Гены системы воспаления как факторы риска инфаркта миокарда и маркеры его прогноза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Сухинина, Татьяна Сергеевна

• Сухинина, Татьяна Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сухинина, Татьяна Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 .Генетические факторы предрасположенности к сердечно-сосудистым заболева-. ниям и ИМ.

1.2. Подходы, используемые для выявления генетической предрасположенности.

1.2.1 .Полный геномный поиск.

1.2.2. Подход «ген-кандидат.

1.3. Этиология и патогенез ИМ.

1.4. С-реактивный белок и его ген (CRP).

1.5. Интерлейкин-6 (IL-6) и его ген.

1.6. Фактор некроза опухоли альфа (TNF) и его ген.

1.7. Лимфотоксин альфа (LTA) и его ген.

1.8. Трансформирующий фактор роста ß (TGFß) и его ген.

1.9. СС-5 хемокиновый рецептор (CCR5) и его ген.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гены системы воспаления как факторы риска инфаркта миокарда и маркеры его прогноза»

По данным ВОЗ сердечно-сосудистые заболевания, главным образом инфаркт миокарда (ИМ), занимают первое место среди причин смерти во всем мире, в том числе и в России [1]. ИМ заметно ухудшает качество и продолжительность жизни. Первичная профилактика ИМ является важной задачей здравоохранения. 50% больных, перенесших ИМ, не имеют предшествующего коронарного анамнеза. Выявление групп с высокой вероятностью развития ИМ позволит активно наблюдать этих лиц и, возможно, проводить профилактическое лечение.

ИМ является мультифакториальным заболеванием. Развитие ИМ происходит под влиянием многих факторов, определяющихся как воздействием внешней среды, так и наследственной предрасположенностью. При этом многие факторы риска ИМ, как генетические, так и средовые, оказывают взаимное влияние друг на друга. Такие общеизвестные факторы риска ИМ, как артериальная гипертония, гиперхолестеринемия, сахарный диабет во многом генетически обусловлены. Сам факт ИМ у ближайших родственников больного является независимым предиктором этого заболевания. В 1992г Cambien с соавт. продемонстрировали, что I/D полиморфизм гена ангиотензин превращающего фермента (АПФ), связан с риском развития ИМ [2]. В дальнейшем были проведены сотни исследований по изучению этого и других полиморфизмов одного гена для уточнения их связи с ишемической болезнью сердца (ИБС) и ИМ. Единственный ген, который бы определял риск развития заболевания, так и не был найден. В настоящее время сложилось четкое представление, что генетической основой ИБС и ИМ как полигенных заболеваний является совместный вклад ряда взаимодействующих или независимо действующих генов, в связи с чем предпочтительным становится комплексный анализ вклада различных генов в развитие ИМ. В исследованиях, где не проводится полный геномный поиск и число выбранных геновкандидатов не велико, как правило, рассматриваются генетические маркеры, белковые продукты которых относятся к определенной системе организма или звену патогенеза заболевания (свертывающая система, метаболизм липидов и ДР-)

В основе развития острого коронарного синдрома (ОКС) и ИМ лежит процесс дестабилизации атеросклеротической бляшки, который можно отнести к классической воспалительной реакции, в которой непосредственное участие принимают эндотелиальные клетки, макрофаги, Т-лимфоциты, нейтрофилы и гладкомышечные клетки. [3,4]. Мы посчитали важным оценить влияние генов, белковые продукты которых участвуют в воспалительной реакции, на риск возникновения и прогноз ИМ. Выбор полиморфных участков исследуемых генов определялся их функциональной значимостью.

Цель исследования

Цель исследования - анализ связи полиморфизмов генов, относящихся к системе воспаления, а именно, генов С-реактивного белка {CRP), интерлейкина-6 (IL-6), лимфотоксина альфа (LTA), фактора некроза опухоли (TNF), трансформирующего ростового фактора ßl (TGFB1) и хемокинового рецептора СС-5 (CCR5), с риском возникновения ИМ и прогнозом его течения.

Задачи исследования

1'. Провести сравнительный 1:анализ распределения аллельных вариантов генов, белковые продукты которых вовлечены в реакцию воспаления, а именно аллелей и генотипов однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) С1444Т гена CRP, G(-174)C гена IL-6, A252G гена LTA, A(-308)G гена TNF, A(-509)G гена TGFB1 и инсерционно-делеционного полиморфизма w/d гена CCR5, у больных с ИМ и в контрольной группе.

2. Провести комплексный анализ совместного влияния носительства аллелей и генотипов исследованных полиморфных участков генов на риск развития ИМ.

3. Провести анализ связи вариантов полиморфизма С1444Т гена CRP с уровнем CRP у больных ИМ.

4. Оценить связь носительства аллелей и генотипов исследованных полиморфных участков генов с исходами заболевания больных ИМ по данным двухлетнего наблюдения.

Научная новизна работы

Впервые исследовано влияние полиморфизмов С1444Т гена CRP, G(-174)C гена IL-6, A252G гена LTA, A(~308)G гена TNF, A(-509)G гена TGFB1, w/d гена CCR5- на риск развития ИМ и прогноз течения заболевания по данным двухлетнего наблюдения. Впервые в отечественной практике проведен комплексный анализ связи носительства аллелей и генотипов* генов, относящихся к системе воспаления, а именно, генов CRP, IL-6, LTA, TNF, TGFB1 и. CCR5, с риском развития ИМ. Впервые для больных ИМ, русских по этнической принадлежности, выявлена связь риска развития ИМ- с генотипом Т/Т полиморфного участка G1444T гена CRP, аллелем w и генотипом w/w полиморфизма w/d гена CCR5 и аллелем А и генотипом А/А полиморфизма A252G LTÄ. С помощью программного обеспечения APSampler выявлены два сочетания, носительство которых ассоциировано с риском, развития* ИМ -сочетание генотипа- w/w гена CCR5 с аллелем (—509)Т гена TGFB1 и сочетание аллелей А252 гена- LTA и (-509)Т гена TGFB1, а также ряд сочетаний, носительство которых является благоприятным фактором с точки зрения оценки риска развития этого заболевания.

Проведен анализ связи носительства аллельных вариантов полиморфизма С1444Т гена CRP с уровнем CRP у больных ИМ, русских по этнической принадлежности. Выявлена ассоциация генотипа Т/Т с более высоким уровнем

CRP. Эти данные, в сочетании с наблюдавшейся нами ассоциацией носительства аллеля Т данного полиморфизма с неблагоприятным прогнозом у больных ИМ, согласуются с современным представлением, что высокий уровень CRP в крови у больных ИМ является плохим прогностическим признаком.

Выявлено прогностическое значение полиморфизма С1444Т гена CRP и полиморфизма A252G гена LTA у больных ИМ, русских по этнической принадлежности.

Практическая значимость

Носительство генотипов Т/Т ОНП С1444Т гена CRP, w/w инсерционно-делеционного полиморфизма w/d гена CCR5 и А/А ОНП A252G LT А, а также носительство сочетаний генотипа w/w гена CCR5 и аллеля (—509)Т гена TGFB1; аллеля 252А гена LTA и аллеля (-509)Т гена повышает риск развития ИМ и может быть учтено при выборе кандидатов на проведение первичной профилактики ИМ у русских по этнической принадлежности.

Определение генотипа полиморфизма С1444Т гена CRP в комплексе с уровнем CRP и другими клиническими данными могут быть использованы для стратификации риска ИМ у больных ИБС, русских по этнической принадлежности, и определения прогноза заболевания у больных ИМ, русских по'этнической принадлежности.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Сухинина, Татьяна Сергеевна

Выводы

1. Носительство генотипов Т/Т полиморфного участка С1444Т гена CRP, А/А полиморфного участка A252G гена LTA и w/w гена CCR5, а также двух сочетаний: а) генотипа w/w CCR5 и аллеля (-509)Т гена TGFB1 и б) аллелей А252 гена LTA и (-509)Т гена TGFB1 является факторами риска ИМ.

2. Носительство большинства выявленных с помощью алгоритма APSampler сочетаний аллелей исследуемых генов негативно ассоциировано с ИМ. Во всех случаях аллели полиморфных участков генов CRP, LTA, CCR5 и TGFB1, входящие в протективные сочетания, являются альтернативными к аллелям риска. Наиболее значимым протективным фактором (р = 0.0006, ОШ = 0.23) является сочетание из трех аллелей - аллеля d гена CCR5, аллеля 252G гена LTA и аллеля (-174)Сгена IL-6.

3. При попарном сравнении частот аллелей и генотипов гена CCR5 у больных ИМ и в контрольной группе для мужчин и женщин по. отдельности носительство аллеля w оказалось ассоциированным с риском развития ИМ только в подгруппе мужчин, причем уровень значимости в этом случае оказался выше, чем без разделения по полам. Эти результаты могут отражать существование полового диморфизма в генетической предрасположенности к ИМ.

4. Носительство генотипа Т/Т полиморфного участка С1444Т гена CRP связано с более высокой концентрацией С-реактивного белка в крови больных ИМ.

5. Выявлена более высокая частота аллеля Т и частота носительства аллеля Т полиморфного участка С1444Т гена CRP, а также более высокая частота аллеля А полиморфизма A252G гена LTA у больных ИМ с сердечно-сосудистыми осложнениями за двухлетний период наблюдения по сравнению с больными без осложнений. Таким образом, носительство аллелей Т гена CRP и А гена LT А можно рассматривать как фактор неблагоприятнбго прогноза для больных ИМ.

Практические рекомендации

1. У здоровых лиц, русских по этнической принадлежности, с целью прогнозирования риска ИМ в комплексе с классическими факторами предрасположенности к развитию заболевания рекомендуется провести геномное типирование полиморфных участков С1444Т гена CRP, A252G гена LTA, w/d гена CCR5 и A(-509)G гена TGFBL

2. У больных ИМ, русских по этнической принадлежности, с целью прогнозирования риска неблагоприятных исходов целесообразно геномное типирование полиморфных участков С1444Т гена CRP и A252G гена LTA.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сухинина, Татьяна Сергеевна, 2011 год

1. 2002 Heart and Stroke Statistical Update. American Heart Association 2002.

2. Cambien F, Poirier O, Lecerf L et al. Deletion polymorfhism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction. Nature. 1992;359:641-644.

3. Libby P, Theroux P. Pathophysiology of coronary artery disease. Circulation. 2005; 111: 3481-3488.

4. Libbly P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndrome. Circulation. 2001;104:365-372.

5. Goldstein JL, BrownMS. The LDL receptor defect in familial hypercholesterolemia. Implications for pathogenesis and therapy. Med Clin North Am. 1982;66:335-362.

6. Seidman CE, Seidman JG. Hypertrophic cardiomyopathy. In: Scriver CR, BeaudetAL, Sly WS et al, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill;'2001:5433-5450.

7. Lombardi R, Betocchi S. Aetiology and pathogenesis of hypertrophic cardiomyopathy. Acta Paediatr Suppl. 2002;91:10-14.

8. Lifiton RP, Gharavi AG, Geller DS. Molecular mechanisms of human hypertension. Cell. 2001;104:545-556.

9. Luft FC. Mendelian forms of human hypertension and mechanisms of disease. Clinical Medicine & Research. 2003;1:291-300.

10. Lemmens R, Abboud S, Robberecht W, Vanhees L, Pandolfo M, Thijs V, Goris A. Variant on 9p21 strongly associates with coronary heart disease, but lacks association with common stroke. Eur J Hum Genet. 2009 Mar 25. Epub ahead of print. <>

11. Samani NJ, Erdmann J, Hall AS et al WTCCC and the Cardiogenics Consortium. Genomewide association analysis of coronary artery disease. N Engl J Med. 2007;357:443-53. Epub 2007 Jul 18.

12. McPherson R, Pertsemlidis A, Kavaslar N et al. A common allele on chromosome 9 associated with coronary heart disease. Science (Wash DC) 2007;316:1488-1491.

13. Helgadottir A, Thorleifsson G, Manolescu A et al. A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction. Science. 2007; 8;316(5830): 1491-3. Epub 2007 May 3.

14. Samani NJ. Large scale association analysis of novel genetic loci for coronary artery disease. Arteriosclerosis, thrombosis and vascular biology. 2009;29:774-780.

15. Wang Q. Molecular genetics of coronary artery disease. Curr Opin Cardiol. 2005;20:182-188.

16. O'Donnell CJ, Cupples LA, D'Agostino RB et al. Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI's. Framingham Heart Study. BMC Med.Genet. 2007;8 Suppl 1:S4.

17. Ashley EA, Butte AJ, Wheeler-MT et al. Clinical assessment incorporating a. personal genome. Lancet 2010;375(9725): 1525-35.

18. Tobin MD, Braund PS, Burton PR et al. Genotypes and haplotypes predisposing to myocardial infarction: a multilocus case-control study. Eur Heart J 2004;25:459-467.

19. Yamada Y, Izawa H, Ichichara S et al. Prediction of the risk of myocardial infarction from polymorphisms in candidate genes. N Engl J Med. 2002;347:1916-1923.

20. Ozaki, К.; Ohnishi, Y.; Iida, A. et,al. Functional SNPs in the lymphotoxin-alpha gene that are associated with susceptibility to myocardial infarction. Nature Genet. 2002;32:650-654, Note: Erratum: Nature Genet. 2003;33: 107 only.

21. Anand SS, Xie C, Paré G et al. Genetic Variants Associated With Myocardial Infarction Risk Factors in Over 8000 Individuals From Five Ethnic Groups. The INTERHEART Genetics Study Circ Cardiovasc Genet. 2009;2:16-25.

22. Archacki SR, Angheloiu G, Tian XL et al. Identification of new genes differentially expressed in coronary artery disease by expression profiling. Physiol Genomics. 2003;15(.l):65-74.

23. Данковцева E.H., Затейщиков Д.А., Чудакова Д.А и соавторы. Ассоциация генов факторов гемостаза с ранним развитием ишемической болезни сердца и манифестацией инфаркта миокарда в молодом возрасте. Кардиология. 2005;45:17-24.

24. Чистяков* Д.А., Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н. Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина II при сердечно-сосудистых заболеваниях. Терапевтический архив. 2000;76:30.

25. Шевцов С.П., Кучинский А.П., Дзеранова Н.Я и соавторы. Анализ полиморфизмов1 аполипопротеиновых генов ароВ и ароСЗ у пациентов с инфарктом миокарда. Молекулярная генетика, микробиология и> вирусология, 1994;(3):33-6.

26. Voevoda MI, Ustinov SN, Yudin NS et al. Association of the CCR2 chemokine receptor gene polymorphism with myocardial infarction. Dokl Biol Sci. 2002;385:367-70.

27. Сергеева Т.В., Чистяков Д.А., Кобалава Ж.Д., Моисеев B.C. Полиморфизм генов каталазы и глутатионпероксидазы и макроангиопатия у пациентов с инсулиннезависимым диабетом и гипертензией. Генетика, 2001 ;3 7(3):418-21.

28. Сироткина О.В., Заботина A.M., Беркович О. А. и соавторы. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ АДФ-РЕЦЕПТОРА ТРОМБОЦИТОВ P2Y12, АССОЦИИРОВАННЫЕ С ИЗМЕНЕНИЕМ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ТРОМБОЦИТОВ И РАЗВИТИЕМ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ. Генетика. 2009;45:247-253.

29. Чудакова Д.А., Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А. Изучение полиморфизма маркера G(-455)A гена FGb с ИБС. Генетика. 2004;40:1406.

30. Кузьмина А.А., Латфулин И.А. Гаплотипы HLA у молодых пациентов с инфарктом миокарда. Терапевтические архивы, 1998;70(8):33-7.

31. Пчелина C.H., Сироткина O.B., Шейдина A.M и соавторы. Генетические факторы риска развития инфаркта миокарда у мужчин молодого возраста, проживающих в северо-западном регионе России. Кардиология. 2007;47:29-34.

32. Малыгина Н.А., Костомарова И.В., Мелентьев А.С. Связь I/D-полиморфизма гена ангиотензин превращающего фермента с наследственной предрасположенностью кинфаркту миокарда. Клиническая медицина. 2002;8:25.

33. Шагисултанова Е.И., Мустафина О.Е., Туктарова И".А., Хуснутдинова Е.И. Полиморфизм Hindlll гена липопротеиновой липазы и риск инфаркта миокарда. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология, 2001;(3): 18-22.

34. Шейдина A.M., Пчелина С.Н., Демидова Д.М и соавторы. Анализ частот аллелей четырех однонуклеотидных полиморфизмов в 5'-нетранслируемой1 81области гена АВСА1 у молодых мужчин с инфарктом миокарда. Кардиология, 2004;44(8):40-5.

35. Попова Л.В., Николаев К.Ю., Николаева A.A., Воронина Е.Г. Особенности клинического течения инфаркта1 миокарда при полиморфизмах гена эндотелиальной NO-синтазы. Клиническая медицина. 2008;86:32-35.

36. Чудакова Д.А., Минушкина JI.O., Затейщиков Д.А., Носиков В.В. Ассоциация полиморфного маркера А1/А2 гена ITGB3 с сердечнососудистыми заболеваниями и инфарктом миокарда. Генетика. 2004;40:1402-1405.

37. Шахнович P.M., Ноева Е.А., Руда М.Я. IfD полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента* (АПФ) у больных с различными формами ИБС. Всероссийская конференция "Достижения молекулярной медицины и генетики в кардиологии" 1999. Тезисы докладов.

38. Терещенко С.Н., Демидова И.В., Кобалава' Ж.Д. Полиморфизм гена АПФ, структурно-функциональное состояние левого желудочка у больных постинфарктной ■ сердечной недостаточностью и эффекты ингибитора АПФ периндоприла. Терапевтический архив. 2002;4:56.

39. Беркович O.A., Баженова Е.А., Волкова Е.А и соавторы. I/D-полиморфизм гена ангиотензин превращающего фермента у мужчин с инфарктом миокарда в молодом возрасте. Российский физиологический журнал им. Сеченова, 2001;87:642-648.

40. Чистяков Д.А., Демуров Л.М., Кондратьев Я.Ю. Полиморфизм гена ангиотензин превращающего фермента при артериальной гипертонии и сердечно- сосудистых заболеваниях в московской популяции. Молекулярная биология. 1998\ Т. 32. № 3. С. 410.

41. Гукова С.П., Фомичева Е.В., Ковалев Ю.П. Роль структурного полиморфизма ангиотензин превращающего фермента в развитии инфаркта миокарда. Клиническая медицина, 1997;75(9):36-9.

42. Мустафина О.Е., Шагисултанова Е.И., Туктарова И.А., Хуснутдинова Е.К. Полиморфизм гена аполипопротеина Е и риск инфаркта миокарда. Молекулярная биология, 2002;36(6):978-84

43. Tereshchenko IP, Petrkova J, Mrazek F et al. The macrophage migration inhibitory factor (MIF) gene polymorphism in Czech and Russian patients with myocardial infarction. Clin Chim Acta. 2009;402(l-2): 199-202. Epub 2009 Jan 9.

44. Fuster, V, Moreno, PR, Fayad, ZA, et al. Atherothrombosis and high-risk plaque: part I: evolving concepts. J Am Coll Cardiol 2005;46:937.

45. Falk, E, Shah, PK, Fuster, V. Coronary plaque disruption. Circulation 1995; 92:657.

46. Ambrose, JA, Tannenbaum, MA, Alexopoulos, D, et al. Angiographic progression of coronary artery disease in the development of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1988;12:56.

47. Little, WC, Constantinescu, M, Applegate, RJ, et al. Can coronary angiography predict the siteof a subsequent myocardial infarction in patients with mild to moderate coronary artery disease? Circulation 1988;78:1157.

48. Giroud, D, Li, JM, Urban, P, et al. Relation of the site of acute myocardial infarction to the most severe coronary arterial stenosis at prior angiography. Am J Cardiol 1992;69:729.к

49. Glaser, R, Selzer, F, Faxon, DP, et al. Clinical progression of incidental, asymptomatic lesions discovered during culprit vessel coronary intervention. Circulation 2005; 111:143.

50. Waxman S., Ishibashi F, Muller J.E. Detection and Treatment of Vulnerable Plaques and Vulnerable Patients . Circulation. 2006; 114:2390-2411

51. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. Москва, 1999.

52. Virmani R, Kolodgie FD, Burke АР, Farb A, Schwartz SM. Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000;20:1262-1275.

53. Farb A, Burke AP, Tang AL, Liang TY, Mannan P, Smialek J, Virmani R. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core: a frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death. Circulation. 1996;93:1354-1363.

54. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med. 2005;352:1685-1695.

55. Duff GW, Libby P, Ordovas JM, Reilly PR The future of living well to 100. Am J Clin Nutr. 2006;83:488S-490S.

56. Peiser L, Mukhopadhyay S, Gordon S. Scavenger receptors in innate immunity. Curr Opin Immunol 2002;14:123-128.62 . Janeway CA Jr, Medzhitov R. Innate immune recognition. Annu Rev Immunol 2002;20:197-216.

57. Libby P. Molecular basic of the acute coronary syndrome. Circulation 1995; 91:2844-2850.

58. Pinderski LJ, Fischbein MP, Subbanagounder G, et al. Overexpression of interleukin-10 by activated T lymphocytes inhibits atherosclerosis in LDL receptor

59. Caligiuri G, Rudling M, Ollivier V, et al. Interleukin-10 deficiency increases atherosclerosis, thrombosis, and low-density lipoproteins in apolipoprotein E knockout mice. Mol Med 2003;9:10-17.

60. Robertson AKL, Rudling M, Zhou X, Gorelik L, Flavell RA, Hansson GK. Disruption of TGF-beta signaling in T cells accelerates atherosclerosis. J Clin Invest 2003;112:1342-1350.

61. Карпов Ю.А. Воспаление и атеросклероз: состояние проблемы и нерешенные вопросы. Сердце 2003;2(4): 190-192.

62. Floyd-Smith, G. A.; Whitehead, A. S.; Colten, Н. R.; Francke, U. Human С-reactive protein gene (CRP) is located on the proximal long arm of chromosome 1. Cytogenet. Cell Genet. 1985;40: 630 only.

63. Floyd-Smith, G. A.; Whitehead, A. S.; Colten, H. R.; Francke, U. : The human C-reactive protein gene (CRP) and serum amyloid P component gene (APCS) are* located on the proximal long arm of chromosome 1-. Immunogenetics 1986;24:171-176.

64. Walsh, M.-T.; Divane, A.; Whitehead, A. S. : Fine mapping of the human pentraxin gene region on chromosome lq23. Immunogenetics 1996;44: 62-69.

65. Goldman, N. D.; Liu, Т.; Lei, K.-J. : Structural analysis of the locus containing the human C-reactive protein gene and its related pseudogene. J. Biol. Chem. 1987;262:7001-7005.

66. Kushner I, Rzewnicki D, Samols'D. What does minor elevation of C-reactive protein signify? Am. J. Med 2006; 119:166,e 17-28.

67. Pearson Т., Mensah G., Meinertz T. et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease application to clinica and public health practice. A statement

68. Kuller LH, Tracy RP, Shaten J, Meilahn EN. Relation of C-reactive protein and coronary heart disease in the MRFIT nested case-control study. Multiple Risk Factor Intervention Trial. Am J Epidemiol. 1996;144(6):537-47.

69. Pai JK, Pischon T, Ma J et al. Inflammatory markers and the risk of coronary heart disease in men and women. N Engl J Med. 2004 Dec 16;351(25):2599-610.

70. Blake GJ, Ridker PM. Inflammatory bio-markers and cardiovascular risk prediction. J Intern Med. 2002;252(4):283-94. Review.

71. Volanakis J.E. Human C-reactive protein: expression, structure and function. Mol. Immunol 2001;38:189-97.

72. Majello B, Arcone R, Toniatti C, Ciliberto G. Constitutive and IL-6-induced nuclear factors that interact with the human C-reactive protein promoter. EMBO J. 1990;9(2):457-65.

73. Zwaka, TP, Hombach, V, Torzewski, J. C-reactive protein-mediated low density lipoprotein uptake by macrophages: implications for atherosclerosis. Circulation 2001;103:1194.

74. Verma, S, Wang, CH, Li, SH, et al. A self-fulfilling prophecy: C-reactive protein attenuates nitric oxide production and inhibits angiogenesis. Circulation 2002;106:913.

75. Pasceri, V, Willerson, JT, Yeh, ET. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells. Circulation 2000; 102:2165.

76. Pasceri, V, Chang, J, Willerson, JT," Yeh, ET. Modulation of C-reactive proteinmediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs. Circulation 2001; 103:2531.

77. Zacho, J, Tybjaerg-Hansen, A, Jensen, JS, et al. Genetically elevated'C-reactive protein and ischemic vascular disease. N Engl J Med 2008;359:1897.

78. Clapp, BR, Hirschfield, GM, Stony, C, et al. Inflammation and endothelial function: direct vascular effects of human C-reactive protein on nitric oxide bioavailability. Circulation 2005;111:1530.

79. Paffen, E, Vos, HL, Bertina, RM. C-reactive protein does not directly induce tissue factor in human monocytes. Arterioscler Thromb Vase Biol 2004; 24:975.

80. Taylor, KE, Giddings, JC, van den, Berg CW. C-reactive protein-induced in vitro endothelial cell activation is an artefact caused by azide and lipopolysaccharide. Arterioscler Thromb Vase Biol 2005;25:1225.

81. Pepys, MB, Hawkins, PN, Kahan, MC, et al. Proinflammatory effects of bacterial recombinant human C-reactive protein are caused by contamination with bacterial products, not by C-reactive protein itself. Circ Res 2005;97:e97.

82. Ridker, PM, Cushman, M, Stampfer, MJ, et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in<apparently healthy men. N Engl J Med 1997; 336:973.

83. Ridker, PM, Glynn, RJ, Hennekens, CH. C-reactive protein-adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk offirst myocardial infarction. Circulation 1998;97:2007.

84. Cannon C, Morrow D, Jesse R et al. National Academy of clinical biochemistry laboratory medicine practice guidelines: clinical characteristics and utilization of biochemical markers in acute coronary syndromes. Circulation 2007;115: e356-e375.

85. Brull D J, Serrano N, Zito F et.al. Human CRP gene polymorphism influences CRP levels: implications for the prediction and pathogenesis of coronary heart disease. Arterioscler Thromb Vase Biol 2003;23:2063-2069.

86. Kathiresan S., MD; Larson M., Vasan R. et al. Contribution of clinical correlation and 13 C-reactive protein, gene polymorphisms to interindividual variability in serum C-reactive protein level: Circulation. 2006; 113:1415-1423.

87. Hage F., Szalai A. C-reactive protein gene polymorphisms, G-reactive protein blood levels, and cardiovascular disease risk. J Am Coll Cardiol 2007;50:1115-1122.

88. Lange LA, Carlson CS, Hindorff LA, et al. Association of polymorphismsin the CRP gene with; circulation C-reactive protein levels and cardiovascular events. JAMA 2006;296:2703-11. /

89. Crawford DC, Sanders CL, Qin X, et al. Genetic variation is associated with C-reactive protein levels in the third National Health and Nutrition Examination Survey. Circulation 2006;114:2458-2465. >

90. Van Snick J. Interleukin-6: an overview. Annu Rev Immunol. 1990;8:253-278.

91. Papanicolaou DA, Wilder RL, Manolagas SC, Chrousos GP. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease. Ann Intern Med. 1998;128:127-137.

92. Koenig W; Khuseyinova N. Biomarkers of Atherosclerotic Plaque Instability and Rupture. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2007;27:15.

93. Seino Y, Ikeda U, Ikeda M et al. Interleukin 6 gene transcripts are expressed in human atherosclerotic lesions. Cytokine. 1994; 6: 87-91.

94. Rus HG, Vlaicu R, Niculescu F. Interleukin-6 and interleukin-8 protein and gene expression in human arterial atherosclerotic wall. Atherosclerosis. 1996; 127: 263271.

95. Maier W, Altwegg LA, Corti R et al. Inflammatory markers at the site of ruptured plaque in acute myocardial, infarction: locally increased interleukin-6 and serum amyloid A but decreased C-reactive protein. Circulation. 2005; 111: 13551361

96. Lindmark E, Diderholm E, Wallentin L, Siegbahn A. Relationship between interleukin 6 and mortality in. patients with unstable coronary artery disease: effects of an early invasive or noninvasive strategy. J Am Med Assoc. 2001;286:2107-2113.

97. Ridker PM, Rifai N, Stampfer MJ, Hennekens CH. Plasma-concentration of interleukin-6 and'the risk of future myocardial^infarction among apparently healthy men. Circulation. 2000;101:1767-1772.

98. Pradhan AD, Manson JE, Rossouw JE , et al. Inflammatory biomarkers, hormone replacement therapy, and incident coronary heart disease: prospective analysis from the Women's Health Initiative observational study. J Am Med Assoc. 2002;288:980-987.

99. Ferguson-Smith, A. C.; Chen, Y.-F.; Newman, M. S. et al. Regional localization of the interferon beta-2/B-cell stimulatory factor 2/hepatocyte stimulating factor gene to human5chromosome 7pl5-p21. Genomics 1988;2:203-208.

100. Chen, Y.; Ferguson-Smith, A. C.; Newman, M. S. et al* Regional localization'of the human beta 2-interferon gene. Am. J. Hum. Genet. 1987;41: A161.

101. Bowcock, A. M.; Kidd, J. R.; Lathrop, G. M. et al. The human 'interferon-beta-2/hepatocyte stimulating factor/interleukin-6' gene: DNA polymorphism studies and localization to chromosome 7p21. Genomics 1988;3:8-16.

102. Akira S, Isshiki H, Nakajima T et al. Regulation of expression of the interleukin 6 gene: structure and function of the transcription factor NF-IL6. Ciba Found Symp. 1992;167:47-62; discussion 62-7. Review.

103. Kristiansen OP, Nols0e RL, Larsen L et al. Association of a functional 17beta-estradiol sensitive IL6-174G/C promoter polymorphism with early-onset type 1 diabetes in females. Hum Mol Genet. 2003;12(10): 1101-10.

104. Lalouschek W, Schillinger M, Hsieh K et al. Polymorphisms of the inflammatory system and risk of ischemic cerebrovascular events. Clin Chem Lab Med. 2006;44(8):918-23.

105. Sie MP, Sayed-Tabatabaei FA,,Oei HH et al. Interleukin 6 -174 g/c promoter polymorphism and risk of coronary heart disease: results from the rotterdam study

106. Humphries SE, Luong LA, Ogg MS et al. The interleukin-6 -1740G promoter polymorphism is associated with risk of coronary artery disease and systolic blood pressure in healthy men. Eur Heart J. 2001;22:2243-2252.

107. Georges JL, Loukaci V, Poirier O et al. Interleukin-6 gene polymorphisms and susceptibility to myocardial infarction: the ECTIM study. Etude Cas-Temoin de F Infarctus du Myocarde. J Mol Med. 2001;79(5-6):300-5.

108. Chiappelli M, Tampieri C, Tumini E et al. Interleukin-6 gene polymorphism is an age-dependent risk factor for myocardial infarction in men. Int J Immunogenet. 2005;32(6):349-53.

109. Antonicelli R, Olivieri F, Bonafe M et al. The interleukin-6 -174 G>C promoter polymorphism is associated with a higher risk of death after an acute coronary syndrome in male elderly patients. Int J Cardiol 2005;103(3):266-71.

110. Manginas A, Tsiavou A, Chaidaroglou A et al. Inflammatory cytokine gene variants in coronary artery disease patient in Greece. Coron Artery Dis. 2008;19(8):575-82.

111. Basso F; Gordon D.O. Lowe;' Rumley A et al. Interleukin-6 -174G>C Polymorphism and Risk of Coronary Heart Disease in West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2002;22:599.

112. Lieb W, Pavlik R, Erdmann J et al. No association of interleukin-6 gene polymorphism (-174 G\C) with myocardial infarction or traditional cardiovascular risk factors. Int J Cardiol. 2004;97(2):205-12.

113. Azzawi M, Hasleton P. Tumour necrosis factor alpha and the cardiovascular system: its role in cardiac allograft rejection and heart disease. Cardiovasc Res 1999;43:850-9.

114. Kleemann R, Zadelaar S, Kooistra T. Cytokines and atherosclerosis: a comprehensive review of studies in mice. Cardiovascular Research 2008; 79(3):360-376.

115. Andreotti F, Porto I, Crea F, Maseri A. Inflammatory gene polymorphisms and ischaemic heart disease: review of population association studies. Heart 2002;87:107-112 doi:10.1136/heart.87.2.107

116. Pennica, D.; Nedwin, G. E.; Hayflick, J. S. et al. Human tumour necrosis factor: precursor structure, expression and homology to lymphotoxin. Nature 1984;312: 724729.

117. Verstrepen L, Bekaert T, Chau TL et al. TLR-4, IL-1R and TNF-R signaling to NF-kappaB: variations on a common theme. Cell Mol Life Sci. 2008;65(19):2964-2978. Review. > t .

118. Vila-del Sol V, Punzón C, Fresno M. IFN-gamma-induced TNF-alpha expression is regulated by interferon regulatory factors 1 and 8 in mouse macrophages. J Immunol. 2008; 181(7):4461-4470.

119. Knight JC, Kwiatkowski D. Inherited variability of tumor necrosis factor production and susceptibility to infectious disease. Proc Assoc Am Physicians. 1999; 111(4):290-298. Review.

120. Bernard V, Pillois X, Dubus I et al. The -308 G\A tumor necrosis factor-alpha gene dimorphism: a risk factor for unstable angina. Clin Chem Lab Med. 2003;41(4):511-6.

121. Herrmann SM, Ricard S, Nicaud V et al. Polymorphisms of the tumour necrosis factor-alpha gene, coronary heart disease and obesity. Eur J Clin Invest. 1998;28(l):59-66.

122. Padovani JC, Pazin-Filho A, Simoes MV, et al. Gene polymorphisms in the TNF locus and the risk of myocardial infarction. Thromb Res 2000;100:263-269.

123. Appoloni O, Duront E,Vandercruys M et al; Association between the TNF-2 allele and a better survival; in cardiogenic shock. Chest 2004; 125:198011982.

124. Roch W, Tiroch K, von Beckerath N et al. Tumor necrosis factor-alpha, lymphotoxin-alpha, and interleukin-10 gene polymorphisms; and restenosis after coronary artery stenting. Cytokine. 2003.21 ;24(4): 161 -171.

125. Schreyer, S. A., Vick, С. M. and LeBoeuf, R. C. Loss of lymphotoxin-a but not tumor necrosis factor reduces atherosclerosis in: mice; Ji Biol;. Chem: 2002;277:12364-12368.

126. Ozaki, K., Inoue, K., Sato, H. et al. Functional^^ variationin LGALS2 confers risk of myocardial infarction and regulates lymphotoxin-a secretion in vitro. Nature 2004; 429: 72-75.

127. Jongeneel, C. V.; Briant, L.; Udalova, I. A. et al. Extensive genetic polymorphism in the human tumor necrosis factor region and relation to extended HLA haplotypes. Proc. Nat. Acad. Sci. 1991;88:9717-9721.

128. Mizuno H, Sato H, SakataY et al. Impact of atherosclerosis-related gene polymorphisms on mortality and recurrent events after myocardial* infarction. Atherosclerosis. 2006;185:400-5. Epub 2005 Jul 28.

129. Yamada A, Ichihara S, Murase Y et al. Lack of association of polymorphisms of the lymphotoxin alpha gene with myocardial infarction in Japanese. J Mol Med. 2004 Jul;82(7):477-83. Epub 2004 Jun 3.

130. Koch W, Hoppmann P, Michou E et al. Association of variants in the BAT1-NFKBIL1-LTA genomic region with protection against myocardial infarction in Europeans. Hum Mol Genet .2007 Aug 1; 16(15):1821-7. Epub 2007 May 21.

131. Clarke R, Xu P, Bennett D et al. Lymphotoxin-alpha gene and risk of myocardial infarction in 6,928 cases and 2,712 controls in the ISIS-case-control study. PLoS Genet.2006;2(7):el07.

132. Sedlacek K, Neureuther K, Mueller JC et al. Lymphotoxin-alpha and galectin-2 SNPs are not associated with myocardial infarction in two different German populations. Mol Med 2007;85:997-1004. Epub 2007 May 12.

133. Asselbergs FW, Pai JK, Rexrode KM et al. Effects of lymphotoxin-alpha gene and galectin-2 gene polymorphisms on inflammatory biomarkers, cellular adhesion molecules and risk coronary heart disease. Clin Sci (Lond) 2007; 112:291-8.

134. Blobe GC, Schiemann WP, Lodish.HF. Role of transforming growth factor beta in human disease. N Engl J Med2000;342:1350-7.

135. Bujak M, Frangogiannis NG. The role of TGF-0 signaling in myocardial infarction and cardiac remodeling. Cardiovasc Res 2007;74(2):184-195.

136. Annes JP, Mungers JS, Rifkin DB. Making sense of latent TGFbeta activation. J Cell Sci 2003;116:217-224.

137. Ignotz RA, Massague J. Transforming growth factor-beta stimulates the expression of fibronectin and collagen and their incorporation into the extracellular matrix. J Biol Chem 1986;261:4337-4345.

138. Werner F, Jain MK, Feinberg MW et al. Transforming growth factor-beta 1 inhibition of macrophage activation is mediated via Smad3. J Biol Chem 2000;275:36653-36658.

139. Ikeuchi M, Tsutsui H, Shiomi T et al. Inhibition of TGF-beta signaling exacerbates early cardiac dysfunction but prevents late remodeling after infarction. Cardiovasc Res 2004;64:526-535.

140. Okada H, Takemura G, Kosai K et al. Postinfarction gene therapy against transforming growth factor-beta signal modulates infarct tissue dynamics and attenuated left ventricular remodeling and heart failure. Circulation 2005; 111:24302437.

141. Liao R. Yin and Yang of myocardial'transforming growth factor-betal: timing is everything. Circulation 2005; 111:2416-2417.

142. Grainger DJ, Kemp PR, Liu AC, Lawn RM, Metcalfe JC. Activation, of transforming growth factor-13 is inhibited in transgenic apolipoprotein(a) mice. Nature 1994;370:460-462.

143. Schiller M., Javelaud D., Mauviel A. TGF-beta-induced SMAD signaling and gene regulation: consequences for extracellular matrix remodeling and wound healing. J Dermatol Sci 2004;35:83-92.

144. Cambien F, Ricard S, Troesch A, et al. Polymorphisms of the transforming growth factor-beta 1 gene in relation to myocardial'infarction and blood pressure. The étude cas-temoin de l'infarctus du myocarde (ECTIM) study. Hypertension 1996;28:881-7

145. Yokota M, Ichihara S, Lin TL, et al. Association of a T29-C polymorphism of the transforming growth factor-betal gene with genetic susceptibility to myocardial infarction in Japanese. Circulation 2000;101:2783-7.

146. Crobu F, Palumbo L, Franco E et al. Role of TGF-beta 1 haplotypes in the occurrence of myocardial infarction in young Italian patients. BMS Med Genet 2008;29:9-13.

147. Sie MP, Uitterlinden AG, Bos MJ et al. TGF-beta 1 polymorphisms and risk of myocardial infarction and stroke: the Rotterdam Study. Stroke 2006;37(11):2667-71. Epub 2006 Oct 5.

148. Oppermann M. Chemokine receptor CCR5: insights into structure, function, and regulation. Cell Signal. 2004; 16(11): 1201-1210.

149. Samson M., Soularue P., Vassart G., Parmentier M. Genomics 1996;36:522-526.

150. Luster AD. Chemokines—chemotactic cytokines that mediate inflammation. N Engl J Med. 1998;338:436-444.

151. Premack BA, Schall TJ. Chemokine receptors: gateways to inflammation and infection. Nat Med 1996;2:1174-1

152. Potteaux S; Combadiere C; Esposito B et al. Role of.Bone Marrow-Derived CC-Chemokine Receptor 5 in the Development of Atherosclerosis of Low-Density Lipoprotein Receptor Knockout Mice. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2006;26:1858

153. Kuziel WA, Dawson TS, Quinones M et al. CCR5 deficiency not protective in the early stages of atherogenesis in ApoE knockout mice. Atherosclerosis 2003;167:25-32.

154. Szalai S, Duba J, Prohaszka Z et al. Involvement of polymorphisms in the chemokine system in the susceptibility for coronary artery disease (CAD). Atherosclerosis 2001;158:233-239.

155. Pai JK, Kraft P, Cannuscio CC et al. Polymorphisms in the CC-chemokine receptor -2 (CCR2) and -5 (CCR5) genes and risk of coronary heart disease among US women. Atherosclerosis 2006;186:132-139.

156. Balistreri CR, Candore C, Caruso M et al. Role of polymorphisms of CC-chemokine receptor-5 gene in acute myocardial infarction and biological implications for longevity. Haematologica. 2008 ;93 (4):63 7-63 8.

157. Gonzalez P, Alvarez R, Batalla A et al. Genetic variation at the chemokine receptors CCR5/CCR2 in myocardial infarction. Genes Immunity 2001; 2:191-195.

158. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular Cloning, Ed. Nolan, C. Cold Spring Harbor, N.Y.: Cold Spring Harbor Lab. Press. 1989.

159. He B., Navikas V., Lundah, J. et al. Tumor necrosis factor alpha-308 alleles in multiple sclerosis and optic neuritis. J Neuroimmunol, 1995;63:143-147.

160. Roth MP, Nogueira L, Coppin H. et al. Tumor necrosis factor polymorphism in multiple sclerosis: no additional association independent of HLA. J Neuroimmunol. 1994;51:93-99.

161. Sandford A.J., Pare P.D. Direct PCR of small genomic DNA fragments from serum. Biotechniques. 1997;23:890-892.

162. DeMichele A, Martin A.-M., Mick R. et al. Interleukin-6 174G3C polymorphism is associated with improved outcome in high-risk breast cancer. Cancer research. 2003;63:8051-8056.

163. Favorov A.V., Andreewski T.V., Sudomoina M.A. et al. A Markov chain Monte Carlo technique for identification of combinations of allelic variants underlying complex diseases in humans. Genetics.2005; 171:2113—2121

164. H.M. Чихладзе, Х.Ф. Самедова, M.A. Судомоина и соавторы Сравнительный генетический анализ различных форм низкореццновой артериальной гипертонии. Молекулярная биология.2008:42, 588-598.

165. М.Г. Парфенов, Б.В. Титов, М.А. Судомоина, М.Ю и соавторы Комплексный анализ генетической предрасположенности к ишемическому инсульту у русских. Молекулярная биология. 2009;43,937-945.

166. Ridker P.M. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation. 2003;107:363-369.

167. Gehring NH, Frede U, Neu-Yilik G et. al Increased efficiency of mRJSTA 3' end formation: a new genetic mechanism contributing to hereditary thrombophilia, Nat Genet. 2001;28:389-392.

168. Kikuchi M, Hishida A, Ishikawa К et al. Associations between serum C-reactive protein (CRP) levels and polymorphisms of CRP, interleukin IB, and tumor necrosis factor genes among Japanese health checkup examinees. Asian Рас J Cancer Prev 2007;8:87-92

169. Barbaux, S, Tregouet DA, Nicaud V et al. Polymorphisms in 33 inflammatory genes and risk of myocardial, infarction—a system genetics approach. J .yj0j, Med.2007;85:1271-1280.

170. Licastro F, Chiapelli'M, Caldarera CM et al. Acute myocardial infarction andiproinflammatory gene variants. Ann N Y Acad Sci. 2007; 1119:227-242.

171. Bis JC, Heckbert SR, Smith NL et al. Variation in inflammation-related genes and risk of incident nonfatal myocardial infarction or ischemic stroke Atherosclerosis. 2008; 198:166-173.

172. Malarstig A, Wallentin L, Siegbahn A. Genetic variation in the mterleukin-6 gene in relation to risk and outcomes in acute coronary syndrome. Tromb Res 2007;119(4):467-473. Epub 2006 jun 16.