регионе России и Норвегии // Пробл. туб. 2001. - N 6. - С. 17-19.

21. Нарвская О.В., Мокроусов И.В., Оттен Т.Ф., Вишневский Б.И. Генетическое маркирование полирезистентных штаммов Mycobacterium tuberculosis, выделенных на Северо-Западе России // Пробл. туб. 1999. - N 3. - С. 39-41.

22. Нарвская О.В., Мокроусов И.В., Лимещенко Е.В. и др. Молекулярная эпидемиология туберкулеза // Большой целевой журнал о туберкулезе. 2000.-N7-8.-С. 4-6.

23. Перельман М.И. Ситауция с туберкулезом в России и выполнение федеральной программы по борьбе с ним // Пробл. туб. — 2001. N 8. - С. 3-5.

24. Приймак A.A., Плотникова Л.М. Заболеваемость туберкулезом медицинских работников и меры их социальной защиты // Пробл. туб. 1992. - N 11-12. - С. 24-26.

25. Рабухин А.Е. Эпидемиология и профилактика туберкулеза. М.: Медгиз, 1957. - 267 с.

26. Степаншина В.Н., Панферцев Е.А., Митрофанова Г.Н. и др. Молекулярные механизмы устойчивости к рифампицину и изониазиду клинических штаммов Mycobacterium tuberculosis // Пробл. туб. 2000. - N 1. - С. 32-36.

27. Тунгусова О.С. Молекулярная эпидемиология микобактерий и факторы риска развития лекарственной устойчивости при туберкулезе легких в

28. Архангельской области. Автореферат дисс.канд. мед. наук: 05.26.02,1400.26 / Северный государственный медицинский университет. Архангельск, 2001. 19 с.

29. Хоменко А.Г. Современные тенденции в эпидемиологии туберкулеза и пути уменьшения резервуара инфекции // Пробл. туб. 1997. - N 1. - С. 4-6.

30. ЗО.Хоменко А.Г. Туберкулез вчера, сегодня и завтра // Пробл. туб. 1997. - N 6. -С. 9-11.

31. Черноусова JT.H., Андреевская С.Н., Смирнова Т.Г. и др. Генотипирование микобактерий, выделенных от больных туберкулезом из пенитенциарного учреждения // Пробл. туб. 2001. - N 7. - С. 60-62.

32. Шагинян И.А. Геномный полиморфизм в эпидемиологическом анализе бактериальных инфекции: Дисс. . д-ра. мед. наук: 14.00.07 / ЦНИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи. Москва. - 1995. - 244 с.

33. Шагинян И.А. Геномный полиморфизм в решении фундаментальных и прикладных проблем микробиологии и эпидемиологии // Ж. микробиол. -1996.-N3.-С. 21-24.

34. Шагинян И.А., Нестеренко JI.H., Гришина Т.Д. и др. Исследование геномного полиморфизма штаммов Mycobacterium tuberculosis //Ж. микробиол. 1997. -N3.-C. 65-68.

35. Шагинян И.А., Першина М.Ю. Генетические маркеры в эпидемиологии бактериальных инфекций // Ж. микробиол. 1997. - N 4. - С. 54-59.

36. Шилова М.В. Туберкулез в России в конце XX века // Пробл. туб. 2001. - N 5.-С. 8-13.

37. Agerton Т., Valway S., Blinkhorn R. et al. Spread of strain W, a higly drug-resistant strain of Mycobacterium tuberculosis, across the United States // Clin. Infect. Dis. -1999. Vol. 29. - N 1. - P. 85-92.

38. Alland D., Kakut G., Moss A. et al. Transmission of tuberculosis in New York City. An analysis of by DNA fingerprinting and conventional epidemiologic methods // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 330. - N 24. - P. 1710-1716.

39. Anh D., Borgdorff M., Van L. et al. Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype emerging in Vietnam // Emerg. Inf. Dis. 2000. - Vol. 6. - N 3. - P. 302-305.

40. Aranaz A., Liebana A., Mateos A. et al. Spacer oligonucleotide typing of Mycobacterium bovis strains from cattle and other animals: a tool for studying epidemiology of tuberculosis // J. Clin. Microbiol. 1996. - Vol. 34. - N 11. - P. 2734-2740.

41. Bandera A., Gori A., Catozzi L. et al. Molecular epidemiology study of exogeneous reinfection in an area with low incidence of tuberculosis // J. Clin. Microbiol. -2001. Vol. 39. - N 6. - P. 2213-2218.

42. Barnes P., Yang Z., Preston-Martin S. et al. Patterns of tuberculosis transmission in Central Los Angeles // J. Amer. Med. Ass. 1997. - Vol. 278. - N 14. - P. 1159 -1163.

43. Beggs M., Cave M., Eisenach K. Isolation and sequence of a Mycobacterium tuberculosis sigma fector // Gene. 1996. - Vol. 174. - N 2. - P. 285-287.

44. Beggs M., Eisenach K., Cave D. Mapping of IS6110 insertion sites in two epidemic strains of Mycobacterium tuberculosis // J. Clin. Microbiol. 2000. - Vol. 38. - N 8. - P. 2923-2928.

45. Behr M., Wilson M., Gill W. et al. Comparative genomics of BCG vaccines bywhole-genome DNA microarray // Science. 1999. - Vol. 284. - N 5419. - P. 1520 -1523.23-25.

46. Bellamy R. NRAMP1 and susceptibility to tuberculosis // Int. J. Tuber. Lung Dis. -2002. Vol.6. - N 9. - P. 747.

47. Bifani P. J., Plikaytis B. B., Kapur V. et al. Origin and interstate spread of a New York City multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis clone family // J. Amer. Med. Ass. 1996. - Vol. 275. - N 6. - P. 452-457.

48. Bifani P., Mathema B., Liu Z., et al. Identification of a W variant outbreak of Mycobacterium tuberculosis via population-based molecular epidemiology // J. Amer. Med. Ass. 1999. Vol. 282. -N 24. - P. 2321-2327.

49. Bifani P., Mathema B., Campo M. et al. Molecular identification of streptomycin monoresistant Mycobacterium tuberculosis related to multidrug-resistant W strain // Emerg. Infect. Dis. 2001. - Vol. 7. - N 5. - P. 842-848.

50. Bifani P., Mathema B., Kurepina N., Kreiswirth B. Global dissemination of the Mycobacterium tuberculosis W-Beijing family strains // Trends Microbiol. 2002. -Vol. 10. - N 1. - P. 45-52.

51. Billington O., McHugh T., Gillespie S. Physiological cost of rifampin resistance induced in vitro in Mycobacterium tuberculosis // Antimicrob. Agents Chemother. -1999.-Vol. 43.-N 8.-P. 1866--1869.

52. Blakesley R W. Cycle sequencing // Meth. Mol. Biol. 1993. - Vol. 23. - P. 209217.

53. Boudreau A., Baron S., Steenland N. et al. Occupational risk of Mycobacterium tuberculosis infection in hospital workers // Amer. J. Ind. Med. 1997. - Vol. 32. -N 5. - P. 528-534.

54. Braden C., Morlock G., Woodley C. et al. Simultaneous infection with multiple strains of Mycobacterium tuberculosis // Clin. Infect. Dis. 2001. - Vol. 33. - N 6. - P. 42-47.

55. Braden C., Templeton G., Cave M. et al. Interpretation of restriction fragment length polymorphism analysis of Mycobacterium tuberculosis isolates from a state with a large rural population // J. Infect. Dis. 1997a. - Vol. 175. - N 6. - P. 1446-1452.

56. Braden C., Templeton G., Stead W. et al. Retrospective detection of laboratory cross-contamination of Mycobacterium tuberculosis cultures with use of DNA fingerprint analysis // Clin. Infect. Dis. 1997b. - Vol. 24. - N 1. - 35-40.

57. Brander E. A simple way of detecting pyrazinamide resistance // Tubercle. 1972. -Vol. 53.-N2.-P. 128.

58. Brosch R., Gordon S., Marmiesse M. et al. A new evolutionary scenario for the Mycobacterium tuberculosis complex // Proc. Natl. Acad. Sei. 2002. - Vol. 99. -N 6. - P.3684-3689.

59. Brosch R., Philipp W., Stavropoulas E., et al. Genomyc analysis reveals variation between Mycobacterium tuberculosis H37Rv and the attenuated M. tuberculosis H37Ra strain // Infect. Immun. 1999. - Vol. 67. - N 11. - P. 5768 -5774.

60. Cave M., Eisenach K., McDermott P. et al. IS6110: conservation of sequence in the Mycobacterium tuberculosis complex and its utilization in DNA fingerprinting // Mol. Cell. Probes. 1991. - Vol. 5. - N 1. - P. 73-80.

61. Cave M., Eisenach K., Tempiton M. et al. Stability of DNA fingerprint pattern produced with IS6110 in strains of Mycobacterium tuberculosis // J. Clin. Microbiol.- 1994. Vol. 32. - N 1. - P. 262-266.

62. Chan M., Borgdoff M., Yap C. et al. Seventy percent of the Mycobacterium tuberculosis isolates in Hong Kong represent the Beijing genotype // J. Clin. Microbiol.-2001.-Vol. 127.-N 1. P.169-171.

63. Chang C., Kim H., Son H. et al. False-positive growth of Mycobacterium tuberculosis attributable to laboratory contamination confirmed by restriction fragment length polymorphism analysis // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2001. - Vol. 5.- N 9. P. 861-867.

64. Chaves F., Alonso-Sanz M., Rebollo M. et al. rpoB mutations as an epidemiologic marker in rifampin-resistant Mycobacterium tuberculosis // Int. J. Tuberc. lung Dis. 2000. - Vol. 4. - N 8. -P.765-770.

65. Chaves F., Dronda F., Alonso-Sanz M., Noriega A. Evidence of exogenous reinfection and mixed infection with more than one strain of Mycobacterium tuberculosis among Spanish HIV-infected inmates // AID A. 1999. - Vol.13. - N 5. -P. 615-620.

66. Chaves F., Dronda F., Cave M. et al. A longitudinal study of transmission of tuberculosis in a large prison population // Amwr. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. -Vol. 155.-N2. -P. 719-725.

67. Cohn D., Bustreo F., Raviglione M. Drug resistant tuberculosis: review of the worldwide situation and the WHO/IUATLD global surveillance project // Clin. Infect. Dis. 1997. - Vol. 24. - Suppl. 11. - S121-130.

68. Cole S. Comparative and functional genomics of the Mycobacterium tuberculosis complex// Microbiology. -2002. Vol. 148.,Pt 10. P. 2919-2928.

69. Cole S., Brosch R., Parkhill J. et al. Deciphering the biology of Mycobacterium tuberculosis from the complete genome sequence // Nature. 1998. - Vol. 393. - N 6685. - P. 537-544.

70. Collins D., Stephens D. Identification of an insertion sequence, IS1081, in Mycobacterium bovis // FEMS Lett. 1991. - Vol. 67. - N 1. - P. 11-16.

71. Collins D., Kawakami R., De Lisle G. et al. Mutation of the principal sigma factor causes loss of virulence in a strain of the Mycobacterium tuberculosis complex // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1995. - Vol. 92. - N 17.- P. 8036- 8040.

72. Collins D. In search of tuberculosis virulence genes // Trends Microbiol. 1996. -Vol. 4. -N 11. - P. 426^130.

73. Dahle U., Sandven P., Heldal E. et al. Molecular epidemiology of Mycobacterium tuberculosis in Norway // J. Clin. Microbiol. 2001. - Vol. 39. - N 5. - P. 18021807.

74. Dale J. Mobile genetic elements in mycobacteria // Eur. Respir. J. 1995. - Vol. 20 Suppl. - S633-648.

75. Dale J., Nor R., Ramayah S. et al. Molecular epidemiology of tuberculosis in Malaysia // J. Clin. Microbiol. 1999. - Vol. 37. - N 5. - P. 1265-1268.

76. De Boer A., Borgdorff M., de Haas P. et al Analysis of rate of change of IS6110 RFLP patterns of Mycobacterium tuberculosis based on serial patient isolates // J. Infect. Dis. 1999. - Vol. 180. - N 4 . - P. 1238-1244.

77. De Bruyn G., Adams G., Teeter L. et al. The contribution of ethnicity to Mycobacterium tuberculosis strain clustering // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2001. -Vol. 5.-N7.-P. 633-641.

78. De Ramos M., Soini H., Roscanni G. et al. Extensive cross-contamination of specimens with Mycobacterium tuberculosis in a reference laboratory //J. Clin. Microbiol. 1999. - Vol. 37. - N 4. - P. 916-919.

79. Diaz R., Kremer K., de Haas P. et al. Molecular epidemiology of tuberculosis in Cuba out-side of Havana // Int J. Tuberc. Lung Dis. 1998. - Vol. 2. - N 9. - P. 743-750.

80. Diel R., Schneider S., Meywald-Walter K. et al. Epidemiology of tuberculosis in Hamburg, Germany: long-term population-based analysis applying classical andmolecular epidemiological techniques // J. Clin. Microbiol. 2002. -Vol. - 40. -N 2. - P.532-539.

81. Dobner P., Rusch-Gerdes S., Bretzel G. et al. Usefulness of Mycobacterium tuberculosis genomic mutations in the genes katG and inhA for the prediction of isoniazid resistance // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1997. - Vol. 1. - N 4. - P.365-369.

82. Domenech P, Barry C., Cole S. Mycobacterium tuberculosis in the post-genomic age // Cur. Opin. Microbiol. 2001. - Vol. 4. - N 4. - P. 28 - 34.

83. Douglas J., Qian L., Montoya J. et al. Characterization of Manila family of . Mycobacterium tuberculosis // J. Clin. Microbiol. 2003. - Vol. 41. - N 6. - P. 2723-2726.

84. Drobniewsky F., Balabanova Y., Ruddy M. et al. Rifampin- and multidrug-resistant tuberculosis in Russian civilians and prison inmates: dominance of the Beijing strain family // Emerg. Inf. Dis. 2002. - Vol. 8. - N 11. - P. 1320-1325.

85. Dye C., Scheele S., Dolin P. et al. Global burden of tuberculosis // J. Amer. Med. Ass. 1999. - Vol. 1282. -N 7. - P. 677 - 686.

86. Edlin B., Tokars J., Grieco M. et al. An outbreak of multidrug-resistant tuberculosis among patients with the acquired immunodeficiency syndrome // N. Engl. J. Med. -1992.-Vol. 4,326.-N23 .-P. 1514-1521.

87. Espinal M., Laszlo A., Simonsen L. et al. Global trends in resistance to antituberculosis drugs // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol 344. - N 17. - P. - 12941303.

88. Fang Z., Forbes K. A Mycobacterium tuberculosis IS6110 preferential locus (ipl) for insertion into the genome // J. Clin. Microbiol. 1997. - Vol. 35. - N 2. - P.479-481.

89. Fang Z., Morrison N., Watt B., Forbes K. IS6110 transposition and evolutionary scenario of the direct repeat locus in a group of closely related Mycobacterium tuberculosis strains // J. bacteriol. 1998. - Vol. 180. - N 3. - P. 2102 - 2109.

90. Fang Z., Doig C., Kenna D. et al. IS6110-mediated deletions of wild-type chromosomes of Mycobacterium tuberculosis // J. Bacteriol. 1999. - Vol. 181. - N 3.-P. 1014-1020.

91. Feizabadi M., Robertson I., Edwards R. et al. Genetic differentiation of Australian isolates of M.tuberculosis by pulsed-field gel electrophoresis // J. Med. Microbiol. -1997. Vol. 46. - N 6. - P. 501-505.

92. Filliol I., Driskoll J., van Soolingen D. et al. Global distribution of Mycobacterium tuberculosis spoligotypes // Emerg. Inf. Dis. 2002a. - Vol. 8. - N 11. - P. 13471349.

93. Filliol I., Ferdinand S., Negroni L. et al. Molecular typing of Mycobacterium tuberculosis based on variable number of tandem DNA repeats used alone and in association with spoligotyping // J. Clin. Microbiol. 2000. - Vol. 38. - N 7. - P. 2520 - 2524.

94. Filliol I., Sola C., Rastogi N. Detection of a previously unamplified spacer within the DR locus of Mycobacterium tuberculosis : epidemiological implications // J. Clin. Microbiol. -2000b. Vol. 38. -N 3. - P. 1231-1234.

95. Fleishmann R., Alland D., Eisen J. et al. Whole-genome comparison of Mycobacterium tuberculosis clinical and laboratory strains. J. Bacteriol. 2002. -Vol. 184. -N 19. - P. 5479-5490.

96. Frieden T., Sherman I., Maw K. et al. A multi-institutional outbreak of highly drug-resistant tuberculosis // J. Amer. Med. Ass. 1996. - Vol. 276. - N 15.-P. 1229-1235.

97. Friedman C., Stoeckle M., Johnson W. et al. Double-repetitive-element PCRmrthod for subtyping Mycobacterium tuberculosis clinical isolates // J. Clin. Microbiol. 1995. - Vol. 33. - N 5. - P. 1383-1384.

98. Friedman C., Quinn G., Kreiswirth B. et al. Widespread dissemination of a drug-susceptible strain of Mycobacterium tuberculosis // J. Infect. Dis. 1997. - Vol. 176.-N2.-P. 478-484.

99. Frothingham R., Meeker-O'Connell W. Genetic diversity in the Mycobacterium tuberculosis complex based on variable numbers of tandem DNA repeats // Microbiol. 1998. - Vol. 144. - N 5. - P. 1189-1196.

100. Gascoyne-Binzi D., Barlow R., Frothingham R. et al. Rapid identification of laboratory contamination with Mycobacterium tuberculosis using variable number tandem repeat analysis // J. Clin. Microbiol. 2001. - Vol. 39. - N 1. - P. 69-74.

101. Gillespie S., Dickens A., McHugh T. False molecular clusters due to nonrandom association of IS6110 with Mycobacterium tuberculosis // J. Clin. Microbiol. 2000. - Vol. 38. - N 6. - P. 2081-2086.

102. Glynn J., Bauer J., de Boer A. et al. Interpreting DNA fingerprint clusters of Mycobacterium tuberculosis //Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1999. - Vol. 3. - N 12. -P. 1055-1060.

103. Glynn J., Whiteley J., Kremer K. et al. Worldwide occurance of Beijing/W strains of Mycobacterium tuberculosis: a systematic review // Emerg. Inf. Dis. -2002. Vol. 8. - N 8. - P. 843-849.

104. Godfrey -Faussett P., Stoker N. Scott J. et al. DNA fingerprints of Mycobacterium tuberculosis do not change during the development of rifampicin resistance // Tubercle Lung Dis. 1993. - Vol. 74. - N 4. - P. 240-243.

105. Goguet de la Salmoniere Y., Li H., Torrea G. et al. Evaluation of spoligotyping in a study of the transmission of Mycobacterium tuberculosis // J. Clin. Microbiol. -1997. Vol. 35. - N 9. - P. 2210-2214.

106. Gordon S., Brosch R., Billault A. et al. Identification of variable regions in thegenomes of tubercle bacilli using bacterial artificial chromosome arrays // Mol. Microbiol. 1999a. - Vol. 32. - N 3. - P. 643 - 655.

107. Gordon S., Heym B., Parkhill J. New insertion sequences and a novel repeated sequence in the genome of Mycobacterium tuberculosis H37Rv // Microbiol. -1999b. Vol. 145. - N 4. - P. 881-892.

108. Gutierrez M., Vincent V., Aubert D. et al. Molecular fingerprinting of Mycobacterium tuberculosis and risk factors for tuberculosis transmission in Paris, France, and surrounding area // J. Clin. Microbiol. 1998. - Vol. 36. - N 2. - P.486-492.

109. Haas F., Haas S. The origins of Mycobacterium tuberculosis and the notion of its contagiousness // Rom W., Garay S. Tuberculosis. New York, Little Brown. 1995.— P. 3-19.

110. Horgen L., Sola C., Devallois A. et al. Follow-up of M. tuberculosis transmission in the French West Indies by IS6110-DNA fingerprinting and DR-based spoligotyping // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1998. - Vol. 21. - N 3. - P. 203-212.

111. Jereb J., Klevens R., Privett T. et al. Tuberculosis in health care workers at a hospital outbreak of multi-drug resistant Mycobacterium tuberculosis // Arch. Intern. Med. 1995. - Vol. 155. - N 8. - P. 854-859.

112. Johnson K., Braden C., Cairns K. et al. Transmission of Mycobacterium tuberculosis from medical waste // J. Amer. Med. Ass. 2000. - Vol. 284. - N 13 . -P. 1683-1688.

113. Kamerbeek J., Schouls L., Kolk M. et al. Simultaneous detection and strain differentiation of Mycobacterium tuberculosis for diagnosis and epidemiology // J. Clin. Microbiol. 1997. - Vol. 35. - N 4. - P. 907-914.

114. Kenyon T., Valway S., Ihle W. et al. Transmission of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis during a long airline flight // N. Engl. J. Med. 1996. -Vol. 334. - P. 933-938.

115. Kapur V., Whittam T., Musser J. Is Mycobacterium tuberculosis 15,000 years old? // J. Infect. Dis. 1994. - Vol. 170. - N 5. - P. 1348-1349.

116. Kato-Maeda M., Bifani P., Kreiswirth B., Small P. The nature and consequence of genetic variability within Mycobacterium tuberculosis // J. Clin. Investig. 2001. - Vol. 107. - N 5. - P. 533 - 537.

117. Kelley C., Rouse D., Morris S. Analysis of ahpC gene mutations in isoniazid-resistant clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis // Antimicrob. Agents Chemother. 1997. - Vol. 41. - N 9. - P. 2057-2058.

118. Kriiuner A., Danilovitsh, Pehme L. Tuberculosis as an occupational hazard for health care workers in Estonia // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2001a. - Vol. 5. - N 2. -P. 170-176.

119. Kriiuner A., Hoffner S., Sillastu H. et al. Spread of drug-resistant pulmonary tuberculosis in Estonia // J. Clin. Microbiol. 2001b. - Vol. 39. - N 9. - P. 33393345.

120. Kubin M., Havelkova M., Hycicova I. A multidrug-resistant tuberculosis microepidemic caused by genetically closely related of Mycobacterium tuberculosis strains // J. Clin. Microbiol. 1999. -Vol. 37. - N 8. - P. 2715-2716.

121. Lee A., Lim I., Tang L., et al. Contribution of kasA analysis to detection of isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis in Singapore // Antimicrob. Agents Chemother. 1999. Vol. 43. - N 8. - P. 2087-2089.

122. Lee H., Park H-J., Cho S-N. et al. Species identification of mycobacteria by PCR-restriction fragment length polymorphism of the rpoB gene // J. Clin. Microbiol. 2000. —Vol. 38. - N 8. - P. 2966-2971.

123. Legrand E., Filliol. I., Sola C., Rastogi N. Use of spoligotyping to study the evolution of the direct repeat locus by IS6110 transposistion in Mycobacterium tuberculosis // J. Clin. Microbiol. 2001. - Vol. 39. - N 4. - P. 1595-1599.

124. Linton C., Jalal H., Leeming J. et al. Rapid discrimination of Mycobacterium tuberculosis strains by random amplified polymorphic DNA analysis // J. Clin. Microbiol. 1994. - Vol. 32. - N 9. - P. 2169-2174.

125. Lopez B., Aguilar D., Orozco H. et al. A marked difference in pathogenesis and immune response induced by different Mycobacterium tuberculosis genotypes // Clin. Exp. Immunol. 2003. - Vol. 133. - P. 30-37.

126. Mahairas G., Sabo P., Hickey M., Singh D., Stover C. Molecular analysis of genetic differences between Mycobacterium bovis BCG and virulent M.bovis // J. Bacteriol. 1996. - Vol. 178. -N 5. - P. 1274 - 1282.

127. Mahillon J., Chandler M. Insertion sequences // Microbiol. Mol. Biol. Rev. -1998. Vol. 62. - N 3. - P. 725-774.

128. Manca C., Tsenova L., Barry C. et al. Mycobacterium tuberculosis CDC1551induces a more vigorous host response in vivo and in vitro, but is not more virulent than other clinical isolates // J. Immunol. 1999. - Vol. 162. - N 11. - P. 6740 -6746.

129. Marchal G. Recently transmitted tuberculosis is more frequent than reactivation of latent infection // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 1997. - Vol. 1. - N 2 . - P. 192.

130. Marttila H., Soini H., Vyshnevskaya E. et al. Line probe assay in the rapid detection of rifampin resistant Mycobacterium tuberculosis directly from clinical specimens // Scand. J. Infect. Dis. 1999. - Vol. 31. - N 3. - P. 269-273.

131. McAdam R., Hermans P., van Soolingen et al. Characterization of Mycobacterium tuberculosis insertion sequence belonging to the IS3 family // Mol. Microbiol. 1990. - Vol. 4. -N 9. - P. 1607-1613.

132. Menzies D., Fanning A., Yuan L., FitzGerald M. Tuberculosis among health care workers // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 332. - N 9. Suppl. 1. - S. 92-98.

133. Middlebrook G., Cohn M. Some observations on the pathogenicity of isoniazid-resistant variants of tubercule bacilli // Science. 1953. - Vol. 118. - P. 297-299.

134. Mistry N., Iyer A., D'souza D. et al. Spoligotyping of Mycobacterium tuberculosis isolates from multiple-drug-resistant tuberculosis patients from Bombay, India // J. Clin. Microbiol. 2002. - Vol. 40. - N 7. - P. 2677-2680.

135. Mokrousov I., Narvskaya O., Limeschenko E. et al. Detection of ethambutol-resistant Mycobacterium tuberculosis strains by multiplex allele-specific PCR assay targeting embB306 mutations // J. Clin. Microbiol. 2002d. - Vol. 40. - N 5. - P. 1617-1620.

136. Mokrousov I., Narvskaya O., Otten T. et al. Phylogenetic reconstruction within Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype in northwestern Russia // Res. Microbiol. 2002e. - Vol. 153. - P. 629-637.

137. Mokrousov I., Otten T., Filipenko M. et al. Detection of isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis strains by a multiplex allele-specific PCR assay targeting katG codon 315 variation // J. Clin. Microbiol. 2002f. - Vol. 40. - N 7. -P. 2509-2512.

138. Musser J. Antimicrobial agent resistance in mycobacteria: molecular genetic insights // Clin. Microbiol. Rev. 1995. - Vol. 8. - N 4. - P. 496-514.

139. Musser J., Amin A., Ramaswamy S. Negligible genetic diversity of Mycobacterium tuberculosis host immune system protein targets: evidence of limited selective pressure // Genetics. 2000. - Vol. 155. - N 1. - P. 7-16.

140. Nash K, Gaytan A., Inderlied C. Detection of rifampin resistance in Mycobacterium tuberculosis by use of rapid simple and specific RNA/RNA mismatch assay // J. Infect. Dis. 1997. - Vol. 176. - P.533-536.

141. Narvskaya O., Mokrousov I., Limeschenko E. et al. Molecular characterization of Mycobacterium tuberculosis strains from North-West Region of Russia // EpiNorth.- 2000. Vol. 2. - N 1. - P. 22-24.

142. Niemann S., Rusch-Gerdes S., Richter E. IS6110 fingerprinting of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis strains isolated in Germany during 1995 // J. Clin. Microbiol. 1997. - Vol. 35. - N 12. - P. 3015-3020.

143. Niemann S., Richter E., Rusch-Gerdes S. et al. Double infection with a resistant and a multidrug-resistant strain of Mycobacterium tuberculosis // Emerg. Infect. Dis.- 2000a. Vol. 6. - N 5. - P. 548-551.

144. Neimann S., Rush-Gerdes S., Richter E. et al. Stability of IS6110 restriction fragment length polymorphism patterns of Mycobacterium tuberculosis strains in actual chains of transmission // J. Clin. Microbiol. 2000b. - Vol. 38. - N 7. - P. 2563-2567.

145. North R., Ryan L., LaCource L. et al. Growth rate of mycobacteria in mice as an unreliable indicator of mycobacterial virulence // Infect. Immun. 1999. - Vol. 67. -N10.-P. 5483-5485.

146. Onorato I. Tuberculosis outbreaks in the United States // Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 2000. Vol. 4. - N 12. - Suppl. 2. - S121-S126.

147. Ordway D., Sonnenberg M., Donahue S. et al. Drug-resistant strains of .

148. Mycobacterium tuberculosis exibit a range of virulence for mice // Infect. Immun. -1995. Vol. 63. - N 2. - P. 741-743.

149. Park J., Bai G., Kim S. Restriction fragment length polymorphism analysis of Mycobacterium tuberculosis isolated from countries of Western Pacific Region // J. Clin. Microbiol. 2000. - Vol. 38. - N 1. - P. 191-197.

150. Pascopella L., Collins F., Martin J. et al. Use of in vivo complementation in Mycobacterium tuberculosis to identify a genomic fragment associated with virulence // Infect. Immun. 1994. - Vol. 62. - N 4. - P. 1313 - 1319.

151. Perelman M. Tuberculosis in Russia // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2000. - Vol. 4. -N 12.-P. 1097-1103.

152. Pfyffer G., Strassle A., van Gorkom et al. Multidrug-resistant tuberculosis in prison inmates, Azerbaijan // Emerg. Infect. Dis. 2001. -Vol. 7. - N 5. - P. 855861.

153. Pfyffer G., Strassle A., Rose N. et al. Transmission of tuberculosis in the metropolitan area of Zurich: a 3 year survey based on DNA fingerprinting // Eur. Respir. J. 1998. - Vol. 11. -N 4. - P. 804-808.

154. Philipp W, Nair S., Guglielmi G. et al. Physical mapping of Mycobacterium bovis BCG-pasteur reveals differences from the genome map of Mycobacterium tuberculosis H37Rv and from M.bovis // Microbiology. 1996a. - Vol. 142. - N 11. -P. 3135-3145.

155. Philipp W., Poulet S., Eiglmeier K. et al. An integrated map of the genome of the tubercle bacillus, Mycobacterium tuberculosis H37Rv, and comparison with Mycobacterium leprae // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1996b. - Vol. 93. - N 7. -P.3132-3137.

156. Plikaytis B., Marden J., Crawford J. et al. Multiplex PCR assay specific for the multidrug-resistant strain W of Mycobacterium tuberculosis // J. Clin. Microbiol. -1994. Vol. 32. - N 6. - P. 1542-1546.

157. Portaeis F., Rigouts L., Bastian I. et al. Addressing multidrug-resistant tuberculosis in penitentiary hospitals and in the general population of the former Soviet Union // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1999. - Vol. 3. - N 7. - P. 582-588.

158. Prodinger W., Bunyaratvej P., Prachaktam R. et al. Mycobacterium tuberculosis isolates of Beijing genotype in Thailand // Emerg. Infect. Dis. 2001. - Vol. 7. - N 3. - P. 483-484.

159. Puustinen K., Merjamaki M., Rastogi N. et al. // Characterization of Finnish Mycobacterium tuberculosis isolates by spoligotyping. J. Clin. Microbiol. 2003. -Vol. 41.-N4.-P. 1525-1528.

160. Pym A., Saint-Joanis B., Cole S. Effect of katG mutations on the virulence of Mycobacterium tuberculosis and the implication for transmission in humans. Infect. Immun. 2002. - Vol. 70. - N 9. - P. 4955-4960.

161. Qian L., Abe C., Lin T-P. et al. rpoB genotypes of Mycobacterium tuberculosis Beijing family isolates from East Asian countries // J. Clin. Microbiol. 2002. - Vol. 40.-N3.-P. 1091-1094.

162. Qian L., Van Embden J., Van der Zanden et al. Retrospective analysis of the Beijing family of Mycobacterium tuberculosis in preserved lung tissues // J. Clin. Microbiol. 1999. - Vol. 37. - N 2. - P. 471-474.

163. Ramaswamy S., Musser J. // Molecular genetic basis of antimicrobial agent resistance in Mycobacterium tuberculosis: 1998 update // Tubercle Lung Dis. -1998. -Vol. 79.-N l.-P. 3-29.

164. Ramaswami S., Amin A., Goskel S. et al. Molecular genetic analysis of nucleotide polymorphisms associated with ethambutol resistance in human isolatesof Mycobacterium tuberculosis // Antimicrob. Agents Chemother. 2000. - Vol. 44. - N 2. - P. 326-336.

165. Rhee J., Piatek A., Small M. Molecular epidemiologic evaluation of transmissibility and virulence of Mycobacterium tuberculosis // J. Clin. Microbiol. 1999. Vol. 37. - N 6. - P. 1764 - 1770.

166. Rhee J., Tanaka M., Behr M. et al. Use of multiple markers in population-based molecular epidemiologic studies of tuberculosis // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2000. -Vol.4.-N 12.-P. 1111-1119.

167. Rittaco V., Di Lonardo M., Reniero A. et al. Nosocomial spread of human immenodeficiency virus-related multidrug-resistant tuberculosis in Buenos Aires // J. Infect. Dis. 1997. - Vol. 176. -N. 3 . - P. 637-642.

168. Ross B., Raios K., Jakson K., Dwyer B. Molecular cloning of a highly repeated DNA element from Mycobacterium tuberculosis and its use as an epidemiological tool // J. Clin. Microbiol. 1992. -Vol. 30. - N 4. - P. 942 -946.

169. Rozwarski D., Grant G., Barton H. et al. Isoniazid modifies the NADH of its target enzyme (InhA) from Mycobacterium tuberculosis // Science. 1998. - Vol. 279.-N 5347. - P. 98-102.

170. Rouse D., De Vito J., Li Z. et al. Site-directed mutagenesis of the kat G gene of Mycobacterium tuberculosis : effects on catalase-peroxidase activities and isoniazid resistance // Mol. Microbiol. 1996. - Vol. 22. - N 3. - P. 583 - 592.

171. Rullan J., Herrera D., Cano R. et al. Nosocomial transmission of multidrug-drug resistant Mycobacterium tuberculosis in Spain // Emerg. Infect. Dis. 1996. - Vol. 2.-N2.-P. 125-129.

172. Sampson S., Warren R., Richardson M. et al. Disruption of coding regions by IS6110 insertion in Mycobacterium tuberculosis // Tuberc. Lung Dis. 1999. - Vol. 79. -N 6. - P. 349-359.

173. Sanger F., Nicklen S., Coulson R. DNA sequencing with chain-terminatinginhibitors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1977. - Vol. 74. - N 12. - P. 5463-5467.

174. Schinnik T., Good R. Mycobacterial taxonomy // Eur. J. Clin. Microbiol. Inf. Dis.- 1994. Vol. 13. - N 11. - P. 884-901.

175. Shafer R., Small P., Larkin C. et al. Temporal trends and transmission patterns during the emergence of multidrug-resistant tuberculosis in New York City: a molecular epidemiological assessment // J. Infect. Dis. 1995. - Vol. 171. - N 1 . -P. 170-176.

176. Simonet M., Riot B., Fortineau N., Berche P. Invasin production by Yersinia pestis is abolished by insertion of an IS200-like element within inv gene // Infect. Immun. 1996. - Vol. 64. - N 1. - P. 375 - 379.

177. Slayden R., Barry C. The genetics and biochemistry of isoniazid resistance in Mycobacterium tuberculosis // Microbes Infection. 2000. - Vol. 2. - N 6. - P. 659669.

178. Small P., Hopewell P., Singh S. et al. The epidemiology of tuberculosis in San Francisco. A population-based study using conventional and molecular methods // N. Engl. J. Med. 1994a. - Vol. 330. -N 24. - P. 1703-1709.

179. Small P., Schafer R., Hopewell P. et al. Exogenous reinfection with multidrug-resistant M. tuberculosis in patients with advanced HIV infection // N. Engl. J. Med.- 1993b. Vol. 328. - N 16. - P. 1137-1144.

180. Small P., Van Embden J. Molecular epidemiology of tuberculosis // Bloom B. (Ed.). Tuberculosis: Pathogenesis, Protection and Control. ASM press. Washington D.C., 1994b. - P. 569 - 582.

181. S0borg C. et al. Natural resistance associated macrophage protein 1polymorphsims are associated with microscopy-positive tuberculosis I I J. Infect. Dis. 2002. - Vol. 186. - N 3. - P. 1517-1521.

182. Soini H., Pan X., Amin A. et al. Characterization of Mycobacterium tuberculosis isolates from patients in Houston, Texas, by spoligotyping // J. Clin. Microbiol. -2000. Vol. 38. - 2. - P. 669-676.

183. Sola C., Devallois A., Horgen L. et al. Tuberculosis in the curribean: using spacer oligonucleotide typing to understand strain origin and transmission // Emerg. Infect. Dis. 1999. - Vol. 5. - N 3. - P. 404-414.

184. Sola C., Horgen L., Maisetti J. et al. Spoligotyping followed by double-repetitive PCR as rapid alternative to IS6110 fingerprinting for epidemiological studies of tuberculosis // J. Clin. Microbiol. 1998. - Vol. 36. - N 4. - P. 1122-1124.

185. Somoskovi A., Parsons L., Salfinger M. The molecular basis of resistance to isoniazid, rifampin, and pyrazinamide in Mycobacterium tuberculosis II Respir. Res. -2001.-Vol. 2.-P. 164-168.

186. Sreevatsan S., Escalante P., Pan X. et al. Restricted structural gene polymorphism in the Mycobacterium tuberculosis complex indicates evolutionary recent global dissemination // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997a. - Vol. 4. - N 18.-P. 9869-9874.

187. Sreevatsan S., Pan X., Zhang Y. et al. Mutations associated with pyrazinamide resistance in pncA of Mycobacterium tuberculosis complex organisms // Antimicrob. Agents Chemother. 1997b. - Vol. 41. - N 3. - P. 636-640.

188. Sreevatsan S., Stockbauer K., Pan X., et al. Ethambutol resistance in Mycobacterium tuberculosis: critical role of embB mutations // Antimicrob. Agents Chemother. 1997c. - Vol. 41. - N 8. - P. 1677-1681.

189. Stead W. The origin and global spread of tuberculosis // Clinics and Chest Medicine. 1997. - Vol. 18. - N 1. - P. 65-77.

190. Stead W., Eisenach K., Cave M., et al. When did Mycobacterium tuberculosis infection first occur in the New World? An important question with public health implications // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - Vol. 151. - N 4. - P. 12671268.

191. Sterling T., Thompson D., Stanley R. A multi-state outbreak of tuberculosis among members of a highly mobile social network: implications for tuberculosis elimination // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2000. - Vol. 4. - N 11. - P. 1066-1073.

192. Strassle A., Putnik J., Weber R. et al. Molecular epidemiology of Mycobacterium tuberculosis strains isolated from patients in a human immunodeficiency virus cohort in Switzerland // J. Clin. Microbiol. 1997. - Vol. 35. - N 2. - P. 374-378.

193. Supply P., Magdalena J., Himpens S., Locht C. Identification of novel intergenic repetitive units in a mycobacterial two-component system operon // Mol. Microbiol. 1997. - Vol. 26. - N 5. - P. 991 - 1003.

194. Takiff H., Salazar L., Guerrero C. et al. Cloning and nucleotide sequence of Mycobacterium tuberculosis gyr A and gyr B genes and detection of quinoloneresistance mutations // Antimicrob. Agents Chemother. 1994. - Vol. 38. - N 4. -P. 773 - 780.

195. Telenti A., Imboden P., Marchesi F. et al. Detection of rifampicin-resistance mutations in Mycobacterium tuberculosis // Lancet. 1993. - Vol. 341. - P. 647650.

196. Thierry D., Brisson-Noel A., Vincent-Levy-Frebault V. et al. Characterization of a Mycobacterium tuberculosis insertion sequence, IS6110, and its application in diagnosis // J. Clin. Microbiol. 1990. - Vol. 28. - N 12. - P. 2668-2673.

197. Toungoussova O., Sandven P., Mariandyshev A. et al. Spread of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis strains of the Beijing genotype in the Archangel oblast, Russia // J. Clin. Microbiol. 2002. - Vol. 40. - N 6. - P. 1930-1937.

198. Tuyen L., Hoa B., Ly H. et al. Molecular fingerprinting of Mycobacterium tuberculosis strains isolated in Vietnam using IS6110 as probe // Tuber. Lung Dis. -2000. Vol. 80. - P. 75-83.

199. Valway S., Greifinger R., Rapania M. et al. Multidrug-resistant tuberculosis in the New York State prison system, 1990-1991 // J. Infect. Dis. 1994a. - Vol. 170. -N 1. P. 151-156.

200. Valway S., Richards S., Kovacovich J. et al. Outbreak of multi-drug-resistant tuberculosis in a New York State prison // Am. J. Epidemiol. 1994b. - Vol. 140. -N2 .-P. 113-122.

201. Valway S., Sanchez M., Shinnick T. et al. An outbreak involving extensive transmission of a virulent strain of Mycobacterium tuberculosis // N. Engl. J. Med. -1998. Vol. 338. - N 10. - P. 633 - 639.

202. Van Crevel R., Nelwan R., de Lenne W. et al. Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype strains associated with febrile response to treatment // Emerg. Inf. Dis. 2001. - Vol. 7. - N 5. - P. 880-883.

203. Van Deutekom H., Gerritsen J., Van Coolingen D. et al. A molecular epidemiological approach to studying the transmission of tuberculosis in Amsterdam // Clin. Infect. Dis. 1997. - Vol. 25. - N 5. - P. 1071-1077.

204. Van Doom H., Kuijper E., van der Ende A. et al. The susceptibility of Mycobacterium tuberculosis to isoniazid and the Arg-^ Leu mutations at codon 463 of katG are not associated // J. Clin. Microbiol. 2001. - Vol. 39. - N 4. - P. 15911594.

205. Van Embden J., Cave D., Crawford J. et al. Strain identification of Mycobacterium tuberculosis by DNA fingerprinting: recommendations for a standardized methodology // J. Clin. Microbiol. 1993. - Vol. 31. - N 2. - P. 406409.

206. Van Embden J., Gorkom T., Kremer K. et al. Genetic variation and evolutionary origin of the direct repeat locus of Mycobacterium tuberculosis complex bacteria // J. Bacteriol. 2000. - Vol. 182. - N 9. - P. 2393-2401.

207. Van Helden P., Warren R., Victor T. et al. Strain families of Mycobacterium tuberculosis // Trends Microbiol. 2002. - Vol. 10. - N 4. - P. 167-168.

208. Van Rie A., Warren R., Richardson M. et al. Exogenous reinfection as a cause of reccurent tuberculosis after curative treatment // New Engl. J. Med. 1999b. - Vol. 341. N 16.-P. 1174-1179.

209. Van Rie A., Warren R., Richardson M. et al. Classification of drug-resistanttuberculosis in an epidemic area //Lancet. 2000. - Vol. 356. - P. 22-25.

210. Van Rie A., Warren R., Mshanga I. et al. Analysis for a limited number of gene codons can predict drug resistance of Mycobacterium tuberculosis in a high-incidence community // J. Clin. Microbiol. 2001. - Vol. 39. - N 2. - P. 636-641.

211. Van Soolingen D. Molecular epidemiology of tuberculosis and other mycobacterial infections: main methodologies and achievements // J. Intern. Med. -2001.-Vol. 249.-P. 1-26.

212. Van Soolingen D., Borgdorff M., de Haas P. et al. Molecular epidemiology of tuberculosis in the Netherlands: a nation-wide study from 1993 through 1997 // J. Infect. Dis. 1999. - Vol. 180. - N 3. - P. 726-736.

213. Van Soolingen D., de Haas P., Hermans P. et al. Comparison of various repetitive DNA elements as genetic markers for strain differentiation and epidemiology of Mycobacterium tuberculosis // J. Clin. Microbiol. 1993. - Vol. 31. - N 11. - P. 1987-1995.

214. Van Soolingen D., Hermans P. Epidemiology of tuberculosis by DNAfingerprinting // Eur. Respir. J. 1995a. - Vol. 8. - Suppl. -S649-656.

215. Van Soolingen D., Qian L., Haas P. et al. Predominance of a single genotype of Mycobacterium tuberculosis in countries of East Asia // J. Clin. Microbiol. 1995b. -Vol.33. - N 12. - P. 3234-3238.

216. Vera-Cabrera L., Hernandez-Vera M., Welsh O., et al. Phospholipase region of Mycobacterium tuberculosis is a preferential locus for IS6110 transposition // J. Clin. Microbiol. 2001. - Vol. 39. - N 10. - P. 3499-3504.

217. Victor T., Warren R., Butt J. et al. Genome and MIC stability in Mycobacterium tuberculosis and indications for continuation of use of isoniazid an multidrug-resistant tuberculosis //J. Med. Microbiol. 1997. - Vol. 46. - N 10. - P. 847-857.

218. Victor T., Jordaan A., van Rie A Detection of mutations in drug resistance genes of Mycobacterium tuberculosis by a dot-blot hybridization strategy // Tuber. Lung Dis. 1999. - Vol. 79. - N 6. - P. 343-348.

219. Warren R., Sampson S., Richardson M. et al. Mapping of IS6110 flanking regions in clinical isolates of M.tuberculosis demonstrates genome plasticity // Mol. Microbiol. 2000. - Vol. 37. -N 6. - P. 1405 - 1416.

220. Warren R., Spuy G., Richardson M. et al. Evolution of the IS6110-based restriction fragment length polymorphism pattern during the transmission of Mycobacterium tuberculosis // J. Clin. Microbiol. 2002. - Vol. 40. - N 4. - P. 1277-1282.

221. Wiid I., Werely C., Beyers N. et al. Oligonucleotide (GTG)5 as a marker for strain identification in Mycobacterium tuberculosis // J. Clin. Microbiol. 1994. -Vol.32.-N5.-P. 1318-1321.

222. Wilson S., Goss S., Drobniewski F. Evaluation of strategies for molecular fingerprinting for use in the routine work of a mycobacterium reference unit // J. Clin. Microbiol. 1998. - Vol. 36. - N 11. - P. 3385-3388.

223. WWWR Morb. Mortal Wkly. Rep. 2000. - Vol. 49. - N 19. - P. 413-416.

224. Yang Z., de Haas P., Wachmann C. et al. Molecular epidemiology of tuberculosis in Denmark in 1992 // J. Clin. Microbiol. 1995. - Vol. 33. - N 8. - P. 2077-2081.

225. Yang Z., Barnes P., Chaves F. et al. Diversity of DNA fingerprints of Mycobacterium tuberculosis isolates in the United states // J. Clin. Microbiol. -1998. Vol. 36. - N 4. - P. 1003-1007.

226. Yang Z., Bates J., Eisenach K, Cave M. Secondary typing of Mycobacterium tuberculosis isolates with matching IS6110 fingerprints from different geographic regions of the United States // J. Clin. Microbiol. 2001. - Vol. 39. - N 5. - P. 1691-1695.

227. Yang Z., Ijaz K., Bates J. et al. Spoligotyping and polymorphic GC-rich repetitive sequencing fingerprinting of Mycobacterium tuberculosis strains having few copies of IS6110 // J. Clin. Microbiol. 2000. - Vol. 38. - N 10. - P. 35723576.

228. Yeh R., Ponce de Leon A., Agasino C. et al. Stability of Mycobacterium tuberculosis DNA genotypes // J. Infect. Dis. 1998. - Vol. 177. - N 4. - P. 11071111.

229. Zainuddin Z. and Dale J. Polymorphic repetitive DNA sequences in Mycobacterium tuberculosis detected with a gene probe from a Mycobacterium fortuitum plasmid // J. Clin. Microbiol. 1989. - Vol. 135. - N 9. - P. 2347-2355.

230. Zhang M., Cong J., Yang Z. et al. Enhanced capacity of a widespread strain of Mycobacterium tuberculosis to grow in human macrophages // J. Infect. Dis. 1999. - Vol. 179. - N 5. - P. 1213-1217.