Гормональные, метаболические и молекулярно-генетические аспекты синдрома пубертатной гиперандрогении у девочек тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Панфилова, Екатерина Валериевна

  • Панфилова, Екатерина Валериевна
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2006, Москва
  • Специальность ВАК РФ14.00.03
  • Количество страниц 119
Панфилова, Екатерина Валериевна. Гормональные, метаболические и молекулярно-генетические аспекты синдрома пубертатной гиперандрогении у девочек: дис. кандидат медицинских наук: 14.00.03 - Эндокринология. Москва. 2006. 119 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Панфилова, Екатерина Валериевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СЕКРЕЦИИ АНДРОГЕНОВ В ОРГАНИЗМЕ ДЕВОЧКИ В РАЗЛИЧНЫЕ ВОЗРАСТНЫЕ ПЕРИОДЫ.

1.1 Секреция андрогенов надпочечниками у девочек допубертатного возраста.

1.1.1. Физиология надпочечников.

1.1.2. Гормональные изменения в период адренархе.

1.1.3. Регуляция секреции андрогенов надпочечников в период адренархе. 14 1.1.4 Физиологическая роль адренархе.

2. СИНДРОМ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ У ДЕВОЧЕК.

2.1 Неклассические формы дефицита 21-гидроксилазы.

2.2 Преждевременное адренархе.

2.2.1. Понятие преждевременного адренархе.

2.2.2 Гормональные и метаболические изменения у девочек с преждевременным адренархе.

2.2.3 Отдаленные последствия преждевременного адренархе.

2.3.1 Трудности диагностики СПЯ у девочек-подростков.

2.3.2 Отдаленные последствия синдрома поликистозных яичников.

3. РОЛЬ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ В ФОРМИРОВАНИИ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ.

3.1. Понятие пубертатной инсулинорезистентности.

3.2 Теории, объясняющие сочетание инсулинорезистентности и гиперандрогении.

4. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ У ДЕВОЧЕК.

4.1 Гены, регулирующие биосинтез, транспорт, действие андрогенов.

4.3 Другие гены и геномные варианты.

ГЛАВА II

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Клиническая характеристика больных.

2. Гормональные методы исследования.

3. Определение чувствительности к инсулину и инсулиносекреторной функции поджелудочной железы.

4. Ультразвуковое исследование.

5. Молекулярно-генетический анализ.

6. Статистическая обработка и анализ результатов.

ГЛАВА III

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

1.Оценка роли неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников в развитии гиперандрогении у девочек.

2.Оценка адренаповой, овариальной секреции и гонадотропной функции у девочек с гиперандрогенией.

3.Оценка влияния преждевременного адренархе на течение пубертата и рост у девочек с пубертатной гиперандрогенией.

4.Оценка чувствительности к инсулину и характера секреции инсулина в ответ на внутривенный тест с глюкозой у девочек с гиперандрогенией.

5.Оценка роли генетических факторов в развитии инсулинорезистентности у девочек с гиперандрогенией.

Полиморфизм генов субстрата инсулинового рецептора-1 в кодоне 972 и субстрата инсулинового рецептора-2 в кодоне

Полиморфизм Gly972Arg в гене IRS-1.

Полиморфизм Glyl057Asp в гене IRS-2.

INS VNTR. б.Оценка диагностической значимости различных характеристик в диагностике СПЯ у девочек-подростков.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Эндокринология», 14.00.03 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гормональные, метаболические и молекулярно-генетические аспекты синдрома пубертатной гиперандрогении у девочек»

Актуальность темы исследования.

Преждевременное адренархе и пубертатная гиперандрогения являются актуальной проблемой детской эндокринологии. Это связано с высокой распространенностью данных состояний и с тем, что эти больные представляет собой группу риска по развитию в последующем нарушений в репродуктивной сфере, а также таким заболеваниям как сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, дислипидемии.

Механизмы развития преждевременного адренархе, пубертатной гиперандрогении в настоящее время являются предметом дискуссий. Преждевременное адренархе и пубертатная гиперандрогения - гетерогенные по своему патогенезу состояния. Одной из причин гиперандрогении у девочек может являться неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников. Наиболее распространенным вариантом врожденной дисфункции коры надпочечников является дефицит 21-гидроксилазы (НК2ЮН). В настоящее время отсутствуют четкие диагностические гормональные критерии НК210Н, что приводит к гипердиагностике этой формы заболевания у девочек-подростков и женщин с гиперандрогенией и неоправданному назначению им глюкокортикоидной терапии.

В последние годы было показано, что в основе развития преждевременного адренархе и пубертатной гиперандрогении может лежать повышение функциональной активности 17,20-лиазы как в надпочечниках, так и в яичниках. Однако неясным остается вопрос о том, что является пусковым механизмом активации 17,20-лиазы. В эксперименте было показано, что таким фактором может являться инсулин и инсулиноподобный фактор роста-1.

В исследованиях на взрослой популяции было выявлено, что у 50 % женщин репродуктивного возраста с синдромом поликистозных яичников обнаруживается инсулинорезистентностью. Исследования на детской популяции носят единичный характер. По данным литературы среди девочек-подростков с гиперандрогенией, имевших в анамнезе преждевременное адренархе, инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия отмечается в 38 % случаев. Предполагается, что эти изменения связаны с нарушением фосфорилирования инсулинового рецептора.

В настоящее время уделяется большое внимание изучению генетических факторов в развитии гиперандрогении. Учитывая высокую распространенность нарушений углеводного обмена у пациенток с гиперандрогенией, представляет интерес изучение генов, ответственных за формирование инсулинорезистентности. Показана связь полиморфизма генов субстрата инсулинового рецептора-1 и 2 {IRS-1,2) с развитием инсулинорезистентности у женщин с гиперандрогенией. Кроме того, получены данные, что полиморфизм гена INS VNTR ассоциирован с низкой массой при рождении, постнатальным феноменом наверстывания роста и последующей гиперинсулинемией у девочек с гиперандрогенией.

Таким образом, представляет интерес изучение гормональных и метаболических изменений на детской популяции, поскольку их ранняя диагностика и коррекция позволит предупредить развитие серьезных репродуктивных нарушений, а также таких заболеваний как сахарный диабет, ожирение и ИБС.

Цель настоящей работы. Оценка роли клинических, гормональных, метаболических и молекулярно-генетических показателей в диагностике гиперандрогении у девочек.

В задачи исследования входило:

1. Оценить характер стероидной секреции надпочечников на основе результатов пробы с синтетическим аналогом АКТГ (Синактен-депо) у девочек с гиперандрогенией.

2. Провести ДНК-диагностику возможных мутаций гена CYP21 (при подозрении на неклассическую форму 21-гидроксилазной недостаточности).

3. Оценить характер гонадотропной функции и стероидной секреции яичников на основе результатов пробы с синтетическим аналогом люлиберина (Бусерелин) у девочек с гиперандрогенией.

4. Оценить характер периферического метаболизма стероидов на основе результатов уровня секс-стероид-связывающего глобулина.

5. Оценить влияние преждевременного адренархе на течение пубертата и показатели роста у девочек с гиперандрогенией.

6. Оценить чувствительность к инсулину на основании тощаковых индексов инсулинорезистентности у девочек с гиперандрогенией.

7. Оценить характер секреции инсулина на основе результатов внутривенного теста с глюкозой у девочек с гиперандрогенией.

8. Оценить роль полиморфизма генов IRS-1, IRS-2 и INS VNTR в развитии нарушений углеводного обмена у девочек с гиперандрогенией.

Научная новизна исследования. Впервые проведена комплексная оценка структуры гиперандрогении у девочек. Определена частота неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников (дефицит 21-гидроксилазы) у девочек с гиперандрогенией. Проведено сопоставление клинических, гормональных и молекулярно-генетических признаков данного заболевания. На основании функциональных тестов с Синактеном и

Бусерелином определены источники андрогеновой секреции у девочек с гиперандрогенией. Определена частота нарушений углеводного обмена у девочек с преждевременным адренархе и пубертатной гиперандрогенией. Получены данные о взаимосвязи инсулинорезистентности и гиперандрогении у девочек с преждевременным адренархе и пубертатной гиперандрогенией. Проведен анализ генов, предрасполагающих к инсулинорезистентности: IRS-I, IRS-2 INS VNTR. Показана высокая частота встречаемости полиморфизма гена IRS-I (Gly972Arg) и INS VNT (I/I) у девочек с преждевременным адренархе и пубертатной гиперандрогенией. Доказана взаимосвязь полиморфизма гена IRS-1 с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией.

Практическая значимость. Полученные данные показали, что гормональными маркерами неклассической формы врожденной дисфункцией коры надпочечников является повышение базального уровня 17а-гидроксипрогестерона (170НП) более 20 нмоль/л. Для уточнения диагноза необходимо проведение молекулярно-генетического исследования для выявления мутаций в гене CYP21, характерных для неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников. Девочки с преждевременным адренархе требуют наблюдения в период пубертата, т.к. доказана высокая частота встречаемости пубертатной гиперандрогении у девочек с преждевременным адренархе. Определение уровня инсулина и глюкозы должно быть включено в алгоритм обследования девочек с гиперандрогенией с целью выявления и коррекции инсулинорезистентности.

Реализация работы и ее апробация. Изданы методические рекомендации по диагностике и лечению синдрома гиперандрогении у девочек-подростков. Основные результаты исследования, изложенные в диссертации, были доложены на ежегодной конференции молодых ученых (Москва, ГУ ЭНЦ РАМН, апрель 2005). Результаты работы внедрены в практику ГУ ЭНЦ РАМН, московского эндокринологического диспансера. Полученные результаты доложены и обсуждены на межотделенческой конференции ЭНЦ РАМН 29 декабря 2005. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста, иллюстрирована 14 таблицами и 15 рисунками. Работа состоит из следующих разделов: оглавление, введение, обзор литературных данных, материалы и методы исследования, результаты исследования и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Библиография содержит 13 отечественных и 157 зарубежных источника.

Похожие диссертационные работы по специальности «Эндокринология», 14.00.03 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Панфилова, Екатерина Валериевна

выводы

1. Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников была установлена на основании выявленных мутаций в гене СУР21 у 8,6% девочек с гиперандрогенией.

2. Не получено четких различий в клинических проявлениях НК2ЮН и функциональной гиперандрогении. Гормональными маркерами НК2ЮН является значимое повышение базального (более 20 нмоль/л) и стимулированного (более 80 нмоль/л) уровня 170НП.

3. У девочек с преждевременным адренархе выявлена функциональная адреналовая гиперандрогения в 56,5% случаев. У девочек с пубертатной гиперандрогеиией функциональная адреналовая гиперандрогения выявлена в 9,3%, функциональная овариальная гиперандрогения в 40,6%, сочетанная адреналовая и овариальная гиперандрогения в 6,2% случаев.

4. Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность были выявлены у 16,6 % девочек с преждевременным адренархе и у 38,7 % девочек с пубертатной гиперандрогенией. Получена прямая корреляционная зависимость между показателями индекса НОМА IR и уровнем 170НП на фоне стимуляции Синактеном-депо и обратная корреляционная зависимость с уровнем СССГ, что свидетельствует о взаимосвязи инсулинорезистентности и гиперандрогении.

5. Частота встречаемости полиморфизма генов IRS-1 и INS VNTR у девочек с гиперандрогенией была выше, чем в популяции. У носителей полиморфизма гена IRS-1 с более высокой частотой отмечалось снижение чувствительности к инсулину. Частота встречаемости полиморфизма гена IRS-2 не превышала популяционные данные. Не выявлено взаимосвязи между полиморфизмом генов IRS-2 и INS VNTR и инсулинорезистентностью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

У девочек с преждевременным адренархе и пубертатной гиперандрогенией обязательным является определение уровня 170НП.

• Если уровень 170НП превышает 20 нмоль/л, диагноз НК2ЮН не вызывает сомнений. Однако проведение молекулярно-генетического исследования гена СУР21 необходимо с целью проведения генетического консультирования семьи пациентки.

• Если уровень 170НП находится в пределах 9-20 нмоль/л, то молекулярно-генетическое исследование показано с диагностической целью.

Девочки с преждевременным адренархе требуют наблюдения в период пубертата с целью выявления пубертатной гиперандрогении и коррекции гормональных и метаболических нарушений. У всех девочек с гиперандрогенией необходимо исследовать уровень инсулина, глюкозы с целью ранней диагностики и коррекции метаболических нарушений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Панфилова, Екатерина Валериевна, 2006 год

1. Балаболкин М.И. / Диабетология. // М., Медицина, 2000.

2. Балаболкин М.И. / Инсулинорезистентность и ее значение в патогенезе нарушений углеводного обмена и сахарного диабета типа 2. // Сахарный диабет — 2002 1: 12-20.

3. Балаболкин М.И. / Эндокринология. // М., Универсум паблишинг, 1998

4. Гончаров Н.П., Кация Г.В., Нижник А.Н. / Дегидроэпиандростерон: свойства, метаболизм, биологическое значение. // М., Издательское товарищество «Адамантъ», 2004.

5. Гончаров Н.П., Кация Г.В. / Дегидроэпиандростерон и адренархе. // Проблемы эндокринологии — 2006 52(2): 16-21.

6. Гончаров Н.П., Колесникова Г.С. Кортикостероиды: метаболизм, механизм действия и клиническое применение. М., "Адмантъ", 2002

7. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. / Половое развитие детей: норма и патология // М.: «Колор ит Студио», 2002.

8. Жуковский М.А. / Детская эндокринология. // М., Медицина, 1982

9. Ю.Карева М.А., Дедов И.И., Орловский И.В., Лоскутова Л.И., Батенева

10. Е.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. / Молекулярная диагностика классических форм врожденной дисфункции коры надпочечников // Молекулярная медицина. — 2004 — 2: 60-65.

11. П.Карпова Е.А. / Сравнительное изучение методов лечения нарушений репродуктивной функции женщин с овариальной гиперандрогенией. // Автореферат дис. . канд. мед. наук Москва, 2002.

12. Пищулин А.А. / Синдром поликистозных яичников: патогенез, диагностика и лечение. // Автореферат дис. . докт. мед. наук — Москва, 2003.

13. Яровая И.С. / Синдром гиперандрогенной дисфункции яичников у девочек-подростков (патогенез, клиника, лечение, прогноз). // Автореферат дис. . канд. мед. наук-Москва, 1998.

14. Achard С., Thiers J. / Le virilisme pilaire et son association a Pinsuffisance glycolytigue (diabete des femmes a barb). // Bull. Acad. Nat. Med. 1921 -86: 51-64.

15. Albright F., Smith P.H., Fraser R. / A syndrome characterized by primary ovarian insufficiency and decreased stature. Report of 11 cases with digression of hormonal control of axillary and pubic hair. // Am. J. Med. Sci. 1942-204: 625-648.

16. Allen H.F., Jeffers B.W., klingesmith G.J., Chase H.P. / First-phase insulinIrelease in normal children. // J. Pediatr. 1993 - 11: 733-738.

17. Almind K., Bjorbaek C., Vestergaard H., Pedersen O. et al. / Amino acid polymorphism of insulin receptor substrate-1 in non-insulin-dependent diabetes mellitus. // The Lancet 1993 - 342: 828-832.

18. Almind K., Inoue G., Pedersen O., Kahn C.R. et al. / A common amino acid polymorphism of insulin receptor substrate-1 causes impaired insulin signaling. Evidence from transfection studies. // J. Clin. Invest. 1996 -97(11): 2569-2575.

19. Amiel S.A., Caprio S., Sherwin R.S., Plewe G. et al. / Insulin resistance of puberty: a defect restricted to peripheral glucose metabolism. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991 - 72: 277-282.

20. Apter D., Pakkerinen A.,Hammond G.L., Vihko R. / Adrenocortical function and puberty, serum ACTH, Cortisol and dehydroepiandrosterone in girls and boys // Acta Pediatr. Scand. 1979 - 69:599-606.

21. Auchus R.J., Geller D.H., Lee T.C., Miller W.L. / The regulation of human P450C17 activity: relationship to premature adrenarche, insulin resistance and the polycystic ovary syndrome. // TEM 1998 - 9:47-52.

22. Azziz R., Bradley E.L., Potter H.D., Boots L.R. / Adrenal androgen excess in women: lack of a role for 17-hydroxylase and 17,20-lyase dysregulation. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995 - 80: 400-405.

23. Azziz R., Dewailly D., Owerbach D. / Clinical review 56: Nonclassicadrenal hyperplasia: current concepts // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. -78(4): 810-815.

24. Barbieri R.L., Ryan K.J. / Hyperandrogenism, insulin resistance, acantosis nigricans: a common endocrinopathy with unique pathophysiologic features. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1983 - 147: 90-102.

25. Barnes R.B., Rosenfield R.L., Burnstein S., Ehrmann D.A. / Pituitary-ovarian responses to nafarelin testing in the polycystic ovary syndrome. // N. Engl. J. Med. 1989 - 320: 559-565.

26. Bell G.I., Selby M.J., Rutter W.J. / The highly polymorphic region near the human insulin gene is composed of simple tandemly repeating sequences. // Nature 1982-295: 31-35.

27. Bennett S.T., Todd J.A. / Human type 1 diabetes and the insulin gene: principles of mapping polygenes. // Annu. Rev. Genet. 1996 - 30: 343370.

28. Bridges N.A., Cooke A., Healy M., Hindmarsh P.C., Brook C.G. // Ovaries in sexual precocity. // Clin. Endocrinol. (Oxf.) 1995 - 42: 135-140

29. Bridges N.A., Cooke A., Healy M.J.R. et al. / Standarts for ovarian volume in childhood and puberty. // Fertil. Steril. 1993 - 60: 456-460.

30. Carey A.H., Waterworth D., Patel K., White D. et al. / Polycystic ovaries and premature male pattern baldness are associated with one allele of the steroid metabolism gene CYP17. // Hum. Mol. Genet. 1994 - 3: 18731876.

31. Caro F. / Insulin resistance in obese and nonobese man. // J. Clin. Endocr. Metab.- 1991 -73: 691-695.

32. Carmina E., Lobo R. / Polycystic ovary syndrome (PCOS): arguably the most common endocrinopathy is associated with significant morbidity in women. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999 - 84: 1897-1899.

33. Carson-Jurica M.A., Schrader W.T., O'Malley B.W. / Steroid receptor family: structure and functions. // Endocr. Rev. 1990 — 11: 201-220.

34. Chang R.J., Nakamura R.M., Judd H.L., Kaplan S.A. / Insulin resistance in nonobese patients with polycystic ovarian disease. // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1983 -57:356-359.

35. Cohen H., Hay I.D., Bistall G.H., Thomson J.A. / Failure of adrenal androgens to induce puberty in familial cytomegalic adrenocortical hypoplasia. // Lancet 1982-2: 1471-1472.

36. Conway G.S., Avey C., Rumsby G. / The tyrosine kinase domain of the insulin receptor gene is normal in women with hyperinsulinemia and polycystic ovary syndrome. // Hum. Reprod. 1994 - 9:1681-1683.

37. Cutler G.B., Loriaux D.L. / Adrenarche and its relationship to the onset of puberty. //Fed. Proc. 1980 - 39: 2384-2392,

38. Cutler G.B., Glenn M., Bush M. et al. / Adrenarche: a study of rodents, domestic animals and primates. // Endocrinology 1978 - 103: 2112-2118.

39. Dacou-Voutetakis C., Dracopoulou M. / High incidence of molecular defectsof the CYP21 gene in patients with premature adrenarche // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. -84(5): 1570-1574.

40. De Fazio J., Meldrum D.R., Lu I.K., Vale W.W. et al. / Acute ovarian responses to a long-acting agonist of gonadotropin-releasing hormone in ovulatory women and women with polycystic ovary syndrome. // Fertil. Steril. 1985-44:453-459.

41. Deneux C., Tardy V., Dib A., Mornet E., Billaud L. et al. / Phenotype-genotype correlation in 56 women with nonclassical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2001.-86(1): 207-213.

42. Dewailly D., Vantyghem M., Lemaire C., Dufosse F. et al. / Screening heterozygotes for 21-hydroxylase deficiency among hirsute women: lack of utility of the adrenocorticotropin hormone test. // Fertil. Steril. 1988 — 50: 228-232.

43. Dhom G. / The prepubertal and pubertal growth of the adrenal (adrenarche). // Beitr. Pathol. 1973 - 150: 357-377.

44. Diamanti-Kandarakis E., Bartzis M.I., Bergiele A.T. / Microsatellite polymorphism (tttta) at 528 base pairs of gene CYP11A influences hyperandrogenemia in patients with polycystic ovary syndrome. // Fertil. Steril.-2000-73: 735-741.

45. Diamond M.P., Webster B.W., Carr R.K., Wentz A.C. et al. / Human follicular fluid insulin concentrations. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985 -61: 990-992.

46. Dunaif A. / Insulin resistance and polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. // Endocr. Rev. 1997 - 18: 774-800.

47. Dunaif A., Wu X., Lee A., Diamanti-Kandarakis E. / Defects in insulin receptor signaling in vivo in the polycystic ovary syndrome (PCOS). // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2001 - 281: E392-E399.

48. Dunger D.B., Ong K.K., Huxtable S.J., Sheriff A. et al. / Association of the INS VNTR with size at birth. ALSPAC Study Team. Avon longitudinal study of pregnancy and childhood. // Nat. Genet. 1998 - 19(1): 98-100.

49. Ehrmann D.A., Barnes R.B., Rosenfield R.L. / Polycystic ovary syndrome as a form of functional ovarian hyperandrogenism due to dysregulation of androgen secretion. //Endocr. Rev. — 1995 — 16: 322-353.

50. Ehrmann D.A., Cavaghan M.K., Imperial J., Sturis J. et al. / Effects of metformin on insulin secretion, insulin action, and ovarian steroidogenesis in women with polycystic ovary syndrome. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1997-82: 524-530.

51. E1 Mkadem S.A., Lautier C., Macari F., Molinari N. et al. / Role of allelic variants Gly972Arg of IRS-1 and Glyl057Asp of IRS-2 in moderate-to severe insulin resistance of women with polycystic ovary syndrome. // Diabetes 2001 - 50: 2164-2168.

52. Eriksson J.G., Forsen T., Tuomilehto J., Jaddoe V.W. et al. / Effect of size at birth and childhood growth on the insulin resistance syndrome in elderly individuals. / Diabetologia 2002 - 45: 342-348

53. Escobar-Morreale H.F., Luque-Ramirez M., San Millan J.L. / The molecular-genetic basis of functional hyperandrogenism and the polycystic ovary syndrome. // Endocr. Rev. 2005 - 26: 251-282.

54. Fall C.H., Osmond C., Barker D.J., Clark P.M. et al. / Fetal and infant growth and cardiovascular risk factors in women. // BMJ 1995 - 310: 428432.

55. Feldman S., Billaud L., Tharlabard J., Raux-Demay C., Mowszowicz I. et al. / Fertility in women with late-onset adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. -74(3): 635639.

56. Francs S. / Polycystic ovary syndrome. // N. Engl. J. Med. 1995 - 22: 325338)

57. Franks S. / The 17a-hydroxylase/17,20 lyase gene (CYP17) and polycystic ovary syndrome. // Clin. Endocrinol. (Oxf.) 1997 - 10: 193-203.

58. Gemmell N.J., Akiyama S. / An efficient method for the extraction of DNA from vertebrate tissues. // Trends Genet. 1996 - 12(9): 338-339.

59. Gharani N., Waterworth D.M., Batty S., White D. et al. / Association of the steroid synthesis gene CYP11A with polycystic ovary syndrome and hyperandrogenism. // Hum. Mol. Genet. 1997 6: 397-402.

60. Gharani N., Waterworth D.M., Williamson R., Francs S. / Polymorphism of CYP17 gene is not associated with serum testosterone levels in women with polycystic ovaries. / J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996 - 81: 4174.

61. Grunberger G. / Interplay between insulin signaling and protein kinase C. // Cellular signaling 1991 - 3: 171-175.

62. Guo Q., Kumar T.R., Woodruff T., Hadsell L.A. et al. / Overexpression of mouse follistatin causes reproductive defects in transgenic mice. // Mol. Endocrinol. 1998 - 12: 96-106.

63. Haffher S.M., Valdez R.A., Morales P.A., Hazuda H.P. et al. / Decreased sex hormone-binding globulin predicts noninsulin-dependent diabetes mellitus in women but not in men. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993 -77:56-60.

64. Hales C.N., Barker D.J., Clark P.M., Cox LJ. et al. / Fetal and infant growth and impaired glucose tolerance at age 64. // BMJ 1991 - 303: 1019-1022

65. Hattersley A.T., Tooke J.E. / The fetal insulin hypothesis: an alternative explanation of the association of low birth weight with diabetes and vascular disease. //Lancet 1999-353: 1789-1792.

66. Hawkins L., Chasalow F., Blethen S. / The role of adrenocorticotropintesting in evaluating girls with premature adrenarche and hirsutism/oligomenorrhea // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. - 74(2): 248-253.

67. Herman-Giddens M.E., Slora E.J., Wasserman R.C., Bounrdony C.J. et al. / Secondary sexual characteristics and menses in young girls seen in office practice: a study from the Pediatric Research Office Settings Network. // Pediatrics 1997 - 99: 505-512.

68. Hindmarsh P., Di Salvio L., Pringle P.J., Kurtz A.B., Brook C.G.D. / Changes in serum insulin concentration and their relationship to growth hormone. // Clin. Endocrinol. (Oxf.) 1988 - 28: 381-388.

69. Holmang A., Larsson B.M., Brzezinska Z., Bjorntorp P. / Effects of short-term testosterone exposure on insulin sensitivity of muscles in female rats. // Am. J. Physiol. 1992-262: E851-E855.

70. Jabbar M., Puglies M., Fort P., Becker В., Lifshitz F. / Excess weight and precocious pubarche in children: alterations of the adrenocortical hormones. //J. Am. Coll. Nutr. 1991 - 10: 289-296.

71. Julier C., Hyer R.N., Davies J., Merlin F. et al. / Insulin-IGF2 region on chromosome lip encodes a gene implicated in HLA-DR4-dependent diabetes susceptibility. //Nature 1991 - 14; 354: 155-159/

72. Kahn C.R. / The molecular mechanism of insulin action. // Annu. Rev. Med. 1985-36:429-431.

73. Kelnar C.J.H., Brook C.G.D. / A mixed longitudinal study of adrenal steroid excretion in childhood and a mechanism of adrenarche. // Clin. Endocrinol. (Oxf.)- 1983- 19: 117-129.

74. Kenny F.M., Preeyasombat C., Migeon C.J. / Cortisol production rate: normal infants, children and adults // Pediatrics 1966 - 37: 34-42.

75. Lagro R.H. / Catch-up growth during adolescence. // Horm. Res. 1993 — 39: 41-48.

76. Laitinen J., Taponen S., Martikainen IT., Pouta A. et al. / Body size from birth to adulthood as a predictor of self-reported polycystic ovary symptoms. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2003 - 27: 710-715.

77. Lashansky G., Saenger P., Fishman K., Gautier T., Mayes D. et al. / Normative data for adrenal steroidogenesis in a healthy pediatric population: age and sex-related changes after ACTH stimulation. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991 -73: 674-686.

78. Legro R.S., Shahbahrami B., Lobo R.A., Kovacs B.W. / Size polymorphisms of the androgen receptor among female Hispanics andcorrelation with androgenic characteristics. // Obstet. Gynecol. — 1994 — 83: 701-706.

79. Likitmaskul S., Cosell C., Donaghue K., Kreutzmann D. et al. / "Exaggerated adrenarche" in children presenting with premature pubarche. // Clin. Endocrinol. (Oxf.) 42: 265-272.

80. Lorini R., Vanelli M. et al. / Normal values of first-phase insulin response to intravenous glucose in healthy Italian children and adolescents. // J. Ped. Endocrinol. Metab. 1996 - 9: 163-167.

81. Lucky A.W., Rosenfield R.L., McGuire J., Rudy S., Helke J. / Adrenal hyperresponsiveness to adrenocortikotropin in women with acne and/or hirsutism: adrenal enzyme defects and exaggerated adrenarche. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986 - 62: 840-848.

82. Martens J.W., Geller D.H., Arlt W., Auchus R.J. et al. / Enzymatic activities of P450C17 stably expressed in fibroblasts from patients with the polycystic ovary syndrome. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000 - 85: 4338-4346.

83. Maruyama Y., Aoki N., Suzuki Y., Ohno Y. et al. / SBP Sex-steroid-binding plasma protein, testosterone, oestradiol and DHEA in prepuberty and puberty. // Acta Endocrinol. (Copenh.) 114: 60-66.

84. Mather J.P., Moore A., Li R.H. / Activins, inhibins, and follistatins: further thoughts on a growing family of regulators. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1997 - 215: 209-222.

85. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S. et al. / Homeostasis model assessment: insulin resistance and P-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. // Diabetologia 1985 - 28: 412419.

86. Meldrum D., Davidson B., Tataryn I.V., Judd H.L. / Changes in circulating steroids with aging in postmenopausal women. // Obstet. Gynecol. 1981 - 57: 624-628.

87. Mesiano S., Jaffe R.B. / Developmental and functional biology of the primate fetal adrenal cortex. // Endocr. Rev. 1997 - 18: 378-403.

88. Mifsud A., Ramirez S., Yong E.L. / Androgen receptor gene CAG trinucleotide repeats in anovulatory infertility and polycystic ovaries. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000 - 85: 3484-3488.

89. Migeon C.J., Keller A.R., Lawrence B., Shepard T.H. / Dehydroepiandrosterone and androsterone levels in human plasma: effect of age and sex, day to day and diurnal variations. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1957- 17: 1056-1062.

90. Miller W.L. / Molecular biology of steroid hormone synthesis. // Endocr. Rev. 1988 - 9: 295-318.

91. Morales A.J., Laughlin G.A., Butzow T., Maheshwari H. / Insulin, somatotropic, and luteinizing hormones axes in lean and obese women with polycystic ovary syndrome: common and distinct features. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996 - 81: 2854-2864.

92. Moran C., Azziz R. / 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenalhyperplasia: the great pretender // Semin. Reprod. Med. 2003. - 21(3): 295-300.

93. Morel Y., Miller W.L. / Clinical and molecular genetics of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. // Adv. Hum. Genet. -1991 -20: 1-68.

94. Morris A., Reiter O., Geffner M., Lippe B. et al. / Absence of nonclassical congenital adrenal hyperplasia in patients with precocious adrenarche // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1989. - 69(4): 709-715.

95. Nelson V.L., Legro R.S., Strauss J.F., McAllister J.M. / Augmented androgen production is a stable steroidogenic phenotype of propagated theca cells from polycystic ovaries // Mol. Endocrinol. 1999 - 86: 5925-5933.

96. Nestler J.E. / Sex hormone binding globulin: a marker for hyperinsulinemia and/or insulin resistance? // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1993 -76:273-274.

97. Nestler J.E., Jakubowicz D.J. / Decreases in ovarian cytochrome P450C17a activity and serum free testosterone after reduction of insulin secretion in polycystic ovary syndrome. // N. Engl. J. Med. 1996 - 335: 617-623.

98. Neville A.M., O'Hare M.C. / The human adrenal cortex, pathology and biology: an integrated approach. // Берлин, Springer Verlag, 1982.

99. New M.I., Lorenzen F., Lerner A.J., Kohn B. et al. / Genotyping steroid 21-hydroxylase deficiency: hormonal reference data. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983 - 57: 320-325.

100. Nobels F., Dewailly D. / Puberty and polycystic ovarian syndrome: the insulin/ insulin-like growth factor-1 hypothesis. // Fertil. Steril. 1992 -58: 655-666.

101. Oberfield S.E. / Metabolic lessons from the study of young adolescents with polycystic ovary syndrome is insulin, indeed the culprit. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000 - 85(10): 3520-3525.

102. Oberfield S.E., Amer Т., Tyson D., Soranno D. et al. / Altered sensitivity to low dose dexamethasone in a subset of patients with premature adrenarche. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994 - 79: 1102-1104.

103. Oppenheimer E., Linder B., DiMartino-Nardi J. / Decreased insulin sensitivity in prepubertal girls with premature adrenarche and acanthosis nigricans. // J Clin. Endocrinol. Metab. 1995 -80(2): 614-618.

104. Ovalle F., Azziz R. / Insulin resistance, polycystic ovary syndrome, and type 2 diabetes mellitus. // Fertil. Steril. 2002 - 77: 1095-1105.

105. Pang S.Y., Lemer A.J., Stoner E., Lavine L.S. et al. / Late-onset 3(3-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency. A cause of hirsutism in pubertal and postpubertal women. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985 - 60: 428439.

106. Parker L.N. / Adrenarche. // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. -1991 -20:71-83.

107. Parker L.N. / Control of adrenal androgen secretion. // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1991 -20: 401-421.

108. Parker L.N., Sack J., Fisher D.A., Odell W.D. / The adrenarche: prolactin, gonadotropins, adrenal androgens and Cortisol. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1978.

109. Pedersen O. / Genetics of insulin resistance. // Exp. Clin. Endocrinol. Diab.- 1999- 107: 113-118.

110. Polderman K.H., Gooren L.J.G., Asscheman H., Bakker A. et al. / Induction of insulin resistance by androgens and estrogens. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994 - 79: 265-271.

111. Pugeat M., Crave J.C., Toumiaire J., Forest M.G. / Clinical utility of sex hormone-binding globulin measurement. // Horm. Res. 1996 - 45: 148-155.

112. Rajkowa M., Neaiy R.H., Kumpatla P., Game F.L. et al. / Altered composition of high density lipoproteins in women with the polycystic ovary syndrome. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994 - 82: 3389-3394.

113. Rasgón N.L., Rao R.C., Hwang S. et al. / Depression in women with polycystic ovary syndrome: clinical and biochemical correlates. // J. Affect. Disord. 2003 - 74: 299-304.

114. Rosenfield R.L. / Normal and almost normal precocious variations in pubertal development: premature pubarche and premature thelarche revisited. // Horm. Res. 1994 - 41(2): 7-13).

115. Rosenfield R.L. / Ovarian and adrenal function in polycystic ovary syndrome. // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1999 - 28: 265-293.

116. Rosenfield R.L., Barnes R.B., Cara J.F., Uchy A.W. / Dysregulation of cytochrome P450C17a as a cause of polycystic ovary syndrome. // Fértil. Steril. 1990-53: 785-791.

117. Schildkraut J.M., Schwingl P.J., Bastos E., Evanoff A., Hughes C. / Epithelial ovarian cancer risk among women with polycystic ovary syndrome. // Obstet. Gynecol. 1996 - 88(4): 554-559.

118. Sherman S., Aston S., Morton N., Speiser P., New M. / A segregation and linkage study of classical and nonclassical 21-hydroxylase deficiency. // Am. J. Hum. Genet. 1988 - 42: 830-838.

119. Shimonaka M., Inouye S., Shimasaki S., Ling N. et al. / Follistatin binds to both activin and inhibin through the common subunit. // Endocrinology 1991 - 128: 3313-3315.

120. Siegel S., Futterweit W., Davies T.F., Concepción E.S. et al. / A C/T single nucleotide polymorphism at the tyrosine kinase domain of the insulin receptor gene is associated with polycystic ovary syndrome. // Fértil. Steril. -2002-78: 1240-1243.

121. Sigurjonsdottir T.J., Hayles A.S. / Premature pubarche. // Clin. Pediatr. (Phila.) 1968 - 7: 29-33.

122. Smith C.P., Archibald H.R., Thomas J.M., Tarn A.C. et al. / Basal and stimulated insulin levels rise with advancing puberty. // Clin. Endocrinol. (Oxf.)- 1988-28: 7-14.

123. Speiser P., Dupont B., Rubinstein P., Piazza A., Kastelan A., New M. / High frequency of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency // Am. J. Hum. Genet. 1985. - 37(4): 650-657.

124. Sultan C. / Clinical expression of polycystic ovarian disease in the adolescent // Horm. Res. 2005 - 64(1): 4 (abstract).

125. Suprasongsin C. / Differences in the in vivo insulin sensitivity of healthy black vs white adolescents. I I J. Pediatr. 1996 - 97: 357-360).

126. Tajima T., Fujieda K., Nakae J., Mikami A., Cutler G. / Mutations of the CYP21 gene in nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency in Japan. // Endocr. J. 1998. - 45(4) - P: 493-497.

127. Talbot N.B., Sobel E.H., McArthur J.W., Crawford J.D. / In: Case, Lockwood A.S., Brainard M. (eds.) Functional Endocrinology from birth through adolescence // Cambridge, Commonwealth fund, Harvard University, 1952.

128. Talbot N.B., Butler A.M., Bergman R.A., Rodriguez P.M., MacLachan E.A. / Excretion of 17-ketosteroids by normal and by abnormal children. //Am. J. Dis. Child. 1943 - 65: 364-375.

129. Thamdrup E. / Premature pubarche: a hypothalamic disorder? Report of 17 cases. // Acta Endocrinol. (Copenh) 1955 -18: 564-567.

130. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop Group. / Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. // Fertil. Steril. -2004-81: 19-25.

131. Tomboc M., Witchel S.F. / Frequences of the D85 and Y85 variants of UGT2B15 in children and adolescent girls with hyperandrogenism. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. -2003 16: 719-726.

132. Toscano V., Bianchi P., Balducci R., Guglielmi R. et al. / Lack of linear relationship between hyperinsulinemia and hyperandrogenism. // Clin. Endocrinol. (Oxf.) 1992 - 36: 197-202.

133. Tylor S.I., Cama A., Accili D., Barbetti F. / Mutations in the insulin receptor gene. // Endocr. Rev. 1992 - 13: 566-595.

134. Urbanek M., Legro R.S., Driscoll D.A., Azziz R. / Thirty-seven candidate genes for polycystic ovary syndrome: strongest evidence for linkage is with follistatin. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999 - 96: 85738578.

135. Van Hooff M.H., Voorhorst F.J., Kaptein M.B. et al. / Endocrine features of polycystic ovary syndrome in a random population of 14-16 year old adolescents. // Hum. Reproduct. 1999 - 14: 2223-2229.

136. Voutilainen R., Perheentupa J., Apter D. / Benign premature adrenarche: clinical features and serum steroid levels. // Acta Pediatr. Scand. 1983-72:707-711.

137. Wedell A., Luthman H. / Steroid 21-hydroxylase (P450C21): a new allele and spread of mutations through the pseudogene. // Hum. Genet. -1993-91(3): 236-240.

138. Weintrob N., Brautbar C., Pertzelan A., Josefberg Z., Dickerman Z. et al. / Genotype-phenotype associations in non-classical steroid 21-hydroxylase deficiency. // Eur. J. Endocrinol. 2000. -143(1): 397-403.

139. White P., Speiser P. / Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. // Endocrine Reviews. 2000. - 21(3): 245-291.

140. Widen E., Lechto M., Kanninen T., Walston J. et al. / Association of a polymorphism in the (33-adrenergic-receptor gene with features of the insulin resistance syndrome in Finns. // N. Engl. J. Med. 1995 - 333:348351.

141. Wilkins L. / Abnormalities and variations of sexual development during childhood and adolescence. // Advances in pediatrics, New York: Interscience, 1948.

142. Witchel S., Smith R., Tomboc M., Aston C.E. / Candidate gene analysis in premature pubarche and adolescent hyperandrogenism. // Fertil. Steril.-2001 -75: 724-730.

143. Witchel S.F., Lee P.A., Suda-Hartman M., Hoffman E.P. / Hyperandrogenism and manifesting heterozygotes for 21-hydroxylase deficiency. //Biochem. Mol. Med. 1997 - 62(2): 151-158.

144. Yarman S., Dursun A., Oguz F., Alagol F. / The prevalence,molecular analysis and HLA typing of late-onset 21-hydroxylase deficiency in Turkish woman with hirsutism and polycystic ovary // Endoer. J. 2004. -51(1): 31-36.

145. Yen S.S. / Polycystic ovary syndrome. // Clin. Endocrinol. (Oxf.) -1980-12: 177-207.

146. Zhang L., Rodriquez H., Ohno S., Miller W.L. / Serine phosphorilation of human P45C17 increases 17,20-lyase activity:implications for adrenarche and polycystic ovary syndrome. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995-92: 10619-10623.

147. Zukauskaite S., Lasiene D., Lasas L., Urbonaite B., Hindmarsh P. / Onset of breast and pubic hair development in 1231 preadolescent Lithuanian schoolgirls. // Arch. Dis. Child. 2005 - 9: 932-936.

148. Zumoff B., Freeman R., Coupey S. et al. / A chronologic abnormality in luteinizing hormone secretion in teenage girls with polycystic ovary syndrome. //N. Engl. J. Med. 1983 - 309: 1206-1209.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.