Глазные лекарственные формы: показатели качества и современные методы их оценки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Биченова, Ксения Александровна

• Биченова, Ксения Александровна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Биченова, Ксения Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ГЛАЗНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ: ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, ОСОБЕННОСТИ СТАНДАРТИЗАЦИИ И ОЦЕНКИ КАЧЕСТВА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Глазные лекарственные формы. Современное состояние и перспективы развития

1.2. Основные требования к качеству глазных лекарственных форм

1.3. Требования к упаковке глазных лекарственных форм

1.4. Стандарты качества глазных лекарственных форм

Выводы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ НОМЕНКЛАТУРЫ ГЛАЗНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ, ПРЕДСТАВЛЕННЫХ НА ОТЕЧЕСТВЕННОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ РЫНКЕ. ИНФОРМАЦИОННО-АНАЛИТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ОТЕЧЕСТВЕННЫХ И ЗАРУБЕЖНЫХ СТАНДАРТОВ КАЧЕСТВА НА ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ. РАЗРАБОТКА КЛАССИФИКАЦИИ ГЛАЗНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

3.1. Анализ номенклатуры глазных лекарственных форм, представленных на отечественном фармацевтическом рынке

3.2. Информационно-аналитическое исследование отечественных и зарубежных стандартов качества на глазные лекарственные формы и сравнительный анализ их требований

3.3. Разработка классификации глазных лекарственных форм

Выводы

ГЛАВА 4. ГАРМОНИЗАЦИЯ НОРМАТИВНЫХ ТРЕБОВАНИЙ И МЕТОДОВ АНАЛИЗА ПО ОТДЕЛЬНЫМ ПОКАЗАТЕЛЯМ КАЧЕСТВА ГЛАЗНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

4.1. Гармонизация методики определения и нормативных требований по показателю «Вязкость» капель глазных, представленных растворами высокомолекулярных соединений. Особенности определения вязкости гелей глазных

4.2. Гармонизация методики определения и нормативных требований по показателю «Размер частиц» капель глазных суспензионного типа

4.3. Разработка методики определения и нормативных требований по показателю «Седиментационная устойчивость» капель глазных суспензионного типа

4.4. Гармонизация методики определения и нормативных требований по показателю «Размер частиц» мазей глазных

4.5. Гармонизация методики определения и нормативных требований по показателю «Металлические частицы» мазей глазных

4.6. Гармонизация методики определения и нормативных требований по показателю «Герметичность упаковки» мазей глазных

Выводы

ГЛАВА 5. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА ГЛАЗНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

5Л. Определение показателей качества капель глазных

5.2. Определение показателей качества мазей глазных и гелей глазных

5.3. Определение показателей качества пленок глазных

5.4. Определение показателей качества твердых глазных лекарственных форм для приготовления капель глазных

5.5. Определение показателей качества глазных лекарственных форм для инъекционного и имплантационного применения

5.6. Контроль подлинности и количественное определение вспомогательных

веществ

Выводы

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Глазные лекарственные формы: показатели качества и современные методы их оценки»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. По данным Всемирной организации здравоохранения в 2011 году количество людей, страдающих нарушениями зрения, составило 285 млн. чел., из них 39 млн. утратили его полностью. Основными причинами нарушения зрения являются нескорректированные аномалии рефракции (миопия, гиперопия, астигматизм) - 43 %, катаракта - 33 %, глаукома - 2 %. При этом необходимо отметить, что катаракта является основной причиной слепоты (51 %).

Однако, при проведении современных лечебно-профилактических мероприятий в 80 % всех случаев нарушение зрения можно предотвратить или снизить риск его потери [6].

В настоящее время, как в России, так и за рубежом разрабатываются и выводятся на фармацевтический рынок офтальмологические лекарственные препараты в новых лекарственных формах, а также совершенствуется качество и повышается эффективность традиционных глазных лекарственных форм - капель и мазей глазных.

На отечественном и на международном фармацевтическом рынке офтальмологические препараты в основном представлены каплями и мазями глазными, на которые приходится около 90 % от всего объема зарегистрированных глазных лекарственных препаратов. За последние десятилетия появились новые глазные лекарственные формы: гели глазные и гидрогели, или так называемые гель-формирующие системы; пролонгированные формы глазных капель, глазные им-плантаты, глазные инъекционные лекарственные формы и др. В процессе разработки находятся различные липосомальные системы доставки, лекарственные препараты на основе микро- и наночастиц, наносуспензии и наноэмульсии, микрокапсулы и др. [17, 68, 105, 107].

По данным Государственного реестра лекарственных средств Российской Федерации офтальмологические лекарственные препараты составляют 2,1 % от общего числа зарегистрированных лекарственных препаратов - около 300 наименований, представленных 13 видами различных лекарственных форм [7].

Действующими отечественными стандартами качества лекарственных средств являются отраслевой стандарт «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» ОСТ 91500.05.001.00 и Государственная фармакопея XI издания, в которых приведены требования к качеству единственной глазной лекарственной формы - каплям глазным. Кроме того, общая фармакопейная статья «Капли глазные» Государственной фармакопеи XI издания была разработана в 1989 году, а отраслевой стандарт введен в действие в 2000 году.

Таким образом, из 13 видов глазных лекарственных форм, представленных на отечественном фармацевтическом рынке, требования к качеству регламентированы только для одной из них - капель глазных.

Это обусловливает необходимость разработки унифицированного подхода к стандартизации и оценке качества глазных ЛФ, который должен найти отражение в классификации глазных ЛФ, представленных на отечественном фармацевтическом рынке, определении основных показателей их качества и нормируемых значений, а также методов оценки.

Цель исследования состоит в разработке современных методических подходов к стандартизации и оценке качества глазных ЛФ.

Задачи исследования. Для реализации данной цели следовало решить следующие задачи:

1. Разработать современную классификацию глазных ЛФ с указанием основных групп и подгрупп глазных ЛФ.

2. Провести информационно-аналитическое исследование отечественных и зарубежных стандартов качества на глазные ЛФ и последующий сравнительный анализ их требований.

3. Определить основные принципы стандартизации глазных ЛФ, исходя из предложенной классификации. Предложить перечни показателей качества каждой группы глазных ЛФ.

4. Предложить нормативные требования и осуществить выбор методик определения отдельных показателей качества глазных ЛФ, провести их научно-методическое и экспериментальное обоснование.

5. Разработать разделы проекта общей фармакопейной статьи «Глазные лекарственные формы», касающиеся классификации и показателей качества глазных ЛФ, и методические рекомендации по составлению нормативной документации на офтальмологические ЛП в различных ЛФ.

Научная новизна. Впервые предложена современная классификация, глазных ЛФ, позволяющая выделить основные группы и подгруппы глазных ЛФ и определить показатели их качества, сформулированы определения глазных ЛФ. Для каждой глазной лекарственной формы составлены перечни показателей качества. Предложены и обоснованы нормируемые значения таких показателей качества глазных ЛФ, как «рН», «Осмоляльность», «Вязкость», «Размер частиц», «Металлические частицы», «Седиментационная устойчивость», «Герметичность упаковки».

Впервые выполнено научно-методическое обоснование методов анализа, используемых в оценке качества глазных ЛФ по таким показателям как «Вязкость», «Размер частиц», «Металлические частицы», «Седиментационная устойчивость», «Герметичность упаковки».

Практическая значимость и внедрение результатов исследования

Результаты выполненных исследований нашли отражение:

1. В перечне показателей качества глазных ЛФ, их нормативных требованиях и методиках определения.

2. В проекте общей фармакопейной статьи «Глазные лекарственные формы» (разделы, касающиеся классификации и показателей качества глазных ЛФ).

3. В методических рекомендациях по составлению нормативной документации на офтальмологические ЛП в различных ЛФ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Современная классификация глазных ЛФ, представленных на отечественном фармацевтическом рынке, и их определения.

2. Показатели качества глазных ЛФ и нормативные требования по отдельным показателям качества, гармонизированные с требованиями ведущих за-

рубежных фармакопей.

3. Методики анализа по отдельным показателям качества глазных ЛФ.

4. Разделы проекта ОФС «Глазные лекарственные формы», касающиеся классификации и показателей качества глазных ЛФ, и методические рекомендации по составлению нормативной документации на офтальмологические ЛП в различных ЛФ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических

наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России и Государственным заданием на 2012-2014 год по теме «Научное обоснование методических подходов к экспертной оценке фармакопейных показателей и методов контроля качества лекарственных средств» (номер государственной регистрации темы 01201275290).

Апробация работы и публикация результатов исследования

Основные положения диссертационной работы были представлены на Первой научно-практической конференции молодых ученых «Медико-социальные аспекты проведения экспертизы качества, безопасности и эффективности лекарственных средств в условиях реформирования здравоохранения России» (г. Москва, 2012 г), 77-ой Российской научной конференции студентов и молодых учёных «Вопросы теоретической и практической медицины» (г. Уфа, 2012 г), II Международной научно-практической конференции «Кластерные подходы фармацевтического союза: образование, наука и бизнес» (г. Белгород, 2012 г), Международной заочной научно-практической конференции «Современные проблемы медицины: теория и практика» (г. Новосибирск, 2012 г), Международной заочной научно-практической конференции «Тенденции развития современной медицины», (г. Новосибирск, 2012 г), Научно-практической конференции «Интеграция образования, науки и производства в фармации», Ташкентский фармацевтический институт (г. Ташкент, 2012 г), IV Всероссийском научно-практическом семинаре молодых учёных с международным участием «Современные проблемы медицин-

ской химии. Направленный поиск новых лекарственных средств» (г. Волгоград, 2012 г), Второй научно-практической конференции молодых ученых «Научные подходы к повышению качества экспертизы лекарственных средств: реалии и перспективы» (г. Москва, 2013 г).

По материалам диссертационного исследования опубликовано 12 научных работ, из них 2 научные статьи в изданиях, рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией Минобрнауки России.

Личное участие автора в получении научных результатов

Автору принадлежит основная роль в выборе направления и постановке задач исследования, определении основных объектов исследования, планировании экспериментальной части работы, обобщении полученных результатов и отражении их в докладах на конференциях международного, всероссийского и регионального уровней, публикаций в ведущих научных изданиях отрасли.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 130 страницах машинописного текста, содержит 33 таблицы, 10 рисунков, состоит из введения, 5 глав, списка литературы, включающего 129 источников, из них 34 на русском языке, 95 - на иностранных языках, и приложений.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ГЛАЗНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ: ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, ОСОБЕННОСТИ СТАНДАРТИЗАЦИИ И ОЦЕНКИ КАЧЕСТВА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Глазные лекарственные формы. Современное состояние и перспективы развития

В настоящее время номенклатура глазных ЛФ, представленных на отечественном и международном фармацевтическом рынке, достаточно разнообразна.

Наряду с традиционными глазными ЛФ, каплями и мазями глазными, в офтальмологии стали использоваться новые виды глазных ЛФ, такие, как глазные гели и гидрогели, образующиеся in situ (лат.: на месте), или так называемые гель-формирующие системы; пролонгированные формы глазных капель, глазные им-плантаты, различные инъекционные формы и др. [105, 109].

Преимуществами традиционных глазных ЛФ являются удобство применения и относительная простота производства. Однако особенности строения и функционирования глаза ограничивают доступность ЛВ из данных ЛФ к внутренним структурам глаза, поэтому они предназначены главным образом для лечения заболеваний переднего отдела глаза [98]. 1.1.1. Капли глазные

В настоящее время в виде капель глазных назначается около 70 % офтальмологических препаратов [105, 109].

Капли глазные используют для лечения глаукомы, инфекционных и воспалительных заболеваний глаз, послеоперационной терапии, лечения аллергических заболеваний и др.

Недостатками капель глазных как ЛФ являются возможность нарушения режима дозирования при закапывании, необходимость частой инсталляции из-за потерь ЛВ со слезной жидкостью, вероятность развития системных побочных эффектов [96, 106].

Известно, что более 75 % от закапываемого объема капель глазных теряется в следствие назолакримального дренажа и системной адсорбции препарата через конъюнктиву [115]. Причиной этого является высокая скорость оттока слезной жидкости, что, в свою очередь, является следствием поддержания ее объема на

постоянном уровне в 7-10 мкл. Несмотря на то, что объем глазных капель при инсталляции составляет от 20 до 50 мкл, 90 % от закапываемого объема препарата в 50 мкл элиминируется в течение 2 мин, а от объема в 10 мкл - в течение 4 мин [114]. Время контакта назначаемых растворов с тканями глаза ограничивается несколькими минутами, а количество препарата, которое достигает места действия, составляет всего от 1 до 10 % [56, 83, 88].

В настоящее время отечественными и зарубежными учеными ведутся различные исследования по подбору и разработке оптимальных составов глазных капель, обладающих пролонгированным действием [81, 99].

Пролонгирование действия капель глазных обеспечивается за счет введения в состав препарата ВМС, повышающих вязкость препарата [81].

Вязкость глазных капель, и, следовательно, выбор ВМС играет важную роль в кинетике высвобождения JIB из ЛФ [69, 111].

Повышение вязкости препарата способствует достижению требуемой концентрации ЛВ в тканях глаза и уменьшает частоту инсталляций [33].

Помимо пролонгированного действия введение в состав глазных капель компонентов, повышающих вязкость, снижает поверхностное натяжение препаратов и обеспечивает смачивание роговицы [3, 27, 28]. В норме муциновый слой слезной пленки выступает в качестве посредника связывания воды и преобразователя гидрофобной поверхности эпителия роговицы и конъюнктивы в гидрофильную, а при патологии синтез муцина нарушается, слезная пленка не выполняет функцию связывания воды и увлажнения поверхности роговицы [21].

Капли глазные могут быть представлены как истинными растворами, так и гетерогенными дисперсными системами - суспензиями и эмульсиями [34].

Пролонгированное действие капель глазных в виде суспензий связано с тем, что микронизированные частицы ЛВ задерживаются на поверхности роговицы и конъюнктивы и не вымываются слезной жидкостью [32, 41].

В офтальмологии виде суспензий используются в основном препараты глю-кокортикостероидов и их комбинации с антибиотиками.

Для лечения заболеваний глаз применяется большое количество липофиль-

ных и плохо растворимых в воде JIB. Один из способов доставки таких веществ в ткани глаза - их эмульгирование. Различные эмульсии 1-го рода исследованы как средства доставки JIB в ткани глаза [80, 103, 120, 121,128].

Первые эмульсии для офтальмологического применения появились на зарубежном фармацевтическом рынке около '10 лет назад. В 2002 г FDA для клинического применения была одобрена 0,05 % эмульсия циклоспорина А, предназначенная для лечения синдрома сухого глаза; в 2008 г - офтальмологическая эмульсия, содержащая в составе активный ингредиент дифлупреднат, оказывающий противовоспалительное действие [36, 119].

Перспективной является разработка катионных эмульсий. Известно, что эпителиальные клетки роговицы несут на своей поверхности отрицательный заряд. Следовательно, можно предположить, что положительно заряженная эмульсия будет взаимодействовать с клетками роговицы, что приведет к увеличению времени действия JIB. Исследование катионной эмульсии циклоспорина А на кроликах подтвердило данное предположение и показало увеличение концентрации действующего вещества в клетках роговицы [79, 104].

Однако, недостатком пролонгированных форм глазных капель является то, что при их применении JIB не достигают заднего отдела глаза (сетчатка, стекловидное тело, хороидея) [98]. 1.1.2. Мази глазные

Еще одной пролонгированной глазной ЛФ являются мази глазные.

Главным отличием глазных мазей от дерматологических является то, что они наносятся на слизистую оболочку с повышенной влажностью. За счет увеличения времени контакта ЛП с тканями глаза, минимальной стимуляции слезоотделения и устойчивости к назолакримальному дренажу, ЛП в форме мази имеют лучшую биодоступность и оказывают пролонгированное действие (по сравнению с препаратами, назначаемыми в виде глазных капель) [57].

Недостатком глазных мазей является образование на поверхности глаза тонкой жировой пленки и, как следствие, возникновение неприятных ощущений и затуманивание зрения [109].

Мази глазные используются для лечения инфекционных и воспалительных заболеваний глаз. В форме глазных мазей выпускаются ЛП глюкокортикостерои-дов (дексаметазон, гидрокортизон), антибиотиков (эритромицин, тетрациклин, нетилмицин и др.), противовирусные препараты (ацикловир), а также комбинации антибиотиков и глюкокортикостероидов (гентамицин и дексаметазон, тобрамицин и дексаметазон) [7]. 1.1.3. Гели глазные

Представленные на фармацевтическом рынке глазные гели в основном предназначены для лечения и профилактики синдрома сухого глаза и повреждений роговицы [7].

Гели представляют собой полимеры гидрофильных ВМВ, образующих в воде трехмерную структуру.

Достоинством ЛП в форме гелей является увеличение времени нахождения ЛВ в конъюнктивальном мешке и, как следствие, повышение его биодоступности. Основными ВМС, используемыми для производства гелей, являются производные целлюлозы, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота и карбомер. Однако, данная ЛФ также имеет ряд недостатков: использование гелей не обеспечивает точное дозирование ЛВ, а также может приводить к слезоотделению и ощущению дискомфорта [40].

Среди глазных ЛФ, недавно появившихся на фармацевтическом, можно выделить гидрогели, образующиеся in situ, или так называемые гель-формирующие системы [40, 43].

Гидрогели, образующиеся in situ, - гели, изначально представляющие собой вязкие жидкости, переходящие в гель под действием определенных условий [40].

Такие препараты наиболее удобны для использования, так как они назначаются в виде капель, а формирование геля происходит непосредственно в конъюнктивальном мешке [78, 105].

Полимеры, используемые в составе таких ЛП, проявляют способность к обратимым фазовым переходам. Повышение вязкости, т.е. гелеобразование, может происходить вследствие изменения рН, температуры или ионной силы [63, 90,

92]. К полимерам этой группы относится геллановая камедь, полоксамер, ксилог-ликан, карбомер, альгинаты, производные целлюлозы и др. [40, 52, 65, 76, 85].

Ряд исследований показал эффективность метода ионтофореза у пациентов с синдромом сухого глаза, а также при лечении заболеваний заднего отдела глаза препаратами гентамицина сульфата в составе гидрогелей [107]. Ионтофорез предложено использовать для повышения биодоступности ЛВ. Это неинвазивный метод, заключающийся в действии слабого электрического тока в месте применения ЛП. ЛП наносится на электрод, несущий такой же заряд, как и ЛВ, а другой электрод помещается на тело для замыкания электрической цепи. ЛВ выступает как проводник тока через ткани [94, 99]. 1.1.4. Пленки глазные

Еще одной пролонгированной глазной ЛФ являются пленки глазные.

Помимо пролонгированного действия преимуществом глазных пленок перед другими ЛФ является контролируемое высвобождение ЛВ, что обеспечивает достижение необходимых терапевтических концентраций в тканях глаза [46, 74, 112]. При использовании пленок в тканях глаза создаются терапевтические концентрации в несколько десятков раз превышающие концентрации того же ЛВ при его применении в форме капель и мазей [106].

Предшественницей глазных пленок является ЛФ ламели. Ламели были изобретены во второй половине 19 века военным врачом-офтальмологом Альменом [105]. Они представляли собой небольшие желатиновые овальные диски диаметром 3 мм, содержащие в составе желатиновой массы различные ЛВ. До середины 20 века ламели являлись официальной ЛФ и были представлены в фармакопеях различных стран. Однако, использование ламелей завершилось, когда стали предъявляться строгие требования к стерильности глазных ЛФ [110].

В нашей стране первые ЛП в ЛФ «пленки глазные» появились в 1971 году.

Пленки глазные из растворимого биополимера были разработаны отечественными учеными Ю.Ф. Майчуком и Г.Л. Хромовым. Пленки изготавливались из полимеров полиакриламида, этилакрилата и винил-пирролидона. Они представляли собой тонкие эластичные овальные пластины длиной около 9 мм, шириной -

4,5 мм и толщиной от 0,2 до 0,3 мм. Экспериментальные и клинические исследования были проведены для пленок с неомицином, канамицином, сульфапиридази-ном, атропином, пилокарпином и другими JIB и их комбинациями [87].

Пленки глазные предназначены для лечения инфекционных заболеваний глаз (пленки с сульфапиридазина-натрием, канамицином, неомицина сульфатом), травматического кератита (глазные пленки с маточным молочком), глаукомы (глазные пленки с пилокарпина гидрохлоридом), поверхностной анестезии (глазные пленки с дикаином), катаракты, дистрофии роговицы (глазные пленки с тау-рином) [87].

За рубежом растворимые глазные пленки рассматриваются как частный случай так называемых «офтальмологических вставок» («ophthalmic inserts»).

В общей монографии «Глазные препараты» ЕФ выделяется ЛФ офтальмологические вставки («Ophthalmic inserts») - стерильные твердые или полутвердые препараты подходящего размера и формы, предназначенные для вставки в конъ-юнктивальный мешок для оказания определенного терапевтического эффекта. Они представляют собой резервуар действующего вещества, встроенный в матрицу или связанный с мембраной с контролируемым высвобождением [55].

В International Journal of PharmTech Research представлена классификация офтальмологических «вставок»: нерастворимые вставки (диффузионные системы, осмотические системы, мягкие контактные линзы), растворимые вставки, биораз-лагаемые вставки [106].

Диффузионные и осмотические системы представляют собой резервуар ЛВ, окруженный полупроницаемой мембраной или полимерами, которые контролируют скорость высвобождения ЛВ из резервуара [61].

Мягкие контактные линзы представляют собой оформленную структуру, состоящую из ковалентно сшитых гидрофильных и гидрофобных полимеров, которые образуют трехмерную сеть или матрикс, способный удерживать воду, водные растворы или твердые компоненты [107]. В отличие от первых двух групп высвобождение ЛВ из контактных линз происходит не постепенно, а достаточно быстро в начале и затем снижается экспоненциально. Контактные линзы являются

перспективной для использования системой доставки JIB в ткани глаза [37, 62].

Растворимые вставки являются старейшим классом офтальмологических вставок. К нему могут быть отнесены отечественные глазные пленки. Можно выделить два типа растворимых офтальмологических «вставок»: на основе природных полимеров, например коллагена, и на основе синтетических или полусинтетических полимеров.

При погружении «вставки» в раствор JIB оно абсорбируется основой, затем «вставка» высушивается. При помещении вставки в конъюнктивальный мешок слезная жидкость проникает в основу, что приводит к высвобождению JIB путем диффузии [91].

Биоразлагаемые «вставки» состоят из однородно распределенного JIB в гидрофобной оболочке. В качестве основы используются так называемые биоразлагаемые полимеры - полиортоэфиры и полиортокарбонаты. Высвобождение JIB из такой системы происходит вследствие контакта со слезной жидкостью и поверхностных изменений в матриксе [70].

В настоящее время разработка глазных пленок ведется во многих странах. Изучаются и разрабатываются глазные пленки с различным составом действующих и вспомогательных веществ. За последние два десятилетия проведены исследования глазных пленок, содержащих бримонидина тартрат, ацикловир, тимолола малеат, кромолин натрия, норфлоксацин, ципрофлоксацин, индометацин, окси-тетрациклин, пефлоксацин, преднизолон, дексаметазон, гентамицин, хлорамфе-никол, кеторолак трометамин, диклофенак и др. [107].

1.1.5. Глазные инъекционные и имплантационные лекарственные формы

Низкая биодоступность JIB при использовании традиционных глазных ЛФ является причиной поиска оптимальных средств доставки ЛВ во внутренние структуры глаза [83]. Системное назначение ЛП также не обеспечивает достижения терапевтических концентраций в тканях глаза и кроме того может привести к развитию системных побочных эффектов. [59, 60].

Для повышения биодоступности ЛВ могут быть использованы два подхода.

С одной стороны, необходимо, чтобы глазные ЛФ обеспечивали контролируемое и замедленное высвобождение ЛВ. С другой стороны, повышение биодоступности возможно за счет усиления корнеальной абсорбции и снижения прекорнеаль-ной потери ЛВ. Также одним из путей решения этой проблемы может являться разработка адресных средств доставки ЛВ в ткани глаза - новых инъекционных и имплантационных пролонгированных глазных ЛФ [40].

Проведенные исследования показали преимущества местных инъекционных способов введения ЛВ в ткани глаза перед внутривенными и внутримышечными инъекциями [117].

Из истории развития глазных инъекционных ЛФ известно, что первой попыткой адресной доставки ЛВ в ткани глаза были субконъюнктивальные инъекции. В 1884 году доктор Коллер предложил использовать для местной анестезии кокаин, а с 1886 года доктор О. Хааб начал выполнять субконъюнктивальные инъекции кокаина [4].

Известны различные способы местного инъекционного введения глазных ЛП: субконъюнктивальный, в субтеноново пространство, периокулярно (пара-бульбарные и ретробульбарные инъекции), интравитреальные инъекции [4].

Субконъюнктивальные инъекции (под конъюнктиву) применяются с целью улучшения и ускорения доступности ЛВ (при патологических процессах в преэк-ваториальной зоне), создания депо ЛВ в зоне поражения. При инъекциях под конъюнктиву ЛВ поступают в глаз преимущественно через склеру в месте инъекции.

Инъекции в субтеноново пространство - щель между склерой и фасциаль-ным влагалищем глазного яблока, используются при процессах, локализующихся в заднем полюсе глаза; оптических невритах, ишемических нейропатиях, макуло-дистрофиях.

Ретробульбарное введение - инъекция в нижне-наружный сегмент орбиты, используются, если процесс локализуется в орбите, или захватывает и передний, и задний отрезок глаза; при патологии зрительного нерва, сетчатки, при травмах и т.д.

Парабульбарное введение - инъекция через кожу нижнего века на глубину около 1 см по направлению к экватору глаза, менее болезненный метод по сравнению с субконъюнктивальным введением.

Интравитреальные инъекции - инъекции в стекловидное тело, наиболее эффективный метод в плане адресной доставки и создания терапевтической концентрации в стекловидном теле и сетчатке. Однако, данный способ введения оправдан в тех случаях, когда другие методы лечения не дают эффекта [4].

Недостатком инъекционных способов введения офтальмологических ЛП являются боль, ограничение объема вводимого препарата, рубцевание и даже некроз слизистой в области инъекции. При интравитреальных инъекциях возможно отслоение сетчатки, эндофтальмит, вторичная глаукома, катаракта и др [49].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Биченова, Ксения Александровна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Азнабаев М.Т., Азаматова Г.А. Метод профилактики внутриглазных инфекций после факоэмульсификации катаракты с помощью глазной лекарственной пленки с левофлоксацином. - Вестник оренбургского государственного университета, 2010. - № 12. - С. 8-10.

2. Азнабаев М.Т., Даутова З.А., Сигаева H.H., Суркова В.К. Изучение эффективности новых глазных лекарственных пленок. Материалы VI научно-практической конференции Екатеринбургского центра МНТК «Микрохирургия глаза». - Екатеринбург, 1998. - С. 52-53.

3. Ахметова Т.А., Егорова С.Н. Обоснование оптимума реологических параметров глазных гелей // Фармация. 2008. № 4. С. 43-45.

4. Басинский С.Н., Красногорская В.Н., Басинский A.C. Методы введения лекарственных препаратов к заднему отделу глаза // Клиническая офтальмология. 2008. - № 2. - С.54-57.

5. Бессонова Н.И.. Васлевская В.Ю. Стабильность глазных капель в процессе использования. // Фармация. - 1991 - №3. -С. 59-62.

6. Всемирная организация здравоохранения. Информационный бюллетень № 282. Октябрь 2011 г.

7. Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации. - Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.rii/grls.aspx.

8. Государственная фармакопея Республики Беларусь. Том 1-3 // УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении». Минск. 2009 г.

9. Государственная фармакопея Республики Казахстан. Том. 1. // Жибек жолы. 2008. 592 с.

10. Государственная Фармакопея РФ - издание XII, часть 1 // «Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. - 704 с.

11. Государственная Фармакопея СССР - издание XI. Выпуск 2: Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. // М: Медицина, 1989, 398 стр.

12. Государственная фармакопея Украины // ГП «Научно-экспертный фармакопейный центр». Харьков. 2012 г.

13. Данилечев В.Ф., Поляк М.С. Противомикробные препараты в офтальмоконтак-тологии. Поражения органа зрения: материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 190-летнему юбилею основания кафедры офтальмологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова - СПб.: ВМедА, 2008. - С. 58-59.

14. Инструкция по контролю на механические включения глазных капель РДИ 42504-00. Введена в действие письмом Минздрава РФ от 26.10.2000 N 293-22/135.

15. Киваев A.A., Зеленская М.В. Применение высокогидрофильных мягких контактных линз в лечении ожогов глаз/Юфтальмология катастроф: Материалы симпозиума. - М., 1991 - С. 21-22.

16. Кудряшова Е.И. Роль слезной жидкости, ее количественного и качественного состава в развитии синдрома «сухого глаза» // Вестник офтальмологии. - 2002. -Т. 118, №6.-С. 51-54.

17. Леонова М.В., Белоусов Ю.Б. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением и системы доставки лекарств: особенности фармакокинетики и клиническая эффективность. М.: Литтерра. - 2011. - 656 с.

18. Майчук Ю.Ф. Глазные лекарственные пленки: проблемы и перспективы. -Вестник офтальмологии, 1991. - № 5. - С. 54-58.

19. Майчук Ю.Ф. Состояние и перспективы фармакотерапии инфекционных и аллергических заболеваний глаз//Вестник РАМН. - 2003. - № 5 С. 23 - 28.

20. Майчук Ю.Ф., Южаков A.M. Оптимизация антибактериальной терапии при глазных инфекциях/Л*ефракционная хирургия и офтальмология. - 2002. - Том 2. - № 2. -С. 44-52.

21. Матюшина Г.П. Влияние вспомогательных веществ на физико-химические свойства водных растворов антисептиков гуанидинового ряда / [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. 2006. Т. 406 № 7. С. 45-48.

22. Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств. Good manufacturing practice for medicinal products (GMP)» // Утверждён Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 20 мая 2009 г. N

159-ст.

23. Нестеров А.П., Басинский С.Н. Новый метод введения лекарственных препаратов в задний отдел тенонова пространства// Вестник офтальмологии. - 1991. - № 5.-С. 49-51.

24. Нестеров А.П., Егорова Е.А. Егоров А.Е. и др. // Новый путь введения лекарственных веществ при заболеваниях заднего отрезка глаза и использование его для лечения глаукомной оптической нейропатии // Клиническая офтальмология. - 2000.-№ 2,- том 1,- С. 39 - 41.

25. Новикова М.Ю., Жилякова Е.Т., Новиков О.О., Иванова М.М. Российский фармацевтический рынок комбинированных глазных капель // Кубанский научный медицинский вестник. - Краснодар, 2006. - № 10. - С. 66-69.

26. Отраслевой стандарт «91500.05.001.00 - Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения». // Утверждён Приказом Министерства здравоохранения России от 01.11.2001 N 388 «О государственных стандартах качества лекарственных средств».

27. Сомов Е.Е., Бржевский В.В. Слеза. Физиология. Методы исследования. Спб.: Наука, 1996. 156 с.

28. Ставицкая Т.В. Особенности фармакокинетики препаратов, применяемых для лечения заболеваний глаз//Пути проникновения лекарственных веществ в переднюю камеру глаза // Глаз. 2003. № 2. С. 22-25.

29. Степанова Э.Ф., Степанюк С.Н., Тараненко C.B. Разработка состава, технология и стандартизация офтальмологических лекарственных форм с ортофе-ном//Успехи современного естествознания. - 2002. № 3 - С. 21 - 27.

30. Тагер A.A.. Физикохимия полимеров. - М.: Химия, 1968, с. 408 - 417.

31. Технология и стандартизация лекарств: сборник научных трудов. - Т.2 -Харьков: «РИРЕГ», 2000. - 784 с.

32. Технология лекарственных форм. Том 2/Р.В. Бобылев, Г.П. Грядунова, JI.A. Иванова и др.; под ред. JI.A. Ивановой. - М.: Медицина, 1991. - 544 с.

33. Фадеева Д.А., Халикова М.А., Новикова М.Ю., Жилякова Е.Т, Новиков О.О. Изучение физико-химических свойств пролонгаторов для глазных лекарствен-

ных форм. // Кубанский научно-медицинский вестник. - 2009. - № 3 (108) - 132

- 135.

34. Фармацевтическая технология: Технология лекарственных форм / И.И. Крас-нюк, С.А. Валевко, Г.В. Михайлова и др.; под ред. И.И. Краснюка, Г.В.Михайловой. - 2-е изд., стер. - М.: Издательский центр «Академия», 2006. -592 с.

35. АН Y., Beck R. Sport Process for manufacturing ophthalmic suspensions. U.S. Patent 6,071,904; 2000.

36. Alok K. Kulshreshtha, Onkar N. Singh G., Wall M. Pharmaceutical Suspensions. From Formulation Development to Manufacturing, 2010, p. 337.

37. Alvarez-Lorenzo C., Hiratani H. Soft contact lenses capable of sustained delivery of timolol. J. Pharm. Sc. 2002 Oct., 91 (10): 2182-92.

38. ASEAN Guideline On Stability Study Of Drug Product. [2012]. Электронный pe-cypc:http://www.hsa.gov.sg/pubHsh/etc/medialib/hsa library/health products regulat ion/western medicines/files guidelines.Par.61592.File.dat/ACTR GuidelineforDrug ProductStabilitvStudv Apr05 .pdf.

39. Aurora J. Nanoparticulate drug delivery - fantasy to reality // Drug Delivery. - 2007.

- P.50-52.

40. Basavaraj K. Nanjawade, F.V. Manvi, A.S. Manjappa. In situ-forming hydrogels for sustained ophthalmic drug delivery. Journal of Controlled Release 122 (2007) 119134.

41. Boularis C.L., Acar L., Zia H., Sado P.A./Ophthalmic drug delivery systems - recent advances/Prostaglandin Retinal Eye Research. 1998; 17: pp. 33-55.

42. Boylan J. C., Nail. S. L. Parenteral Products, in Modern Pharmaceutics, 4lh ed, Ed. by Gilbert S. Banker, Christhopher T. Rhodes, New York, Marcel Dekker, 2002, - 875 p.

43. Brian G. Short. Safety Evaluation of ocular drug delivery Formulations: techniques and practical considerations. Toxicol Pathol 2008, pp. 36: 49-62.

44. British Pharmacopoeia // British Pharmacopoeia Commission. 2011. Электронная версия.

45. Burgalassi S., Chetoni P., Panichi L., Boldrini E., Saettone M. F. "Xyloglucan as a

novel vehicle for timolol: pharmacokinetics and pressure lowering activity in rabbit", J. Ocular Pharmacol. Ther., 16, 2000, pp. 497-50.

46. Chien Y.W. Ocular drug delivery and delivery systems. In Novel drug delivery systems/ 2nd ed. New York: Marcel Dekker: 1992. P. 269-270.

47. CHMP Assessment report: Ozurdex. [2012]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en GB/document library/EPAR -

Public assessment report/human/001140/WC500095503.pdf

48. Coviello Т., Matricardi P., Marianecci C, Alhaique F. Polysaccharide hydrogels for modified realize formulations./ Journal of Controlled Release.2007, 119: pp. 5-24.

49. Cunningham M.A., Edelman J.L., Kaushal S. Intravitreal steroids for macular edema: the past, the present and the future. Surv. Ophthalmology. 2008 Mar-Apr; 53 (2): 139149.

50. Davies N.M., Farr S.J., Hadgraft J, Kellaway I.W. Evaluation of mucoadhesive polymers in ocular drug delivery. I. Viscous solutions. Pharmaceutical Research, 1991; 8: 1039-1043.

51. Davis J.L., Gilger B.C., Robinson M.R. Novel approaches to ocular drug delivery. Curr. Opin. Mol. Ther. № 6 (2004), pp. 195-205.

52. Ding S. Recent developments in ophthalmic drug delivery. PSTT, 1998; 1: 328-335.

53. EDQM Standard-Terms. [2012]. Режим доступа: http://www.edqm.eu/StandardTerms/indexSt.php

54. EMA Note for guidance on inclusion of antioxidants and antimicrobial preservatives in medicinal products. [2012]. Электронный ресурс: http://www.ema.europa.eu/docs/en GB/document library/Scientific guideline/2009/ 09/WC500003408.pdf

55. European Pharmacopoeia 7th edition. [2012]. EDQM/Электронный ресурс: http://online.edqm.eu/entry.htm.

56. Felt O., Baeyens V., Zignani M., Buri P., Gurny R. Mucosal drug delivery- ocular. Encyclopedia of controlled drug delivery. Vol. 2. University of Geneva, 1999, pp. 605-622.

57. Gangrade N.K., Gaddipati N.B., Ganesan M.G., Reddy I.K.. Ocular Therapeutics and

Drug Delivery, Technomic Publishing, Lanchester, Pa, 1996, pp. 377-403.

58. Gaudana R., Jwala J., Boddu S.H., Mitra A.K. Recent perspectives in ocular drug delivery. PharmRes (2009), 26(5): 1197-1216.

59. Ghate D., Edelhauser H.F. Barriers to glaucoma drug delivery. J Glaucoma, 17(2): 147-156.

60. Ghate D., Edelhauser H.F. Ocular Drug Delivery. Expert Opin Drug Deliv (2006), 3(2): 275-278.

61. Gulter F., Gurny N. Patient literature review of ophthalmic inserts. Drug Dev. Ind/ Pharm., 1995; 21 (1): 1.

62. Gupta H., Aqil M. Contact lenses in ocular therapeutics. Drug Discovery Today. 2012 Jan.; 17(9- 10): 522-527 pp.

63. Gurny R., Ibrahim H., Buri P. The development and use of in situ formed gels, triggered by pH. Biopharmaceutics of ocular drug delivery. 1993. CRC Press, Boca Raton.

64. Hagerstrom H., Paulsson M., Edsman K. (2000), "Evaluation of mucoadhesion for two polyelectrolyte gels in simulated physiological conditions using a rheological method", Eur. J. Pharm. Sci., 9, 2000, pp. 301-33.

65. Herrero-Vanrell R. et al. Enhancement of the mydriatic response to tropicamide by bioadhesive polymers // J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2000. № 16. P. 419-428.

66. ICH Harmonised Tripartite Guideline. Specifications: Test Procedures And Acceptance Criteria For New Drug Substances And New Drug Products: Chemical Substances Q6a. [2012]. Электронный ресурс: http://www.ich.org/fileadmin/Public Web Site/ICH Products/Guidelines/Quality/06 A/Step4/Q6 Astep4.pdf.

67. Im-Emsap W., Paeratakul O., Siepmann J. Disperse Systems, in Modern Pharmaceutics, 4 ed, Ed. by Gilbert S. Banker, Christhopher T. Rhodes, New York, Marcel Dek-ker, 2002, - 875 p.

68. Jarvinen , K. , Jarvinen , T. , and Urtti, A. ( 1995 ), Ocular absorption following topical delivery. Adv. Drug Deliv. Rev. , 16 ( 1 ), 3 - 19 .

69. Jitendra, Sharma P.K., Banik A., Dixit S. A new trend: ocular drug delivery sys-

tem//Pharma Science monitor. An International Journal of Pharmaceutical Sciences. Vol-2, Issue-3, july-2011, pp. 1-25.

70. Karthikeyan D., Bhowmick M., Pandey V.P., Nadhakumar J., Sengottuvelu S., Sonkar S., Sivakumar T. The concept of ocular inserts as drug delivery systemsA An overview. Asian J Pharm 2008; 2: 192-200.

71. Kass M.A., Hodapp E., Gordon M., Kolker A.E., Goldberg I. Patient administration of eye drops: observation. Part II. Ann Ophthalmol 14: 889 - 893, 1982.

72. Kaur I.P., Kanwar M.. Ocular preparations: the formulation approach. Drug Dev. Ind. Pharm 28 (5) (2002), pp. 473-493.

73. Kedhar S.R., Jabs D.A.. Cytomegalovirus retinitis in the era of highly active an-tiretroviral therapy. Herpes (2007), 14:66-71.

74. Khar R.K., Vyas S.P. Targeted and controlled drug delivery novel carrier systems. 1st ed. New Delhi5 CBS Publishers and Distributors: 2002. p. 384.

75. Kiernan D.F., Mieler W.F.. The use of intraocular corticosteroids. Expert Opin Pharmacother (2009), 10 (15: 2511-2525).

76. Krishnamoorthy R., Mitra A. K. Mucoadhesive polymers in ocular drug delivery // Ophthalmic Drug Delivery Systems / Ed. A.K. Mitra. New York: M. Dekker, Inc, 1993. P. 199-222.

77. Kulshreshtha A.K., Singh O.N., Wall G.M. Pharmaceutical Suspensions/ From Formulation Development to Manufacturing. London, Springer, 2010, - 327 p.

78. Kumar S., Haglund B.O., Himmelstein K.J. In situ-forming gels for ophthalmic drug delivery. J. Ocul. Pharmacol. 10 (1) (1994), pp. 47-56.

79. Lallemand F., Felt-Baeyens O., Besseghir K., Behar-Cohen F. and Gurny R. Cyclosporin A delivery to the eye: A pharmaceutical challenge. European J. Pharmaceutics Biopharmaceutics, 56 (2003), pp. 307-318.

80. Lallemand F., Furrer P., Felt-Baeyens O., Gex-Fabry M., Dumond J.M., Besseghir K. and Gurny R. A novel water-soluble cyclosporine A prodrug: Ocular tolerance and in vivo kinetics. Int. J. Pharmaceutics 295, (2005), pp. 7-14.

81. Lang J.C. Ocular drug delivery: conventional ocular formulations // Drug Delivery Revs, 1995. № 16. P. 39-43.

82. Lang J. C., Roehrs R. E., Rodeheaver D.P., Missel P. J., Jani R., Choowhan M. Design and Evaluation of Ophthalmic Pharmaceutical Products, 4 ed, Ed. by Gilbert S. Banker, Christhopher T. Rhodes, New York, Marcel Dekker, 2002, - 875 p.

83. Lee Susan S., Hughes Patrick, Ross Aron D., Robinson Michal R. Advances in Biodegradable Ocular Drug Delivery Systems. Drug Product Development for the back of the eye, AAPS Advances in the Pharmaceutical Sciences Series 2, 2011, pp. 185230.

84. Lehr C.M., Bouwstra J.A., Schacht E.H., Junginger H.E. In vitro evaluation of mucoadhesive properties of chitosan and some other natural polymers// International Journal Pharmaceutics. 1992, 78, pp. 43-48.

85. Lele B.S., Hoffman A.S. Insoluble ionic complexes of polyacrylic acid with a cationic drug for use as a mucoadhesive, ophthalmic drug delivery system // J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 2000. № 13. P, 19-31.

86. Lin C-C., Metters A.T. Hydrogels in controlled release formulations; network design and mathematical modeling // Adv. Drug. Del. Rev. - 2006 - Vol. 58. - P. 1379 -1408.

87. Maichuk Y.F. Ophthalmic drug inserts. Investigative Ophthalmology. 1975. 87-90.

88. Maurice, D.M.; Mishima, S. Ocular pharmacokinetics. In Handbook of Experimental Pharmacology; Sears, M.L., Ed.; Springer: Berlin-Heidelberg, Germany, 1984; pp. 16-119.

89. Miller M.J. Handbook of Disinfectants and Antiseptics (J.M. Ascenzi, ed.), Marcel Dekker, New York, 1996, pp. 83-110.

90. Miller S.C., Donovan M.D. Effect of poloxamer 407 gel on the miotic activity of pilocarpine nitrate in rabbits. Int. J. Pharm. 12 (1982), pp. 147-152.

91. Mitra A.K. Ophthalmic drug delivery. In: Drug Delivery Devices. Marcel Dekker, Inc, New York, 1998: 455.

92. Moorhouse R„ Colegrove G.T., Sandford P.A., Baird J.K., Kang K.S. PS-60: a new gel-forming polysaccharide. In: D.A. Brant (Ed.) Solution properties of polysaccharides. ACS Symposium series, Washington-DC, 1981, pp. 111-124.

93. Motoko Kimura, Yasushi Morita, Takahiro Ogawa, Tadashi Terai/Ophthalmic sus-

pensions containing diflupredonate. U. S. Patent 5,556,848.

94. Myles M.E., Neumann D.M., Hill. J.M. Recent progress in ocular drug delivery for posterior segment disease: emphasis on transcleral iontophoresis. 2005. Adv. Drug Deliv. Rev. № 57, pp. 2063-2079.

95. Niazi S.K. Handbook of pharmaceutical manufacturing formulations. Vol. 3. Liquid Products, CRS Press, Boca Raton, FL, 2004.

96. Nordstrom B.L.; Friedman D.S.; Mozaffari E.; Quigley H.A., Walker A.M. Persistence and adherence with topical glaucoma therapy. Am. J. Ophthalmol. 2005, 140, 598.el-598.ell.

97. Norell S.E., Granstrom P.A. Self-medication with pilocarpine among outpatients in a glaucoma clinic. Br J Ophthalmol 64 (1980): P. 137-141.

98. Noriyuki Kuno, Shinobu Fujii. Recent Advances in Ocular Drug Delivery Systems Polymers 2011,3, 193-221.

99. Novack G.D. Ophthalmic Drug Delivery: Development and Regulatory Considerations. Clinical pharmacology and therapeutics. Vol. 85, № 5(2009), pp. 539-543.

100. Olejnik , O. ( 1993 ), Conventional systems in ophthalmic drug delivery , in Mitra , A. K., Ed., Ophthalmic Drug Delivery Systems , Marcel Dekker , New York , pp. 177 - 198 .

101. Park K. Superporous hydrogels for pharmaceutical and other applications // Drug Delivery Technology. - 2002. - Vol. 2, № 5.

102. Pieramici D.J., Rabena M., Castellarin A.A., Nasir M, See R., Sanchez A. Ranibizumab for the treatment of macular edema associated with perfused central retinal vein occlusion. Ophthalmology (2008), 115: e47-e54.

103. Rabinovich-Guilatt L., Couvreur P., Lambert G., Duberne. Cationic vectors in ocular drug delivery. J. Drug Ttargeting. 12 (2004), pp. 623-633.

104. Raikar Neha B. "Prediction And Manipulation Of Drop Size Distribution Of Emulsions Using Population Balance Equation Models For High-Pressure Homogeniza-tion" (2010). Open Access Dissertations. Paper 216. 3jieKTpoHHbiH pecypc: http://scholarworks.umass.edu/open access dissertations/216.

105. Rathore K.S., Nema R.K. An Insight into Ophthalmic Drug Delivery System. In-

ternational Journal of Pharmaceutical Sciences and Drug Research 2009; 1 (1): 1-5.

106. Rathore K.S., Nema R.K. Review on Ocular Inserts. International Journal of PharmTech Research 2009. Vol. 1, No. 2, pp. 164-169.

107. Rathore K.S., Nema R.K., Sisodia S.S. Timolol maleate gold standard drug in glaucoma used as ocular films and inserts: an overview. International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research. Vol. 3, Issue 1, July - August 2010., pp. 23-29.

108. Ridder III W.H., Lamotte J.O., Ngo L., Fermin J. Shortterm Effects of artificial Tears on Visual Performance in Normal Subject // Optometry and vision science. -2005. - Vol. 82. № 5. _ p. 370-377.

109. Saaki H, Yamamura K, Mukai T, Nishida K, Nakamura M. Enhancement of ocular drug penetration. Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 1999; 16: 85146.

110. Saettone M.F. Solid polymeric inserts/disks as ocular drug delivery. Boca Raton: CRC Press; 1993. P. 61 - 79.

111. Saettone M.F. Progress and problems in ophthalmic drug delivery/ Pharmatech 2003, May 2003, pp. 1-8

112. Saettone M.F., Salminen L. Ocular inserts for topical delivery. Adv drug Del Rev 1995; 16: pp. 95-106.

113. Sallam A., Jayakumar S., Lightman S. Intraocular delivery of anti-infective drugs-bacterial, viral, fungal, and parasitic// Recent Patents Anti-infect Drug Disc. 2008 Apr; 92(4): 584],

114. Schoenwald R.D. Ocular drug delivery. Pharmacokinetic considerations. Clin. Pharm. 1990, 18, 255-269.

115. Schoenwald R.D. Ocular pharmacokinetics. In Textbook of Ocular Pharmacology; Zimmerman, T.J., Ed.; Lippincott-Raven: Philadelphia, PA, USA, 1997; pp. 119-138.

116. Schoenwald R. D., Stewart P., Effect of particle size on ophthalmic bioavailability of dexamethasone suspensions in rabbits, J. Pharm. Sci. (1980), 69 (4), 391 - 394.

117. Shiose V.D. Complex treatment chronic glaucoma //Glaucoma. - 1989. V.I, (3) -P. 41-49.

118. Spaide R.F., Chang L.K., Klancnik J.M., Yannuzzi L.A., Sorenson J., Slakter J.S., Freund K.B., Klein R. Prospective study of intravitreal ranibiozumab as a treatment for decreased visual acuty secondary to central retinal vein occlusion. Am J Ophthalmol (2009), 147: 298-306.

119. Stringer W., Bryant R. Dose uniformity of topical corticosteroid preparations: difluprednate ophthalmic emulsion 0.05 % versus branded and generic prednisolone acetate ophthalmic suspensions 1 %/Clinical Ophthalmology 2010: 4, pp. 1119-1124.

120. Tamilvanan S. Oil-in-water lipid emulsions: implications for parenteral and ocular delivering systems. Progress in lipid research. 43 (2004), pp. 489 - 533.

121. Tamilvanan S., Benita S. The potential lipid emulsions for ocular delivery of lipophilic drugs. European J. Pharmaceutics Biopharmaceutics, 58 (2004), pp. 357-368

122. The International Pharmacopeia 40th edition//The International Pharmacopeia 40th edition. [2012]. Электронный ресурс: http://apps.who.int/phint/en/p/about/.

123. The Japanese Pharmacopeia 16th edition. 2011. pp. 1-2131.

124. Tomlinson E. biological opportunities for site-specific drug delivery using particulate carriers // Johnson P., Lloid-Jones J.G. (ed.). Drug delivery systems74 fundamentals and techniques. - L.: Ellis Horwood, 1987. - P. 32 - 66.

125. United States Pharmacopeia 34th edition//United States Pharmacopeial Convention. [2012]. Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.uspnf.com/uspnf/login.

126. Vanrell H.R. Preservatives in ophthalmic formulations: an overview/H.R. Vanrell // Arch. Soc. Esp. Ophthalmol. - 2007. - Vol. 82. - P. 531-532.

127. Wagh V.D. Polymers used in ocular dosage forms and drug delivery systems [Text]/ V.D. Wagh, B. Inamdar, M.K. Samanta // Asian Journal of Pharmaceutics. -2008. Vol. 2, Iss. 1-P. 12-17.

128. Yamaguchi M., Yasueda S., Isowaki A., Yamamoto M., Kimura M, Inada К and Ohtori A. Formulation of an ophthalmic lipid emulsion containing an inflammatory steroidal drug, difluprednate. Int. J. Pharmaceutics, 301 (2005), pp. 121-128.

129. Yasukawa Т., Oruga Y., Kimura H., Sakurai E., Tabata. Y. Drug delivery from ocular implants. Expert Opinion Drug Delivery (2006), № 3, pp. 261-273.