Гибридные мультимодальные наноагенты на основе оксидов железа и термически-сформированных белковых структур для биомедицинских применений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат наук Лунин Афанасий Владимирович

• Лунин Афанасий Владимирович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Лунин Афанасий Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы исследования

Цели и задачи

Научная новизна работы

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы исследования

Положения, выносимые на защиту

Личный вклад автора

Степень достоверности и апробация работы

Статьи в рецензируемых журналах

Патент на изобретения

Тезисы конференций

Структура и объем работы

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Наночастицы

1.2 Применение наноагентов в биомедицине

1.2.1 Биосенсоры

1.2.2 Биовизуализация

1.2.3 Доставка лекарств и генов

1.2.4. Нановакцины

1.3 Типы наночастиц

1.3.1 Углеродные наночастицы

1.3.2. Липосомы и мицеллы

1.3.3 Квантовые точки

1.3.4 Наночастицы металлоорганических каркасных структур

1.3.5. Полимерные наночастицы

1.3.6. Наночастицы металлов и их оксидов

1.4 Наночастицы оксидов железа

1.4.1 Осаждение (Соосаждение)

1.4.2 Термическое разложение

1.4.3 Микроэмульсирование

1.4.4 Золь-гель метод

1.4.5 Гидротермальный синтез

1.4.6 Биосинтез

1.5 Наночастицы на основе белков

1.5.1 Микроэмульсирование

1.5.2 Высаливание

1.5.2 Десольватация

1.5.3 Электроспрей

1.5.4 Самосборка

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Материалы

2.2. Оборудование

2.3. Клеточные линии

2.4. Синтез коллоидного ферригидрита (КФ)

2.5. Синтез гематитных наночастиц (ГНЧ)

2.6. Покрытие ГНЧ органическими полимерами

2.7. Конъюгация покрытых полимерами ГНЧ белками

2.8. Стерилизация ГНЧ и ГЕНЧ

2.8. Синтез магнитных наночастиц (МНЧ)

2.9. Синтез наночастиц из антител (АНЧ)

2.10. Синтез наночастиц из антител и магнитных частиц (МАНЧ)

2.11. Внесение флуоресцентных меток в наноагенты

2.13. Биотинилирование бычьего сывороточного альбумина

2.12. Иммунохроматографический анализ

2.13. Проточная цитометрия

2.14. Анализ жизнеспособности клеток

2.15. Оптическая микроскопия

2.16. Магнитно-резонансная томография

2.17. Флуоресцентная визуализация

2.18. Общий анализ крови

2.19. Биохимический анализ крови

2.20. Динамическое рассеяние света

2.21. Электронная микроскопия

2.22. Рентгеноструктурный анализ

2.23. Инфракрасная Фурье-спектроскопия

2.24. Измерения релаксивности

2.25. Вибрационная магнитометрия

2.26. Обработка результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ДИСКУССИЯ

3.1. Синтез и характеризация ГНЧ

3.2. Модификация ГНЧ

3.2. Взаимодействие модифицированных ГНЧ с клетками

3.3. Синтез допированных ГНЧ и характеризация

3.4. Биовизуализация с помощью ГНЧ

3.5. Синтез и характеризация МНЧ, АНЧ и МАНЧ

3.6. Взаимодействие АНЧ с клетками

3.7. Биовизуализация in vivo с помощью МАНЧ

3.8. Биораспределение МАНЧ и выведение из кровотока

3.9. Токсичность МАНЧ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гибридные мультимодальные наноагенты на основе оксидов железа и термически-сформированных белковых структур для биомедицинских применений»

Актуальность темы исследования

В настоящее время наноагенты являются перспективными кандидатами для биомедицинских применений и в ряде случаев уже используются или проходят клинические испытания [1; 2]. Несмотря на то, что наночастицы различной природы обладают уникальными, актуальными для биомедицинских применений свойствами, их применение в качестве наноматериалов имеет ряд ограничений, преодоление которых требует поиска оптимальных наноагентов, а значит и новых подходов к их синтезу и модификациям.

Наночастицы оксидов железа представляют интерес по целому ряду причин. Во-первых, они обладают уникальными физико-химическими свойствами: различными видами магнетизма, контролируемой формой и размером наночастиц. Во-вторых, они биосовместимы и имеют хорошо известные пути метаболизма в организме. В-третьих, поверхность таких наночастиц сравнительно легко модифицировать [3; 4]. Описанные выше свойства позволяют использовать наночастицы оксидов железа для решения биомедицинских задач.

Наночастицы на основе белков также обладают рядом уникальных свойств: высокой биосовместимостью, возможностью загрузки лекарственными средствами, сравнительно простыми методами синтеза, позволяющими контролировать размер наночастиц. Кроме того, подобные наночастицы могут быть синтезированы практически из любого вида белка [5; 6]. Как и наночастицы оксидов железа, наночастицы на основе белка применяются в биомедицине. Например, для создания вакцин [7] и противораковой терапии [8].

Таким образом новые методы синтеза наноагентов как на основе оксидов железа, так и на основе белков представляют значительный научный и практический интерес. Более того, интересны гибридные наноагенты, позволяющие сочетать свойства материалов органической и неорганической природы, поскольку содержат в составе элементы обоих типов [9]. Подобные наноагенты могут быть использованы для решения широкого спектра биомедицинских задач, в том числе мультимодальной визуализации [10].

Степень разработанности темы исследования

Среди распространённых методов получения наночастиц оксидов железа можно выделить соосаждение, микроэмульсификацию, термическое разложение и золь-гель метод [11]. Среди основных методов получения наночастиц на основе белков можно отметить десольватацию, высаливание, микроэмульсификацию, электроспрей и самосборку [12]. На сегодняшний момент наночастицы оксидов железа и на основе белков известны и даже применяются в клинике или проходят клинические испытания, в том числе для визуализации и терапевтических применений [13]. Однако, гибридные наноагенты, представляют дополнительный интерес в виду сочетания свойств наночастиц различной природы, что может позволить повысить эффективность применения [14].

Данное исследование позволило показать новые подходы к синтезу наночастиц, как неорганической, так и белковой природы. Более того, были продемонстрированы подходы к синтезу гибридных наноагентов на основе описанных в работе методов получения наночастиц. Гибридность наноагентов была использована для проведения мультимодальной визуализации и придания наноагентам аффинных свойств.

Цели и задачи

Цель работы - разработка новых подходов в создании гибридных многофункциональных наноагетов на основе белков и оксидов железа.

Задачи:

1. Разработка новых подходов синтеза наночастиц оксидов железа. Характеризация полученных наночастиц.

2. Разработка новых методик создания белковых наночастиц. Характеризация полученных наночастиц.

3. Создание и характеризация гибридных мультимодальных наноагентов как на основе белковых наночастиц, так и на основе наночастиц оксидов желез.

4. Изучение применимости наноагентов для решения биомедицинских задач in vivo и in vitro.

Научная новизна работы

В результате проведения работы был продемонстрирован новый подход к созданию наночастиц гематита. Возможность трансформации ферригидрита в гематит была известна ранее, но быстрый переход в кислых условиях с получением монодисперсных наночастиц был показан впервые. Кроме того, была продемонстрирована возможность допирования наночастиц гематита европием, что сказывается на магнитных свойствах и морфологии наночастиц. Также, впервые показана возможность биомедицинского использования гибридных наноагентов на основе полученных наночастиц гематита: была показана высокая специфичность при достаточной чувствительности биосенсорной системы на основе гибридных наночастиц. Кроме того, было реализовано специфическое нацеливание наноагентов на основе наночастиц гематита на раковые клетки. Наконец, с помощью гибридных

наноагентов на основе наночастиц гематита была реализована мультимодальная биовизуализация.

Был реализован мягкий термический метод создания наночастиц с узким распределением по размерам на основе иммуноглобулинов. Кроме того, было показано сохранение специфичности иммуноглобулинов в процессе формирования наночастиц и была определена необходимая доля антител для сохранения специфичности наночастиц. Это позволило провести рецептор-специфическое нацеливание термически сформированных наночастиц на раковые клетки. Наконец, была показана возможность создания гибридных наноагентов на основе этого метода и их применимость для мультимодальной визуализации.

Теоретическая и практическая значимость работы

Показанный метод синтеза наночастиц гематита значим по нескольким причинам. Во-первых, это сравнительно простой и легко осуществимый способ получения монодисперсных кристалличных наночастиц. Во-вторых, факт трансформации ферригидрита в наноразмерный гематит под действием кислот важен с точки зрения химии соединений железа.

Метод синтеза наночастиц на основе белка с помощью быстрого термического формирования демонстрирует возможность достаточно мягкого синтеза относительно монодисперсных белковых наночастиц с возможностью контроля за их размером. Кроме того, на примере иммуноглобулинов показано, что белки, включённые в состав наночастиц, сохраняют биологическую активность. Наконец, данный подход универсален и позволяет включать в наноагенты наночастицы другой природы. Метод быстрого термического формирования может быть использован для синтеза наночастц из различных белков.

Наконец, продемонстрированные применения наноагентов в биосенсорике, биовизуализации и специфическом клеточном нацеливании демонстрируют перспективность использования описанных в работе подходов для решения биомедицинских задач.

Методология и методы исследования

Харакетризация наноматериалов проводилась с помощью динамического светорассеяния, сканирующей электронной микроскопии, просвечивающей электронной микроскопии, энергодисперсионной рентгеновской спектроскопии, инфракрасной Фурье-спектроскопии, рентгеноструктурного анализа, магнитно-резонансной релаксометрии, вибрационной магнитометрии. Взаимодействие с клетками изучалось с помощью флуоресцентной микроскопии, проточной цитометрии и визуализирующей проточной цитометрии. Цитотоксичность наночастиц изучалась с помощью MTT-теста. Визуализация проводилась с помощью магнитно-резонансной томографии и регистрации флуоресцентного сигнала. Биораспределение немагнитных материалов анализировалось с помощью масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой.

Также использовался метод MPQ, разработанный ранее в Институте общей физики имени А. М. Прохорова Российской академии наук. Данный метод позволяет детектировать суперпарамагнитные материалы, игнорируя парамагнетики и диамагнетики [15]. С помощью MPQ изучалось биораспределение магнитных материалов путём извлечения органов животного и последующего считывания сигнала из их фрагментов [16], а также анализировалась кинетика выведения наноагентов из кровотока путём считывания сигнала из хвоста животного [17].

При создании наноматериалов использовались общепринятые химические и химико-физические процедуры. Подробные методы синтеза изложены в разделе «Материалы и методы».

Положения, выносимые на защиту

1. Разработан метод синтеза наночастиц гематита из ферригидрита в кислой среде. Продемонстрирована применимость различных кислот для осуществления синтеза. Продемонстрированно влияние допирования европием на форму и магнитные свойства наночастиц. Колориметрическим методом измерения жизнеспособности клеток и флуоресцентной микроскопией показано, что допированные наночастицы токсичнее для эукариотических клеток, чем недопированные.

2. На основе наночастиц гематита созданы наноагенты покрытые различными полимерными молекулами, с различной эффективностью адсорбирующиеся на мембраны клеток млекопитающих.

3. В формате проточной цитометрии реализовано рецептор-специфическое нацеливание на раковые клетки гибридных наноагентов на основе наночастиц гематита с иммобилизованными на поверхности антителами против рецептора эпидермального фактора роста НЕК2/пеи. Реализована модельная иммунохроматографическая тест-система с использованием гибридных наноагентов на основе наночастиц гематита, с иммобилизованным на их поверхности стрептавидином.

4. Разработан термический синтез наночастиц из иммуноглобулинов. Изучено влияние параметров синтеза на размер наночастиц, показано влияние рН и времени нагрева. В формате визуализирующей проточной цитометрии продемонстрировано влияние доли антител против рецептора эпидермального

фактора роста HER2/neu в смеси иммуноглобулинов в реакционной смеси на специфичность и эффективность нацеливания наночастиц на раковые клетки. В формате визуализирующей проточной цитометрии показана специфичность и эффективность нацеливания наночастиц на раковые клетки при доле антител против рецептора эпидермального фактора роста HER2/neu при синтезе в 10% и более. Синтезированы и охарактеризованы гибридные магнитные наноагенты на основе наночастиц из иммуноглобулинов.

5. С помощью гибридных наноагентов как на основе наночастиц гематита, так и на основе наночастиц из иммуноглобулинов реализована мультимодальная биовизуализация путем одновременной детекции методом магнитно-резонансной томографии и регистрации флуоресценции частиц после внесения в них флуоресцентных меток.

Личный вклад автора

Автор принимал непосредственное участие в определении темы исследований и ее корректировке в процессе подготовки диссертации. Автор осуществлял основные эксперименты по синтезу наноагентов, а также осуществлял планирование и участвовал в исполнении дальнейших экспериментов. Автор принимал участие в подготовке и написании текстов статей. Автор выражает глубокую благодарность всем соавторам исследований и коллегам по научному коллективу.

Степень достоверности и апробация работы

Достоверность результатов в настоящей работе обеспечена использованием современных экспериментальных методов, подходов к планированию экспериментов и способов обработки данных. Материалы диссертации были представлены на следующих международных конференциях и семинарах: International Conference Laser

Optics 2020 (Санкт-Петербург, Россия, 2020); International Conference Laser Optics 2018 (Санкт-Петербург, Россия, 2018); 62 и 64 конференции МФТИ (Долгопрудный, Россия, 2019 и 2021); Научный семинар Курчатовского геномного центра (Москва, Россия, 2022).

По материалам работы опубликовано 6 статьей в рецензируемых журналах, индексируемых базами Web of Science, Scopus, а также выдан патент РФ.

Статьи в рецензируемых журналах

1. Lunin A.V., Korenkov E.S., Mochalova E.N. and Nikitin M.P. Green Synthesis of Size-Controlled in Vivo Biocompatible Immunoglobulin-Based Nanoparticles by a Swift Thermal Formation // ACS Sustainable Chemistry & Engineering. 2021. Т. 9. № 39. С. 3128-13134.

2. Lunin A.V., Lizunova A.A., Mochalova E.N., Yakovtseva M.N., Cherkasov, V.R. Nikitin M.P. and Kolychev E.L. Hematite nanoparticles from unexpected reaction of ferrihydrite with concentrated acids for biomedical applications // Molecules. 2020. Т. 25. № 8. С. 1984.

3. Lunin A.V., Sokolov I.L., Zelepukin I.V., Zubarev I.V., Yakovtseva M.N., Mochalova E.N., Rozenberg J.M., Nikitin M.P. and Kolychev E.L. Spindle-like MRI-active europium-doped iron oxide nanoparticles with shape-induced cytotoxicity from simple and facile ferrihydrite crystallization procedure // RSC Advances. 2020. Т. 10. № 12. С. 73017312.

4. Lunin A.V., Kolychev E.L., Mochalova E.N., Cherkasov V.R. and Nikitin M.P. Synthesis of highly-specific stable nanocrystalline goethite-like hydrous ferric oxide nanoparticles for biomedical applications by simple precipitation method // Journal of Colloid and Interface Science. 2019. Т. 541. С. 143-149.

5. Znoyko S.L., Orlov A.V., Pushkarev, A.V., Mochalova E.N., Guteneva N.V., Lunin A.V., Nikitin M.P. and Nikitin P.I. Ultrasensitive quantitative detection of small molecules with rapid lateral-flow assay based on high-affinity bifunctional ligand and magnetic nanolabels // Analytica Chimica Acta. 2018. Т. 1034, С.161-167.

6. Orlov A.V., Znoyko S.L., Pushkarev A.V., Mochalova E.N., Guteneva N.V., Lunin A.V., Nikitin, M.P. and Nikitin P.I. Data on characterization and validation of assays for ultrasensitive quantitative detection of small molecules: Determination of free thyroxine with magnetic and interferometric methods // Data in brief. 2018. Т. 21, С. 1603-1611.

Патент на изобретения

Патент на изобретение «Способ получения частиц гематита с помощью сильных минеральных кислот», Колычев Е. Л., Лунин А. В., Мочалова Е. Н., Яковцева М. Н., Черкасов В. Р., Никитин М. П. RU №2 2 770 641 (зарегистрирован 19 апреля 2022 года).

Тезисы конференций

1. А. В. Лунин, М. П. Никитин. Белковые наночастицы как многофункциональный агент для биомедицинских применений. Научный семинар Курчатовского геномного центра, 2021, Москва, Россия.

2. Е.С. Коренков, А.В. Пушкарев, Е.Н. Мочалова, А.В. Лунин. Быстрая термическая формация как универсальный подход для синтеза мультимодальных белковых наночастиц для биомедицинских применений. 64 Всероссийская научная конференция МФТИ, 2021, Долгопрудный, Россия.

3. A. V. Lunin, S. M. Dolotova, S. P. Krechetov, D. V. Rogozhnikov, V. R. Cherkasov. Biocompatible cancer - targeted multimodal bioimaging agents synthesized via acid -

promoted transformation. 2020 International Conference Laser Optics (ICLO), 2020, Санкт-Петербург, Россия.

4. С.М. Долотова, А.В. Лунин, А.В. Ярёменко, М.П. Никитин. Создание мультимодальных наночастиц путём тепловой денатурации белков. 62 Всероссийская научная конференция МФТИ, 2019, Долгопрудный, Россия.

5. A. V. Lunin, V. R. Cherkasov, M. P. Nikitin. Smart ligand-sensitive monolayers based on modified liposomes for biomedical applications. BIOMEMBRANES 2018, 2018, Долгопрудный, Россия.

6. A.V. Lunin, A.V. Vasilyeva, B.G. Gorshkov, I.L. Sokolov, V.R. Cherkasov. Modified Liposomes as Optical Probes, Magnetic Labels, and Drug Carriers. 2018 International Conference Laser Optics (ICLO), 2018, Санкт-Петербург, Россия.

Структура и объем работы

Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов и дискуссии, заключения, благодарностей и списка цитируемой литературы, который включает 165 источников. Работа изложена на 104 страницах и содержит 30 рисунков.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Наночастицы

Традиционно наночастицы определяются как изолированные объекты твёрдой фазы, размер которых от 1 до 100 нм во всех трёх измерениях. Однако, данное определение зачастую расширяется. Во-первых, к наночастицами помимо твёрдых тел также причисляются также: аморфные объекты (без сформированной кристаллической решётки), гели, золи, объекты, содержащие полость или полости с отличной фазой, отличной от основной, внутри. Во-вторых, объекты до 1000 нм во всех трёх измерениях. В-третьих, объекты с лабильной или нестабильной, или взаимодействующей с внешней средой границей. Однако, в таком случае время существенного изменения границы должно быть больше характерного времени применения или использования наночастиц [18].

Наночастицы находят применения в катализе [19], очистке [20], хемисенсорах [21], электронике [22], выработке и хранении энергии, [23; 24] биомедицине [25; 26] и многих других.

Такая популярность и востребованность наноматериалов объясняется не столько их размерами, сколько дополнительными свойствами, которые приобретают материалы в наноразмерном масштабе. Помимо очевидного увеличения удельной площади поверхности, у наноразмерных объектов могут появляться или выражаться в большей степени и другие свойства. Такие, как суперпарамагнетизм [27], поверхностный плазмонный резонанс [28], флуоресценция [29], фосфоресценция [30] и другие.

В данной работе будут кратко рассмотрены различные типы наночастиц и их применения в контексте биомедицины.

1.2 Применение наноагентов в биомедицине

На сегодняшний день, наночастицы находят множественные применения в широком спектре биомедицинских приложений. Ниже будут кратко рассмотрены области как уже нашедшие применения в клинике и медицине, так и находящиеся на стадии разработки.

1.2.1 Биосенсоры

Биосенсоры являются системами для специфической детекции биомолекул, часть биосенсоров основываются на наноматериалах. Биосенсоры могут применяться для диагностики [31], обнаружения аллергенов и патогенов [32; 33], выявления допинга и наркотиков [34], детекции пестицидов [35], антибиотиков [36], незаконных добавок [37] и других применений.

По принципу работы биосенсоры можно разделить на гомогенные и гетерогенные. В гомогенных биосенсорах детекция аналита осуществляется в растворе (как правило, водном), в гетерогенных - часть элементов тестирующей системы иммобилизована на неподвижной фазе. В случае гетерогенных биосенсоров детекция, как правило, осуществляется за счёт того, что аналит влияет на связывание свободных и иммобилизованных элементов биосенсора. В случае гомогенных - элементы биосенсора взаимодействуют с аналитом, меняя свою структуру (например, агрегируя) или состав среды (например, рН) [38].

1.2.2 Биовизуализация

Биовизуализация (биоимиджинг) является инструментом диагностики, позволяющим наблюдать различные органы пациента и диагностировать патологии. Биовизуализация может быть основана на разных принципах, как например: ядерный

магнитный резонанс, рентгеновское излучение, электрон-позитронное взаимодействие, ультразвуковые волны, флуоресценция, люминесценция и другие [39].

Наноагенты как правило применяются в методах биовизуализации, либо как контрастирующие агенты, либо как непосредственные генераторы сигнала. Контрастирующими агентами выступают наноматериалы, в случаях, когда ткани в том или ином формате сами генерируют изображение. Например, методами выступают магнитная резонансная томография [40], компьютерная томография [41] или ультразвуковые исследования [42]. Генерирующими сигнал могут выступать наноагенты, например, в электронно-позитронной томографии [43] или в люминесцентной оптической визуализации [44].

Особый интерес представляет мультимодальная биовизуализация, позволяющая используя одни визуализирующие агенты использовать сразу несколько методов. Подобный подход имеет существенное преимущество над использованием нескольких визуализирующих агентов с одной модальностью. Сопоставление изображений, полученных различными методами позволяет соотнести их между собой, если биораспределение не меняется в интервале получения изображений различными методами. На рисунке 1 показан результат мультимодальной биовизуализации.

флуорсценция МРТ

Г ^г л

*

ТЭвРЮЛ« ¿014»'} • 11 А* Я11 Г »01«

[>4* 14 А#> пи Т»« ли

к

Чс

3(«п ЗС »К» VI5

Сспо г/г

мил- (РУО)

тн гооюои» тг е»5««

ГА 1М0«;

та опкмеом м« г

ШЛ> 1 ОС/г »0 т

/ 0 00 с>1

мтх гм(м а%» пквоп г

М5МЕГ0-Тгл 1

у? наночастицы

Рисунок 1. Мультимодальная биовизуализация опухоли мыши с помощью флуоресцентных наночастиц, являющимися также контрастирующими агентами при проведении магнитно-резонансной томографии. Адаптировано из [45].

1.2.3 Доставка лекарств и генов

Доставка лекарств и генов является подходом, позволяющим использовать наноагенты в качестве носителей лекарственных средств или генов. Также наноагенты могут выступать в роли лекарственным средства в виду своей химико -физической природы. Инкапсуляция лекарств в наночастицы позволяет достигнуть нескольких преимуществ. Во-первых, лекарство, заключённое в наночастицу,

распределяется по организму более избирательным способом, чем лекарство в молекулярном виде [46]. Во-вторых, заключение лекарства в наночастицы может способствовать специфическому накоплению лекарства за счёт коллоидных свойств, специфического распределения по размерам или наличию специфических рецепторов на поверхности наноагентов [47; 48]. В-третьих, наночастицы могут быть использованы для транспортировки нерастворимых соединений, неспособных к свободному распространению в кровотоке в значимых концентрациях [49]. В-четвертых, наноматериалы могут воздействовать недоступным для молекулярных лекарств способом. Например, магнитные наночастицы способны нагреваться под действием переменного магнитного поля [50]. В-пятых, инкапсуляция может способствовать эффективному проникновению в клетки и ткани [51]. Это свойство используется, например, при генной терапии для эффективной доставки нуклеиновых кислот в клетку без использования вирусных векторов [52]. В-шестых, наноматериалы могут быть использованы для преодоления гематоэнцефалического барьера, что важно для лечения нейродегенеративных заболеваний [53]. Наконец, наноматериалы могут обладать терапевтической активностью сами по себе. Так, например, наночастицы из металлов или оксидов металлов могут быть эффективными противомикробными препаратами [54].

1.2.4. Нановакцины

Нановакцины позволяют ввести в организм наночастицы различной природы либо с антигенами или их фрагментами, либо с соответствующими генами.

Преимущество от ключения нуклеиновых кислот в наночастицу очевидно, т.к. оно позволяет в конечном счёте экспрессировать соответствующий белок в следствии проведения трансфекции [55; 56]. Для экспонированных или инкапсулированных антигенов такой подход существенно повышает эффективность иммунизации в виду

того, что позволяют снизить деградацию антигенов, увеличить поглощение наноагентов антигенпрезентующими клетками, повысить стабильность антигена, и т.д. Такие эффекты могут быть максимизированы путём оптимизации материала наночастиц, размера, поверхностного заряда, и формуляции [57; 58].

1.3 Типы наночастиц

Данный раздел чрезвычайно велик для обозрения, поэтому будут освещены избранные типы наночастиц.

1.3.1 Углеродные наночастицы

Углеродные наночастицы являются широким классом наноматериалов. Разнообразие достигается за счёт того, что углерод способен образовывать наноструктуры различной атомарной организации и геометрии. Подобные свойства возможны благодаря sp, sp2, sp3 гибридизациям атома углерода.

Среди углеродных наночастиц можно выделить углеродные нанотрубки [59], наноалмазы [60], углеродные квантовые точки [61], наночастицы графена и его оксида [62], однослойные и многослойные фуллерены и другие (рисунок 2) [63].

Рисунок 2. Некоторые углеродные наноматериалы. Адаптировано из [64].

Упомянутые наноматериалы имеют широкий спектр применения в биомедицинских областях. Однако, в углеродные материалы популярны в первую очередь для создания биосенсоров. Этому способствует сравнительно лёгкий синтез, простота модификации и наличие уникальных оптических (углеродные квантовые точки), электрических (графен), механических (углеродные нанотрубки) свойств [65; 66; 67].

1.3.2. Липосомы и мицеллы

Липосомы и мицеллы являются наночастицами на основе амфифильных и гидрофобных соединений, как правило, на основе природных липидов, а также их модификаций и аналогов. В создании таких наночастиц ключевым механизмом

является способность амфифильных молекул к ориентации в полярном растворителе (как правило, воде) [68].

Подобное свойство позволяет создавать одно- и многослойные везикулы (липосомы), а также агрегаты (мицеллы). Данные наночастицы имеют ряд важных свойств, что делает их пригодными для терапевтических применений. Во-первых, поверхность липосом подобна поверхности клеток и везикул, что способствует пролонгированной циркуляции в кровотоке [69]. Во-вторых, наличие в липосомах гидрофильной фазы (внутри), амфифильной (на поверхностях липидного бислоя) и гидрофобной (внутри бислоя) позволяет встраивать в липосомы соединения практически любой полярности. Более того, в силу того, что мембрана избирательно проницательна для некоторых молекул возможна загрузка липосом биомолекулами за счёт создания существенно различных условий внутри и снаружи липосомы [70].

Однако, подобные частицы имеют и недостатки, в первую очередь наночастицы на основе липидов в следствии их структуры не являются достаточно устойчивым наноматериалом. Так, липосомы не устойчивы к перепадам осмотического давления снаружи липосом и высыханию. Кроме того, липиды в водных средах гидролизуются с образованием поверхностно активных веществ, которые в свою очередь дестабилизируют липидные мембраны. Наконец, липиды окисляются кислородом, содержащимся в воздухе. Такое сочетания свойств делает продолжительное хранение крайне затруднительным [71].

1.3.3 Квантовые точки

Квантовые точки являются полупроводниковыми наночастицами, обладающими дискретным энергетическим спектром. Причём, спектр уровней энергии, а значит и оптические свойства зависит от размеров квантовой точки (рисунок 3).

диаметр, А

максимум эмиссии, нм

13.5 14.5 17.5 19.0 21.5 24.0 510 530 555 570 590 610

Ж-___1

Рисунок 3. Зависимость флуоресцентных свойств кадмий-селеновых квантовых точек в зависимости от размера кадмий-селенового ядра. Адаптировано из [72].

Таким образом квантовые точки являются уникальным оптическим материалом: они обладают широким спектром поглощения и узким спектром эмиссии. Кроме того, иная природа флуоресценции отличает квантовые точки от молекулярных красителей существенно большим квантовым выходом и повышенной фотостабильностью [73].

Самыми распространёнными соединениями для синтеза квантовых точек являются соединения кадмия и индия. Что накладывает ограничения на применимость квантовых точек в контексте биовизуализации в виду токсичности подобных соединений [74; 75].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лунин Афанасий Владимирович, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Zhang L. et al. Nanoparticles in medicine: Therapeutic applications and developments // Clin. Pharmacol. Ther. 2008. Vol. 83, № 5. P. 761-769.

2. Soetaert F. et al. Cancer therapy with iron oxide nanoparticles: Agents of thermal and immune therapies // Adv. Drug Deliv. Rev. The Author(s). Published by Elsevier B.V, 2020. Vol. 163-164. P. 65-83.

3. Ali A. et al. Synthesis, characterization, applications, and challenges of iron oxide nanoparticles // Nanotechnol. Sci. Appl. 2016. Vol. 9. P. 49-67.

4. Alphandery E. Iron oxide nanoparticles for therapeutic applications // Drug Discov. Today. Elsevier Ltd, 2020. Vol. 25, № 1. P. 141-149.

5. Jain A. et al. Protein Nanoparticles: Promising Platforms for Drug Delivery Applications // ACS Biomater. Sci. Eng. 2018. Vol. 4, № 12. P. 3939-3961.

6. Verma D. et al. Protein Based Nanostructures for Drug Delivery // J. Pharm. 2018. Vol. 2018. P. 1-18.

7. Lopez-Sagaseta J. et al. Self-assembling protein nanoparticles in the design of vaccines // Comput. Struct. Biotechnol. J. The Authors, 2016. Vol. 14. P. 58-68.

8. Kianfar E. Protein nanoparticles in drug delivery: animal protein, plant proteins and protein cages, albumin nanoparticles // J. Nanobiotechnology. BioMed Central, 2021. Vol. 19, № 1. P. 1-32.

9. Vargas-Bernal R. Introductory Chapter: Hybrid Nanomaterials // Hybrid Nanomater. -Flex. Electron. Mater. 2020. P. 1-8.

10. Kim J.S. et al. Self-assembled hybrid nanoparticles for cancer-specific multimodal imaging // J. Am. Chem. Soc. 2007. Vol. 129, № 29. P. 8962-8963.

11. Dadfar S.M. et al. Iron oxide nanoparticles: Diagnostic, therapeutic and theranostic

applications // Adv. Drug Deliv. Rev. 2019. Vol. 138. P. 302-325.

12. Hong S. et al. Protein-based nanoparticles as drug delivery systems // Pharmaceutics. 2020. Vol. 12, № 7. P. 1-28.

13. Anselmo A.C., Mitragotri S. Nanoparticles in the clinic: An update // Bioeng. Transl. Med. 2019. Vol. 4, № 3. P. 1-16.

14. He C., Lu J., Lin W. Hybrid nanoparticles for combination therapy of cancer // J. Control. Release. Elsevier B.V., 2015. Vol. 219. P. 224-236.

15. Nikitin M.P. et al. Quantitative real-time in vivo detection of magnetic nanoparticles by their nonlinear magnetization // J. Appl. Phys. 2008. Vol. 103, № 7. P. 4-7.

16. Zelepukin I. V. et al. Long-Term Fate of Magnetic Particles in Mice: A Comprehensive Study // ACS Nano. 2021. Vol. 15, № 7. P. 11341-11357.

17. Zelepukin I. V. et al. Fast processes of nanoparticle blood clearance: Comprehensive study // J. Control. Release. Elsevier, 2020. Vol. 326, № July. P. 181-191.

18. Barhoum A. et al. Review on Natural, Incidental, Bioinspired, and Engineered Nanomaterials: History, Definitions, Classifications, Synthesis, Properties, Market, Toxicities, Risks, and Regulations // Nanomaterials. 2022. Vol. 12, № 2.

19. Astruc D. Introduction: Nanoparticles in Catalysis // Chem. Rev. 2020. Vol. 120, № 2. P. 461-463.

20. Khan S.T., Malik A. Engineered nanomaterials for water decontamination and purification: From lab to products // J. Hazard. Mater. Elsevier, 2019. Vol. 363, № August 2018. P. 295-308.

21. Jung J.H., Lee J.H., Shinkai S. Functionalized magnetic nanoparticles as chemosensors and adsorbents for toxic metal ions in environmental and biological fields // Chem. Soc. Rev. 2011. Vol. 40, № 9. P. 4464-4474.

22. Ko S.H. et al. Direct nanoimprinting of metal nanoparticles for nanoscale electronics fabrication // Nano Lett. 2007. Vol. 7, № 7. P. 1869-1877.

23. Mazumder V., Lee Y., Sun S. Recent development of active nanoparticle catalysts for fuel cell reactions // Adv. Funct. Mater. 2010. Vol. 20, № 8. P. 1224-1231.

24. Rakhi R.B. et al. Electrochemical energy storage devices using electrodes incorporating carbon nanocoils and metal oxides nanoparticles // J. Phys. Chem. C. 2011. Vol. 115, № 29. P. 14392-14399.

25. Elahi N., Kamali M., Baghersad M.H. Recent biomedical applications of gold nanoparticles: A review // Talanta. Elsevier B.V., 2018. Vol. 184, № February. P. 537556.

26. Vallabani N.V.S., Singh S. Recent advances and future prospects of iron oxide nanoparticles in biomedicine and diagnostics // 3 Biotech. Springer Berlin Heidelberg, 2018. Vol. 8, № 6. P. 1-23.

27. Xiao Y., Du J. Superparamagnetic nanoparticles for biomedical applications // J. Mater. Chem. B. Royal Society of Chemistry, 2020. Vol. 8, № 3. P. 354-367.

28. Klar T. et al. Surface-plasmon resonances in single metallic nanoparticles // Phys. Rev. Lett. 1998. Vol. 80, № 19. P. 4249-4252.

29. Zheng P., Wu N. Fluorescence and Sensing Applications of Graphene Oxide and Graphene Quantum Dots: A Review // Chem. - An Asian J. 2017. Vol. 12, № 18. P. 2343-2353.

30. Zhen X. et al. Ultralong Phosphorescence of Water-Soluble Organic Nanoparticles for In Vivo Afterglow Imaging // Adv. Mater. 2017. Vol. 29, № 33.

31. Soler M. et al. Expert Review of Molecular Diagnostics Label-free plasmonic biosensors for point-of-care diagnostics : a review // Expert Rev. Mol. Diagn. Taylor & Francis, 2019. Vol. 19, № 1. P. 71-81.

32. Leonard P. et al. Advances in biosensors for detection of pathogens in food and water. 2003. Vol. 32. P. 3-13.

33. Zhou J. et al. Biosensors and Bioelectronics Surface plasmon resonance ( SPR ) biosensors for food allergen detection in food matrices // Biosens. Bioelectron. Elsevier B.V., 2019. Vol. 142, № April. P. 111449.

34. Malekzad H. et al. Trends in Analytical Chemistry Noble metal nanostructures in optical biosensors : Basics , and their introduction to anti-doping detection // Trends Anal. Chem. Elsevier Ltd, 2018. Vol. 100. P. 116-135.

35. Hassani S., Momtaz S., Vakhshiteh F. Biosensors and their applications in detection of organophosphorus pesticides in the environment // Arch. Toxicol. Springer Berlin Heidelberg, 2017. Vol. 91, № 1. P. 109-130.

36. Lan L. et al. Biosensors and Bioelectronics Recent advances in nanomaterial-based biosensors for antibiotics detection // Biosens. Bioelectron. Elsevier, 2017. Vol. 91, №2 December 2016. P. 504-514.

37. Nardo F. Di, Anfossi L. Commercial biosensors for detection of food additives , contaminants , and pathogens // Commercial Biosensors and Their Applications. Elsevier Inc., 2020. 183-215 p.

38. Chaubey A., Malhotra B.D. Mediated biosensors // Biosensors and Bioelectronics. 2002. Vol. 17, № 6-7. P. 441-456.

39. Wallyn J. et al. Biomedical Imaging: Principles, Technologies, Clinical Aspects, Contrast Agents, Limitations and Future Trends in Nanomedicines // Pharmaceutical Research. Pharmaceutical Research, 2019. Vol. 36, № 6.

40. Na H. Bin, Song I.C., Hyeon T. Inorganic nanoparticles for MRI contrast agents // Adv. Mater. 2009. Vol. 21, № 21. P. 2133-2148.

41. Aslan N. et al. Metallic nanoparticles as X-Ray computed tomography ( CT ) contrast

agents : A review // J. Mol. Struct. Elsevier B.V, 2020. Vol. 1219. P. 128599.

42. Li X. et al. Perfluorooctylbromide nanoparticles for ultrasound imaging and drug delivery // International Journal of Nanomedicine. 2018. Vol. 13. P. 3053-3067.

43. Liu Y., Welch M.J. Nanoparticles labeled with positron emitting nuclides: Advantages, methods, and applications // Bioconjugate Chemistry. 2012. Vol. 23, №2 4. P. 671-682.

44. Lee Y.D. et al. Dye/peroxalate aggregated nanoparticles with enhanced and tunable chemiluminescence for biomedical imaging of hydrogen peroxide // ACS Nano. 2012. Vol. 6, № 8. P. 6759-6766.

45. Zhang L. et al. Lipid-Encapsulated Fe3O4Nanoparticles for Multimodal Magnetic Resonance/Fluorescence Imaging // ACS Appl. Nano Mater. 2020. Vol. 3, № 7. P. 6785-6797.

46. Almeida J.P.M. et al. In vivo biodistribution of nanoparticles // Nanomedicine. 2011. Vol. 6, № 5. P. 815-835.

47. Larsen E.K.U. et al. Size-dependent accumulation of pegylated silane-coated magnetic iron oxide nanoparticles in murine tumors // ACS Nano. 2009. Vol. 3, № 7. P. 19471951.

48. Richards D.A., Maruani A., Chudasama V. Antibody fragments as nanoparticle targeting ligands: a step in the right direction // Chem. Sci. Royal Society of Chemistry, 2016. Vol. 8, № 1. P. 63-77.

49. Merisko-Liversidge E.M., Liversidge G.G. Drug Nanoparticles: Formulating Poorly Water-Soluble Compounds // Toxicol. Pathol. 2008. Vol. 36, № 1. P. 43-48.

50. Jose J. et al. Magnetic nanoparticles for hyperthermia in cancer treatment: an emerging tool // Environ. Sci. Pollut. Res. Environmental Science and Pollution Research, 2020. Vol. 27, № 16. P. 19214-19225.

51. Barua S., Mitragotri S. Challenges associated with penetration of nanoparticles across cell and tissue barriers : A review of current status and future prospects // Nano Today. Elsevier Ltd, 2014. Vol. 9, № 2. P. 223-243.

52. Patnaik S., Gupta K.C. Novel polyethylenimine-derived nanoparticles for in vivo gene delivery // Expert Opinion on Drug Delivery. 2013. Vol. 10, № 2. P. 215-228.

53. Cano A. et al. Current advances in the development of novel polymeric nanoparticles for the treatment of neurodegenerative diseases // Nanomedicine. 2020. Vol. 15, №2 12. P. 1239-1261.

54. Wang L., Hu C., Shao L. The antimicrobial activity of nanoparticles: Present situation and prospects for the future // Int. J. Nanomedicine. 2017. Vol. 12. P. 1227-1249.

55. Zhang H., Xia X. RNA cancer vaccines : developing mRNA nanovaccine with self-adjuvant property for cancer immunotherapy // Hum. Vaccin. Immunother. Taylor & Francis, 2021. Vol. 17, № 9. P. 2995-2998.

56. Pardi N. et al. mRNA vaccines-a new era in vaccinology // Nat. Rev. Drug Discov. Nature Publishing Group, 2018. Vol. 17, № 4. P. 261-279.

57. kheirollahpour M. et al. Nanoparticles and Vaccine Development // Pharm. Nanotechnol. 2019. Vol. 8, № 1. P. 6-21.

58. Skwarczynski M., Toth I. Peptide-Based Subunit Nanovaccines // Curr. Drug Deliv. 2012. Vol. 8, № 3. P. 282-289.

59. Popov V.N. Carbon nanotubes: Properties and application // Materials Science and Engineering R: Reports. 2004. Vol. 43, № 3. P. 61-102.

60. Mochalin V.N. et al. The properties and applications of nanodiamonds // Nat. Nanotechnol. Nature Publishing Group, 2012. Vol. 7, № January. P. 11-23.

61. Kang Z., Lee S.T. Carbon dots: Advances in nanocarbon applications // Nanoscale.

Royal Society of Chemistry, 2019. Vol. 11, № 41. P. 19214-19224.

62. Adetayo A., Runsewe D. Synthesis and Fabrication of Graphene and Graphene Oxide: A Review // Open J. Compos. Mater. 2019. Vol. 09, № 02. P. 207-229.

63. Bhakta P., Barthunia B. Fullerene and its applications: A review // Journal of Indian Academy of Oral Medicine and Radiology. 2020. Vol. 32, № 2. P. 159-163.

64. Feng L., Liu Z. Biomedical Applications of Carbon Nanomaterials // Biomed. Appl. Toxicol. Carbon Nanomater. 2016. P. 131-162.

65. Zhu Z. et al. A critical review of Glucose biosensors based on Carbon nanomaterials: Carbon nanotubes and graphene // Sensors (Switzerland). 2012. Vol. 12, №2 5. P. 59966022.

66. Yang W. et al. Carbon nanomaterials in biosensors: Should you use nanotubes or graphene // Angewandte Chemie - International Edition. 2010. Vol. 49, №2 12. P. 21142138.

67. Feng H., Qian Z. Functional Carbon Quantum Dots: A Versatile Platform for Chemosensing and Biosensing // Chem. Rec. 2018. Vol. 18, № 5. P. 491-505.

68. Guimaraes D., Cavaco-Paulo A., Nogueira E. Design of liposomes as drug delivery system for therapeutic applications // Int. J. Pharm. 2021. Vol. 601, № March.

69. Allen T.M., Hansen C., Rutledge J. Liposomes with prolonged circulation times: factors affecting uptake by reticuloendothelial and other tissues // BBA - Biomembr. 1989. Vol. 981, № 1. P. 27-35.

70. Saraf S., Jain A., Jain S.K. Advances in liposomal drug delivery to cancer: An overview // J. Drug Deliv. Sci. Technol. Elsevier, 2020. Vol. 56, № November 2019. P. 101549.

71. HERNÁNDEZ-CASELLES T., VILLALAÍN J., GÓMEZ-FERNÁNDEZ J.C.

Stability of Liposomes on Long Term Storage // J. Pharm. Pharmacol. 1990. Vol. 42, № 6. P. 397-400.

72. Medintz I.L. et al. Quantum dot bioconjugates for imaging, labelling and sensing // Nat. Mater. 2005. Vol. 4, № 6. P. 435-446.

73. Smith A.M. et al. Engineering luminescent quantum dots for in vivo molecular and cellular imaging // Ann. Biomed. Eng. 2006. Vol. 34, № 1. P. 3-14.

74. Jamieson T. et al. Biological applications of quantum dots // Biomaterials. 2007. Vol. 28, № 31. P. 4717-4732.

75. Reshma V.G., Mohanan P. V. Quantum dots: Applications and safety consequences // Journal of Luminescence. 2019. Vol. 205, № August 2018. P. 287-298.

76. Wang S. et al. Metal-Organic Framework Nanoparticles // Advanced Materials. 2018. Vol. 30, № 37.

77. Zhang W. et al. Enhanced Photodynamic Therapy by Reduced Levels of Intracellular Glutathione Obtained By Employing a Nano-MOF with Cu II as the Active Center // Angew. Chemie. 2018. Vol. 130, № 18. P. 4985-4990.

78. Zhou J. et al. Nanoscaled Metal-Organic Frameworks for Biosensing, Imaging, and Cancer Therapy // Advanced Healthcare Materials. 2018. Vol. 7, № 10. P. 1-21.

79. Bahrani S., Hashemi S.A., Mousavi S.M. Zinc-based metal - organic frameworks as nontoxic and biodegradable platforms for biomedical applications: review study // Drug Metab. Rev. Taylor & Francis, 2019. Vol. 0, № 0. P. 1-22.

80. Simon-Yarza T. et al. Nanoparticles of Metal-Organic Frameworks: On the Road to In Vivo Efficacy in Biomedicine // Advanced Materials. 2018. Vol. 30, № 37. P. 1-15.

81. Nagavarma B.V.N. et al. Different techniques for preparation of polymeric nanoparticles- A review // Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research.

2012. Vol. 5, № SUPPL. 3. P. 16-23.

82. Deng S. et al. Polymeric nanocapsules as nanotechnological alternative for drug delivery system: Current status, challenges and opportunities // Nanomaterials. 2020. Vol. 10, № 5.

83. Sinha V.R. et al. Poly-e-caprolactone microspheres and nanospheres: An overview // International Journal of Pharmaceutics. 2004. Vol. 278, № 1. P. 1-23.

84. Abbasi E. et al. Dendrimers : synthesis , applications , and properties. 2014. P. 1-10.

85. Yang H. et al. Stealth dendrimers for drug delivery: Correlation between PEGylation, cytocompatibility, and drug payload // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2008. Vol. 19, № 5. P. 1991-1997.

86. Wells C.M. et al. Stimuli-responsive drug release from smart polymers // J. Funct. Biomater. 2019. Vol. 10, № 3.

87. Olson J. et al. Optical characterization of single plasmonic nanoparticles // Chemical Society Reviews. Royal Society of Chemistry, 2015. Vol. 44, № 1. P. 40-57.

88. Chavali M.S., Nikolova M.P., Silver A. Metal oxide nanoparticles and their applications in nanotechnology // SN Appl. Sci. Springer International Publishing, 2019. Vol. 1, № 6. P. 1-30.

89. Nikolova M.P., Chavali M.S. Metal oxide nanoparticles as biomedical materials // Biomimetics. 2020. Vol. 5, № 2.

90. Bisht G., Rayamajhi S. ZnO Nanoparticles: A Promising Anticancer Agent // Nanobiomedicine. 2016. Vol. 3.

91. Seisenbaeva G.A. et al. Dispersion of TiO 2 nanoparticles improves burn wound healing and tissue regeneration through specific interaction with blood serum proteins // Sci. Rep. Springer US, 2017. № August. P. 1-11.

92. Ermini M.L., Voliani V. Antimicrobial Nano-Agents: The Copper Age // ACS Nano. 2021. Vol. 15, № 4. P. 6008-6029.

93. Petracic O. Superlattices and Microstructures Superparamagnetic nanoparticle ensembles // Superlattices Microstruct. Elsevier Ltd, 2010. Vol. 47, № 5. P. 569-578.

94. Lu A.H., Salabas E.L., Schuth F. Magnetic nanoparticles: Synthesis, protection, functionalization, and application // Angewandte Chemie - International Edition. 2007. Vol. 46, № 8. P. 1222-1244.

95. Wu W. et al. nanoparticles : synthesis , surface functional strategies and biomedical applications Recent progress on magnetic iron oxide nanoparticles : synthesis , surface functional strategies and biomedical applications // Sci. Technol. Adv. Mater. IOP Publishing, 2015. Vol. 16, № 2. P. 23501.

96. Kandpal N.D. et al. Co-precipitation method of synthesis and characterization of iron oxide nanoparticles // J. Sci. Ind. Res. (India). 2014. Vol. 73, № 2. P. 87-90.

97. Li L. et al. Effect of synthesis conditions on the properties of citric-acid coated iron oxide nanoparticles // Microelectron. Eng. 2013. Vol. 110. P. 329-334.

98. Lassoued A. et al. Control of the shape and size of iron oxide ( a -Fe 2 O 3 ) nanoparticles synthesized through the chemical precipitation method // Results Phys. The Authors, 2017. Vol. 7. P. 3007-3015.

99. Hufschmid R. et al. Synthesis of phase-pure and monodisperse iron oxide nanoparticles by thermal decomposition // Nanoscale. Royal Society of Chemistry, 2015. Vol. 7, № 25. P. 11142-11154.

100. Unni M. et al. Thermal Decomposition Synthesis of Iron Oxide Nanoparticles with Diminished Magnetic Dead Layer by Controlled Addition of Oxygen // ACS Nano. 2017. Vol. 11, № 2. P. 2284-2303.

101. Tartaj P., Serna C.J. Microemulsion-assisted synthesis of tunable superparamagnetic

composites // Chem. Mater. 2002. Vol. 14, № 10. P. 4396-4402.

102. Lee Y. et al. Large-scale synthesis of uniform and crystalline magnetite nanoparticles using reverse micelles as nanoreactors under reflux conditions // Adv. Funct. Mater. 2005. Vol. 15, № 3. P. 503-509.

103. Ohmori M., Matijevic E. Preparation and properties of uniform coated colloidal particles. VII. Silica on hematite // Journal of Colloid And Interface Science. 1992. Vol. 150, № 2. P. 594-598.

104. Ennas G. et al. Characterization of Iron Oxide Nanoparticles in an Fe2O3-SiO2 Composite Prepared by a Sol-Gel Method // Chem. Mater. 1998. Vol. 10, № 2. P. 495502.

105. Shandilya M., Rai R., Singh J. Review: Hydrothermal technology for smart materials // Advances in Applied Ceramics. 2016. Vol. 115, № 6. P. 354-376.

106. Hayashi H., Hakuta Y. Hydrothermal Synthesis of metal oxide nanoparticles in supercritical water // Materials. 2010. Vol. 3, № 7. P. 3794-3817.

107. Ahmad T., Phulb R. Magnetic iron oxide nanoparticles as contrast agents: Hydrothermal synthesis, characterization and properties // Solid State Phenom. 2015. Vol. 232. P. 111-145.

108. Hernández-Hernández A.A. et al. Iron oxide nanoparticles: synthesis, functionalization, and applications in diagnosis and treatment of cancer // Chem. Pap. Springer International Publishing, 2020. Vol. 74, № 11. P. 3809-3824.

109. Hagos S., Marshet G., Sendeku G. New frontiers in the biosynthesis of metal oxide nanoparticles and their environmental applications: an overview // SN Appl. Sci. Springer International Publishing, 2019. Vol. 1, № 8. P. 1-28.

110. Jeevanandam J., Chan Y.S., Danquah M.K. Biosynthesis of metal and metal oxide nanoparticles // ChemBioEng Rev. 2016. Vol. 3, № 2. P. 55-67.

111. Jacinto M.J. et al. Biosynthesis of magnetic iron oxide nanoparticles: a review // Biotechnology Letters. 2021. Vol. 43, № 1. P. 1-12.

112. Mishra V. et al. Targeted brain delivery of AZT via transferrin anchored pegylated albumin nanoparticles // J. Drug Target. 2006. Vol. 14, № 1. P. 45-53.

113. Crisante F. et al. Antibiotic delivery polyurethanes containing albumin and polyallylamine nanoparticles // Eur. J. Pharm. Sci. 2009. Vol. 36, № 4-5. P. 555-564.

114. Raghuvanshi R.S. et al. Stabilization of dichloromethane-induced protein denaturation during microencapsulation // Pharm. Dev. Technol. 1998. Vol. 3, № 2. P. 269-276.

115. Rubin J. et al. Salt-induced aggregation of a monoclonal human immunoglobulin G1 // J. Pharm. Sci. 2013. Vol. 102, № 2. P. 377-386.

116. Fan Y.F. et al. Preparation of insulin nanoparticles and their encapsulation with biodegradable polyelectrolytes via the layer-by-layer adsorption // Int. J. Pharm. 2006. Vol. 324, № 2. P. 158-167.

117. Lammel A.S. et al. Controlling silk fibroin particle features for drug delivery // Biomaterials. Elsevier Ltd, 2010. Vol. 31, № 16. P. 4583-4591.

118. Tarhini M., Greige-Gerges H., Elaissari A. Protein-based nanoparticles: From preparation to encapsulation of active molecules // Int. J. Pharm. Elsevier B.V., 2017. Vol. 522, № 1-2. P. 172-197.

119. Weber C. et al. Desolvation process and surface characterisation of protein nanoparticles // Int. J. Pharm. 2000. Vol. 194, № 1. P. 91-102.

120. Doan C.D., Ghosh S. Formation and stability of pea proteins nanoparticles using ethanol-induced desolvation // Nanomaterials. 2019. Vol. 9, № 7.

121. Shamarekh K.S. et al. Towards the production of monodisperse gelatin nanoparticles by modified one step desolvation technique // J. Pharm. Investig. Springer Singapore,

2020. Vol. 50, № 2. P. 189-200.

122. Salata O. Tools of Nanotechnology: Electrospray // Curr. Nanosci. 2006. Vol. 1, № 1. P. 25-33.

123. Parhizkar M. et al. Performance of novel high throughput multi electrospray systems for forming of polymeric micro/nanoparticles // Mater. Des. Elsevier, 2017. Vol. 126, № February. P. 73-84.

124. Brown N.A. et al. Electrospray deposit structure of nanoparticle suspensions // J. Electrostat. Elsevier B.V, 2017. Vol. 90. P. 67-73.

125. Huey S. et al. Nano spray drying : A novel method for preparing protein nanoparticles for protein therapy // Int. J. Pharm. Elsevier B.V., 2011. Vol. 403, № 1-2. P. 192-200.

126. Asadi M. et al. Electrospray Production of Curcumin-walnut Protein Nanoparticles // Food Biophys. Food Biophysics, 2021. Vol. 16, № 1. P. 15-26.

127. J. Hogan Jr. C., Biswas P. Narrow size distribution nanoparticle production by electrospray processing of ferritin // J. Aerosol Sci. 2008. Vol. 39, № 5. P. 432-440.

128. Mateu M.G. Assembly, engineering and applications of virus-based protein nanoparticles // Advances in Experimental Medicine and Biology. 2016. Vol. 940. 83120 p.

129. Alvandi N. et al. New generation of viral nanoparticles for targeted drug delivery in cancer therapy // J. Drug Target. Taylor & Francis, 2022. Vol. 30, № 2. P. 151-165.

130. Chung Y.H., Cai H., Steinmetz N.F. Viral nanoparticles for drug delivery, imaging, immunotherapy, and theranostic applications // Adv. Drug Deliv. Rev. Elsevier B.V, 2020. Vol. 156. P. 214-235.

131. Zhao L. et al. Engineering the PP7 Virus Capsid as a Peptide Display Platform // ACS Nano. 2019. Vol. 13, № 4. P. 4443-4454.

132. Kaba S.A. et al. Self-assembling protein nanoparticles with built-in flagellin domains increases protective efficacy of a Plasmodium falciparum based vaccine // Vaccine. 2018. Vol. 36, № 6. P. 906-914.

133. Nooraei S. et al. Virus - like particles : preparation , immunogenicity and their roles as nanovaccines and drug nanocarriers // J. Nanobiotechnology. BioMed Central, 2021. P. 1-27.

134. Qian C. et al. Recent progress on the versatility of virus-like particles // Vaccines. 2020. Vol. 8, № 1. P. 1-14.

135. Ealias A.M., Saravanakumar M.P. A review on the classification, characterisation, synthesis of nanoparticles and their application // IOP Conf. Ser. Mater. Sci. Eng. 2017. Vol. 263, № 3.

136. Wang W., Howe J.Y., Gu B. Structure and morphology evolution of hematite (a-Fe 2O3) nanoparticles in forced hydrolysis of ferric chloride // J. Phys. Chem. C. 2008. Vol. 112, № 25. P. 9203-9208.

137. Stayton P.S. et al. Streptavidin-biotin binding energetics // Biomol. Eng. 1999. Vol. 16, № 1-4. P. 39-44.

138. Williams A., Ibrahim I.T. Carbodiimide chemistry: recent advances // Chem. Rev. 1981. Vol. 81, № 6. P. 589-636.

139. Sajid M., Kawde A.N., Daud M. Designs, formats and applications of lateral flow assay: A literature review // J. Saudi Chem. Soc. King Saud University, 2015. Vol. 19, № 6. P. 689-705.

140. Klinken S.P. Cells in focus Red blood cells // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2002. Vol. 34. P. 1513-1518.

141. Sims P.J. et al. Mechanism by which cyanine dyes measure membrane potential in red blood cells and phosphatidylcholine vesicles // Biochemistry. 1974. Vol. 13, № 16. P.

3315-3330.

142. Lohrisch C. An overview of HER2 // Semin. Oncol. 2001. Vol. 28. P. 3-11.

143. Krishnamurti U., Silverman J.F. HER2 in breast cancer: A review and update // Adv. Anat. Pathol. 2014. Vol. 21, № 2. P. 100-107.

144. Hudis C.A. Trastuzumab — Mechanism of Action and Use in Clinical Practice // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357, № 1. P. 39-51.

145. Tang Y. et al. Imaging of HER2/neu-positive BT-474 human breast cancer xenografts in athymic mice using 111In-trastuzumab (Herceptin) Fab fragments // Nucl. Med. Biol. 2005. Vol. 32, № 1. P. 51-58.

146. Lu R.M. et al. Development of therapeutic antibodies for the treatment of diseases // J. Biomed. Sci. Journal of Biomedical Science, 2020. Vol. 27, № 1. P. 1-30.

147. Zhang X. et al. Synthesis, optical and magnetic properties of a-Fe2O 3 nanoparticles with various shapes // Mater. Lett. Elsevier, 2013. Vol. 99. P. 111-114.

148. Hume D.A. The mononuclear phagocyte system // Curr. Opin. Immunol. 2006. Vol. 18, № 1. P. 49-53.

149. Arami H. et al. In vivo delivery, pharmacokinetics, biodistribution and toxicity of iron oxide nanoparticles // Chem. Soc. Rev. Royal Society of Chemistry, 2015. Vol. 44, № 23. P. 8576-8607.

150. Morgan D.M. Tetrazolium (MTT) assay for cellular viability and activity. // Methods Mol. Biol. 1998. Vol. 79, № 4. P. 179-183.

151. Crowley L.C. et al. Dead cert: Measuring cell death // Cold Spring Harb. Protoc. 2016. Vol. 2016, № 12. P. 1064-1072.

152. Wilson B.C., Jeeves W.P., Lowe D.M. IN VIVO and POST MORTEM MEASUREMENTS OF THE ATTENUATION SPECTRA OF LIGHT IN

MAMMALIAN TISSUES // Photochem. Photobiol. 1985. Vol. 42, № 2. P. 153-162.

153. Lumry R., Eyring H. Conformation changes of proteins // J. Phys. Chem. 1954. Vol. 58, № 2. P. 110-120.

154. Akazawa-Ogawa Y., Nagai H., Hagihara Y. Heat denaturation of the antibody, a multidomain protein // Biophys. Rev. Biophysical Reviews, 2018. Vol. 10, № 2. P. 255258.

155. Nikitin M.P. et al. Biocomputing based on particle disassembly // Nat. Nanotechnol. Nature Publishing Group, 2014. Vol. 9, № 9. P. 716-722.

156. Sun S., Zeng H. Size-controlled synthesis of magnetite nanoparticles // J. Am. Chem. Soc. 2002. Vol. 124, № 28. P. 8204-8205.

157. Ekerljung L. et al. Dimeric HER2-specific affibody molecules inhibit proliferation of the SKBR-3 breast cancer cell line // Biochem. Biophys. Res. Commun. Elsevier Inc., 2008. Vol. 377, № 2. P. 489-494.

158. Luo Y. et al. Dual and multi-targeted nanoparticles for site-specific brain drug delivery // Journal of controlled release : official journal of the Controlled Release Society. 2020. Vol. 317. 195-215 p.

159. Chapman S. et al. Nanoparticles for cancer imaging: The good, the bad, and the promise // Nano Today. Elsevier Ltd, 2013. Vol. 8, № 5. P. 454-460.

160. Nikitin P.I., Vetoshko P.M., Ksenevich T.I. New type of biosensor based on magnetic nanoparticle detection // J. Magn. Magn. Mater. 2007. Vol. 311, № 1 SPEC. ISS. P. 445-449.

161. Guilliams M. et al. The function of Fcy receptors in dendritic cells and macrophages // Nat. Rev. Immunol. Nature Publishing Group, 2014. Vol. 14, № 2. P. 94-108.

162. Calderon B. et al. The pancreas anatomy conditions the origin and properties of

resident macrophages // J. Exp. Med. 2015. Vol. 212, № 10. P. 1497-1512.

163. Wolf Y. et al. Brown-adipose-tissue macrophages control tissue innervation and homeostatic energy expenditure // Nat. Immunol. 2017. Vol. 18, № 6. P. 665-674.

164. Byrne A.B. et al. A murine model of dengue virus infection in suckling C57BL/6 and BALB/c mice // Anim. Model. Exp. Med. 2020. № August. P. 1-11.

165. Santos E.W. et al. Valores de referencia hematológicos e bioquímicos para camundongos das linhagens C57BL/6, Swiss Webster e BALB/c // Brazilian J. Vet. Res. Anim. Sci. 2016. Vol. 53, № 2. P. 138-145.