Гетерогенность раннего рака молочной железы: биологическое, популяционное и прогностическое значение тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Колядина, Ирина Владимировна

  • Колядина, Ирина Владимировна
  • кандидат науккандидат наук
  • 2015, Москва
  • Специальность ВАК РФ14.01.12
  • Количество страниц 319
Колядина, Ирина Владимировна. Гетерогенность раннего рака молочной железы: биологическое, популяционное и прогностическое значение: дис. кандидат наук: 14.01.12 - Онкология. Москва. 2015. 319 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Колядина, Ирина Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Теории биологии опухолей и лечение РМЖ: эволюция по спирали

1.2. Понятие о скрининге и скрининговом раке

1.3. Биологическая гетерогенность раннего РМЖ

1.4. Иммунобиология рака молочной железы: теории и перспективы

1.5. Пролиферация и апоптоз: прогностическое значение при раннем РМЖ

1.6. Роль экспрессии циклооксигеназы-2 в прогнозе раннего РМЖ

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Дизайн исследования

2.2. Характеристика российских пациенток, включенных в популяционный этап исследования

(анализ данных российского Регистра РМЖ)

2.3. Характеристика голландских пациенток, включенных в популяционный этап исследования

(анализ данных Национального Канцеррегистра Нидерландов)

2.4. Характеристика российских пациенток, получивших лечение

в РОНЦ им. Н.Н. Блохина и Клинике РМАПО

2.5. Характеристика голландских пациенток, получивших лечение в 1Х1МС

2.6. Характеристика лабораторного этапа исследования

(анализа биологии опухолей)

2.7. Оценка результатов исследования и статическая обработка данных

Глава 3. Популяционный «портрет» РМЖ I стадии

3.1. Возрастные особенности российских и голландских женщин

с РМЖ I стадии, включенных в национальные Регистры РМЖ

3.2. Анализ програ мм ранней диагностики в России и Нидерландах

3.3. Морфологические особенности РМЖ I стадии в популяции российских и голландских женщин

3.4. Особенности лечебной стратегии при РМЖ I стадии в России

и Нидерландах

Глава 4. Когортиый этап сравнения клинико-морфологических особенностей и вариантов лечения РМЖ I стадии

(Анализ данных РОНЦ им. Н.Н.Блохина, Клиники РМАПО и LUMC)

4.1. Клинико-морфологическая характеристика РМЖ I стадии

4.2. Клиническая семиотика и предоперационная диагностика РМЖ

I стадии (анализ данных РОНЦ и Клиники РМАПО)

4.3. Когортиый анализ лечебной стратегии при РМЖ I стадии

в национальных онкологических учреждениях

Глава 5. Эволюция локального п лекарственного

лечения РМЖ I стадии и ее отдаленные результаты

5.1. Анализ российской когорты пациенток

5.2. Анализ голландской когорты больных

5.3. Изменение частоты рецидивов и смертей от РМЖ как результат эволюции лечения в когорте российских и голландских женщин

5.4. Улучшение отдаленной выживаемости российских женщин

как результат эволюции лечения РМЖ I стадии

Глава 6. Прогностическое значение различных видов лечения (хирургического, лучевого и лекарственного) у российских больных с РМЖ I стадии

6.1. Прогностическая роль локального лечения

6.2. Прогностическая роль адъювантного лекарственного лечения

при РМЖ I стадии

6.3. Прогностическая роль различных режимов адъювантной лекарственной терапии РМЖ I стадии

6.4. Подгрупповой анализ прогностического значения адъювантной химиотерапии при РМЖ I стадии

6.5. Подгрупповой анализ прогностического значения адъювантной эндокринотерапии при РМЖ I стадии

Глава 7. Гетерогенность РМЖ I стадии у российских женщин

7.1. Клиническое, биологическое и прогностическое значение размера опухоли Тla, Tlb, Tic при раке молочной железы I стадии

7.2. Биологические подтипы РМЖ I стадии

Глава 8. Оценка риска рецидива и смерти при РМЖ 1 стадии:

одно- и многофакторныи регрессионный анализ российской когорты

пациенток

8.1. Оценка риска рецидива при РМЖ I стадии

8.2. Оценка риска смерти при РМЖ I стадии

Глава 9. Иммунная гетерогенность РМЖ I стадии: биологическое, популяционное и прогностическое значение

9.1. Характеристика российских и голландских больных и опухолей, включенных в лабораторный этап исследования

9.2. Иммунный «портрет» РМЖ I стадии у российских и голландских больных

9.3. Иммунная характеристика основных биологических подтипов

рака молочной железы 1 стадии

9.4. Прогностическое значение экспрессии маркеров генов гистосовместимости HLA I класса

9.5. Иммунная гетерогенность РМЖ I стадии

Глава 10. Биологическое и прогностическое значение экспрессии маркеров пролиферации, апоптоза и циклооксигепазы

10.1. Значение ядерной экспрессии р53 у российских и голландских

больных с РМЖ I стадии

10.2. Взаимосвязь пролиферации и апоптоза при РМЖ I стадии

10.3. Пролиферация и апоптоз при различном иммунном профиле РМЖ

10.4. Значение экспрессии циклооксигеназы 2 типа при раннем РМЖ

10.5. Прогностическая значимость биологических маркеров для риска рецидива и смерти от РМЖ (многофакторный регрессионный анализ)

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Онкология», 14.01.12 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гетерогенность раннего рака молочной железы: биологическое, популяционное и прогностическое значение»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Рак молочной железы (РМЖ) - наиболее распространенная женская онкопатологня во всем мире с огромными медицинскими, демографическими и социально-экономическими последствиями. Согласно данным GLOBOCAN (совместного проекта Всемирной организации здравоохранения и международного агентства исследований рака IARC более, чем в 180 странах) в 2012г в России выявлено 57502 новых случаев РМЖ (23,7% от всех злокачественных опухолей), заболеваемость составила 45,6 на 100.000 женского населения, что близко к показателям общемирового уровня. Нидерланды занимает 3 место в мире по уровню заболеваемости РМЖ в стране (уступая только Бельгии и Дании); фактически, каждая тысячная жительница страны становится пациенткой с РМЖ (99 на 100.000 женского населения). В 2012г в Нидерландах выявлено 13895 новых случаев РМЖ, что составило 31,5% от всех злокачественных новообразований у голландских женщин, поэтому, РМЖ является актуальной онкологической проблемой и для Нидерландов [88].

Несмотря на успехи ранней диагностики и современные высокоэффективные методы лечения, в 2012 г. в мире умерло более полумиллиона женщин с РМЖ; в большинстве стран мира (включая и Россию) РМЖ является главной причиной смерти от злокачественной женской патологии. Однако, в ряде экономически развитых стран (США, Великобритания, Нидерланды) смертность от РМЖ у женщин занимает второе место, уступая раку легкого. По данным GLOBOCAN, в России в 2012 г. умерло от РМЖ 24544 больных (17,2 на 100.000 женского населения); заболевание стабильно лидирует в структуре смертности - 1 место, 17,8% от всех смертей от рака. В 2012 г. в Нидерландах умерло 3163 женщин с РМЖ (2-е место в структуре смертности после рака легкого, 16,1% всех смертей от злокачественных опухолей), показатель смертности составил 17,9 на 100.000 женщин. Учитывая различный уровень заболеваемости и смертности в странах мира, наиболее объективным статистическим показателем является соотношение числа умерших пациенток на каждые 100 вновь выявленных случаев РМЖ. Среднемировой показатель в 2012 г. составил 31 из 100 женщин; в Нидерландах

умерло 23 из 100 женщин, а России данный показатель достиг 43 из 100 пациенток РМЖ [88]. Данный показатель отражает структурную характеристику РМЖ (распределение стадий заболевания и непосредственные успехи лечения болезни).

Актуальность проблемы РМЖ в России и Нидерландах заключается и в неуклонном росте заболеваемости в течение последних 30 лет. В России ежегодно диагностируется 57.000 новых случаев болезни, за 10 лет увеличение заболеваемости составило 19,9%; в Нидерландах ежегодно диагностируется 14.000 новых случаев инвазивного РМЖ и около 1900 случаев рака in situ, что, безусловно, является позитивным результатом ранней (доклинической) диагностики заболевания [1,5,45]. Абсолютный рост заболеваемости в наших странах обусловлен различными социально-экономическими причинами и представляет собой истинное увеличение числа вновь выявленных случаев РМЖ. Относительный рост заболеваемости связан с улучшением ранней (скрининговой) диагностики заболевания и данный показатель характерен лишь для государств с наличием программ маммографического скрининга. В Нидерландах в 1992 г. была введена Национальная программа скрининга РМЖ, которая привела не только к увеличению доли раннего рака (в 2012г доля выявленного рака in situ составила 13,5%, РМЖ I стадии - 41%), но и к значимому снижению смертности от данной онкопатологии. Суммарный эффект в снижении смертности от РМЖ с введением программы маммографического скрининга в Нидерландах достиг 48%, что превысило суммарную эффективность адыовантной системной терапии в снижении риска смерти от данного заболевания (30%) [45]. В России отсутствует единая национальная программа ранней диагностики заболевания, доля I стадии РМЖ ничтожно мала - всего 21,4%. Смертность от РМЖ длительно находилась на высоком уровне (17,2 на 100.000 женского населения), и лишь в последние два года наметилось некоторое снижение смертности до 15,9 на 100.000 населения, что, безусловно, является позитивным результатом улучшения методов лекарственного лечения данной патологии [1.5].

РМЖ является острой социально-экономической проблемой для России; заболевание затрагивает трудоспособную часть женского населения страны. Средний возраст заболевших женщин в России составляет 61 год, «пик» заболеваемости приходится на возрастную группу 60-64 года, что приводит к временной или постоянной утрате трудоспособности пациенток. В итоге,

стоимость лечения при РМЖ составляет не только непосредственная цена вложенных медицинских затрат, но и социальные расходы на краткосрочную (при ранних стадиях) или пожизненную (при запущенных стадиях) потерю трудоспособности и необходимость программ реабилитации женщин. Отсутствие программ ранней диагностики РМЖ в России в настоящее время представляет собой огромную медицинскую и социальную проблему; максимальный экономический выигрыш для страны имеет лечение именно ранних стадий заболевания (неинвазивного рака и РМЖ I-стадии) ввиду высокой эффективности терапии (высоких показателях отдаленной выживаемости), снижения стоимости лечения и быстрого периода восстановления трудоспособности больных [110, 222, 223].

В Нидерландах «пик» заболеваемости РМЖ приходится на 70-75 лет, что мало отражается на утрате работоспособности населения, но имеет другие медицинские и социально-экономические особенности для страны. Лечение РМЖ в старшей возрастной группе часто лимитируется тяжелыми сопутствующими заболеваниями, что может увеличить медицинские расходы государства (необходимость сопутствующей терапии и длительной стационарной коррекции состояния больных). Выявление РМЖ на ранней стадии (рака in situ и РМЖ I стадии) не только отражается на высоких показателях отдаленной выживаемости у голландских женщин, но и существенно снижает стоимость лечения и делает его максимально безопасным для пациентки [45].

Кроме того, ранняя диагностика РМЖ имеет важные социально-психологические аспекты: большинство пациенток именно с РМЖ I стадии подвергаются органосохраняющим операциям, что важно с позиций социальной реабилитации женщин. Введение программ скрининга в ряде европейских стран показало значимое увеличение доли органосохраняющего лечения (до 80%), что отразилось на высоких косметических результатах лечения [124, 153].

В большинство отечественных и мировых исследований под понятием «раннего» РМЖ (early breast cancer) подразумевается I-II-IIIA стадии заболевания, что делает анализируемую когорту больных весьма разнородной [89, 166, 195]. С морфологических позиций «ранний» рак - инвазивная стадия развития злокачественной опухоли, следующая за раком in situ; учитывая данное определение, в понятие «раннего» РМЖ попадает только I стадия заболевания, а

именно микрокарциномы размером не более 5 мм (Т1а). С рентгенологических позиций «ранний» («скрининговый») рак - опухоль минимальных размеров, не имеющая клинической манифестации и выявляемая лишь при скрининговых методах инструментальной диагностики; в данную категорию попадают инвазивные РМЖ размером до 1,0 см (Т1а и Tib). Однако, клиническое определение «раннего» РМЖ подразумевает не только инвазивный рак малых размеров, но и отсутствие регионарного и отдаленного метастазирования, абсолютную возможность хирургического лечения на I этапе и благоприятный, по сравнению с другими стадиями, прогноз болезни. Поэтому, под определением «раннего» РМЖ с морфологических позиций понимают микрокарциномы размером Т1а, с рентгенологических позиций - скрининговые раки размером не более 1,0 см (Т1а и Tib), а с клинических позиций - инвазивные раки I стадии (Т1а, Tib и Tic) [7, 14,31].

Согласно общепринятой морфологической классификации опухолей TNM, РМЖ I стадии включает опухоли размером рТ1а (до 5 мм), pTlb (6-10 мм) и рТ1с (11-20 мм), биологическое и прогностическое значение которых недостаточно освящено в отечественной и мировой литературе [14]. Имеются лишь единичные сообщения о более благоприятном течении болезни и высоких показателях отдаленной выживаемости (99-100%) при микрокарциномах (pTlaNOMO стадии); показано, что течение заболевания ассоциировано с большей долей рецидивов и смертей от РМЖ уже начиная с pTlbNOMO стадии [75]. Как меняется биология опухоли с увеличением ее размера, в чем различия в течении заболевания и как это отразится на прогнозе при РМЖ I стадии, остается недостаточно изученным.

Молекулярно-генетические исследования привели к выделению важных гетерогенных подгрупп при РМЖ, которые стали основой для современной классификации биологических подтипов и выработки лечебной стратегии при РМЖ. Стало очевидно, что именно биология опухоли предопределяет течение и прогноз заболевания [180, 190]. Однако, биологическая гетерогенность (разнородность) РМЖ I стадии остается недостаточно изученной во всем мире; в большинство исследований включены больные с Í-II1 стадией заболевания и не выделена подгруппа пациенток с малыми опухолями, что затрудняет оценку истинной прогностической значимости экспрессии опухолевых маркеров. Однако, течение заболевания предопределяет биология опухоли, а агрессивность некоторых

ее подтипов (НЕЯ2-позитивиого и тройного негативного РМЖ) проявляется уже при микрокарциномах, что требует персонифицированного лечебного подхода [190, 202, 132]. Так, важной биологической особенностью РМЖ I стадии является низкая доля опухолей с НЕ112+ подтипами РМЖ, не более 10-12%; однако, даже в этой благоприятной клинической ситуации НЕК2+ статус ассоциирован с высокой долей рецидивов болезни и худшими показателями отдаленной выживаемости [62, 190, 202, 208].

В последние годы появились данные о важном популяционном значении гетерогенности РМЖ: структура биологических подтипов в различных популяциях и этнических группах существенно отличается. Так, опухоли европейских женщин значимо чаще имеют строение высокодифференцированного люминапьного А РМЖ, в то время как для пациенток африканских и арабских стран отмечены более молодой возраст манифестации болезни и преобладание низкодифференцированных карцином с тройным негативным и НЕЯ2+ подтипом РМЖ. Для жительниц стран Азии характерна значимо большая доля люминального В и НЕ112+ РМЖ [62, 171, 176, 207]. Такие популяционные различия должны учитываться при разработке национальных рекомендаций по лечению РМЖ.

Эволюция лечения РМЖ коснулась всех аспектов (хирургического, лучевого и лекарственного); но именно для РМЖ I стадии данные изменения являются кардинальными. Модернизация хирургического и лучевого лечения привела к «таргетности» современного локального лечения (сокращения объема удаляемых тканей, активного использования «буста» на «ложе» удаленной опухоли), что отразилось на высоких показателях локального контроля болезни во всем мире [44, 46, 83]. Но главные изменения коснулись адъювантного лекарственного лечения при раннем РМЖ в течение последних 30 лет: от полного отсутствия такового до активного использования современных цитостатиков и таргетных агентов в соответствии с биологическим подтипом заболевания [59]. Изучение эволюции лечения и популяционного «портрета» РМЖ I стадии в нашей стране, а главное, прогностического значения различных видов терапии является актуальным и своевременным.

Роль адыовантной лекарственной терапии при РМЖ I стадии является особо дискутабелыюй во всем мире ввиду малых размеров опухоли (не более 2,0 см) и

отсутствия поражения регионарных лимфоузлов. Рекомендации ведущих мировых онкологический организаций (NCCN, ESMO, St.Gallen, RUSSCO) разнятся в отношении микрокарцином, т.к. отсутствуют доказательные рандомизированные клинические исследования различных вариантов терапии при РМЖ I стадии, а подбор лечебного алгоритма не учитывает гетерогенность раннего рака и популяционные особенности течения заболевания [И, 92, 96, 186].

Современное лечение РМЖ основано на молекулярно-генетических особенностях опухоли и уже достигнуты важные успехи в открытии сигнальных путей (HER-опосредованный, PI3K-PTEN, mTOR-AKT и др.), рецепторов (ER, PR, семейства HER, VEGF), что привело к созданию таргетных агентов (Трастузумаб, Пертузумаб, Бевацизумаб, Эверолимус) [216]. Поиск новых мишеней (маркеры апоптоза и экспрессия циклооксигеназы-2) и возможных путей их блокады при РМЖ активно изучается; именно РМЖ I стадии представляется наиболее перспективным для изучения прогностической и предсказывающей роли биологических мишеней [32, 60, 164].

Иммунобиология является важным и перспективным направлением современной онкологии; исследования последних лет показали прогностическую роль различных иммунных маркеров при РМЖ. Показана важная корреляция субпопуляционного состава интратуморальных лимфоцитов со стадией заболевания, степенью злокачественности опухоли и биологическим подтипом РМЖ; значимость данного направления подтверждена серией крупных рандомизированных исследований (BIG 2-98, ECOG 2197, ECOG 1199, FINHER) [21, 65, 134, 135]. Другим перспективным направлением исследований иммунобиологии РМЖ является изучение прогностической роли маркеров генов гистосовместимости (HLA), как важной биологической мишени для реализации противоопухолевого иммунитета; предварительные исследования показали прогностическую значимость потери экспрессии молекул HLA-I класса при РМЖ. Однако, данные исследования немногочисленны и проведены для пациенток РМЖ I-III, что затрудняет оценку истинной прогностической значимости иммунных маркеров при раннем РМЖ [11, 94, 120, 192].

Таким образом, РМЖ у женщин является наиболее актуальной онкологической проблемой во всем мире, заболеваемость которым растет с каждым годом. Введение программ ранней диагностики в России неминуемо

приведет к росту доли РМЖ I стадии, для которой в настоящее время не разработан рациональный лечебно-диагностический алгоритм. Оценка биологической и популяционной гетерогенности малых опухолей позволит оценить возможные риски возникновения рецидива болезни и смерти от ее прогрессирования и оптимизировать лечебную стратегию при РМЖ I стадии.

В данной работе изучен популяционный «портрет» раннего РМЖ в России и Нидерландах, особенности лечебно-диагностического алгоритма в странах, эволюция локального и адъювантного системного лечения в течение последних 30 лет и ее отдаленные результаты, а также изучено биологическое, популяционное и прогностическое значение гетерогенности опухолей в двух независимых популяциях женщин (российской и голландской) с РМЖ I стадии.

СТЕПЕНЬ РАЗРАБОТАННОСТИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Ранний рак молочной железы недостаточно изучен в России, прежде всего ввиду небольшого числа пациенток с малыми опухолями в общей структуре заболевания (доля I стадии в нашей стране - всего 21,4%) [1, 5]. Оценка эффективности предоперационных методов верификации диагноза, значимости различных видов локального и системного лечения при малых опухолях, а, главное, анализ биологических и прогностических факторов при РМЖ I стадии в отечественной литературе не представлены на достаточном клиническом материале. В странах с длительно существующими программами скрининга РМЖ (США, Нидерланды, Великобритания) доля неинвазивного рака и РМЖ 1 стадии достигает 60-80%; однако, вопросы гетерогенности малых опухолей, ее биологического и прогностического значения также недостаточно изучены [45, 132, 190, 202]. В большинство крупных рандомизированных и популяционных исследований включены пациентки с РМЖ 1-Й и даже III стадией заболевания, что затрудняет интерпретацию результатов данных исследований ввиду разнородности анализируемой когорты, включающей как пациенток с микрокарциномами и негативным статусом лимфоузлов, так и женщин с крупными размерами опухолей и наличием метастатического поражения регионарного лимфоколлектора [89, 166, 195]. Современное представление о гетерогенности РМЖ основывается на анализе биологических подтипов опухоли, которые недостаточно изучены при микрокарциномах (Petrelli F., 2012; Vaz-Luis I., 2014; Rom J., 2013); в нашей стране

структура биологических подтипов и прогностическая роль биологии опухоли при РМЖ I стадии на достаточном клиническом материале ранее не оценивалась [167, 179,212].

В зарубежной литературе имеются лишь единичные сообщения о более благоприятном течении болезни и высоких показателях отдаленной выживаемости при опухолях размером Т1а; как меняется биология опухоли с увеличением ее размера, как это отразится на прогнозе заболевания и выборе лечебной стратегии при РМЖ I стадии остается недостаточно изученным [75, 132, 180]. Аналогичные исследования по изучению биологической и прогностической роли размера опухоли рТ1а-Ь-с при РМЖ I стадии не представлены среди российских авторов.

Иммунобиология РМЖ является перспективным направлением современной онкологии. Количество работ по оценке субпопуляционного состава опухоль -инфильтрирующих лимфоцитов (TILs), его прогностической и предсказывающей роли при РМЖ неуклонно растет, как в России, так и за рубежом (Артамонова Е.В., 2015; Шамилов Ф.А., 2014; Loi S., 2013; Wesolowski R., 2014; Salgado R., 2014) [2, 20, 133, 181, 221]. Важную прогностическую и предсказывающую роль TILs при РМЖ подтверждают и результаты крупных рандомизированных исследований [65, 120, 134, 135]. Однако, данные исследования недооценивают сложные механизмы взаимодействия между карциномой и иммунными клетками через систему генов гистосовместимости I1LA и влияния различных супрессорных механизмов (экспрессии HLA-E/HLA-G и инфильтрации опухоли Foxp3+ клетками). Изучение всего спектра иммунных маркеров в опухоли, включая маркеры классических генов HLA-I и II класса и неклассических генов (HLA-E и HLA-G) при РМЖ представлено всего в нескольких мировых исследованиях (Silva G., 2013; Kruijf Е.М., 2010). Однако, в данные работы включены пациентки с X—III стадией заболевания, получившие различные виды лечения, что затрудняет оценку истинной прогностической значимости иммунной гетерогенности при РМЖ I стадии [121, 192].

Изучению прогностической роли экспрессии маркеров апоптоза (мутантного белка р53) посвящено множественно мировых научных публикаций [32, 55, 227]. Неблагоприятное влияние ядерной экспрессии р53 на риск возникновения рецидива и смерти показано при РМЖ II стадии (рандомизированное исследование CALGB 9344, INT0148), при III стадии заболевания (исследования Guarneri V.,

2010; Tiezzi D.G., 2007) и метастатическом раке (Yang P., 2013) [93, 125, 210, 226]. Однако, лишь в единичных зарубежных работах изучена экспрессия мутантного ядерного белка р53 при РМЖ I стадии (Loqullo A.F., 2007; Joensuu II., 2003). Авторы показали, что р53+ статус выявлен всего у 15-17% женщин, но имел значимое влияние на риск рецидива и смерти при РМЖ I стадии [108, 136]. Аналогичные исследования по изучению прогностической роли экспрессии р53 при малых опухолях в отечественной литературе отсутствуют.

В последние годы в мировой литературе появились важные научные исследования, оценивающие взаимосвязь иммунного статуса опухоли, маркеров пролиферации и апоптоза (Kim S.T., 2013); однако, данные работы немногочисленны, и в них не выделена подгруппа больными с малыми опухолями, при которых роль противоопухолевого иммунитета представляется наиболее значимой [115].

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основной целью работы является оптимизация лечебной стратегии при РМЖ I стадии у российских пациенток с учетом биологических и популяционных особенностей заболевания.

Для достижения указанной цели было необходимо решить следующие задачи:

1. оценить клинико-морфологические особенности РМЖ I стадии в России и Нидерландах;

2. изучить клиническую семиотику РМЖ I стадии и эффективность методов предоперационной верификации диагноза у российских женщин;

3. сравнить лечебную стратегию при РМЖ I стадии у российских и голландских больных;

4. изучить эволюцию лечения РМЖ I стадии у российских и голландских пациенток в течение последних 30 лет и проанализировать отдаленные результаты выявленных изменений;

5. проанализировать биологические особенности и прогностическое значение размера опухоли рТ1а-Ь-с при РМЖ I стадии у российских женщин;

6. оценить прогностическое значение гетерогенности биологических подтипов опухоли при РМЖ I стадии у российских пациенток;

7. оценить прогностическое значение различных подходов локального и адыовантного системного лечения при РМЖI стадии у российских больных;

8. определить факторы прогноза риска развития рецидива и смерти при РМЖ I стадии у российских больных;

9. изучить иммунный «портрет» РМЖ I стадии у российских и голландских больных на основании иммуногистохимического анализа экспрессии иммунных маркеров и их комбинаций в опухоли (НС 10, НСА2, HLA-E, HLA-G, Foxp3);

10. оценить биологическое и прогностическое значение иммуногенности опухоли у российских и голландских женщин;

11. определить биологическое и прогностическое значение маркеров пролиферации и апоптоза (Ki67 и экспрессии ядерного белка р53) в карциномах российских и голландских больных;

12. оценить биологическое и прогностическое значение опухолевой экспрессии циклоокснгеназы для риска развития рецидива и смерти от РМЖ в общей группе российских и голландских женщин и в подгруппе больных с гормононозитивными карциномами;

13. оценить роль биологической гетерогенности и адъювантной системной терапии в прогнозе заболевания у российских и голландских больных с РМЖ I стадии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые на большом клиническом материале (популяционный этап исследования; 30767 женщин с РМЖ pTlNOMO стадии, включенных в Российский Регистр РМЖ и Национальный Канцеррегистр Нидерландов) представлен популяционный «портрет» РМЖ I стадии в России и Нидерландах. Показаны важные различия в клинико-морфологических характеристиках, особенностях предоперационной диагностики и лечебной стратегии при раннем РМЖ у российских и голландских больных и определены причины данных различий.

Впервые на большом ретроспективном материале (когортный этап исследования; 1901 пациентка с РМЖ I стадии) проанализирована эволюция лечения РМЖ I-стадии в течение последних 30 лет в России и Нидерландах и представлены отдаленные результаты данных изменений. Показано значимое сокращение доли рецидивов болезни и увеличения показателей отдаленной

выживаемости у российских больных после 2000 г., что связано с совершенствованием методик локального лечения заболевания и активного внедрения современной адыовантной лекарственной терапии при РМЖ I стадии. Улучшение прогноза заболевания у голландских больных обусловлено внедрением эффективной Национальной программы скрининга (в 1992 г.) и совершенствованием адъювантного системного лечения (после 2000 г.). Кроме того, были сопоставлены клинико-морфологические данные у российских и голландских женщин, получивших лечение в Национальных онкологических учреждениях с общепопуляцнонными данными.

Впервые в России оценены клинические и биологические особенности и прогностическое значение размера опухоли pTla, pTlb и pTlc при РМЖ I стадии на большом клиническом материале (1341 больная), а также дана всесторонняя оценка основных биологических подтипов РМЖ (люминального A, HER2-негативного люминального В, HER2+ люминального В, тройного негативного и нелюминального HER2+ рака). На основании данных многофакторного регрессионного анализа впервые доказано прогностическое значение для риска рецидива и смерти при РМЖ I стадии 2 факторов: биологического подтипа РМЖ и применения адыовантной лекарственной терапии.

Впервые на большом клиническом материале (518 российских и голландских пациенток, включенных в лабораторный этап исследования) представлена возможность оценки иммунной гетерогенности РМЖ I стадии на основании имммуногистохимической экспрессии маркеров генов гистосовместимости HLA-I класса и наличия опухолевой инфильтрации Foxp3+ клетками. Были сформулированы научно-обоснованные механизмы реализации

противоопухолевого иммунного ответа у российских и голландских больных и показаны важнейшие популяционные различия. На основании сочетания экспрессии иммунных маркеров (HLA-I класса, HLA-E, HLA-G, Foxp3) дано определение иммуногенности карциномы и оценено ее биологическое и прогностическое значение при РМЖ I стадии. Анализ прогностической роли иммунных маркеров выполнен не только в общей группе, а также в подгруппах женщин с адыовантной лекарственной терапией и без таковой.

Впервые в России оценена роль маркеров пролиферации и апоптоза при РМЖ I стадии (р53 и Ki67); показано значение экспрессии мутированного ядерного

белка р53 у российских и голландских женщин, а также взаимосвязи экспрессии маркера пролиферации (Кл67) и ядерного белка р53 для риска дальнейшего прогрессирования и смерти при РМЖ I стадии. Дана характеристика маркеров пролиферации и апоптоза при различном иммунном статусе при РМЖ I стадии у российских и голландских больных и описаны вероятные научно-обоснованные причины высоких показателей выживаемости у голландских больных без адъювантной системной терапии.

Впервые оценена экспрессия циклооксигеназы при РМЖ I стадии у российских и голландских больных; показана ассоциация экспрессии энзима с неблагоприятными биологическими характеристиками опухолей (НЕЯ2+ и тройным негативным подтипом РМЖ), высокой пролиферативной активностью карциномы и ее способностью уклониться от апоптоза. Оценена прогностическая роль экспрессии циклооксигеназы для риска рецидива болезни и смерти от прогрессирования в общей группе российских и голландских женщин и при различном статусе ЕЯ в опухоли.

Похожие диссертационные работы по специальности «Онкология», 14.01.12 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Колядина, Ирина Владимировна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аксель, Е.М. Заболеваемость и смертность от рака молочной железы в России/ Е.М.Аксель // Материалы большой конференции RUSSCO «Рак молочной железы». - М., 2014. - С.35-38.

2. Артамонова, E.B. TILs (инфильтрирующие опухоль лимфоциты) при раке молочной железы: биологическая роль и клиническое значение/ Е.В. Артамонова// Сборник материалов большой конференции RUSSCO «Рак молочной железы». - М., 2015. - С.64-71

3. Давыдов М.И. Рак молочной железы /под ред. М.И. Давыдова, В.ГТ. Летягина. -М.: АБВпресс., 2014. -40с.

4. Заридзе, Д.Г. Канцерогенез/ Д.Г.Заридзе. - М.: Медицина, 2004. - С. 532535.

5. Каприн А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2013 году/ под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2014. - 235 с.

6. Комарова, Л.Е. Скрининговая маммография рака молочной железы. За и против?/ Л.Е. Комарова// Сибирский онкологический журнал. - 2008. -Приложение № 2. - С.9-13.

7. Краевский, H.A. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека / Под ред. H.A. Краевского, A.B. Смольянникова, Д.С. Саркисова. - М.: Медицина, 1993. -С.71.

8. Летягин В.П. Эволюция методов хирургического лечения в современной онкомаммологии [Электронный ресурс]/ В.П. Летягин// Материалы XV Российского онкологического конгресса. - М., 2011. - Режим доступа: \v\v\v.rosoncoweb.ru/library/congress/ru/08/02.php

9. Летягин, В.П. Варианты иммунофенотипа рака молочной железы и их клиническое значение для прогноза [Электронный ресурс] / В.П. Летягин, H.H. Тупнцын, Е.В.Артамонова // Материалы VII Российской онкологической конференции. - М., 2003. - Режим доступа: http://vv\v\v.rosoncovveb.ru/library/congress/ru/07/05.php

10. Пеньков, К.Д. Эффективность лечения различных биологических подтипов рака молочной железы: автореф. дис. ...канд. мед. наук: 14.01.12 / Пеньков Константин Дмитриевич - С.-Пб., 2013. - 25с.

11. Практические рекомендации RUSSCO по лекарственному лечению злокачественных опухолей [Электронный ресурс]. - М., 2014. - С.93-106. -Режим доступа: www.rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/07-2.pdf

12. Семиглазов, В.Ф. Хирургическое лечение рака молочной железы (история и современность)/ В.Ф. Семиглазов //Практическая онкология. - 2002 . - №1. -С. 21-28.

13. Семиглазов, В.Ф. Зарубежные и отечественные клинические рекомендации по диагностике и лечению рака молочной железы [Электронный ресурс]/

B.Ф. Семиглазов, P.M. Палтуев, А.Г. Манихас и др. - С.-Пб., 2014. - С. 2034. - Режим доступа: http://www.abcguidelines.ru

14. Собин, J1.X. TNM Классификация злокачественных опухолей / JI.X. Собин, М.К. Господарович, К. Виттекинд. - 7 изд. - М.: Логосфера, 2011. - С. 164173.

15. Телетаева, Г.М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет / Г.М. Телетаева// Практическая онкология. - 2007. -№ 8 (4). - С.211-218

16. Трофимова, О.П. Лучевая терапия в органосохраняющем лечении больных «ранним» раком молочной железы - что изменилось?/ О.П. Трофимова,

C.И. Ткачев, В.А. Хайленко и др.// Вестник Российского Государственного медицинского университета. - 2013. - № 2.- С. 53-57.

17. Тюляндин, С.А. Системная терапия операбельного рака молочной железы/ С.А. Тюляндин// Практическая онкология. - 2002. -Т.З. - № 1. - С. 29-37.

18. Хайленко, В.А. Онкомаммология / В.А. Хайленко, Д.В. Комов. - М.: Медпресс-информ, 2015. - С. 104-111.

19. Франк, Г.А. Рак молочной железы. Морфологическая диагностика и генетика / под ред. Г.А. Франка, Л.Э. Завалишиной, K.M. Пожарисского. -М.: Практическая медицина, 2014. - С. 141-155.

20. Шамилов, Ф.А. Динамика субпопуляций интратуморальных лимфоцитов при иммунокорригирующей терапии рака молочной железы: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.12 / Шамилов Фархад Азерович. - М., 2014. - 24с.

21. Adams, S. Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes in triple-negative breast cancers from two phase III randomized adjuvant breast cancer trials: ECOG 2197 and ECOG 1199 / S. Adams, R.J. Gray, S. Demaria et al.// J. Clin. Oncol. -2014. - Vol. 32, N 27. - P. 2959-2966.

22. Alderson, K.L. Clinical cancer therapy by NK cells via antibody-dependent cellmediated cytotoxicity / K.L. Alderson, P.M. Sondel // J. Biomed. Biotechnol. -2011.-379123.-P. 1-7.

23. Algarra, I .The selection of tumor variants with altered expression of classical and nonclassical MHC class I molecules: implications for tumor immune escape / I. Algarra, A. Garcia-Lora, T. Cabrera et al. // Cancer Immunol Immunother. -2004. - N 53. - P.904-910.

24. Almendro, V. Genetic and phenotypic diversity in breast tumor metastases / V. Almendro, H.J. Kim, Y.K. Cheng et al. // Cancer Res. - 2014. - Vol.74, N5. -P. 1338-1348.

25. Aydiner, A. Meta-analysis of trials comparing anastrozole and tamoxifen for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer / A. Aydiner, F. Tas //Trials. - 2008. - N9. - P.47.

26. Bachmann, C. Risk factors and survival outcome in cerebral metastatic breast cancer / C. Bachmann, S. Schmidt, A. Staebler et al. // Med Oncol. - 2014. - Mar. -31(3).- P. 862. -doi: 10.1007/s 12032-014-0862-2.

27. Banin Hirata, B.K. Molecular markers for breast cancer: prediction on tumor behavior /B.K. Banin Hirata, J.M. Oda, R. Losi Guembarovski et al. // Dis Markers. - 2014.- 513158.

28. Bates, G.J. Quantification of regulatory T cells enables the identification of high-risk breast cancer patients and those at risk of late relapse / G.J. Bates, S.B. Fox, C. Han et al. // J Clin Oncol. - 2006. - 24. - P. 5373-80.

29. Bauer, K.R. Descriptive analysis of estrogen receptor (ER)-negative, progesterone receptor (PR)-negative, and HER2-negative invasive breast cancer, the so-called triple-negative phenotype: a population-based study from the California Cancer Registry / K.R. Bauer, M. Brown, R.D. Cress et al. // Cancer. - 2007. - 109. -P. 1721-1728.

30. Ben-Batalla, I. Cyclooxygenase-2 blockade can improve efficacy ofVEGF-targeting drugs / I. Ben-Batalla, M. Cubas-Cordova, F. Udonta// Oncotarget. -2015,- Mar. - 20;6(8). - P. 6341-58.

31. Benson, J.R. Early breast cancer. From screening to multidisciplinary management / J.R. Benson, G.P. Gui, T. Tuttle. - 3 edition. - CRC Press, 2013.

32. Bertheau, P. p53 in breast cancer subtypes and new insights into response to chemotherapy / P. Bertheau, J. Lelnnann-Che, M. Varna et al. // Breast. - 2013. — Aug. - 22. - Suppl 2. - S27-9.

33. Bergh, J. SBU-group. Swedish Council of Technology Assessment in Health Care. A systematic overview of chemotherapy effects in breast cancer / J. Bergh, P.E. Jonsson, B. Glimelius et al.//Acta Oncol. - 2001. - 40(2-3). -P. 253-81.

34. Bezic, J. Mammographic screening has failed to improve pathohistological characteristics of breast cancers in split region of Croatia / J. Bezic, I. Mrklic, Z. Pogorelic et al. // Breast Dis. - 2013. - Jan 1. - 34(2). - P. 47-51.

35. Bjorkman, P.J. Structure of the human class 1 histocompatibility antigen, HLA-A2 / P.J. Bjorkman, M.A. Saper, B. Samraoui // Nature. - 1987. - 329. - P. 50612.

36. Bjorkman, P.J. MHC restriction in three dimensions: a view of T cell receptor/1 igand interactions / P.J. Bjorkman // Cell. - 1997. - 89. - P. 167.

37. Blankenstein, T. The determinants of tumour immunogenicity / T. Blankenstein, P.G. Coulie, E. Gilboa // Nature Rev Cancer. - 2012. - 12. - P. 307-13. -doi: 10.1038/nrc3246

38. Bocca, C. Expression of Cox-2 in human breast cancer cells as a critical determinant of epithelial-to-mesenchymal transition and invasiveness / C. Bocca, M. Ievolella, R. Autelli // Expert Opin Tlier Targets. - 2014. - Feb. -18(2).-P. 121-35

39. Bocchetta, M. Epidemiology and molecular pathology at crossroads to establish causation: molecular mechanisms of malignant transformation/ M. Bocchetta, M. Carbone // Oncogene. - 2004. - Aug. - 23. - 23(38). - P. 648491.

40. Bodmer, W.F. The HLA system: structure and function / W.F. Bodiner// J Clin Pathol. - 1987. - 40 (9). - P. 948-58.

41. Bonadonna,G. 30 years' follow up of randomised studies of adjuvant CMF in operable breast cancer: cohort study / G. Bonadonna, A. Moliterni, M. Zambetti et al. // BMJ. - 2005. - Jan. - 29. - 330(7485). - P. 217.

42. Boncz, I. Attendance of the fourth (2008-2009) screening round of the Hungarian organized, nationwide breast cancerscreening program / I. Boncz, L. Dobrossy, Z. Pentek et al. // Orv Hetil. - 2013. - Dec. - 1. - 154(50). - P. 1975-83.

43. Borgne, A. The role of cyelin-dependent kinases in apoptosis / A. Borgne, R.M. Golsteyn // Prog Cell Cycle Res. - 2003. - 5. - P. 453-9.

44. Bouganim, N. Evolution of sites of recurrence after early breast cancer over the last 20 years: implications for patient care and future research / N. Bouganim, E. Tsvetkova, M. demons // Breast Cancer Res Treat. - 2013. -Jun.- 139(2).-P. 603-6.

45. Breast cancer/ Dutch Guideline, version 2.0, 2012/www.oncoline.nl/breastcancer

46. Buchholz, T.A. Use of a tumour bed boost as part of radiotherapy for breast cancer / T.A. Buchholz // Lancet Oncol. - 2015. - Jan. - 16(1). - P. 5-6.

47. Bromley, S.K. The immunological synapse and CD28-CD80 interactions / S.K. Bromley, A. Iaboni, S.J. Davis // Nat Immunol. - 2001. - Dec. - 2(12). -P. 1159-66.

48. Brueggemeier, R.W. Aromatase and COX in breast cancer: enzyme inhibitors and beyond / R.W. Brueggemeier, B. Su, Y. Sugimoto // J Steroid Biochem Mol Biol. - 2007. - Aug-Sep. - 106(1-5). - P. 16-23.

49. Bucchi, L. Breast screening: axillary lymph node status of interval cancers by interval year / L. Bucchi, D. Puliti, A. Ravaioli et al. // Breast. - 2008. - Oct. -17(5).-P. 477-83.

50. Burnet, M. Role of the thymus and related organs in immunity / M. Burnet// Br Med J. - 1962. - Sep. - 29. - 2(5308). - P. 807-11.

51. Burns, T.F. The p53 pathway and apoptosis/ T.F. Burns, W.S. El-Deiry// Journal of

Cellular Physiology.- 1999.-181 .-P.231 -239.

52. Carbone, M. Modern criteria to establish human cancer etiology / M. Carbone, G. Klein, J. Gruberet all. // Cancer Res. - 2004. - Aug. - 1. -

64(15).-P. 5518-24. »

53. Castellino, F. Cooperation between CD4+ and CD8+ T cells: when, where, and how / F. Castellino, R.N. Germain // Annu Rev Immunol. - 2006. - 24. - P. 51940.

54. Chen, B. COX-2 inhibitor nimesulide analog selectively induces apoptosis in Her2 overexpressing breast cancer cells via cytochrome c dependent mechanisms / B. Chen, B. Su, S.A. Chen // Biochem Pharmacol. - 2009. - Jun. - 15. - 77(12). -P. 1787-94.

55. Chen, J. The efficacy of molecular subtyping in predicting postoperative recurrence in breast-conserving therapy: a 15-study meta-analysis / J. Chen,

P. Jiang, H.J. Wang et al. // World J Surg Oncol. - 2014. - Jul. - 15. - 12. -P. 212.

56. Cheng, F. Immune tolerance in breast cancer / F. Cheng, D. Gabrilovich, E.M. Sotomayor // Breast Dis. - 2004. - 20. - P. 93-103.

57. Choi, J.Y. Heterogeneity of epidemiological factors by breast tumor subtypes in Korean women: a case-case study / J.Y. Choi, H. Sung, S. Chung et al. // Int J Cancer.-2014.-Aug. - 1.- 135(3).-P. 669-81.

58. Chow, L.W. Celecoxib antl aromatase neoadjuvant (CAAN) trial for locally advanced breast cancer / L.W. Chow, A.Y. Yip, W.T. Loo // J Steroid Biochem Mol Biol. - 2008. - Jul. - 111(1-2). - P. 13-7.

59. Colozza, M. Breast cancer: achievements in adjuvant systemic therapies in the pre-genoinic era. / M. Colozza, E. de Azambuja, F Cardoso // Oncologist. - 2006. -Feb. - 11(2).-P. 111-25.

60. Conway, K. DNA methylation profiling in the Carolina Breast Cancer Study defines cancer subclasses differing in clinicopathologic characteristics and survival / K. Conway, S.N. Edmiston, R. May et al. // Breast Cancer Res. - 2014. -Oct.-7.- 16(5).-P. 450.

61. Corthay, A. Primary Antitumor Immune Response Mediated by CD4+ T Cells Primary Antitumor Immune Response Mediated by CD4+ T Cells / A. Corthay, D.K. Skovseth, K.U. Lundin //Immunity. - 2005. - March. - Vol. 22. - P. 371383.

62. Curigliano, G. Clinical relevance of HER2 overexpression/ainplification in patients with small tumor size and node-negativebreast cancer / G. Curigliano,

G. Viale, V. Bagnardi et al.// J Clin Oncol. - 2009. - Dec. - 1. - 27(34). -P. 5693-9.

63. Cuzick, J. Aspirin and non-steroidal ant Iinflammatory drugs for cancer prevention: an international consensus statement / J. Cuzick, F. Otto, J.A. Baron et al. // Lancet Oncol. - 2009. - May. - 10(5). - P. 501-7.

64. Chow, L.W. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial / L.W. Chow, A.Y. Yip, W.T. Loo, C. Davies,

H. Pan, J. Godwin et al. // Lancet. - 2013. - Mar. - 9. - 381(9869). - P. 805-16.

65. Denkert, C. Tumor-infiltrating lymphocytes and response to neoadjuvant chemotherapy with or without Carboplatin in human epidermal growth factor

receptor 2-positive and triple-negative primary breast cancers / C. Denkert, G. von Minckwitz, J.C. Brase et al. // J Clin Oncol. -2015.-33 (9). - P. 983-91.

66. Dent, R. Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence / R. Dent, M. Trudeau, K.I. Pritchard, W.M. Hanna, H.K. Kahn, C.A. Sawka, L.A. Lickley, E. Rawlinson, P. Sun, S.A. Narod // Clin Cancer Res. - 2007. - 13. _ p. 4429-4434.

67. DeVita, V.T. Principles of chemotherapy: Cancer - principles and practice of oncology / eds. V.T. Jr. DeVita, S. Hellman, S.A. Rosenberg. - Philadelphia: J.B. Lippincott Co; 1982. - P. 132-3.

68. Domingo, L. Tumor phenotype and breast density in distinct categories of interval cancer: results of population-based mammography screening in Spain / L. Domingo, D. Salas, R. Zubizarreta et al. // Breast Res. - 2014. - Jan. - 10. -16(1).-R3.

69. Donegan, W.L. History of Breast Cancer/ Breast cancer. Second edition, B.C. Decker, Ontario, 2006/http://w\vw.bcdecker.com/sampleofchapter/l 550092723.pdf

70. Drukker, C.A. Mammographic screening detects low-risk tumor biology breast cancers / C.A. Drukker, M.K. Schmidt, E.J. Rutgers et al. // Breast Cancer Res Treat. - 2014. - Feb. - 144(1). - P. 103-11.

71. Duffy, M.J. p53 as a target for the treatment of cancer / M.J. Duffy, N.C. Synnott, P.M. McGowan et al. // Cancer Treat Rev. - 2014. - Dec. - 40(10). - P. 1153-60.

72. Egan, R.L. Mammography / R.L. Egan. - 2nd ed. - Springfield: Charles C Thomas; 1972.-P. 3-22.

73. Escors, D. Tumour Immunogenicity, Antigen Presentation, and Immunological Barriers in Cancer Immunotherapy. New J Science 2014. ID 734515, http://dx.d0i.0rg/l 0.1155/2014/734515

74. Fehrenbacher, L. Distant invasive breast cancer recurrence risk in human epidermal growth factor receptor 2-positive Tla and Tib node-negative localized breast cancer diagnosed from 2000 to 2006: a cohort from an integrated health care delivery system / L. Fehrenbacher, A.M. Capra, C.P. Jr. Quesenberry et al. // J Clin Oncol. - 2014. - Jul. - 10. - 32(20). - P. 2151-8.

75. Ferguson, L.L. Triple-negative breast cancer: what is known about it? / L.L. Ferguson, B. Curran, M. Martinez et al. // Clin J Oncol Nurs. - 2014. - Feb. - 18(1). -E6-E11. doi: 10.1188/14.CJON.E6-E11.

76. Ferguson, T. Taxanes for adjuvant treatment of early breast cancer / T. Ferguson, N. Wilcken, R. Vagget all. // Cochrane Database Syst Rev. - 2007. - Oct. - 17(4).

- CD004421.

77. Fernández, G.A. Mortality and recurrence patterns of breast cancer patients diagnosed under a screening programme versus comparable non-screened breast cancer patients from the same population: analytical survey from 2002 to 2012 /G.A. Fernández, C. Chabrera, M. Garcia Font et al. // Tumour Biol. - 2013. -Oct. - 9. - http://vvww.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24114015

78. Fisher, E.R. Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project. VIII. Relationship of chemotherapeutic responsiveness to tumor differentiation / E.R. Fisher, C. Redmond, B. Fisher // Cancer. - 1983. - Jan. - 15. -51(2).-P. 181-91.

79. Fisher, B. Adjuvant chemotherapy for breast cancer: an overview of NSABP findings / B. Fisher, C. Redmond, E.G. Elias et al. // Int Adv Surg Oncol. - 1982. -5.-P. 65-90.

80. Fisher, B. The surgical dilemma in the primary therapy of invasive breast cancer: a critical appraisal. Current problems in surgery /Fisher B. - Chicago: Year Book Medical Publishers Inc., 1970.

81. Fisher, B. Findings from recent National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project adjuvant studies in stage I breast cancer / B. Fisher, J.H. Jeong, J. Dignam // J Natl Cancer Inst Monogr. - 2001. - (30). - P. 62-6.

82. Fisher, B. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer / B. Fisher, S. Anderson, J. Bryant // N Engl J Med. - 2002. -Oct. - 17.-347(16).-P. 1233-41.

83. Franceschini, G. Update on the surgical management of breast cancer / G. Franceschini, A.M. Sanchez, A. Di Leone // Ann Ital Chir. - 2015. - Feb. - 20.

- 86. - P. 89-99.

84. Gampenrieder, S.P. Neoadjuvant Chemotherapy and Targeted Therapy in Breast Cancer: Past, Present, and Future / S.P. Gampenrieder, G. Rinnerthaler, R. Greil // Oncol.-2013.-P. 732047.

85. Garimella, V. Clinical response to primary letrozole therapy in elderly patients with early breast cancer: possible role for p53as a biomarker Clinical response to

primary letrozole therapy in elderly patients with early breast / V. Garimella, T. Hussain, V. Agarwal et al. // Int J Surg. - 2014. - 12(8). - P. 821-6.

86. Generali, D. COX-2 expression is predictive for early relapse andaromatase inhibitor resistance in patients with ductal carcinoma in situ of the breast, and is a target for treatment / D. Generali, F.M. Buffa, S. Deb// Br J Cancer. - 2014. - Jul. -8.-111(1).-P. 46-54.

87. Gianni, L. Adaptive immune system and immune checkpoints are associated with response to pertuzumab (P) and trastuzumab (H) in the NeoSphere study / L. Gianni, G. Bianchini, P. Valagussa et al. // Cancer Res. - 2012. - S6-7.

88. GLOBOGAN 2012; www.

89. Goldhirsch, A. Herceptin Adjuvant Study Team. 2 years versus 1 year of adjuvant trastuzumab for HER2-positive breast cancer (HERA): an open-label, randomised controlled trial / A. Goldhirsch, R.D. Gelber, M.J. Piccart-Gebliart et al. // Lancet. - 2013. - Sep. - 21. - 382(9897). - P. 1021-8.

90. Gompel, A. Oncology in midlife and beyond / A. Gompel, R.J. Baber, T.J. de Villiers et all. // Climacteric. - 2013. - Oct. - 16(5). - P. 522-35.

91. Gonzalez-Angulo, A.M. High risk of recurrence for patients with breast cancer who have human epidermal growth factor receptor 2-positive, node-negative tumors 1 cm or smaller / A.M. Gonzalez-Angulo, J.K. Litton, K.R. Broglio et al. // J Clin Oncol. - 2009. - Dec. - 1. - 27(34). - P. 5700-6.

92. Gradishar, W.J. National Comprehensive Cancer Network Breast Cancer Panel Breast cancer version 3.2014 / W.J. Gradishar, B.O. Anderson, S.L. Blair et al. // J Natl Compr Cane Netw. - 2014. - Apr. - 12(4). - P. 542-90.

93. Guarneri, V. Predictive and prognostic role of p53 according to tumor phenotype in breast cancer patients treated with preoperative chemotherapy: a singleinstitution analysis / V. Guarneri, E. Barbieri, F. Piacentini // Int J Biol Markers. -2010. - Apr-Jun. - 25(2). - P. 104-11.

94. Gudmundsdottir, I. Altered expression of HLA class I antigens in breast cancer: association with prognosis / I. Gudmundsdottir, J. Gunnlaugur Jönasson // Int J Cancer. - 2000. - 89 (6). - P. 500-5.

95. Hanrahan, E.O. Prognosis and management of patients with node-negative invasive breast carcinoma that is 1 cm or smaller in size (stage 1; Tla,bN0M0): a review of the literature / E.O. Hanrahan, V. Valero, A.M. Gonzalez-Angulo et al. 11 JClin Oncol. - 2006. - May. - 1. - 24(13). - P. 2113-22.

96. Harbeck, N. St. Gallen 2013: brief preliminary summary of the consensus discussion / N. Harbeck, C. Thomssen, M. Gnant // Breast Care (Basel). — 2013. — May. - 8(2). - P. 102-9.

97. Health Quality Ontario. Screening mammography for women aged 40 to 49 years at average risk for breast cancer: an evidence-based analysis // Ont Health Technol Assess Ser. - 2007. - 7(1). - P. 1-32.

98. Hemel, D. Breast cancer predisposition syndromes / D. Hemel, S.M. Domchek // Hematol Oncol Clin North Am. - 2010. - Oct. - 24(5). - P. 799-814.

99. Hofvind, S. Breast cancer mortality in participants of the Norwegian Breast cancer Screening Program / S. Hofvind, G. Ursin, S. Tretli et al.//Cancer. - 2013. - Sep. - 1. - 119(17). - P. 3106-12.

100. Horio, A. High recurrence risk and use of adjuvant trastuzumab in patients with small, HER2-positive, node-negative breast cancers /A. Horio, T. Fujita, H. Hayashi et al. // Int J Clin Oncol. - 2012. - Apr. - 17(2). - P. 131-6.

101. Horn, L.C. COX-2 and Her-2/neu are overexpressed in Paget's disease of the vulva and the breast: results of a preliminary study / L.C. Horn, S. Purz, C. Kruinpe // Arch Gynecol Obstet. - 2008. - Feb. - 277(2). - P. 135-8.

102. Hortobagyi, G.N. Management of breast cancer: status and future trends / G.N. Hortobagyi //Semin Oncol. - 1995.-Oct.-22 (5 Suppl 12).-P. 101-7.

103. Howlader, N. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status / N. Howlader, S.F. Altekruse, C.I. Li et al. // J Natl Cancer Inst. - 2014. - Apr. - 28. - P. 106(5).

104. Iannello, A. Role of antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity in the efficacy of therapeutic antl cancer monoclonal antibodies / A. Iannello, A. Ahmad // Cancer Metastasis Rev. - 2005. - 24 (4). - P. 487-99.

105. Jatoi, I. Breast cancer screening recommendations / I. Jatoi// JAMA. - 2013. -Nov. -20. -310(19). - P. 2101-2.

106. Jensen, E.V. Estrogen receptors in hormone responsive tissues and tumors: Endogenous factors influencing host-tumor balance / E.V. Jensen, E.R. DeSombre, P.W. Jungblut; eds. R.W. Wissler, T.L. Dao, S.Jr. Wood. -Chicago: University of Chicago Press; 1967.

107. Jia, X.Q. Accumulation of p53 is prognostic for aromatase inhibitor resistance in early-stage postmenopausal patients with ER-positive breast cancer / X.Q. Jia,

Q. Hong, J.Y. Cheng et al. // Onco Targets Ther. - 2015. - Mar. - 3. - 8. - P. 54955.

108. Joensuu, H. Amplification of erbB2 and erbB2 expression are superior to estrogen receptor status as risk factors for distant recurrence in pTINOMO breast cancer: a nationwide population-based study / H. Joensuu, J. Isola, M. Lundin et al. // Clin Cancer Res. - 2003. - Mar. - 9(3). - P. 923-30.

109. Johansson, P. Improved survival for women with stage I breast cancer in southeast Sweden: a comparison between two time periods before and after increased use of adjuvant systemic therapy / P. Johansson, H. Fohlin, L.G. Arnesson // Acta Oncol. - 2009. - 48(4). - P. 504-13.

110. Kaffashian, F. Socioeconomic effects on breast cancer survival: proportion attributable to stage and morphology/F. Kaffashian, S.Godward, T. Davies et al.//, Br J Cancer.- 2003/- Nov.-89(9).-P. 1693-1696.

111. Kaneko, K. Clinical implication of HLA class I expression in breast cancer / K. Kaneko, S. Ishigami, Y. Kijima et al. // BMC Cancer. - 2011. - 11. - P. 454.

112. Kargi, A. The importance of COX-2 expression as prognostic factor in early breast cancer /A. Kargi, M. Uysal, H. Bozcuk // J BUON. - 2013. - Jul-Sep. -18(3).-P. 579-84.

113. Kennedy, T. Treatment trends and factors associated with survival in TlaNO and TlbNO breast cancer patients / T. Kennedy, A.K. Stewart, K.Y. Bilimoria // Ann Surg Oncol. - 2007. - Oct. - 14(10). - P. 2918-27.

114. Kim, H.S. Analysis of the potent prognostic factors in luminal-type breast cancer /H.S. Kim, I. Park, H.J. Cho et al. // J Breast Cancer. - 2012. - Dec. - 15(4). -P. 401-6.

115. Kim, S.T. Tumor-infiltrating lymphocytes, tumor characteristics, and recurrence in patients with early breast cancer / S.T. Kim, H.Jeong, O.H. Woo et al. // Am J Clin Oncol. - 2013. - Jun. - 36(3). - P. 224-31.

116. Ko, S.H. Differential effects of selective cyclooxygenase-2 inhibitors in inhibiting proliferation and induction of apoptosis in oral squamous cell carcinoma / S.H. Ko, G.J. Choi, J.H. Lee et al. // Oncol Rep. - 2008. - Feb. - 19(2). - P. 42533

117. Krag, D.N. Sentinel-lymph-node resection compared with conventional axillary-lymph-node dissection in clinically node-negative patients with breast cancer: overall survival findings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial

/D.N. Krag, S.J. Anderson, T.B. Julian et al. // Lancet Oncol. - 2010. - Oct. -11(10).-P. 927-33.

118. Krcova, Z. Tpl-2/Cot and COX-2 in breast cancer / Z. Krcova, J. Ehrmann, V. Krejci et al. // Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. -2008.-Jun.- 152(1).-P. 21-5.

119. Krensky, A.M. The HLA system, antigen processing and presentation / A.M. Krensky // Kidney Int Suppl. - 1997. - 58. - S2.

120. Kruijf, E.M. The predictive value of HLA class I tumor cell expression and presence of intratumoral Tregs for chemotherapy in patients with early breast cancer / E.M. Kruijf, J.G. van Nes, A. Sajet et al. // Clin Cancer Res. - 2010. - 16. -P. 1272-80.

121. Kruijf, E.M. HLA-E and HLA-G expression in classical HLA class I negative tumors is of prognostic value for clinical outcome of early breast cancer patients / E.M. Kruijf, A. Sajet, J.G. van Nes et al. // J Immunol. - 2010. - 185. - P. 74527459.

122. Kruijf, E.M. Tumor immune subtypes distinguish tumor subclasses with clinical implications in breast cancer patients / E.M. Kruijf, C.C. Engels, W. van de Water et al. // Breast Cancer Res Treat. - 2013. - Nov. - 142(2). - P. 355-64.

123. Kulkarni, S. COX-2 and PPARgamma expression are potential markers of recurrence risk in mammary duct carcinoma in-situ / S. Kulkarni, D.B. Patil, L.K. Diaz // BMC Cancer. 2008. - Jan. - 31. - 8. - P. 36.

124. Langagergaard, V. Existing data sources for clinical epidemiology: the Danish Quality Database of Mammography Screening / V. Langagergaard, J.P. Game, I. Vejborg et al.// Clin Epidemiol. - 2013. - 5. - P. 81-8.

125. Lara, J.F. p53 Expression in node-positive breast cancer patients: results from the Cancer and Leukemia Group B 9344 Trial (159905) / J.F. Lara, A.D. Tlior, L.G. Dressier et al. // Clin Cancer Res.-2011.-Aug. - 1. - 17(15).-P. 5170-8.

126. Lendahl, U. Sydney Brenner, Robert Horvitz and John Sulston. Winners of the 2002 Nobel Prize in medicine or physiology. Genetic regulation of organ development and programmed cell death / U. Lendahl, S. Orrenius // Lakartidningen. - 2002. - Oct. - 10. - 99(41). - P. 4026-32.

127. Li, D. Identification of Novel Breast Cancer Subtype-Specific Biomarkers by Integrating Genomics Analysis of DNA Copy Number Aberrations and miRNA-

mRNA Dual Expression Profiling /Li D, Xia H, Li ZY et all. // Biomed Res Int. -2015.-746970.

128. Li, E.X. The relationship between lymphatic metastasis and serum vascular endothelial growth factor C and cyclooxygenase 2 expression in breast cancer Zhonghua / E.X. Li, F. Shi, Y.Y. Wu //Yi Xue Za Zhi. - 2008. - Jan. - 8. - 88(2). -P. 88-91.

129. Li, Y. Relationship between IL-10 expression and prognosis in patients with primary breast cancer / Y. Li, P. Gao, J. Yang // Tumour Biol. — 2014. — 35 (11). — P. 11533-40. doi: 10.1007/sl3277-014-2249-6.

130. Lips, E.H. Triple-negative breast cancer: BRCAness and concordance of clinical features with BRCA1-mutation carriers / E.H. Lips, L. Mulder, A. Oonk, L.E. van der Kolk, F.B. Hogervorst, A.L. Imliolz, J. Wesseling, S. Rodenhuis, P.M. Nederlof// Br J Cancer. - 2013. - May. - 28. - 108(10). - P. 2172-7.

131. Liu, F. CD8(+) cytotoxic T cell and FOXP3(+) regulatory T cell infiltration in relation to breast cancer survival and molecular subtypes / F. Liu, R. Lang, J. Zhao et al. // Breast Cancer Res Treat. - 2011. - 130. - P. 645-55.

132. Livi, L. Prognostic value of positive human epidermal growth factor receptor 2 status and negative hormone status in patients with Tla/Tib, lymph node-negative breast cancer / L. Livi, I. Meattini, C. Saieva et al. // Cancer. - 2012. - Jul. - 1. -118(13).-P. 3236-43.

133. Loi, S. Prognostic and predictive value of tumor-infiltrating lymphocytes in a phase III randomized adjuvant breast cancer trial in node-positive breast cancer comparing the addition of docetaxel to doxorubicin with doxorubicin-based chemotherapy: BIG 02-98 / S. Loi, N. Sirtaine, F. Piette et al. // J Clin Oncol. -2013.-31.-P. 860-7.

134. Loi, S. Abstract SI-05: Tumor infiltrating lymphocytes (TILs) indicate trastuzumab benefit in early-stage HER2-positive breast cancer (HER2+ BC) / S. Loi, S. Michiels, R. Salgado et al. // Cancer Res. - 2013. - Sl-05.

135. Loi, S. Tumor infiltrating lymphocytes are prognostic in triple negative breast cancer and predictive for trastuzumab benefit in early breast cancer: results from the FinHER trial / S. Loi, S. Michiels, R. Salgado et al. // Ann Oncol. - 2014. -25.-P. 1544-50.

136. Logullo, A.F. C-erbB-2 expression is a better predictor for survival than galectin-3 or p53 in early-stage breast cancer / A.F. Logullo, A.B. Lopes, S. Nonogaki // Oncol Rep. - 2007. - Jul. - 18(1). - P. 121-6.

137. Lowe, S.W. Apoptosis in cancer/S.W. Lowe, A.W.Lin//Carcinogenesis.- 2000.-21.-P. 485-495..

138. Lynge, E. Variation in detection of ductal carcinoma in situ during screening mammography: A survey within the International Cancer Screening Network / E. Lynge, A. Ponti, T. James et al. // Eur J Cancer. - 2014. - Jan. - 50(1). -P. 185-92.

139. Maddika, S. Cell survival, cell death and cell cycle pathways are interconnected: implications for cancer therapy / S. Maddika, S.R. Ande, S. Panigrahi // Drug Resist Updat. - 2007. - Feb-Apr. - 10(1-2). - P. 13-29.

140. Mann, R.M. Breast cancer size estimation with MRI in BRCA mutation carriers and other high risk patients / R.M. Mann, P. Bult, H.W. van Laarhoven et al. // Eur J Radiol. - 2013. - Sep. - 82(9). - P. 1416-22.

141. Markaverich, B.M. Tetrahydrofurandiol stimulation of phospholipase A2, lipoxygenase, and cyclooxygenase gene expression and MCF-7 human breast cancer cell proliferation / B.M. Markaverich, J. Crowley, M. Rodriquez et al. // Environ Health Perspect. -2007. - Dec. - 115(12). - P. 1727-31.

142. Martin, M. GEICAM Group (Spanish Breast Cancer Research Group), Spain. Doxorubicin in combination with fluorouracil and cyclophosphamide (i.v. FAC regimen, day 1, 21) versus methotrexate in combination with fluorouracil and cyclophosphamide (i.v. CMF regimen, day 1, 21) as adjuvantchemotherapy for operable breast cancer: a study by the GEICAM group / M. Martin, A. Villar, A. Sole-Calvo et al. // Ann Oncol. - 2003. - Jun. - 14(6). - P. 833-42.

143. Merino, D. p53 and hereditary cancer / D. Merino, D. Malkin // Subcell Biochem. - 2014.-85.-P. 1-16.

144. Michell, M.J. Breast screening review—a radiologist's perspective / M.J. Michell// Br J Radiol. - 2012. - Jul. - 85(1015). - P. 845-7.

145. Misron, N.A. Cyclooxygenase-2 expression in invasive breast carcinomas of no special type and correlation with pathological profiles suggest a role in tumorigenesis rather than cancer progression / N.A. Misron, L.M. Looi, N.R. Nik Mustapha // Asian Pac J Cancer Prev. - 2015. - 16(4). - P. 1553-8.

_

146. Miyashita, M. Tumor-infiltrating CD8+ and FOXP3+ lymphocytes in triple-negative breast cancer: its correlation with pathological complete response to neoadjuvant chemotherapy / M. Miyashita, H. Sasano, K. Tamaki et al. // Breast Cancer Res Treat. - 2014. - Dec. - 148(3). - P. 525-34.

147. Moore, Os. The relatively favorable prognosis of medullary carcinoma of the breast / Os. Moore, Fw. Foote // Cancer. - 1949. - 2. - P. 635-42.

148. Morandi, A. Targeting RET-interleukin-6 crosstalk to impair metastatic dissemination in breast cancer / A. Morandi, M.C. Isacke // Breast Cancer Res. -2014. - 16. - 301. - doi:10.1186/bcr3608

149. Munoz, D. Effects of screening and systemic adjuvant therapy on ER-specific US breast cancer mortality / D. Munoz, A.M. Near, N.T. van Ravesteyn et al. // J Natl Cancer Inst. 2014. - Sep. - 24. - 106(11).

150. Mustafa, A. Suppression of tumor formation by a cyclooxygenase-2 inhibitor and a peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist in an in vivo mouse model of spontaneous breast cancer / A. Mustafa, W.D. Kruger // Clin Cancer Res. - 2008. - Aug. - 1. - 14(15). - P. 4935-42.

151. Nagtegaal, P.C. Duffy and all. Prognosis and Pathology of Screen-Detected Carcinomas How Different Are They? / P.C. Nagtegaal, S.W. Allgood //J Cancer. -2011.-Apr.-P. 1360-8.

152. Najafi, B. Disease free survival among molecular subtypes of early stage breast cancer between 2001 and 2010 in Iran/B. Najafi, S. Anvari, Z.A. Roshan// Asian Pac J Cancer Prev. - 2013. - 14(10). - P. 5811-6.

153. Nano, M.T. Psychological impact and cosmetic outcome of surgical breast cancer strategies / M.T. Nano, P.G. Gill, J. Kollias // ANZ J Surg. - 2005. - Nov. -75(11).-P. 940-7.

154. Nielsen, T.O. Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like

subtype of invasive breast carcinoma / T.O. Nielsen, F.D. Hsu, K. Jensen et al. // Clin Cancer Res. - 2004. - 10. - P. 5367-5374.

155. Nieweg, O.E. The history of sentinel lymph node biopsy / O.E. Nieweg, R.F. Uren, J.F. Thompson // J Cancer. - 2015. - Jan-Feb. - 21(1). - P. 3-6.

156. Nikoletopoulou, V. Crosstalk between apoptosis, necrosis and autophagy / V. Nikoletopoulou, M. Markaki, K. Palikaras // Biochim Biophys Acta. - 2013. - Dec. - 1833(12). - P. 3448-59.

157. Nofech-Mozes, S. Patterns of recurrence in the basal and non-basal subtypes of triple-negative breast cancers / S. Nofech-Mozes, M. Trudeau, H.K. Kalin et al. // Breast Cancer Res Treat. - 2009. - 118. -P. 131-137.

158. Obiri, N.I. Expression of high-affinity IL-4 receptors on human melanoma, ovarian and breast carcinoma cells / N.I. Obiri, J.P. Siegel, F. Varricchio, R.K. Puri // Clin Exp Immunol. - 1994. - 95 (1). - P. 148-55.

159. O'Callaghan, C.A. Structure and function of the human MHC class lb molecules HLA-E, HLA-F and HLA-G / C.A. O'Callaghan, J.I. Bell // Immunol Rev. -1998,- 163. -P. 129-38.

160. Olson, J.A.Jr. Impact of immediate versus delayed axillary node dissection on surgical outcomes in breast cancer patients with positive sentinel nodes: results from American College of Surgeons Oncology Group Trials ZOO 10 and ZOO 11 / J.A.Jr. Olson, L.M. McCall, P. Beitsch et al. // J Clin Oncol. - 2008. - Jul. - 20. -26(21).-P. 3530-5.

161. Ouyang, L. Programmed cell death pathways in cancer: a review of apoptosis, autophagy and programmed necrosis / L. Ouyang, Z. Shi, S. Zhao // Cell Prolif. -2012. - Dec. - 45(6). - P. 487-98.

162. Palmisano, G.L. Investigation of HLA class I downregulation in breast cancer by RT-PCR / G.L. Palmisano, M.P. Pistillo, P. Capanni // Hum Immunol. - 2001. -62 (2).-P. 133-9.

163. Parise, C.A. Breast cancer subtypes as defined by the estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), and the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) among women with invasive breast cancer in California, 1999-2004 /

C.A. Parise, K.R. Bauer, M.M. Brown et al. // J Breast. - 2009. - Nov-Dec. -15(6).-P. 593-602.

164. Park, S.Y. Aromatic-turmerone attenuates invasion and expression of MMP-9 and COX-2 through inhibition of NF-kB activation in TPA-induced breast cancer cells / S.Y. Park, Y.H. Kim, Y. Kim // J Cell Biochem. - 2012. - Dec. - 113(12). -P. 3653-62.

165. Perez, A.A. Co-Expression of pl6, Ki67 and COX-2 Is Associated with Basal Phenotype in High-Grade Ductal Carcinoma In Situ of the Breast / A.A. Perez,

D. Balabram, R.M. Rocha // J Histochem Cytochem. - 2015. - Feb. - 23. - pii: 0022155415576540.

166. Perez, E.A. Four-year follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: joint analysis of data from NCCTG N9831 and NSABP B-31 / E.A. Perez, E.H. Romond, V.J. Suman et al. // J Clin Oncol. - 2011. - Sep. - 1. - 29(25). -P. 3366-73.

167. Petrelli, F. Role of HER2-neu as a prognostic factor for survival and relapse in pTla-bNOMO breast cancer: a systematic review of the literature with a pooled-analysis / F. Petrelli, S. Barni // Med Oncol. - 2012. - Dec. - 29(4). - P. 2586-93.

168. Pracella, D. Are breast cancer molecular classes predictive of survival in patients with long follow-up? / D. Pracella, S. Bonin, R. Barbazza, A. Sapino, I. Castellano , S. Sulfaro, G. Stanta // Dis Markers. - 2013. - 35(6). - P. 595-605.

169. Pharoah, P.D.P. Somatic mutations in the p53 gene and prognosis in breast cancerA

a meta-analysis/P.D.P. Pharoah, N.E. Day, C.Caldas//Br J Cancer/-1999/-Aug/-80(12).-P. 1968-1973.

170. Prat, A. Prognostic significance of progesterone receptor-positive tumor cells within immunohistochemically defined luminal A breast cancer / A. Prat, M.C. Cheang, M. Martin et al. // J Clin Oncol. - 2013. - Jan. - 10. - 31(2). -P. 203-9.

171. Preat, F. Differences in breast carcinoma immunohistochemical subtypes between immigrant Arab and European women / F. Preat, P. Simon, J.C. Noel // Diagn Pathol. - 2014. - Feb. - 4. - 9. - P. 26.

172. Qin, Y.Y. Adjuvant chemotherapy, with or without taxanes, in early or operable breast cancer: a meta-analysis of 19 randomized trials with 30698 patients / Y.Y. Qin, H. Li, X.J. Guo et al. // PLoS One. - 2011. - 6(11). - e26946.

173. Raica, M. Hormone Receptors and HER2 Expression in Primary Breast Carcinoma and Corresponding Lymph NodeMetastasis: Do we Need Both? / M. Raica, A.M. Clmpean, R.A. Ceausu et al. // Anticancer Res. - 2014. - Mar. -34(3).-P. 1435-40.

174. Rao, V.S. IL-10 and IL-12 expression in breast cancer patients and effect of therapy / V.S. Rao, A. Alabi, C.E. Dyer // J Clinical Oncology. - 2008. - 26. -15S (May 20 Suppl.). - P. 14016.

175. Rauscher, G.H. Beyond the mammography quality standards act: measuring the quality of breast cancer screening programs / G.H. Rauscher, A.M. Murphy, J.M. Orsi etal.//AJR Am J Roentgenol. -2014. -Jan. -202(1). -P. 145-51.

176. Ribnikar, D. Breast cancer under age 40: a different approach / D. Ribnikar, J.M. Ribeiro, D. Pinto // Curr Treat Options Oncol. - 2015. - Apr. - 16(4). -P. 334.

177. Rodler, E. Current treatment options in triple negative breast cancer / E. Rodler, L. Korde, J. Gralovv // Breast Dis. - 2010. - 32(1-2). - P. 99-122.

178. Rodrigues, M.J. Trastuzumab treatment in tlab, node-negative, human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast carcinomas / M.J. Rodrigues, J. Wassermann, L. Albiges et al. // J Clin Oncol. - 2010. - Oct. - 1. - 28(28). -e541-2.

179. Rom, J. Association of HER2 Overexpression and Prognosis in Small (T1N0) Primary Breast Cancers / J. Rom, C. Schumacher, O. Gluz et al. // Breast Care (Basel). - 2013. - Jun. - 8(3). - P. 208-14.

180. Rouanet, P. HER2 overexpression a major risk factor for recurrence in pTla-bNOMO breast cancer: results from a French regional cohort / P. Rouanet, P. Roger, E. Rousseau et al. // Cancer Med. - 2014. - Feb. - 3(1). - P. 134-42.

181. Salgado, R. The evaluation of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in breast cancer: recommendations by an International TILs Working Group 2014 / R. Salgado, C. Denkert, S. Demaria // Ann Oncol. -2015.-26 (2). - P. 259-71.

182. Salhab, M. Cyclooxygenase-2 mRNA expression correlates with aromatase expression in human breast cancer / M. Salhab, G. Singh-Ranger, R. Mokbeland et al. // J Surg Oncol. - 2007. - Oct. - 1. - 96(5). - P. 424-8.

183. Sakaguchi, S. Naturally arising Foxp3-expressing CD25+CD4+ regulatory T cells in immunological tolerance to self and non-self / S. Sakaguchi // Nat Immunol. -2005. - Apr. - 6(4). - P. 345-52.

184. Sakorafas, G.H. Breast cancer surgery: an historical narrative. Part III. From the sunset of the 19th to the dawn of the 21st century / G.H. Sakorafas, M. Safioleas // Eur J Cancer Care (Engl). - 2010. - Mar. - 19(2). - P. 145-66.

185. Sallouin, R.G. U.S. Preventive Services Task Force recommendations and cancer screening among female Medicare beneficiaries / R.G. Sallouin, R.E. Kohler, G.A. Jensen // J Woinens Health (Larchmt). - 2014. - Mar. - 23(3). - P. 211-7.

186. Senkus, E. ESMO Guidelines Working Group* Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / E. Senkus, S. Kyriakides, F. Penault-Llorca et al. // Annals of Oncology. - 2013. - P. 1-17.

187. Seradour, B. Comparison of direct digital mammography, computed radiography, and film-screen in the French national breast cancer screening program / B. Seradour, P. Heid, J. Esteve // AJR Am J Roentgenol. - 2014. - Jan. - 202(1).

- P. 229-36

188. Schlegel, U.P. Natural Killer Cell Mediated Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity in Tumor Immunotherapy with Therapeutic Antibodies Front Immunol / U.P. Schlegel, P. Lang // 2013. - 4. - 76. - doi: 10.3389/fimmu.2013.00076.

189. Shanker, A. CD8 T cells help for innate antitumor immunity / A. Shanker, G. Verdeil, M. Buferne // J Immunol. - 2007. - 179. - P. 6651-6662. -www.jimmunol.org/content/179/10/6651

190. Shriver, C.D. Molecular signatures of lymph node status by intrinsic subtype: gene

expression analysis of primary breasttumors from patients with and without metastatic lymph nodes / C.D. Shriver, M.T. Hueman, R.E. Ellsworth// J Exp Clin Cancer Res. - 2014. - Dec. -31.- 33(1). - P. 782.

191. Si, C. Association between molecular subtypes and lymph node status in invasive breast cancer / C. Si, Y. Jin, H. Wang et al. // Int J Clin Exp Pathol. - 2014. - Sep.

- 15.-7(10).-P. 6800-6.

192. Silva, G. Expression of the Classical and Nonclassical HLA Molecules in Breast Cancer International / G. Silva, T. Tarsia Giabardo Alves Silva, R. Duarte et al. // J Breast Cancer. - 2013. - ID 250435, http://dx.doi.Org/10.l 155/2013/250435

193. Singletary, S.E. Breast cancer surgery for the 21st century: the continuing evolution of minimally invasive treatments / S.E. Singletary// Minerva Cliir. -2006. - Aug. -61(4). - P. 333-52.

194. Slamon, D.J. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene / D.J. Slamon, G.M. Clark, S.G. Wong, W.J. Levin, A. Ullrich, W.L. McGuire // Science. - 1987. - Jan. - 9. - 235(4785). -P. 177-82.

195. Slamon, D. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer / D. Slamon, W. Eiermann, N. Robert et al. // N Engl J Med. - 2011. - Vol. 365, N14. -P. 1273-1283.

196. Smart, C.R. Twenty-year follow-up of the breast cancers diagnosed during the Breast Cancer Detection Demonstration Project / C.R. Smart, C. Byrne, R.A. Smith et al. // CA Cancer J Clin. - 1997. - Vol.47, N 3. - P.134-149.

197. Soslow, R.A. COX-2 is expressed in human pulmonary, colonic, and mammary tumors / R.A. Soslow, A.J. Dannenberg, D. Rush et al. //Cancer. - 2000. -Vol. 89,N12.-P. 2637-2345.

198. Special Report: Treatment of primary breast cancer / N Engl J Med. - 1979. -301.-340.

199. Srikanth Nagallal. Interactions between immunity, proliferation and molecular subtype in breast cancer prognosis /Srikanth Nagallal, Jeff W. Chou, Mark C. Willingham et al. // Genome Biology. - 2013. - 14. - R34. -http://genomebiology.eom/2013/14/4/R34

200. St.Gallen 2011: Summary of the Consensus Discussion Breast Care (Basel) / Apr. -2011.-6(2).-P. 136-141.

201. Strand, S. Lymphocyte apoptosis induced by CD95 (APO-l/Fas) ligand-expressing tumor cells - A mechanism of immune evasion? / S. Strand, W.J. Hofmann, H. Hug// Nature Medicine. - 1996. - 2. - P. 1361-6. -doi:10.1038/nm 1296-1361

202. Sturtz, L.A. Outcome disparities in African American women with triple negative breast cancer: a comparison of epidemiological and molecular factors between African American and Caucasian women with triple negative breast cancer / L.A. Sturtz, J. Melley, K. Mamula et al. // BMC Cancer. - 2014. - Feb. - 4. -14.-P. 62.

203. Su, B. Synthesis and biological evaluation of novel sulfonanilide compounds as antiproliferative agents for breast cancer / B. Su, M. V. Darby, R.W. Brueggemeier // J Comb Chern. - 2008. - May-Jun. - 10(3). - P. 475-83.

204. Su, B. Suppression of aromatase in human breast cells by a cyclooxygenase-2 inhibitor and its analog involves multiple mechanisms independent of cyclooxygenase-2 inhibition / B. Su, E.S. Duaz-Cruz, S. Landini // Steroids. -2008. - Jan. - 73(1). - P. 104-11.

205. Subbaramaiah, K. EP2 and EP4 receptors regulate aromatase expression in human adipocytes and breast cancer cells. Evidence of a BRCA1 and p300 exchange / K. Subbaramaiah, C. Hudis, S.H. Chang // J Biol Chem. - 2008. - Feb. - 8. -283(6).-P. 3433-44.

206. Takei, H. Recurrence after sentinel lymph node biopsy with or without axillary lymph node dissection in patients with breast cancer/ H. Takei, K. Suemasu, M. Kurosumi et al. //Breast Cancer. - 2007. - Vol.14, N1. - P.16-24.

207. Tang, L.C. Luminal B subtype: A key factor for the worse prognosis of young breast cancer patients in China / L.C. Tang, X. Jin, H.Y. Yang et al. //BMC Cancer. - 2015. - Vol. 29, N15. - 201p.

208. Theriault, R.L. Age and survival estimates in patients who have node-negative Tlab breast cancer by breast cancer subtype/ R.L. Theriault, J.K. Litton, E.A. Mittendorf et al.//Clin Breast Cancer. - 2011. - Vol.11, N5. - P.325-331.

209. Tliorat, M.A. COX-2 expression does not correlate with microvessel density in breast cancer/ M.A. Tliorat, S. Mehrotra, A. Morimiya //Pathobiology. - 2009. -Vol. 76, N1. - P.39-44.

210. Tiezzi, D.G. HER-2, p53, p21 and hormonal receptors proteins expression as predictive factors of response and prognosis in locally advanced breast cancer treated with neoadjuvant docetaxel plus epirubicin combination / D.G. Tiezzi, J.M. Andrade, A. Ribeiro-Silva et al. // BMC Cancer. - 2007. - N7. - 36p.

211. Trapani, J. A. Functional significance of the perforin/granzyme cell death pathway / J.A. Trapani, M.J. Smyth // Nat Rev Immunol. - 2002. - Vol. 2, N10. - P.735-747.

212. Vaz-Luis, I. Outcomes by tumor subtype and treatment pattern in women with small, node-negative breast cancer: a multl institutional study / I. Vaz-Luis, R.A. Ottesen, M.E. Hughes et al. //J Clin Oncol. - 2014. - Vol. 32, N 20. -P. 2142-2150.

213. Verbeek, A.L. Effects of the population screening into breast cancer / A.L. Verbeek, M.J. Broeders, S.J. Otto et al. // Ned Tijdschr Geneeskd. - 2013. -Vol.157, N10.-A5218.

214. Virchow, R. Cellular pathology. Birmingham; The Classics of Medicine Library / R. Virchow // Division of Gryphon Editions, Ltd. - 1978. - P. 66.

215. Vivier, E. Functions of natural killer cells / E. Vivier, E. Tomasello, M. Baratin et al. //Nat Immunol. - 2008. - Vol. 9, N5. - P. 503-510.

216. Volinsky, N. Signalling mechanisms regulating phenotypic changes in breast cancer cells /N. Volinsky, C.J. McCarthy, A. von Kriegsheim et al. // Biosci Rep. -2015,-Vol.35, N2.

217. Vona-Davis, L. Breast cancer pathology, receptor status, and patterns of metastasis in a rural appalachian population / L. Vona-Davis, D.P. Rose, V. Gadiyarain et al. //J Cancer Epidemiol. - 2014. - P. 170634.

218. Waldhauer, I. NK cells and cancer immunosurveillance / I. Waldhauer, A. Steinle // Oncogene. - 2008. - N27. - P. 5932-5943.

219. Wang, X. The resistance to the tumor suppressive effects of COX inhibitors and COX-2 gene disruption in TRAMP mice is associated with the loss of COX expression in prostate tissue / X. Wang, J.K. Colby, P. Yang et al. // Carcinogenesis. - 2008. - Vol.29, N 1. - P. 120-128.

220. Weisstock, C.R. Assessing the breast cancer risk distribution for women undergoing screening in British Columbia/ C.R. Weisstock, R. Rajapakshe,

C. Bitgood et al. // Cancer Prev Res (Phila). - 2013. - Vol. 6, N10. - P. 10841092.

221. Wesolowski, R. Tumor Infiltrating Lymphocytes - The Next Step in Assessing Outcome and Response to Treatment in Patients with Breast Cancer / R. Wesolowski, W.E. 3rd2 Carson //J Carcinog Mutagen 2014. - Vol. 5, N6. -199p.

222. WHO. Cancer control: knowledge into action: WHO guide for effective programmes: early detection,http://vvwvv.who.int/cancer/detection/breastcancer/en

223. Williams, C. Cost-effectiveness of using prognostic information to select women with breast cancer for adjuvant systemic therapy / C. Williams, S. Brunskill,

D. Altman et al. // Health Technol Assess. - 2006. - Vol. 10, N 34. - P. 1-204.

224. Wolmark, N. Adjuvant chemotherapy in stage-II breast cancer: an overview of the NSABP clinical trials / N. Wolmark, B. Fisher // Breast Cancer Res Treat. - 1983. - N3. - Suppl:S19-61.

225. Wu, J. Natural killer cells and cancer / J. Wu, L.L. Lanier //Adv Cancer Res. -2003. -N90. -P.127-156.

226. Yang, P. The impact of p53 in predicting clinical outcome of breast cancer patients with visceral metastasis / P. Yang, C.W. Du, M. Kwan et al.//Scientific Reports. - 2013. -N3.-P. 1-6.

227. Yoo, S.H. A histomorphologic predictive model for axillary lymph node metastasis in preoperative breast cancer core needle biopsy according to intrinsic subtypes / S.H. Yoo, I.A. Park, Y.R. Chung et al. //Hum Pathol. - 2015. - Vol. 46, N2. - P. 246-254.

228. Zatelli, M.C. Cyclooxygenase-2 inhibitors prevent the development of chemoresistance phenotype in a breast cancer cell line by inhibiting glycoprotein

p-170 expression / M.C. Zatelli, A. Luchin, F. Tagliati et al. // Endocr Relat Cancer. - 2007. - Vol.14, № 4. - P.1029-1038.

229. Zeeneldin, A.A. Survival effects of cyclooxygenase-2 and 12-lipooxygenase in Egyptian women with operable breast cancer/ A.A. Zeeneldin, A.M. Mohamed, H.A. Abdel et al. // Indian J Cancer. - 2009. - Vol.46, N1. - P.54-60.

230. Zhang,Y. B cell regulation of antl tumor immune response / Y. Zhang, R. Morgan, E.R. Podack // Immunol Res. - 2013. - Vol. 57, N 1-3. - P. 115-124.

231. Zhang, H.M. Clinical characteristics and survival in the operable breast cancer patients with different molecular subtypes / H.M. Zhang, B.N. Zhang, L.X. Xuan et all. //Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. - 2009. - Vol.31, N6. - P. 447-451.

232. Zrieki, A. Cyclooxygenase inhibitors down regulate P-glycoprotein in human colorectal Caco-2 cell line/ A. Zrieki, R. Farinotti, M. Buyse et al. // Pharm Res. - 2008. - Vol.25, N9. - P.1991-2001.

233. Zurawska, U. Outcomes of her2-positive early-stage breast cancer in the trastuzumab era: a population-based study of Canadian patients / U. Zurawska, D.A. Baribeau, S. Giilck et all.// Curr Oncol. - 2013. - Vol.20, N6. - e539-545.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.