Иммунные механизмы фиброзных изменений в печени при хроническом гепатите С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Горелова, Ирина Сергеевна

  • Горелова, Ирина Сергеевна
  • кандидат науккандидат наук
  • 2014, Москва
  • Специальность ВАК РФ14.03.09
  • Количество страниц 145
Горелова, Ирина Сергеевна. Иммунные механизмы фиброзных изменений в печени при хроническом гепатите С: дис. кандидат наук: 14.03.09 - Клиническая иммунология, аллергология. Москва. 2014. 145 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Горелова, Ирина Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ИММУНОФИБРОГЕНЕЗА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ С (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1. Особенности иммунных дисфункций в патогенезе

хронического гепатита С

1.2. Ключевые звенья фиброзообразования печени

1.2.1. Локальные клеточные взаимодействия при фиброзе печени

1.2.2. Молекулярные механизмы фиброгенеза печени

1.2.2.1. Трансформирующий фактор роста-Р

1.2.2.2. Матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы

1.3. Факторы, способствующие прогрессированию фиброза печени

при хроническом гепатите С

1.4. Возможности оценки фиброза печени

Глава 2. КОНТИНГЕНТ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованного контингента пациентов

2.2. Направления, методы, объемы исследований

2.2.1. Инструментальные методы исследования

2.2.2. Исследование показателей систем трансформирующего фактора роста-Р и протеолиз/антипротеолиз в сыворотке крови и

супернатантах гепатобиоптатов

2.2.3. Статистический анализ данных и разработка математической модели

диагностики фиброза печени при хроническом гепатите С

Глава 3. ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМЫ ТРАНСФОРМИРУЮЩЕГО ФАКТОРА РОСТА-Р ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ С И ЕГО ИСХОДАХ

3.1. Сывороточный профиль изоформ трансформирующего

фактора роста-р

3.2. Показатели семейства трансформирующего фактора роста-р

в супернатантах гепатобиоптатов

Глава 4. СОСТОЯНИЕ ВНЕКЛЕТОЧНОГО МАТРИКСА

ПРИ НСУ-АССОЦИИРОВАННОМ ФИБРОЗЕ ПЕЧЕНИ

4.1. Показатели системы протеолиз/антипротеолиз в сыворотке крови

4.2. Локальный статус системы протеолиз/антипротеолиз

Глава 5. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ДИАГНОСТИКИ ФИБРОЗА

ПЕЧЕНИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ С

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИЧЕСКОЕ

ЗДРАВООХРАНЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ аланинаминотрансфераза

АСТ аспартатаминотрансфераза

АФК активные формы кислорода

ВКМ внеклеточный матрикс

ГГТ гамма-глутамилтранспептидаза

ГЦК гепатоцелюллярная карцинома

зкп звездчатые клетки печени (клетки Ито)

ИГА индекс гистологической активности

ИЛ интерлейкин

ИФН-у интерферон- у

ММП матриксная металлопротеиназа

ИБП пункционная биопсия печени

ПВТ противовирусная терапия

ТИМП тканевой ингибитор матриксной металлопротеиназы

ТФР-Р трансформирующий фактор роста-(3

ФНО-а фактор некроза опухоли-а

ХГС хронический гепатит С

Б фиброз

НСУ вирус гепатита С

ты Т-хелперы 1 типа

ТЬ2 Т-хелперы 2 типа

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Клиническая иммунология, аллергология», 14.03.09 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунные механизмы фиброзных изменений в печени при хроническом гепатите С»

ВВЕДЕНИЕ

Фиброз печени - универсальная реакция в ответ на острое или хроническое персистирующее повреждение печеночной ткани, вызванное множеством причин, среди которых на первом месте стоят вирусы гепатитов. Вместе с тем в этиологической структуре поражения печеночной паренхимы следует отметить такие факторы, как злоупотребление алкоголем, токсическое воздействие, неконтролируемый прием лекарственных средств, аутоиммунные процессы, метаболические расстройства, хронические холестатические заболевания печени и др. [33, 51, 111, 118, 130, 196].

Хронические заболевания печени вирусной этиологии являются одной из наиболее актуальных и серьезных медико-социальных и экономических проблем современной мировой медицины [29, 65, 186]. Лидирующее место среди них занимает гепатит С [88, 92]. По данным Всемирной организации здравоохранения на земном шаре насчитывается около 500 млн. человек, инфицированных вирусом гепатита С (НСУ), 170-180 млн. из которых - это пациенты с хронической НСУ-инфекцией [89, 148]. По некоторым оценкам Россия входит в число стран с наиболее высоким уровнем заболеваемости гепатитом С: от 1,5 до 3 млн. человек инфицированы вирусом [25, 40, 41]. При этом большинство случаев гепатотропной вирусной инфекции регистрируется у молодых людей в возрасте от 20 до 40 лет, т.е. поражается основной репродуктивный и трудовой потенциал страны [12, 80].

Известно, что основной путь прогрессирования хронического гепатита С (ХГС) - развитие последовательных стадий фиброза с формированием цирроза и рака печени [66, 87, 114, 221, 230]. В настоящее время имеется значительное количество работ, в которых доказана этиологическая связь между первичной гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) и гепатитом С, в связи с чем этот вирус можно отнести к потенциально онкогенным [120, 186, 198]. Декомпенсация цирроза печени и/или ГЦК приводит к тяжелым

осложнениям в виде печеночной недостаточности и портальной гипертензии, выраженному снижению качества жизни, преждевременной потере трудоспособности, ранней инвалидизации и коротким срокам жизни пациентов с HCV-инфекцией [65, 175, 204, 221]. Е. JI. Никонов и соавт. (2012) отмечают, что цирроз и рак печени входят в первую десятку причин смертности во всем мире, а во многих развивающихся странах патология печени - в первую пятерку [63].

Несмотря на существенный прогресс в изучении патогенеза ХГС и его исходов, многие аспекты, включая процессы фиброзообразования в печени, до сих пор изучены недостаточно полно, а результаты проведенных исследований часто противоречивы [35, 74, 134, 162]. Так, комплексное изучение ключевых звеньев иммунофиброгенеза печени при ХГС, в частности, профиброгенных цитокинов, таких как изоформ семейства трансформирующего фактора роста-ß (ТФР-ß), и белков, отражающих состояние межклеточного матрикса, а именно матриксных металлопротеиназ (ММП) и тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ (ТИМП), до настоящего времени не проводилось. Необходимо также ответить, что некоторые авторы связывают прогрессирование ХГС с развитием иммунного воспаления в органе-мишени, другие объясняют формирование цирроза печени с нарушением репарации клеток и стромы в участках вирусиндуцированного повреждения печени в ответ на воздействие вируса [55, 70, 113, 164]. Отсутствие единой теории патогенеза ХГС тормозит разработку и внедрение в клиническую практику высокоинформативных и эффективных методов диагностики и терапии HCV-инфекции, что отрицательно влияет на качество и продолжительность жизни пациентов, страдающих этим заболеванием [17, 37, 80].

Таким образом, можно заключить, в настоящее время назрела необходимость в углубленном исследовании механизмов иммунопатогенеза фиброза печени при ХГС, что, несомненно, будет способствовать созданию

новых и/или усовершенствованию имеющихся методов диагностики фиброзных изменений в органе-мишени. Исходя из актуальности приведенных фактов, были определены цели и задачи исследования.

Цель работы: определить роль семейства трансформирующего фактора роста-|3 и системы протеолиз/антипротеолиз в фиброгенезе печени при ХГС, разработать математическую модель диагностики фиброза печени с учетом выявленных иммунных дисфункций.

Задачи:

1. Изучить показатели семейства ТФР-Р, а именно изоформ ТФР-Р1, ТФР-Р2 и ТФР-рЗ, в сыворотке крови и супернатантах гепатобиоптатов при НСУ-инфекции;

2. Оценить сывороточный и локальный профиль регуляторов ремоделирования ткани печени при ХГС по уровню ММП-9, ТИМП-1, комплексов ММП-9/ТИМП-1 и ММП-9/ТИМП-2;

3. Провести корреляционный анализ исследуемых параметров семейства ТФР-Р, ММП/ТИМП на системном и локальном уровнях с учетом выраженности фиброзных изменений в печени;

4. Разработать математическую модель диагностики фиброза печени при ХГС с использованием иммунологических показателей регуляции фиброгенеза.

Научная новизна

Проведена комплексная оценка системного и локального статуса ТФР-Р, его изоформ ТФР-Р 1, ТФР-Р2 и ТФР-рЗ, с учетом биологических свойств вируса, биохимической активности крови и выраженности фиброзных изменений в печени. Обнаружено преимущественное повышение концентрации указанных ростовых факторов в органе-мишени при трансформации НСУ-ассоциированного фиброза печени в цирроз.

Комплексно исследовано состояние системы протеолиз/антипротеолиз, а именно ММП-9, ТИМП-1, комплексов ММП-9/ТИМП-1 и ММП-9/ТИМП-2, в сыворотке крови и супернатантах гепатобиоптатов у пациентов ХГС в проекции с биохимическими, вирусологическими и морфологическими параметрами. Установлено увеличение содержания ММП-9, ТИМП-1 и комплекса ММП-9/ТИМП-2 в печеночной ткани при одновременном снижении их уровня в сыворотке крови по мере прогрессирования фиброза печени.

Выявлены корреляционные связи системных и локальных показателей изоформ профиброгенного ТФР-[3 и белков, отражающих состояние внеклеточного матрикса, со стадиями фиброза печени при ХГС.

Практическая значимость

На основании выявленных иммунных дисфункций показателей семейства ТФР-(3 и системы ММП/ТИМП на системном и локальном уровнях предложен неинвазивный метод диагностики фиброза печени при ХГС с целью дифференциальной диагностики ранних (F0-2 ст.) и поздних (F3-4 ст.) стадий фиброза в органе-мишени.

Отдельные фрагменты исследования легли в основу методических рекомендаций:

1. «Иммунологические методы ранней диагностики фиброза печени при хронических моно- и микст-вирусных гепатитах» / Е.А. Путилова, И.С. Горелова, В.А. Иванис, Л.Ф. Скляр - Владивосток: ВГМУ, 2012. - 20с.;

2. «Хронические вирусные гепатиты сочетанной этиологии: аспекты эпидемиологии, иммунопатогенеза, клиники и диагностики» / И.С. Горелова, Е.А. Путилова, Л.Ф. Скляр, В.А. Иванис - Владивосток: ВГМУ, 2012 - 52с., утвержденные Департаментом здравоохранения администрации Приморского края и ГБОУ ВПО ВГМУ Минздравсоцразвития России, внедренных в клиническую практику медицинских учреждений здравоохранения Приморского края, а также в учебный процесс кафедры инфекционных болезней, физиологии человека и факультетской терапии ГБОУ ВПО ТГМУ Минздрава России.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Системный и локальный дисбаланс изоформ ТФР-(3 свидетельствует об участии плейотропного цитокина в формировании фиброза печени при ХГС и его прогрессировании в цирроз.

2. В иммунопатогенезе НСУ-ассоциированных фиброзных изменений в печени имеет значение нарушение равновесия системы протеолиз/антипротеолиз в печеночной ткани и сыворотке крови.

3. Выявленные взаимосвязи между показателями регуляции фиброгенеза (ТФР-(3, ММП/ТИМП) и морфологическими изменениями в органе-мишени при НСУ-инфекции позволяют рекомендовать их в качестве сывороточных маркеров фиброза печени.

4. Сывороточное содержание ТФР-(31, ТИМП-1, комплекса ММП-9/ТИМП-2 и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ) на основании математических расчетов с помощью разработанной диагностической модели дает возможность прогнозировать выраженную стадию фиброза и цирроз печени в исходе ХГС.

Личный вклад автора

Состоит в непосредственном участии в планировании исследования, формировании групп пациентов, включенных в исследование, сборе материала, клиническом осмотре пациентов с хроническим гепатитом С, выполнении лабораторных и инструментальных исследований, определении содержания цитокинов и регуляторов фиброзообразования в сыворотке крови и супернатантах гепатобиоптатов (70%), проведении аналитического обзора отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, интерпретации, анализе и статистической обработке полученных результатов исследования.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях и симпозиумах международного, Российского регионального и местного уровня: XI, XII, XIII, XIV и XV Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых медиков с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2010, 2011, 2012, 2013, 2014); VIII и X Дальневосточном региональном конгрессе с международным участием «Человек и лекарство» (Владивосток, 2011, 2013); XI Региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии» (Владивосток, 2013); XIV Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В. И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2011» (Санкт-Петербург, 2011);

17-ой Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2011); 17-ом,

18-ом и 19-ом Ежегодном Российском конгрессе «Гепатология сегодня» (Москва, 2012, 2013, 2014); IV, V и VI Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2012, 2013, 2014); XII Международном конгрессе «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» (Москва, 2013); Международном форуме «Клиническая иммунология и аллергология - междисциплинарные проблемы» (Казань, 2014); Japan-Russia International Workshop 2010 (Tokyo -Niigata, Japan, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 25 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, включенных в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук, утвержденных ВАК.

Структура и объем диссертации

Материал диссертации изложен на 145 страницах текста, проиллюстрирован 34 таблицами и 10 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, Зглав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, рекомендаций практическому здравоохранению и списка использованной литературы, содержащего 232 источника (их них -120 источников отечественных и 112 зарубежных авторов).

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ИММУНОФИБРОГЕНЕЗА ПЕЧЕНИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ С (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1. Особенности иммунных дисфункций в патогенезе хронического гепатита С

В настоящее время известно, что инфицирование HCV приводит к развитию острого или хронического гепатита [47, 114, 120, 175, 186]. При этом отмечено, что повреждение печени имеет как прямой цитопатический характер, так и иммуноопосредованный [34, 35, 51, 62, 171]. В современной литературе указано, что течение и исход HCV-инфекции, главным образом, зависит от иммунного ответа организма, который в свою очередь определяется взаимоотношением вируса и хозяина [6, 42, 56, 104, 105, 176].

Установлено, что ряд факторов со стороны вируса способствует

персистенции и хронизации HCV-инфекции [16, 17, 18, 19, 23]. А именно,

ключевым из них является феномен «ускользания» вируса из-под иммунного

надзора макроорганизма [45, 141]. Это обусловлено высокой интенсивностью

11 12

репликации возбудителя, которая составиляет 10' -Ю'Усут, а также мутационной изменчивостью его генома [16, 17, 206]. Данная вариабельность заключается в постоянном образовании, даже у одного и того же пациента, близкородственных, но иммунологически различных мутантных штаммов, так называемых «квазивидов» (quasi-species) или кажущихся разновидностей, которые в свою очередь поддерживают активную репликацию вируса [62]. Также значительное количество исследований демонстрируют, что ВГС подавляет клеточное звено иммунной системы, непосредственно «истощая» CD4+- и СВ8+-лимфоциты [10, 36, 112, 141, 173]. Кроме того, он запускает апоптоз вирусспецифических Т-клеток [145, 163, 167], индуцирует

пролиферацию регуляторных СВ4+С025+-лимфоцитов (Treg), которые угнетают активность эффекторных Т-клеток [119, 138, 154, 199].

В настоящее время в ряде отечественных и зарубежных работ показано, что репликация вируса происходит не только в гепатоцитах, но и в лимфоцитах и моноцитах, а также в клетках таких органов, как костный мозг, селезенка, лимфатические узлы, поджелудочная железа, почки, сердце, щитовидная железа, кишечник и др. [8, 82, 105, 106, 139, 200]. Вышеописанный факт рассматривается не только как резервуар вируса, а, следовательно, источник реинфицирования гепатоцитов, но и способность его к поражению других органов и систем, что в свою очередь обуславливает развитие внепеченочных проявлений HCV-инфекции [18, 19, 22, 23].

Что касается факторов хозяина, то установлено, что реакция врожденного и адаптивного (приобретенного) иммунитета имеет ряд характерных особенностей, препятствующих элиминации HCV-инфекции [102, 192, 206]. Так, несмотря на немедленную активацию первичного звена иммунного ответа при взаимодействии вируса с антигенпредставляющими клетками, многие отечественные и зарубежные авторы отмечают наличие иммунологического сбоя, который проявляется нарушением презентации вирусных антигенов, связывая это с низкой способностью распознавать их недавно обнаруженными Toll-like и лектиновыми рецепторами типа С (CD209+) [16, 62, 135, 172]. С другой стороны, HCV индуцирует различные активные и комплементарные механизмы, снижающие эффективность врожденного иммунитета [36, 101, 211]. В частности, результаты исследований свидетельствуют о том, что блокируется ряд этапов внутриклеточных сигнальных каскадов необходимых для продукции интерферона I типа [101, 197, 206]. Несостоятельность врожденого иммунного ответа в свою очередь может приводить к дисбалансу эффекторных клеток и экспрессии ими цитокинов, осуществляющих адаптивный иммунитет [44, 102, 224].

Известно, что ведущая роль в противовирусной защите принадлежит Т-клеточному звену приобретенного иммунитета [4, 103, 141]. А именно, субпопуляции СБ4+-лимфоцитам: Т-хелперам 1-ого типа (ТЫ), которые не только стимулируют цитотоксическую активность СБ8+-клеток и макрофагов, но и усиливают экспрессию антигенов 1-го класса гистосовместимости на клетках-мишенях, что лежит в основе иммунопатогенеза повреждения печени и клиренса вируса [1, 21, 43].

Ряд работ указывают, что хронизация НСУ-инфекции сопровождается нарастающим снижением количества и развитием функциональной ареактивности участвующих в иммунных реакциях Т-клеток [10, 30, 86, 127, 194]. Так, при ХГС была выявлена низкая экспрессия СВЗ+-пан-Т-клеточного маркера [70]. А недавно опубликованные данные Б. СЛтЖгеёа и соав. (2011) демонстрируют, что у большинства НСУ-позитивных пациентов преобладали клетки СЭ8+- над СБ4+-лимфоцитами относительно здоровых лиц [141]. Эти результаты подтверждают ранее проведенные исследования других авторов, которые также свидетельствуют об увеличении НСУ-специфических СВ8+-лимфоцитов, однако их цитотоксический ответ недостаточен для клиренса вируса [62, 127, 153]. Кроме того, иммунный дисбаланс наблюдается среди субпопуляции СБ4+-лимфоцитов, который характеризуется преобладанием Т-хелперов 2-ого типа (ТЬ2) над ТЫ [30, 73, 97, 141]. ТЬ2, индуцируя синтез интерлейкинов (ИЛ) таких, как ИЛ -4, -5, -6, -9, -10 и -13, стимулируют главным образом активность В-клеток, отвечающих в организме за гуморальный иммунный ответ [58, 83, 104, 168].

Установлено, что иммунные нарушения при ХГС затрагивают не только клеточное, но и гуморальное звено иммунитета [10, 48]. Имеются результаты исследований, которые указывают, что продукция НСУ-специфических ^ антител происходит спустя продолжительный интервал от момента

ч инфицирования и в невысоких концентрациях [36, 206]. Кроме того, антитела

к антигенам НСУ характеризуются снижением их эффекторных функций, что

проявляется в недостаточности вируснейтрализующих свойств, которая по данным литературы связана с крайне низкой иммуногенностью вируса [12, 16, 62]. В то же время следует отметить, что в работах многих авторов показана тесная связь гуморального звена иммунитета и иммунокомплексных реакций, которые развиваются в результате образования циркулирующих иммунных комплексов, что является предпосылкой для запуска аутоиммунных процессов при ХГС [8, 18, 23, 76, 82].

Подводя итог вышесказанному, можно сделать вывод, что несостоятельность иммунного ответа, обусловленная характером взаимодействия НСУ и организмом хозяина, сопровождается многолетней репликацией вируса, что поддерживает некровоспалительные процессы в органе-мишени, тем самым способствуя хронизации и прогрессированию НСУ-инфекции с формированием фиброза и цирроза печени.

1.2. Ключевые звенья фиброзообразования печени

Как упоминалось выше, структурные преобразования в ткани печени развиваются в ответ на персистирующее повреждение, обусловленное различными гепатотоксическими факторами [51, 111, 121, 196, 207, 215, 218]. Отечественные и зарубежные работы констатируют, что НСУ вызывает апоптоз и/или некроз гепатоцитов и холангиоцитов. Это в свою очередь запускает ключевые звенья фиброгенеза печени, к которым, прежде всего, относится активация паренхиматозных и стромальных клеток печени [2, 55, 157, 162, 190]. По данным ряда авторов основными клетками, принимающими участие в фиброзообразовании, являются печеночные макрофаги (клетки Купфера) и звездчатые клетки печени (ЗКП или клетки Ито) [7, 66, 126, 151, 165, 174]. В значительном количестве исследований показано, что указанные клетки продуцируют повышенное количество

провоспалительных и профиброгенных медиаторов [43, 171, 195, 231], которые, формируя положительную обратную связь, оказывают аутокринные эффекты на ЗКП [14, 130, 134]. Так, в работе А. Р. Holt и соавт. (2008) показано, они повышают устойчивость клеток Ито к апоптозу, тем самым пролонгируя их жизнедеятельность [165]. Кроме того, согласно литературе последних лет избыток цитокинов индуцирует трансформацию ЗКП в миофибробластоподобные клетки, основной функцией которых является синтез компонентов внеклеточного матрикса (ВКМ) [150, 157, 165, 177]. С другой стороны, гиперпродукция цитокинов стромальными клетками вовлекает эффекторные клетки таких, как Т-клетки, натуральные киллеры, макрофаги, моноциты крови (CD14+ ) и др. в очаг повреждения печеночной ткани [125, 133, 155, 216, 232], что в свою очередь поддерживает в ней клеточную инфильтрацию и иммуновоспалительный процесс, а также дополнительно активирует ЗКП [130, 152, 165, 195]. Таким образом, клетки, ответственные за фиброгенез, и клетки воспаления, стимулируя друг друга, замыкают «порочный круг», что нарушает физиологическую репарацию ткани печени.

Огромная роль в иммунопатогенезе фиброза печени отводится оксидативному стрессу, связанному с выработкой активных форм кислорода (АФК) эффекторными клетками [86, 171, 209]. Отечественные и зарубежные авторы, изучающие оксидантную/антиоксидантную систему, указывают, что АФК оказывают прямое токсическое действие на паренхиматозные клетки, тем самым формируя очередной «порочный круг» [95, 177]. Также в значительном количестве работ отмечено, что реактивные формы кислорода непосредственно активируют стромальные клетки, в частности макрофаги печени, клетки Ито и миофибробласты [123, 152, 179], индуцируя их к синтезу профиброгенных факторов, в первую очередь ТИМП-1 [177, 193, 205].

Кроме того, данные вышеупомянутых исследований свидетельствуют, что одним из ключевых звеньев фиброзообразования печени является дисбаланс в системе протеолиз/антипротеолиз [112, 157, 190, 195]. Он характеризуется изменением, а именно снижением и/или увеличением, биологических функций матриксных металлопротеиназ, преимущественно ММП-1, -2 и -9, а также их тканевых ингибиторов, в основном ТИМП-1, которые регулируют состояние межклеточного вещества. ВКМ -высокодинамичная среда, в которой постоянно происходит процесс ремоделирования, включающий в себя синтез новых с одновременной деградацией старых компонентов матрикса [128, 188, 191].

Таким образом, активация вышеперечисленных механизмов приводит к развитию хронического воспалительного процесса в печени с последующим формированием выраженных качественных и количественных изменений состава ВКМ [14, 35, 162]. В пользу этого свидетельствуют работы, в которых показано, что при выраженных стадиях фиброза печени (F3-4 ст.) в органе-мишени содержится приблизительно в 6 раз больше компонентов экстрацеллюлярного матрикса, чем в норме. Также в указанных исследованиях продемонстрировано, что видоизменется и состав межклеточного вещества от классического, а именно коллагена IV типа, ламинина и протеогликанов, к патологическому, представленному преимущественно фибронектином и коллагеном I и III типа [117, 152, 209]. Следует отметить, что фиброзно измененные компоненты ВКМ в свою очередь принимают участие в патоморфогенезе печени. В частности, зарубежные авторы описывают, что вновь образованные протеины экстрацеллюлярного вещества оказывают положительную обратную связь на ЗКП, соединяясь с ними посредством интегринов [157, 177, 220]. Кроме того, в некоторых из вышеупомянутых исследований отмечено, что поврежденные молекулы внеклеточного матрикса могут выступать в качестве фактора, стимулирующего стромальные клетки к продукции ТФР-ß и ММР [130, 152].

В настоящее время доказано, что чрезмерный синтез протеинов ВКМ сопровождается их накоплением и отложением в субэндотелиальном пространстве Диссе, перипортальных и перисинусоидальных зонах печени, а также образованием соединительнотканной мембраны в стенке внутридольковых венозных капилляров [7, 14, 130, 162, 190]. Известно, что в нормальных условиях пространство Диссе содержит компоненты базальной мембраны синусоидов, которая в отличие от мембран других сосудов имеет низкую плотность. Такая структура её создает эффект «фенестрации» эндотелия и позволяет осуществлять обмен веществ между гепатоцитами и кровью синусоидов, поступающей по системе воротной вены [177]. Вышеупомянутые авторы свидетельствуют, что в процессе накопления соединительной ткани в пространстве Диссе происходит закрытие функциональных межклеточных пространств, описанное в литературе как «феномен капилляризации синусоидов», и нарушение нормального метаболического трафика между кровью и гепатоцитами. Это в свою очередь, препятствуя клиренсу циркулирующих макромолекул, изменяет межклеточные взаимодействия, и приводит к дисфункции паренхиматозных и стромальных клеток печени, а также к вовлечению их в процесс фиброгенеза [14, 105, 162, 190]. Кроме того, в результате активного сокращения клеток Ито и расширения пространства Диссе, заполненного коллагеновыми волокнами, возникает внутрипеченочный блок току крови, формируется синдром портальной гипертензии и включаются портокавальные шунты печени [49, 66, 117, 171, 195]. При дальнейшем прогрессировании перечисленных патологических процессов происходят структурные преобразования в печени с последующим формированием фиброза и цирроза печени.

В работе Г.И. Непомнящих и соавт. (2012) предложена современная концепция цирроза печени, которая построена на различии двух морфологических феноменов - фиброза и цирроза [55]. Последующие

исследования не противоречат описанным ранее в литературе данным и представляют эволюцию фиброза при ХГС как первичный фиброз портальных трактов с последующим распространением по направлению к центральной вене и соседним портальным трактам с образованием порто-портальных и порто-центральных септ [24, 117, 171]. Развитие васкуляризированных септ, соединяющих портальные тракты и центральные вены, с формированием септального фиброза, а также узелковая регенерация печени, так называемые ложные дольки, в сочетании с диффузным фиброзом являются ключевыми моментами в появлении истинной цирротической стадии, приводящими к нарушению архитектуры органа [55].

Таким образом, фиброгенез в печени - универсальный патофизиологический процесс, развивающийся вследствие многократных клеточных и молекулярных взаимодействий [7, 16, 150, 152, 209]. Это в свою очередь приводит к нарушению равновесия между паренхимой и межклеточным веществом, характеризующееся избыточным синтезом и отложением компонентов ВКМ в ткани печени, а также уменьшением скорости их разрушения [63, 66, 117, 128, 190, 220].

1.2.1. Локальные клеточные взаимодействия при фиброзе печени

По мнению отечественных и зарубежных авторов одним из ключевых звеньев иммуноморфогенеза печени являются активные клеточные кооперации [69, 134, 150, 159]. При этом к основным клеткам, непосредственно задействованным в патологическом процессе, относят гепатоциты и холангиоциты, клетки Ито, портальные фибробласты, мезенхимальные стволовые клетки крови и моноциты [7, 151, 165, 190, 209].

Согласно недавним работам к запуску фиброзообразования печени приводит гибель её паренхиматозных клеток, а именно гепатоцитов и

холангиоцитов, что сопровождается формированием апоптотических и/или некротических телец, которые фагоцитируются антигенпредставляющими клетками, роль последних преимущественно выполняют клетки Купфера и ЗКП [157, 177, 189, 190]. Результатом фагоцитоза является продукция спектра «заинтересованных» цитокинов, АФК, а также хемокинов - класса малых хемотаксических молекул с цитокинопобными функциями, которые хорошо известны как участники воспалительной реакции в различных органах [83, 152, 229]. При этом в исследованиях отмечено, что среди синтезируемых цитокинов имеются два основных профиброгенных фактора роста такие, как ТФР-ß и тромбоцитарный фактор роста (ТЦФР) [171, 189]. Указанные ростовые факторы - мощные митогены ЗКП, оказывают паракринное влияние на данные клетки Ито [43, 96, 134, 177, 201, 210].

Похожие диссертационные работы по специальности «Клиническая иммунология, аллергология», 14.03.09 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Горелова, Ирина Сергеевна, 2014 год

список литературы

1. Агапитова, С. В. Характеристика иммунных дисфункций у больных хроническими вирусными гепатитами с исходом в цирроз печени : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.36 / Агапитова Светлана Викторовна; [НИИ клинич. иммунологии СО РАМН]. - Новосибирск, 2008. - 22 с.

2. Айдагулова, С. В. Полиморфизм звездчатых клеток печени и их роль в фиброгенезе / С. В. Айдагулова, В. И. Капустина // Бюл. СО РАМН. -2008.-№6(134).-С. 93-97.

3. Алейникова, Е. В. Миниинвазивные хирургические технологии в диагностике хронических вирусных гепатитов : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.27 / Алейникова Елена Викторовна; [ГОУ ВПО Владивостокский гос. мед. ун-т]. - Владивосток, 2009. - 130 с.

4. Анализ субпопуляций Т-хелперов периферической крови больных хроническим вирусным гепатитом С, экспрессирующих хемокиновые рецепторы СХСЮ и ССЯб и активационные маркеры СБ38 и НЕА-ОЯ / Д. С. Елезов, И. В. Кудрявцев, Н. А. Арсентьева [и др.] // Инфекция и иммунитет. - 2013. - Т. 3, № 4. - С. 327-334.

5. Апоптоз и его взаимосвязи с гепатоцеллюлярным повреждением и некоторыми показателями локального цитокинового профиля при хронической НСУ-инфекции / Л. Ф. Скляр, Е. В. Маркелова, П. А. Лукьянов [и др.] // Медицинская иммунология. - 2008. - Т. 10, № 4-5. - С. 415-422.

6. Арсентьева, Н. А. Роль полиморфизма генов цитокинов при вирусном гепатите С / Н. А. Арсентьева, А. В. Семенов, А. А. Тотолян // Инфекция и иммунитет. - 2012. - Т. 2, № 4. - С. 687-698.

7. Бабак, О. Я. Фиброз печени: современные представления о механизмах, способах диагностики и лечения / О. Я. Бабак, Е. В. Колесникова, Н. А. Кравченко // Сучасна гастроентеролопя. - 2009. -№2(46).-С. 5-17.

8. Байкова, Т. А. Внепеченочные проявления хронических вирусных гепатитов В и С / Т. А. Байкова, Т. Н. Лопатина // Клиническая гепатология. -2012.-№ 1.-С. 15-25.

9. Барамзина, С. В. Особенности прогрессирования фиброза при хроническом гепатите С в пожилом возрасте / С. В. Барамзина // Инфекционные болезни. - 2012. - Т. 10, № 4. - С. 82-84.

10. Баранов, А. В. Иммунологические показатели при хроническом течении гепатита С / А. В. Баранов, В. В. Малеев // Инфекционные болезни. -2008.-Т. 6, № 1.-С. 13-15.

11. Баранов, А. В. Содержание инсулиноподобного фактора роста-1 и трансформирующего фактора роста-ßl в сыворотке крови больных хроническим гепатитом С и их патогенетическое значение / А. В. Баранов // Дальневост. журн. инф. патологии. - 2010. - № 16. - С. 16-22.

12. Баранов, А. В. Эпидемиологические факторы и клинико-иммунологические аспекты патогенеза хронического гепатита С : автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.00.10; 14.00.30 / Баранов, Александр Викторович; [Центр. НИИ эпидемиологии Росздрава]. - М., 2009. - 47 с.

13. Буеверов, А. О. Стеатоз печени при хроническом гепатите С: нужно ли вносить изменения в стандартные схемы лечения? [Электронный ресурс] / А. О. Буеверов; Московская мед. академия им. И. М. Сеченова. - 2012. -Режим доступа:

http://www.ursosan.ru/nauchnoe_dosie/NASG_NAZHBP/Steatoz_pecheni/ (дата

обращения: 25.08.2013).

14. Вельков, В. В. Сывороточные биомаркеры фиброза печени: до свидания, биопсия? / В. В. Вельков. - М. : Lomonosoff Print, 2009. - 40 с.

15. Вирус-индуцированный стеатоз печени у больных хроническим гепатитом С (ХГС) его зависимость от генотипа вируса гепатита С и от вирусной нагрузки [Электронный ресурс] / В. И. Янченко, И. В. Гомоляко, Т. В. Лобода, В. А. Даневский. - 2013. - Режим доступа:

http://infectportalxom/blog/vimsinducirovannyj_steatozjecheni_u_bolnykJi_khro nicheskim_gepatitom_s_khgs/2013-02-25-10 (дата обращения: 25.07.2013).

16. Вирусные гепатиты / К. В. Жданов, Ю. В. Лобзин, Д. А. Гусев [и др.]. - СПб. : Фолиант, 2012.-304 с.

17. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение / Н. Д. Ющук, Е. А. Климов, О. О. Знойко [и др.]. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012.- 160 с.

18. Внепеченочные поражения при хронических вирусных заболеваниях печени / Е. Ю. Лопатина, Ф. Г. Забозлаев, А. А. Верхотин [и др.] // Клин, практика. - 2010. - № 2. - С. 47-52.

19. Внепеченочные проявления хронического гепатита С / I. М. Jacobson, Р. Cacoub, L. D. Maso [и др.] // Клин, гастроэнтерология и гепатология.-2011.-Т. 4, № 1.-С. 55-68.

20. Возможности оценки фиброза по величине эластичности печени и биохимическим показателям / Г. С. Герлан, П. И. Калистру, К. Войнеа [и др.] // Гепатология сегодня : мат. Восемнадцатой Рос. конгр., Москва, 25-27 марта 2013 г. - (Прил. № 40 к Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2013. - Т. XXIII, № 1. - С. 84.).

21. Выявление и характеризация цитолитических CD8+- и CD4+- Т-клеток / М. В. Пащенков, Н. Е. Муругина, В. В. Муругин [и др.] // Иммунология.-2010.-№ 1.-С. 4-12.

22. Выявление маркеров репликации вируса гепатита С в мононуклеарных клетках периферической крови больных хроническим гепатитом С / Т. В. Вишневская, О. В. Масалова, С. В. Альховский [и др.] // Мед. иммунология. - 2008. - Т. 10, № 4-5. - С. 397-404.

23. Гайфуллина, Э. Г. Внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции: поздняя кожная порфирия на фоне противовирусной терапии / Э. Г. Гайфуллина, И. М. Хаертынова, Я. Р. Мангушева ././ Практич. медицина. -2011.-Т. 1, № 56.-С. 26-28.

24. Генетические факторы подверженности к хронизации вирусного гепатита и фиброзу в печени / И. А. Гончарова, Е. В. Белобородова, М. Б. Фрейдин [и др.] // Молекулярная биология. - 2008. - Т. 42, № 2. -С. 238-241.

25. Гепатит С в России: эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора / Н. Н. Пименов, В. П. Чуланов, С. В. Комарова [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2012. -№ 3. - С. 4-9.

26. Гепатиты. Рациональная диагностика и терапия / под ред. М. Фукса; пер. с нем. А. О. Буеверова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 240 с.

27. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М. : Практика, 1999.-459 с.

28. Гулинская, О. В. Инсулинорезистентность при хроническом гепатите С / О. В. Гулинская, В. М. Цыркунов // Мат. VI Ежегодного Всерос. конгр. по инф. бол., г. Москва, 24-26 марта 2014 г. - (Прил. к журн. «Инфекционные болезни». - 2014. - Т. 12, № 1. - С. 80).

29. Дерябин, П. Г. Гепатит С: фундаментальные и прикладные проблемы / П. Г. Дерябин, И. В. Шахгильдян // Изучение эволюции вирусов в рамках проблемы безопасности и социально значимых инфекций : мат. конф., г. Москва, 24 февраля 2011 г. / Отд. профилактической медицины РАМН; Науч. совет по вирусологии РАМН; НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского Минздравсоцразвития России. - М., 2011. - С. 88-98.

30. Дисбаланс иммунорегуляторных ТЫ- и ТЬ2-цитокинов при персистентных вирусных инфекциях / И. О. Наследникова, Н. В. Рязанцева, В. В. Новицкий [и др.] // Мед. иммунология. - 2007. - Т. 9, № 1. - С. 53-60.

31. Жаров, С. Н. Прогностическая значимость уровня 1Ь-1(3 при различных формах НС^-инфекции / С. Н. Жаров, С. Е. Самсонова, Е. Н. Комолова // Мат. VI Ежегодного Всерос. конгр. по инф. бол., г. Москва, 24-26 марта 2014 г. -(Прил. к журн. «Инфекционные болезни». -2014. -Т. 12, № 1. -С. 101).

32. Железникова, Г. Ф. Цитокины как предикторы течения и исхода инфекций / Г. Ф. Железникова // Цитокины и воспаление. - 2009. - Т. 8, № 1. -С. 10-17.

33. Заболевания печени / И. В. Маев, А. Н. Казюлин, Ю. А. Кучерявый [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2012.-Т. 22, №3.-С. 49-56.

34. Иванис, В. А. Значение иммунных механизмов в патогенезе некоторых острых и хронических вирусных инфекций / В. А. Иванис, Е. В. Маркелова, Л. Ф. Скляр // Инфекция и иммунитет. - 2011. - Т. 1, № 4. -С. 373-377.

35. Ивашкин, В. Т. Иммунная система и повреждения печени при хронических гепатитах В и С / В. Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - № 6. - С. 6-10.

36. Ивашкин, В. Т. Механизмы иммунной толерантности и патологии печени / В. Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - № 2. - С. 8-13.

37. Ивашкин, В. Т. Фиброз печени : монография / В. Т. Ивашкин, Ч. С. Павлов. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 168 с.

38. Идрисова, Л. Р. Значение латентной НВУ-инфекции в прогрессировании хронических заболеваний печени : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05 / Идрисова Лейла Рустемовна; [ГОУ ВПО "Московская медицинская академия"].- М., 2008. - 25 с.

, 39. Изучение цитокинового профиля при различных инфекционных

заболеваниях / Ю. Г. Притулина, И. В. Криворучко, В. В. Шенцова [и др.] // ч Мат. VI Ежегодного Всерос. конгр. по инф. бол., г. Москва, 24-26 марта 2014

г. - (Прил. к журн. «Инфекционные болезни». - 2014. - Т. 12, № 1. - С. 254). 40. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации в 20082009 гг. : информ. сб. статистических и аналитических мат. - М. : Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2010. - 16 с.

41. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации в 2009-2010 гг. : информ. сб. статистических и аналитических мат. - М. : Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2011. - 16 с.

42. Караулов, А. В. Иммунотерапия инфекционных болезней: проблемы и перспективы / А. В. Караулов, О. В. Калюжин // Тер. архив. - 2013. - № 11. -С. 100-108.

43. Кетлинский, С. А. Цитокины / С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев. -СПб. : Фолиант, 2008. - 552 с.

44. Киселева, Е. П. Новые представления о противоинфекционном иммунитете / Е. П. Киселева // Инфекция и иммунитет. - 2011. - Т. 1, № 1. -С. 9-14.

45. Козлов, В. К. Хронический гепатит С: иммунопатогенез, аспекты диагностики и современная стратегия комплексного лечения: руководство для врачей / В. К. Козлов, В. В. Стельмах, В. Г. Радченко. - СПб. : Альтер Эго, 2009.- 172 с.

46. Козлов, В. К. Цитокинотерапия: патогенетическая направленность при инфекционных заболеваниях и клиническая эффективность : руководство для врачей / В. К. Козлов. - СПб. : Альтер Эго, 2010. - 148 с.

47. Коновалова, О. Н. Неинвазивная инструментальная диагностика фиброза печени при хронических гепатитах В и С : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.28 / Коновалова Оксана Николаевна; [Моск. мед. акад. им. И. М. Сеченова]. - Москва, 2009. - 24 с.

48. Кузнецов, С. Д. Особенности иммунного ответа больных хроническим гепатитом С / С. Д. Кузнецов, В. В. Макашов, С. В. Шабалина // Инф. болезни. - 2011. - Т. 9, № 3. - С. 68-72.

49. Курышева, М. А. Фиброз печени: прошлое, настоящее и будущее / Рос. мед. журн. - 2010. - Т. 18, №28.-С. 1713-1716.

50. Львов, Д. К. Гепатит С (этиология, эпидемиология, клиника, диагностика, лечение, профилактика) / Д. К. Львов, И. В. Шахгильдян,

П. Г. Дерябин // Медицинская вирусология : руководство для врачей / под ред. Д. К. Львова - М. : Мед. информ. агентство, 2008. - С. 483-490.

51. Майер, К. П. Гепатит и последствия гепатита / К. П. Майер. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2004. - 720 с.

52. Малова, Е. С. Хронические гепатиты В и С: иммунопатогенез и иммунодиагностика фиброзных изменений в печени : автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.03.09; 14.01.19 / Малова Елена Сергеевна; [ГОУ ВПО «Моск. гос. медико-стоматол. ун-т» Федер. агентства по здравоохранению и соц. развитию]. -М., 2011. -44 с.

53. Мамаев, А. Н. Основы медицинской статистики / А. Н. Мамаев. - М. : Практическая медицина, 2011. - 121 с.

54. Механизмы липидной инфильтрации гепатоцитов при хронической HCV-инфекции / С. П. Лукашик, В. М. Цыркунов, Р. И. Кравчук [и др.] // Инф. болезни. - 2008. - Т. 6, № 1.-С. 8-12.

55. Морфогенез хронического гепатита С и цирроза печени инфекционно-вирусного генеза / Г. И. Непомнящих, С. В. Айдагулова, О. А. Постникова [и др.] // Клин, перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2012. - № 2. - С. 13-21.

56. Нагоев, Б. С. Анализ клинико-иммунологических показателей у больных ХГС после противовирусной терапии / Б. С. Нагоев, Ж. Б. Понежева // Мат. VI Ежегодного Всерос. конгр. по инф. бол., г. Москва, 24-26 марта 2014 г. - (Прил. к журн. «Инфекционные болезни». - 2014. -Т. 12, № 1.-С. 217).

57. Нагоев, Б. С. Клинико-иммунологические особенности ХГС / Б. С. Нагоев, Ж. Б. Понежева // Клин. лаб. диагностика. - 2010. - № 9. -С. 38-39.

58. Нагоев, Б. С. Роль цитокиновой системы в патогенезе хронического гепатита С / Б. С. Нагоев, Ж. Б. Понежева // Инф. болезни. - 2009. - Т. 7, № 4. -С. 12-17.

59. Назаров, П. Г. Реактанты острой фазы воспаления / П. Г. Назаров. -СПб. : Наука, 2001.-423 с.

60. Неинвазивная диагностика фиброза печени на ранних стадиях его развития / Д. В. Глушенков, О. Н. Коновалова, Ч. С. Павлов [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2008. - Т. 18, № 5, прил. № 32. -С. 83.

61. Непомнящих, Г. И. Основные концепции патоморфогенеза хронического гепатита С (НСУ-инфекция) / Г. И. Непомнящих, М. А. Бакарев // Гепатология сегодня : мат. Восемнадцатого Рос. конгр., г. Москва, 25-27 марта 2013 г. - (Прил. № 40 к Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2013. - Т. XXIII, № 1. - С. 39.).

62. Никитин, В. Ю. Иммунопатогенез и иммунологические критерии прогрессирования хронического вирусного гепатита С : дис. ... докт. мед. наук : 14.00.36 / Никитин Владимир Юрьевич; [ГОУ ВПО «Воен.-мед. академия» Минздравсоцразвития РФ]. - СПб., 2008. - 303 с.

63. Никонов, Е. Л. Патофизиология фиброгенеза и стратегия антифиброзной терапии при хронических заболеваниях печени [Электронный ресурс] / Е. Л. Никонов, Ю. Е. Рогачиков / Гастроэнтерология. - 2012. - Режим доступа: http://medicspin.ru/patofiziologiya-fibrogeneza-i-strategiya/ (дата обращения: 02.08.2013).

64. Особенности цитокинового профиля и субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови у больных хроническими вирусными гепатитами В и С в сопоставлении с выраженностью морфологических изменений печени / А. С. Лазарева, Е. В. Волчкова, В. П. Чуланов [и др.] // Тер. архив. - 2009. - № 4. - С. 55-60.

65. Оценка социально-экономического бремени гепатита С в Российской Федерации / Н. Д. Ющук, О. О. Знойко, Н. А. Якушечкина [и др.] // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2013. - № 2. - 18-32.

66. Павлов, Ч. С. Современные возможности эластометрии, Фибро-и АктиТеста в диагностике фиброза печени / Ч. С. Павлов, Д. В. Глушенков,

B. Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - Т. 18, № 4. - С. 43-52.

67. Павлов, Ч. С. Фиброз печени при хронических вирусных гепатитах В и С : автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.00.05 / Павлов Чавдар Саввов; [Московская мед. академия им. И. М. Сеченова]. - М., 2010. - 45 с.

68. Павлов, Ч. С. Эластометрия или биопсия печени: как сделать правильный выбор? / Ч. С. Павлов // Рос. мед. вести. - 2008. - Т. 12, № 1. -

C. 31-37.

69. Патогенетическая роль звездчатых клеток Ито и клеточных коопераций в формировании фиброза при хроническом гепатите С / С. П. Лукашик, В. М. Цыркунов, В. П. Андреев [и др.] // Инф. болезни. -2010.-Т. 8, №2.-С. 7-12.

70. Понежева, Ж. Б. Клинико-иммунологические аспекты патогенеза хронического гепатита С и пути оптимизации терапии : автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.00.10 14.01.09 / Понежева Жанна Бетовна; [Кабард.-Балк. гос. ун-т им. X. М. Бербекова М-ва образования РФ]. -М., 2011. - 31 с.

71. Потеряева, О. Н. Матриксные металлопротеиназы: строение, регуляция, роль в развитии патологических состояний (обзор литературы) [Электронный ресурс] / О. Н. Потеряева // Медицина и образование в Сибири : электронный науч. журн. - 2010. - № 5. - Режим доступа: 11ир:/^ти.ги/со2о/то8/а111с1е/1ех1_11111.рЬр?1с1=449 (дата обращения: 13.09.2013)

72. Прогностическая значимость биохимических маркеров повреждения печени / А. Е. Шкляев, Ю. В. Горбунов, И. Г. Горбунова [и др.] // Гепатология сегодня : мат. Восемнадцатого Рос. конгр., г. Москва, 2527 марта 2013 г. - (Прил. № 40 к Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2013. - Т. XXIII, № 1. - С. 95).

73. Прогностическая модель неинвазивной диагностики фиброза печени у больных хроническими вирусными гепатитами / А. А. Останин, Е. Л. Гельфгат, М. В. Шипунов [и др.] // Мед. иммунология. - 2008. - Т. 10, №4-5.-С. 405-414.

74. Профиль цитокинов и хемокинов в плазме крови пациентов с хроническим гепатитом С / К. А. Сысоев, А. Б. Чухловин, Д. М. Шахманов [и др.] // Инфекция и иммунитет. - 2013. - Т. 3, № 1. - С. 49-58.

75. Прямые методы неинвазивной диагностики фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом С / Е. Я. Глазкова, Е. С. Малова, А. А. Рыбкина [и др.] // Гепатология сегодня : мат. Восемнадцатого Рос. конгр., г. Москва, 25-27 марта 2013 г. - (Прил. № 40 к Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2013. - Т. XXIII, № 1. -С. 28.).

76. Путилова, Е. А. Иммунопатогенетические нарушения у больных хроническими вирусными гепатитами микст-этиологии / Е. А. Путилова, В. А. Иванис // Мат. V Ежегодного Всерос. конгр. по инф. бол., г. Москва, 2527 марта 2013 г. - (Прил. к журн. «Инфекционные болезни». - 2013. - Т. 11, № 1. - С. 330.).

77. Путилова, Е. А. Особенности иммунного статуса у больных с сочетанными формами хронических вирусных гепатитов: дис. ... канд. мед. наук : 14.03.09 / Путилова Евгения Андреевна; [ГБОУ ВПО Тихоокеанский гос. мед. ун-т]. - Владивосток, 2013. - 170 с.

78. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ 8ТАТ18Т1СА / О. Ю. Реброва. -М. : МедиаСфера, 2002. - 312 с.

79. Результаты первого Российского сравнительного исследования чувствительности и специфичности эластометрии и фибро-теста у больных хроническими вирусными гепатитами / Ч. С. Павлов, Д. В. Глушенков,

О. Н. Коновалова [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2008.-Т. 18, № 1, прил. №31. -С. 36.

80. Романова, Е. Б. Клинико-иммунологические и иммуногенетические аспекты фиброгенеза печени при хроническом гепатите С : автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.00.10 / Романова Елена Борисовна; [ГОУ ВПО «Рост. гос. мед. ун-т Федер. агентства по здравоохранению и соц. развитию»]. - М., 2008.-31 с.

81. Северов, М. В. Возможен ли регресс фиброза печени при хроническом вирусном гепатите? / М. В. Северов, Д. Т. Абдурахманов // Клин, фармакология и терапия. - 2011. - № 1. - С. 21-25.

82. Семенкова, Е. Н. Вирус-ассоциированные васкулиты / Е. Н. Семенкова, П. И. Новиков, И. О. Смитиенко // Гепатологический форум.-2010,-№3.-С. 14-21.

83. Симбирцев, А. С. Цитокины: классификация и биологические функции / А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3, № 2. -С. 16-21.

84. Системный и локальный цитокиновый профиль при хроническом гепатите С / Л. Ф. Скляр, Н. Д. Никифоров, Е. В. Маркелова [и др.] // Клин, лабораторная диагностика. - 2005. - № 12. - С. 42-44.

85. Скляр, Л. Ф. Роль системы цитокинов в гепатоцеллюлярном повреждении при хроническом гепатите С / Л. Ф. Скляр // Мед. иммунология. - 2006. - Т. 8, № 1. - С. 81-86.

86. Скляр, Л. Ф. Система цитокинов и показатели оксидативного стресса при хроническом гепатите С с учетом иммунокорригирующей терапии : дис. ... докт. мед. наук : 14.00.36 / Скляр Лидия Федоровна; [ГОУ ВПО Владивостокский гос. мед. ун-т]. - Владивосток, 2006. - 270 с. : ил.

87. Слепцова, С. С. Вирусные гепатиты, как основные факторы формирования цирроза и первичного рака печени в республике Саха-Якутия /

С. С. Слепцова, А. Г. Рахманова, Т. Т. Бугаева // ВИЧ-инфекции и иммуносупрессия. - 2012. - № 2. - С. 109-116.

88. Современная эпидемиология гепатита С в России: актуальные вопросы / С. Л. Мукомолов, И. А. Левакова, Л. Г. Сулягина [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2012. - № 6. - С. 21-25.

89. Современные эпидемиологические особенности хронических гепатитов В и С / И. В. Шахгильдян, М. И. Михайлов, А. А. Ясинский [и др.] // Гепатология сегодня : мат. 16-го Рос. конгр., г. Москва 21-23 марта. -(Прил. № 37 к Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2011. -№ 1.-С. 135-136.).

90. Стеатоз печени и инсулинорезистентность у больных хроническим гепатитом С / Ж. Ж. Байжанова, Т. М. Игнатова, Д. Т. Абдурахманов [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - М., 2010. - Т. 1, № 86, прил. №35.-С. 26.

91. Сторожаков, Г. И. Патогенетические аспекты фиброгенеза при хронических заболеваниях печени / Г. И. Сторожаков, А. Н. Ивкова. - Клин, перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2009. - № 2. - С. 3-10.

92. Сухорук, А. А. Влияние демографических и генетических характеристик на формирование цирроза печени в исходе хронического гепатита С у пациентов, ожидающих трансплантацию печени / А. А. Сухорук, О. А. Герасимова, Е. В. Эсауленко // Мат. VI Ежегодного Всерос. конгр. по инф. бол., г. Москва, 24-26 марта 2014 г. - (Прил. к журн. «Инфекционные болезни». - 2014. - Т. 12, № 1. - С. 302).

93. Сфера клинического применения неинвазивных методов оценки ч фиброза печени: результаты собственных исследований в многопрофильном

стационаре / Ч. С. Павлов, О. Н. Коновалова, Д. В. Глушенков [и др.] // Клин, медицина. - 2009. - Т. 87, № 11. - С. 40-44.

94. Сывороточные маркеры фиброза печени у детей: диагностическое и прогностическое значение / С. Б. Чуелов, A. JI. Россина, Т. В. Чередниченко [и др.] // Педиатрия. - 2008. - № 6. - С. 67-73.

95. Сывороточные фосфолипиды, показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты как дополнительные неинвазивные маркеры активности хронического гепатита С / Н. И. Гейвандова, А. В. Ягода, Д. А. Гудзовская [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2008. - № 6. - С. 38-42.

96. Тихонов, И. Н. Экспрессия инсулиноподобного фактора роста и тромбоцитарного ростового фактора в клетках печени у больных с ХГВ и ХГС / И. Н. Тихонов, Ч. С. Павлов, В. Т. Ивашкин // Гепатология сегодня : мат. 19-го Рос. конгр., г. Москва 24-26 марта 2014 г. - (Прил. № 43 к Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2014. - № 1. - С. 48).

97. Умбетова, К. Т. Аутоиммунные проявления у больных вирусными гепатитами : автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.01.09 / Умбетова Карина Туракбаевна; [ГОУ ВПО Московская мед. академия]. - М., 2010. - 50 с.

98. Уровень трансформирующего фактора (3 в крови больных хроническим гепатитом С [Электронный ресурс] / Е. Б. Романова, Ю. М. Амбалов, А. Б. Шемшура [и др.] // Тез. докл. VIII съезда Итало-Российского общества по инфекционным болезням. - М., 2009. - Режим доступа: http://abstractsmu.com/686 (дата обращения: 24.06.2013).

99. Уровень трансформирующего фактора роста-Ib и тканевого ингибитора металлопротеиназы 1-типа в сыоротке крови у больных хроническим гепатитом С / А. А. Мусхаджиев, С. Н. Маммаев, Ш. Р. Рамазанов [и др.] // Гепатология сегодня : мат. Восемнадцатого Рос. конгр., г. Москва, 2527 марта 2013 г. - (Прил. № 40 к Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2013. - Т. XXIII, № 1. - С. 38).

100. Уровень фактора некроза опухоли - а и трансформирующего фактора роста - (3 в субклинической фазе хронического гепатита С /

Т. В. Антонова, Н. Л. Широнина, Н. А. Гавришева [и др.] // Мед. иммунология. - 2007. - Т. 9, № 4. - 5. - С. 499-504.

101. Фенотип и функции дендритных клеток у больных хроническими вирусными гепатитами / О. Ю. Леплина, М. А. Тихонова, А. Е. Борисова [и др.] // Мед. иммунология. - 2009. - Т. 11, № 2-3. - С. 191 -196.

102. Фрейдлин, И. С. Взаимосвязи врожденного и приобретенного иммунитета при инфекциях (ревизия классических догм) / И. С. Фрейдлин // Инфекция и иммунитет. - 2011. - Т. 1, № 3. - С. 199-206.

103. Хаитов, Р. М. Иммунология. Норма и патология / Р. М. Хаитов, Г. А. Игнатьева, И. Г. Сидорович. - М. : Медицина, 2010. - 752 с.

104. Хаитов, Р. М. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы / Р. М. Хаитов, А. А. Ярилин, Б. В. Пинегин. - М. : Гэотар-Медиа, 2009. - 352 с.

105. Хроническая НСУ-инфекция: современные иммуноморфологические аспекты / Ю. В. Каминский, Л. Ф. Скляр, Е. В. Маркелова [и др.]. - М. : изд-во РУДН, 2006. - 213 с.

106. Хронический вирусный гепатит: особенности сопутствующей патологии почек / Е. А. Васильева, В. Н. Колясев, Л. С. Главатских [и др.] // Науки о человеке : мат. XII Рос. конгр. молодых ученых с междунар. участием, г. Томск, 26-27 мая 2011 г. / под ред. Л. М. Огородовой, Л. В. Капилевича. - Томск : СибГМУ. - 2011. - С. 104.

107. Цитокиновый профиль у больных хроническим гепатитом С / А. В. Девяткин, Э. И. Волчек, Л. Н. Байкина [и др.] // Мат. V Ежегодного Всерос. конгр. по инф. болезням, г. Москва, 25-27 марта 2013 г. - (Прил. № 1 к журн. «Инфекционные болезни». - 2013. - Т. 11, № 1. - С. 116.).

108. Чорбинская, С. Фиброз печени при метаболическом синдроме и методы его диагностики / С. Чорбинская, Е. Борисенко, В. Спесивцев /У Врач. - 2009. - № 8.-С. 26-29.

109. Чуров, А. В. Роль трансформирующего фактора роста-(3 в формировании иммуносупрессии в онкогенезе / А. В. Чуров, Е. К. Олейник, В. М. Олейник // Цитокины и воспаление. - 2009. - № 3. - С. 11-15.

110. Шапиро, И. Я. Роль цитокинов в регенерации печени [Электронный ресурс] / И. Я. Шапиро, А. И. Фролов // Фрамакология и медицина. - 2013.-Режим доступа: http://www.f-med.ru/scientynt_regen_pecheni.php (дата обращения: 25.02.2014).

111. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей : практич. руководство : пер. с англ. / Ш. Шерлок, Дж. Дули; под ред. 3. Г. Апросиной, Н. А. Мухиной. - М. : ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 864 с.

112. Шипунов, М. В. Клинико-иммунологическая характеристика больных с различными стадиями фиброза печени вирусного генеза : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.03.09 / Шипунов Максим Валерьевич; [Федер. гос. бюджет, учреждение «НИИ клинич. иммунологии» СО РАМН]. -Новосибирск, 2012. - 19 с.

113. Широнина, Н. Л. Клинико-патогенетическое значение фактора некроза опухоли-альфа, интерлейкина-6, трансформирующего фактора роста-бета 1 при хроническом гепатите С : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.10 : 14.00.16 / Широнина Наталья Леонидовна; [С.-Петерб. гос. мед. унт им. И. П. Павлова]. - СПб., 2008. - 15 с.

114. Этиологическая структура циррозов печени у умерших трудоспособного возраста / А. Н. Бобров, С. А. Белякин, С. В. Плюснин [и др.] // Мат. 16-ой Рос. гастроэнтерологической недели, Москва, 11-13 октября 2010 г. - (Прил. № 36 к Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2010. - Т. 20, № 5. - С. 25.).

115. Юзько, Ю. В. Изменения различных классов протеаз и ингибиторов протеаз как возможных сывороточных маркеров фиброза у больных хроническим вирусным гепатитом С (клинико-экспериментальное исследование) : автореф. дис. ... канд. мед. наук : код спец. 03.00.04 : 14.00.05

/ Юзько Юлия Валерьевна; [ГУ НИИ физиологии СО РАМН]. -Новосибирск, 2007. - 24 с.

116. Ющук, Н. Д. Диагностическая роль коллагена IV типа и гилуроновой кислоты в сыворотке крови больных хроническим гепатитом С для определения стадии фиброза печени / Н. Д. Ющук, О. О. Знойко, Н. X. Сафиуллина // Тер. архив. - 2005. - № 4. - С. 50-55.

117. Ягмур, В. Б. Неинвазивные методы диагностики фиброза печени [Электронный ресурс] / В. Б. Ягмур // Новости медицины и фармации. - 2009. - № 279. - Режим доступа: http://www.mif-ua.com/archive/article/8430 (дата обращения: 28.06.13).

118. Яковлев, А. А. Хронические вирусные гепатиты / А. А. Яковлев, Е. Н. Виноградова, А. Г. Рахманова. - СПб. : НИИХ СПб ГУ, 2012. - 287 с.

119. Ярилин, А. А. Иммунология / А. А. Ярилин. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010.-752 с.

120. Ярошенко, Е. Б. Роль вирусных гепатитов в развитии гепатоцеллюлярной карциномы / Е. Б. Ярошенко, Э. 3. Бурневич, Я. Г. Мойсюк // Практическая онкология. - 2008. - № 4 (9). - С. 189-193.

121. A novel model of CC14-induced cirrhosis with ascites in the mouse / M. Domenicali, P. Caraceni, F. Giannone [et al.] // J. Hepatology. - 2009. - Vol. 51, № 6.-P. 991-999.

122. Abboud, R. T. Pathogenesis of COPD. Part I. The role of protease-antiprotease imbalance in emphysema / R. T. Abboud, S. Vimalanathan // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2008. - Vol. 4, № 12. - P. 361-367.

123. Advanced glycation end products induce production of reactive oxygen ч species via the activation of NADPH oxidase in murine hepatic stellate cells /

E. L. Guimaraes, C. Empsen, A. Geerts [et al.] // J. Hepatol. - 2010. - Vol. 52, № 3. - P. 389-397.

124. Altered pattern of circulating matrix metalloproteinases -2, -9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-2 in patients with HCV-related chronic hepatitis.

Relationship to histological features / C. M. Bruno, M. Valenti, G. Bertino [et al.] //Panminerva Med. - 2009. - Vol. 51, № 4.-P. 191-196.

125. Amelioration of hepatic fibrosis by NK cell activation / N. Muhanna, L. A. Tair, S. Doron [et al.] // Gut. - 2011. - Vol. 60, № 1. - P. 90-98.

126. Analysis of antigen-presenting functionality of cultured rat hepatic stellate cells and transdifferentiated myofibroblasts / M. Bomble, F. Tacke, L. Rink [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2010. - Vol. 396, № 2. -P. 342-347.

127. Analysis of CD8+ T-cell-mediated inhibition of hepatitis C virus replication using a novel immunological model / J. Jo, U. Aichele, N. Kersting [et al.] // Gastroenterology. - 2009. - Vol. 136, № 4. - P. 1391-1401.

128. Arthur, M. J. Fibrogenesis II. Metalloproteinases and their inhibitors in liver fibrosis / M. J. Arthur // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2000. -Vol. 279, №2.-P. 245-249.

129. Asahina, K. Hepatic stellate cell progenitor cells / K. Asahina // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2012. - Vol. 27, № 2. - P. 80-84.

130. Bataller, R. Liver fibrosis / R. Bataller, D. A. Brenner // J. Clin. Invest. -2005. - Vol. 115, № 2. - P. 209-218.

131. Bedossa, P. Liver fibrosis: screening is not staging / P. Bedossa, F. Carrat // J. Hepatol. - 2009. - Vol. 50, № 6. - P. 1268-1269.

132. Bi, W. R. Transforming growth factor-(31 induced epithelial-mesenchymal transition in hepatic fibrosis / W. R. Bi, C. Q. Yang, Q. Shi // Hepatogastroenterology. -2012. - Vol. 59, № 118. - P. 1960-1963.

133. Bone marrow transplantation demonstrates medullar origin of CD34 (+) fibrocytes and ameliorates hepatic fibrosis in Abcb4(-/-) Mice / M. Roderfeld, T. Rath, R. Voswinckel [et al.] // Hepatology. - 2010. - Vol. 51, № 1. - P. 267-276.

134. Brenner, D. A. Molecular pathogenesis of liver fibrosis / D. A. Brenner // Trans. Am. Clin. Climatol Assoc. - 2009. - Vol. 120. - P. 361-368.

135. Broering, R. Role of Toll-like receptors in liver health and disease / R. Broering, M. Lu, J. F. Schlaak // Clin. Sci. (Lond). - 2011. - Vol. 121, № 10. -P. 415-426.

136. Can serum TGF-beta 1 be used to evaluate the response to antiviral therapy of haemophilic patients with HCV-related chronic hepatitis? / G. Tarantino, A. Coppola, P. Conca [et al.] // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. -2008. - Vol. 21, № 4. - P. 1007-1012.

137. Castera, L. Noninvasive methods to access liver disease in patients with hepatitis B or C / L. Castera // Gastroenterology. - 2012. - Vol. 142, № 2. -P. 1293-1302.

138. Characterization and role of intra-hepatic regulatory T cells in chronic hepatitis C pathogenesis. / N. Sturm, M. A. Thelu, X. Camous [et al.] // J. Hepatol. -2010.-Vol. 53, № l.-P. 25-35.

139. Charles, E. D. Hepatitis C virus-induced cryoglobulinemia / E. D. Charles, L. B. Dustin // Kidney Int. Suppl. - 2009. - Vol. 76, № 8. -P. 818-824.

140. Circulating matrix metalloproteinases 1, 2, 9 and their inhibitors TIMP-1 and TIMP-2 as serum markers of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C: comparison with PIIINP and hyaluronic acid / V. Leroy, F. Monier, S. Bottari [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 99, № 2. - P. 271-279.

141. Ciuffreda, D. Update on hepatitis C virus-specific immunity / D. Ciuffreda, A. Y. Kim // Curr. Opin. HIV AIDS. - 2011. - Vol. 6, № 6. -P. 559-565.

142. Clinical feasibility of liver elastography by acoustic radiation force impulse imaging (ARFI) / K. Rifai, J. Comberg, I. Mederacke [et al.] // Dig. Liver Dis. - 2011. - Vol. 43, № 6. - P. 491-497.

143. Comparison of nine blood tests and transient elastography for liver fibrosis in chronic hepatitis C: the ANRS HCEP-23 study / J. P. Zarski, N. Sturm, J. Guechot [et al.] // J. Hepatol. - 2012. - Vol. 56, № 1. - P. 55-62.

144. Connective tissue growth factor, steatosis and fibrosis in patients with chronic hepatitis C / C. Hora, F. Negro, G. Leandro [et al.] // Liver Int. - 2008. -Vol. 28, №3.-P. 370-376.

145. Coregulation of CD8+ T cell exhaustion by multiple inhibitory receptors during chronic viral infection. / S. D. Blackburn, H. Shin, W. N. Haining [et al.] // Nat. Immunol. - 2009. - Vol. 10, № 1. - P. 29-37.

146. Critical role of the TNF-receptor 1 but not 2 in hepatic stellate cell proliferation, extracellular matrix remodeling and liver fibrogenesis / N. Tarrats, A. Moles, A. Morales [et al.] // Hepatology. - 2011. - Vol. 54, № 1. - P. 319-327.

147. Early IL-10 predominant responses are associated with progression to chronic hepatitis C virus infection in injecting drug users / J. K. Flynn, G. J. Dore, M. Hellard [et al.] // J. Viral. Hepat. - 2011. - Vol. 18, № 8. - P. 549-561.

148. EASL clinical practice guidelines: managements of hepatitis C virus infection / P. Marcellin, G. Dusheiko, F. Zoulim [et al.] // J. Hepatol. - 2011. -Vol. 55.-P. 245-264.

149. Elkington, P. T. G. The paradox of matrix metalloproteinases in infectious disease / P. T. G. Elkington, C. M. O'Kane, J. S. Friedland // Clin. Experiment. Immunol. - 2005. - Vol. 142, № 1. - P. 12-20.

150. Evidence for the involvement of TGF-(31-CTGF axis in liver fibrogenesis secondary to hepatic viral infection / D. Tache, F. L. Bogdan, C. Pisoschi [et al.] // Rom. J. Morphol. Embryol. - 2011. - Vol. 52, № 1. - P. 409-412.

151. Friedman, S. L. Hepatic stellate cells: protean, multifunctional, and enigmatic cells of the liver // Physiol. Rev. - 2008. - Vol. 88, № 8. - 125-172.

152. Friedman, S. L. Mechanisms of hepatic fibrogenesis / S. L. Friedman // Gastroenterology. -2008. - Vol. 134, № 6. - P. 1655-1669.

153. Functional restoration of HCV-specific CD8 T cells by PD-1 blockade is defined by PD-1 expression and compartmentalization / N. Nakamoto, D. E. Kaplan, J. Coleclough [et al.] // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 134, № 7. -P. 1927-1937.

154. Functional suppression by FoxP3+CD4+CD25(high) regulatory T cells during acute hepatitis C virus infection / S. Smyk-Pearson, L. Golden-Mason, J. Klarquist [et al.] // J. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 197, № 1. - P. 46-57.

155. Gao, B. Liver natural killer and natural killer T cells: immunobiology and emerging roles in liver diseases / B. Gao, S. Radaeva, O. Park // J. Leukoc. Biol. -2009. - Vol. 86, № 3. - P. 513-528.

156. Genomic analysis reveals a potential role for cell cycle perturbation in HCV-mediated apoptosis of cultured hepatocytes / K. A. Walters, A. J. Syder, Sh. L. Lederer [et al.] // PLoS Pathog. - 2009. - Vol. 5, № 1. - P. 1-13.

157. Ghaleb, H. A. A novel hypothesis for pathophysiology of hepatitis fibrosis in hepatitis C viral infection / H. A. Ghaleb, S. Salah // Hypothesis. -2011.-Vol. 9, № 1. - P. 1-5.

158. Gordon, S. Monocyte and macrophage heterogeneity / S. Gordon, P. R. Taylor // Nat. Rev. Immunol. - 2005. - Vol. 5, № 12. - P. 953-964.

159. Greenbaum, L. E. The role of stem cells in liver repair and fibrosis / L. E. Greenbaum, R. G. Wells // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2011. - Vol. 43, № 2. -P. 222-229.

160. Gressner, A. M. Modern pathogenetic concepts of liver fibrosis suggest stellate cells and TGF-beta as major players and therapeutic targets / A. M. Gressner, R. Weiskirchen // J. Cell Mol. Med. - 2006. - Vol. 10, № i. _ P. 76-99.

161. Hepatitis C virus infection and hepatic stellate cell activation downregulate miR-29: miR-29 overexpression reduces hepatitis C viral abundance in culture / S. Bandyopadhyay, R. C. Friedman, R. T. Marquez [et al.] // J. Infect. Dis.-2011.-Vol. 203, № 12.-P. 1753-1762.

162. Hernandez-Gea, V. Pathogenesis of liver fibrosis. / V. Hernandez-Gea, S. L. Friedman // Ann. Rev. Pathol. - 2011. - № 6. - P. 425-456.

163. High level of PD-1 expression on hepatitis C virus (HCV)-specific CD8+ and CD4+ T cells during acute HCV infection, irrespec-tive of clinical outcome /

V. Kasprowicz, J. Schulze Zur Wiesch, T Kuntzen [et al.] // J. Virol. - 2008. -Vol. 82, № 7.-3154-3160.

164. Howell, J. The role of natural killer cells in hepatitis C infection / J. Howell, K. Visvanathan // Antivir. Ther. - 2013. - Vol. 18, № 7. - P. 853-865.

165. Immune interactions in hepatic fibrosis or «Leucocyte-stromal interactions in hepatic fibrosis» / A. P. Holt, M. Salmon, Ch. D. Buckley [et al.] // Clin. Liver Dis. - 2008. - Vol. 12, № 4. - P. 861-882.

166. Immune-mediated liver injury / B. Eksteen, S. C. Afford, S. J. Wigmore [et al.] // Semin. Liver Dis. - 2007. - Vol. 27, № 4. - 351-366.

167. Impaired hepatitis C virus (HCV) - specific effector CD8+ T cells undergo massive apoptosis in the peripheral blood during acute HCV infection and in the liver during the chronic phase of infection / H. Radziewicz, C. C. Ibegbu, H. Hon [et al.] // J. Virol. - 2008. - Vol. 82, № 20. - P. 9808-9822.

168. Increased TGF-[33 in primary biliary cirrhosis: an abnormality related to pathogenesis? / A. Voumvouraki, M. Koulentaki, M. Tzardi [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16, № 40. - P. 5057-5064.

169. Influence of transforming growth factor-(31 and tumor necrosis factor-a genes polymorphisms on the development of cirrhosis and hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C patients / M. I. Radwan, H. F. Pasha, R. H. Mohamed [et al.] // Cytokine. - 2012. - Vol. 60, № 1. - P. 271-276.

170. Investigation of transforming growth factor-(31 gene polymorphisms among iranian patients with chronic hepatitis C / S. Romani, P. Azimzadeh, S. R. Mohebbi [et al.] // Hepat. Mon. - 2011. - Vol. 11, № 11. - P. 901-906.

171. Jiao, J. Hepatic fibrosis / J. Jiao, S. L. Friedman, C. Aloman // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 25, № 3. - P. 223-229.

172. Kawai, T. Toll-like receptor and RIG-I-like receptor signaling / T. Kawai, S. Akira // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2008. - Vol. 1143. - P. 1-20.

173. Klenerman, P. T. Cell responses in persistent virus infection / P. T. Klenerman // Immune Mediated Liver Injury : Monothematic conf., Hamburg (Germany), December 4-6, 2008. - Hamburg, Germany, 2008.

174. Kupffer cells are associated with apoptosis, inflammation and fibrotic effects in hepatic fibrosis in rats / C. Liu, Q. Tao, M. Sun [et al.] // Lab. Invest. -2010. - Vol. 90, № 12. - P. 1805-1816.

175. Lavanchy, D. The global burden of hepatitis C / D. Lavanchy // Liver Int. - 2009. - Vol. 29, № 1. - P. 74-81.

176. Le, S. T. Cinical implications of the innate and adaptive immune response to HBV and HCV / S. T. Le, K. Visvanathan // Cur. Hepat. Rep. - 2012. -Vol. 11.-P. 243-249.

177. Lee, U. E. Mechanisms of hepatic fibrogenesis / U. E. Lee, S. L. Friedman // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2011. - Vol. 25, № 2. -P. 195-206.

178. Li, M. O. TGF-beta: a master of all T cell trades / M. O. Li, R. A. Flavell // Cell. - 2008. - Vol. 134, № 3. - P. 392-404.

179. Lipid accumulation in hepatocytes induces fibrogenic activation of hepatic stellate cells / H. Wobser, C. Dorn, T. S. Weiss [et al.] // Cell Res. - 2009. -Vol. 19, № 8.-P. 996-1005.

180. Liver immunolocalization and plasma levels of MMP-9 in non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and hepatitis C infection / F. d'Amico, M. Consolo, A. Amoroso [et al.] // Acta Histochem. - 2010. - Vol. 112, № 5. - P. 474-481.

181. Liver microsomal triglyceride transfer protein is involved in hepatitis C liver steatosis / S. Mirandola, S. don Real, J. Igbal [et al.] // Gastroenterology. -2006. - Vol. 130, № 6. - P. 1661-1669.

182. Lymphocyte-hepatic stellate cell proximity suggests a direct interaction / N. Muhanna, A. Horani, S. Doron, R. Safadi // Clin. Exp. Immunol. - 2007. -Vol. 148, № 8.-P. 338-347.

183. Macrophage secretory products induce an inflammatory phenotype in hepatocytes / M. Melino, V. L. Gadd, G. V. Walker [et al.] // World J. Gastroenterol.-2012.-Vol. 18, № 15.-P. 1732-1744.

184. Magnetic resonance elastography for the non invasive staging of liver fibrosis / L. Huwart, C. Sempoux, E. Vicaut [et al.] // Gastroenterology. - 2008. -Vol. 135, № l.-P. 32-40.

185. Manning, D. S. Diagnosis and quantitation of fibrosis / D. S. Manning, N. H. Afdhal // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 134, № 6. - P. 1670-1681.

186. Marcellin, P. Hepatitis B and hepatitis C in 2009 / P. Marcellin // Liver Int. - 2009. - Vol. 29, № l.-P. 1-8.

187. Matrix metalloproteinases 2 and 9 are markers of inflammation but not of the degree of fibrosis in chronic hepatitis C / S. Reif, R. Somech, E. Brazovski [et al.] // Digestion. - 2005. - Vol. 71, № 2. - P. 124 -130.

188. Matrix metalloproteinases, a disintegrin and metalloproteinases, and a disintegrin and metalloproteinases with thrombospondin motifs in non-neoplastic diseases / T. Shiomi, V. Lemaotre, J. d'Armiento [et al.] // Patholog. Int. - 2010. -Vol. 60, №7.-P. 477-496.

189. Mehal, W. Cell death and fibrogenesis / W. Mehal, A. Imaeda // Semin. Liver Dis.-2010.-Vol. 30, №3,-P. 226-231.

190. Mormone, E. Molecular pathogenesis of hepatic fibrosis and current therapeutic approaches / E. Mormone, J. George, N. Natalia Nieto // Chem. Biol. Interact. -2011. - Vol. 193, № 3. - P. 225-231.

191. Nagase, H. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMP / H. Nagase, R. Visse, G. Murphy // Cardiovasc. Res. - 2006. - Vol. 69, № 3.-P. 562-573.

192. Natural killer cell function is intact after direct exposure to infectious hepatitis C virions / J. C. Yoon, M. Shiina, G. Ahlenstiel [et al.] // Hepatology. -2009. - Vol. 49, № 1. - P. 12-21.

193. Nieto, N. Oxidative-stress and IL-6 mediate the fibrogenic effects of rodent Kupffer cells on stellate cells / N. Nieto // Hepatology. - 2006. - Vol. 44, №6.-P. 1487-1501.

194. Nissi, C. Accumulation of dysfunctional effector CD8+ T Cells in the liver of patients with chronic HCV infection / C. Nissi, M. Tempestilli, S. Agrati // J. Hepatol. - 2006. - Vol. 44, № 3. - P. 475-483.

195. Non-Invasive markers for hepatic fibrosis / A. Baranova, P. Lai, A. Birerdinc, Z. M. Younossi // BMC Gastroenterol. - 2011. - Vol. 11, № 91. -P. 1-15.

196. Nonobese population in a developing country has a high prevalence of nonalcoholic fatty liver and significant liver disease / K. Das, P. S. Mukherjee, A. Ghosh [et al.] // Hepatology. - 2010. - Vol. 51, № 5. - P. 1593-1602.

197. Oshiumi, H. Innate immune response to RNA virus infection / H. Oshiumi, M. Matsumoto, T. Seya // Virusu. - 2011. - Vol. 61, № 2. - P. 153-161.

198. Parsons, C. I. Molecular mechanisms of hepatic fibrogenesis / C. I. Parsons, M. Takashima, R. A. Rippe // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2007. -Vol. 22, № l.-p. 79-84.

199. PD-L1 negatively regulates D4+CD25+Foxp3+ Tregs by limiting STAT-5 phosphorylation in patients chronically infected with HCV / D. Franceschini, M. Paroli, V. Francavilla [et al.] // J. Clin. Invest. - 2009. - Vol. 119. - P. 551-564.

200. Pham, T. N. Occult persistence and lymphotropism of hepatitis C virus infection / T. N. Pham, T. I. Michalak // World J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14, № 18.-P. 2789-2793.

201. Platelet-derived growth factor isoform expression in carbon tetrachloride-induced chronic liver injury / E. Borkham-Kamphorst, E. Kovalenko, C. R. van Roeyen [et al.] // Lab. Invest. - 2008. - Vol. 88, № 10. - P. 1090-1100.

202. Prognostic value of liver fibrosis biomarkers (a meta-analysis) ./ T. Poynard, Y. Ngo, H. Perazzo [et al.] // Gastroenterol. Hepatol. - 2011. - Vol. 7, №7.-P. 445-454.

203. rAAV2-TGF-(3(3) decreases collagen synthesis and deposition in the liver of experimental hepatic fibrosis rat / Y. Zhang , P. Liu, X. Gao [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2010. - Vol. 55, № 10. - P. 2821-2830.

204. Ramachandran, P. Liver fibrosis: a bidirectional model of fibrogenesis and resolution / P. Ramachandran, J. P. Iredale // Q. J. Med. - 2012. - Vol. 105, №9.-P. 813-817.

205. Reduced nitotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase mediates fibrotic and inflammatory effects of leptin on hepatic stellate cells / S. de Minicis, E. Seki, C. Oesterreicher [et al.] // Hepatology. - 2008. - Vol. 48, № 6. -20162026.

206. Rehermann, B. Hepatitis C virus versus innate and adaptive immune responses: a tale of coevolution and coexistence / B. Rehermann // J. Clin. Invest. -

2009. - Vol. 119, № 7. - P. 1745-1754.

207. Rescue of ATP7B function in hepatocyte-like cells from Wilson's disease induced pluripotent stem cells using gene therapy or the chaperone drug curcumin / S. Zhang, S. Chen, W. Li [et al.] // Hum. Mol Genet. - 2011. - Vol. 20, № 16. -P. 3176-3187.

208. Role of fibrogenic markers in chronic hepatitis C and associated hepatocellular carcinoma / N. E. El-Bassiouni, M. M. Nosseir, M. E. Madkour [et al.] // Mol. Biol. Rep. - 2012. - Vol. 39, № 6. - P. 6843-6850.

209. Role of host genetics in fibrosis / G. L. Hold, P. Untiveros, K. A. Saunders [et al.] // Fibrogenes Tissue Repair. - 2009. - Vol. 2, № 1. - P. 23-52.

210. Sahin, H. Functional role of chemokines in liver disease models / H. Sahin, C. Trautwein, H. E. Wasmuth // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. -

2010. - Vol. 7, № 12. - P. 682-690.

211. Saito, T. Regulation of innate immunity against hepatitis C virus infection / T. Saito, M. Jr. Gale // Hepatol. Res. - 2008. - Vol. 38, № 2. -P. 115-122.

212. Shimada, H. TGF-(31 mediated activation of Rho kinase induces TGF-(32 and endothelin-1 expression in human hepatic stellate cells / H. Shimada, N. R. Staten, L. E. Rajagopalan // J. Hepatology. - 2011. - Vol. 54, № 3. _ P. 521-528.

213. Significance of serum matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in chronic hepatitis С patients / G. Badra, M. Lotfy, A. El-Refaie [et al.] // Acta Microbiol. Immunol. Hung. - 2010. - Vol. 57, № 1. -P. 29-42.

214. Sun, J. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloproteinases are essential for the inflammatory response in cancer cells [Электронный ресурс] / J. Sun // J. Signal Transduction. - 2010. - 7 p. - Режим доступа: http://www.hindawi.com/journals/jst/2010/985132/ (дата обращения: 20.09.2013).

215. Susceptibility to type 1 autoimmune hepatitis is associated with shared amino acid sequences at positions 70-74 of the HLA-DRB1 molecule / Y. S. Lim, H. B. Oh, S. E. Choi [et al.] // J. Hepatology. - 2008. - Vol. 48, № 1. - P. 133-139.

216. Szabo, G. Innate immune response and hepatic inflammation. / G. Szabo, P. Mandrekar, A. Dolganiuc // Semin. Liver Dis. - 2007. - Vol. 27, № 4. -P. 339-350.

217. TGF-beta in the context of an inflammatory cytokine milieu supports de novo differentiation of IL-17-producing T cells / M. Veldhoen, R. J. Hocking, C. J. Atkins [et al.] // Immunity. - 2006. - Vol. 24, № 2. - P. 179-189.

218. The etiology of liver damage imparts cytokines transforming growth factor betal or interleukin-13 as driving forces in fibrogenesis / H. L. Weng, Y. Liu, J. L. Chen [et al.] // Hepatology. - 2009. - Vol. 50, № 1. - P. 230-243.

219. The role of plasma transforming growth factor beta-1 in the development of fibrosis in patient with HCV related steatohepatitis / G. M, Soliman, K. A. Mohammed, A. Taha [et al.] // J. Egypt. Soc. Parasitol. - 2010. - Vol. 40, № 3. - P. 759-772.

220. The role of serum biomarkers in predicting fibrosis progression in pediatric and adult hepatitis C virus chronic infection / P. Valva, P. Casciato, J. M. Diaz Carrasco [et al.] // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, № 8. - P. 1-10.

221. Thomas, H. C. Viral hepatitis / H. C. Thomas, S. Lemon, A. J. Zuckerman. - Oxford : John Wiley & Sons, Ltd., 2005. - 896 p.

222. Tiegs, G. Immune tolerance: what is unique about the liver / G. Tiegs, A. W. Lohse // Autoimmun. - 2010. - Vol. 34, № 1. - P. 1-6.

223. Transforming growth factor-beta and substrate stiffness regulate portal fibroblast activation in culture / Z. Li, J. A. Dranoff, E. P. Chan [et al.] // Hepatology. - 2007. - Vol. 46, № 4. - P. 1246-1256.

224. Transient CD86 expression on hepatitis C virus-specific CD8+ T cells in acute infection is linked to sufficient IL-2 signaling / H. Radziewicz, C. C. Ibegbu, H. Hon [et al.] // J. Immunol. - 2010. - Vol. 184, № 5. - P. 2410-2422.

225. Transient elastography predicts fibrosis progression in patients with hepatitis and cirrhosis / L. Castera, P. H. Bernard, B. Le Bail [et al.] // Hepatology. -2008.-Vol. 48.-P. 156-159.

226. Tumor necrosis factor-alpha induced expression of matrix metalloproteinase-9 through p21-activated kinase-1 / L. Zhou, C. Yan, R. G. Gieling [et al.] // BMC Immunol. - 2009. - Vol. 19. - 10-15.

227. Usefulness of multiple biomarkers for the prediction of significant fibrosis in chronic hepatitis B / S. H. Park, C. H. Kim, D. J. Kim [et al.] // J. Clin. Gastroenterol.-2011.-Vol. 45, №4.-P. 361-365.

228. Wan, Y. «Yin-Yang» functions of TGF-P and tregs in immune regulation / Y. Wan, R. Flavell // Immunol. Rev. - 2007. - Vol. 220. - P. 199-213.

229. Wasmuth, H. E. Chemokines in liver inflammation and fibrosis / H. E. Wasmuth, F. Tacke, C. Trautwein // Semin. Liver Dis. - 2010. - 30, № 3. -P. 215-225.

230. Worldwide mortality from cirrhosis: an update to 2002 / C. Bosetti, F. Levi, F. Lucchini [et al.] // J. Hepatol. - 2007. - Vol. 46, № 5. - P. 827-839.

231. Wynn, T. A. Cellular and molecular mechanism/of fibrosis / T. A. Wynn // J. Pathol. - 2008. - Vol. 214, № 2. - P. 199-210. /

232. Wynn, T. A. Macrophages: master regulators of inflammation and fibrosis / T. A.Wynn, L. Barron // Semin. Liver Dis. - 2010. - Vol. 30, № 3. -P. 245-257.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.