Иммунные механизмы реализации фенотипов и фармакологический контроль бронхиальной астмы у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат медицинских наук Ситдикова, Татьяна Сергеевна

  • Ситдикова, Татьяна Сергеевна
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2018, ВладивостокВладивосток
  • Специальность ВАК РФ14.03.09
  • Количество страниц 0
Ситдикова, Татьяна Сергеевна. Иммунные механизмы реализации фенотипов и фармакологический контроль бронхиальной астмы у детей: дис. кандидат медицинских наук: 14.03.09 - Клиническая иммунология, аллергология. Владивосток. 2018. 0 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ситдикова, Татьяна Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

стр.

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ИММУНОПАТОГЕНЕЗ ФЕНОТИПОВ И ЭНДОТИПОВ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ, ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ (обзор литературы)

1.1. Иммунопатогенез бронхиальной астмы

1.2. Фармакологический контроль аллергического воспаления и возможности

иммунотропной терапии при бронхиальной астме

ГЛАВА 2. НАПРАВЛЕНИЯ, КОНТИНГЕНТ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Контингент и направления исследования

2.2. Материалы и методы исследования

2.2.1. Иммунологические методы исследования

2.2.2. Методы оценки клинической эффективности терапии бронхиальной астмы у детей

2.3. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ФЕНОТИПОВ

БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ ВРОЖДЕННОГО И АДАПТИВНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ДЕТЕЙ

4.1. Показатели клеточного звена иммунитета и продукции оппозитных цитокинов клетками периферической крови детей с бронхиальной астмой и здоровых сверстников

4.2. Обеспеченность и функциональная активность иммунокомпетентных клеток при различных фенотипах бронхиальной астмы

4.3. Спонтанная и митоген-индуцированная продукция 1Ь-4 и 1№у клетками периферической крови при различных фенотипах бронхиальной астмы

ГЛАВА 5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ И ИММУНОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ ФЕНОТИПОВ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ: КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ

5.1. Клинико-иммунологическая эффективность противовоспалительной (базисной) терапии бронхиальной астмы у детей

5.2. Сравнительный анализ эффективности программ терапии фенотипов бронхиальной астмы с включением иммунотропных препаратов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИЧЕСКОЕ

ЗДРАВООХРАНЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Клиническая иммунология, аллергология», 14.03.09 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунные механизмы реализации фенотипов и фармакологический контроль бронхиальной астмы у детей»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Бронхиальная астма (БА) - хроническое гетерогенное заболевание, в развитии которого важную роль играют иммунологические механизмы. Индивидуальный подбор терапии для достижения контроля бронхиальной астмы требуют глубокого анализа факторов ответственных за прогрессирование болезни, развитие обострений, учета биологических фенотипов и особенностей патогенетических нарушений [83; 98; 29; 141]. Клиническое фенотипирование позволяет выделить подгруппы основываясь на клинических данных и триггерных факторах, функциональных показателях, без анализа патогенетических механизмов реализации заболевания [241; 105; 5; 281].

Несмотря на определенные успехи, достигнутые в области патофизиологии бронхиальной астмы, остается ряд вопросов о значимости иммунных механизмов в реализации различных фенотипов астмы [24; 87; 211]. Регуляторные звенья иммунной системы определяют клеточный состав воспаления, спектр и активность продукции цитокинов, направленность взаимодействия иммунокомпетентных клеток. Согласно современным представлениям нарушения иммунного гомеостаза, с дисбалансом в соотношении ТЫ/ТЬ2 лимфоцитов, определяют тип иммунного реагирования и являются основой формирования ^Е-зависимого аллергического воспаления при БА. Изменения в иммунной системе ведут к хронизации процесса и развитию иммунодефицитных состояний [24; 87; 98; 93; 142; 211; 247; 156].

Изучение процессов патогенеза на клеточном и молекулярном уровнях приводит к пониманию персонализированной медицины и определяет перспективные направления научных исследований, стратегию диагностики и лечения пациентов. На современном этапе в изучении патогенеза БА приоритетны исследования механизмов врожденного и адаптивного иммунного ответа и поиск

новых патогенетически обоснованных подходов в диагностике, профилактике и лечении [105; 58; 78; 47; 236; 242].

Анализ фенотипических особенностей иммунопатогенетических механизмов и эффективности различных программ фармакологического контроля заболевания, способствует оптимизации выбора лекарственных средств с учетом варианта БА и выраженности воспаления дыхательных путей [98; 58; 32; 64; 147].

Патогенетическая значимость иммунных механизмов фенотипов БА обосновывает включение в программы терапии иммунотропных препаратов для достижения контроля над заболеванием и улучшения качества жизни пациентов.

В литературных источниках недостаточно данных по сравнительной клинико-иммунологической эффективности применения иммунотропных препаратов в комплексной терапии аллерген и вирус-индуцированного фенотипов БА у детей.

Цель исследования анализ иммунных механизмов реализации аллерген и вирус-индуцированного фенотипов бронхиальной астмы у детей для оптимизации фармакологического контроля.

Задачи исследования

1. Определение особенностей клинико-лабораторных характеристик фенотипов бронхиальной астмы детей, проживающих в Приморском крае.

2. Изучение показателей врожденного и адаптивного иммунного ответа детей с БА и здоровых сверстников.

3. Оценка иммунных механизмов вирус-индуцированного и аллерген-индуцированного фенотипов бронхиальной астмы у детей.

4. Проведение сравнительного анализа клинико-иммунологической эффективности противовоспалительной и иммунотропной терапии при вирус и аллерген-индуцированной бронхиальной астме у детей.

Научная новизна

Получены новые данные об особенностях клинико-лабораторных характеристик и иммунных механизмах патогенеза аллерген и вирус-индуцированного фенотипов бронхиальной астмы у детей.

Выявлены различия клеточной обеспеченности, функционирования иммунокомпетентных клеток и продукции оппозитных цитокинов у детей при аллерген и вирус-индуцированном фенотипах бронхиальной астмы. Вирус-индуцированный фенотип болезни характеризуется количественными нарушениями натуральных киллеров, Т-киллеров эффекторов и Т-клеточной цитотоксичности, дисбалансом регуляторных факторов, снижением продукции клетками периферической крови ЮТу. Для аллерген-индуцированного фенотипа болезни характерны структурно-функциональные девиации в иммунном ответе, системе регуляции, связанные с дисбалансом лимфоцитов и

гиперпродукцией клетками периферической крови !Ь-4.

На основе комплексного иммунологического мониторинга, впервые проведен сравнительный анализ эффективности применения

глюкозаминилмурамилдипептида и бактериальных лизатов в программах терапии аллерген и вирус-индуцированного фенотипов бронхиальной астмы у детей.

Теоретическая и практическая значимость

Определены доверительные интервалы показателей клеточного иммунитета, спонтанной и индуцированной продукции клетками периферической крови и !Ь-4 у детей, проживающих в Приморском крае.

Выявлены различия в иммуннопатогенезе вирус и аллерген-индуцированного фенотипов БА у детей. Проведен сравнительный анализ клинико-иммунологической эффективности комплексных программ терапии с включением иммунотропных препаратов (бактериальных лизатов,

глюкозаминилмурамилдипептида) при аллерген и вирус-индуцированном фенотипах болезни.

Разработаны и внедрены в образовательный процесс, практическое здравоохранение Приморского и Хабаровского краев методические рекомендации:

- Особенности показателей врожденного и адаптивного иммунитета здоровых детей, проживающих в городе Владивостоке: метод. рекомендации / Е.В. Просекова, Т. С. Ситдикова, А. И. Турянская [и др.]. - Владивосток, 2017. - с.16

- Распространенность, клинико-иммунологические особенности и программы фармакологического контроля различных фенотипов бронхиальной астмы у детей в Приморье: метод. рекомендации / Е. В. Просекова, Т. С. Ситдикова, А. И. Турянская [и др.]. - Владивосток 2017. - с.28

Методология и методы исследования

Настоящее исследование является самостоятельным фрагментом плановой научно-исследовательской работы Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (№ гос. регистрации 01201376966). Исследование проспективное, сравнительное, контролируемое, соответствует основным методологическим принципам (комплексность, целостность, объективность и достоверность). Предметом исследования явились показатели врожденного и адаптивного иммунного ответа, цитокин продуцирующая активность клеток периферической крови у детей с аллерген и вирус-индуцированным фенотипами бронхиальной астмы. Работа базируется на принципах доказательной медицины и выполнена в соответствии с современными представлениями об иммунопатогенезе фенотипов бронхиальной астмы. В работе применялись иммунологические, гематологические методы, сравнительный анализ клинической эффективности программ фармакологического контроля, статистические методы. В исследование было включено 150 детей, 120 детей с верифицированным диагнозом бронхиальной астмы и 30 здоровых сверстников. С

учетом цели и поставленных задач, исследование состояло из двух этапов: на первом этапе проводился анализ иммунологических механизмов реализации аллерген и вирус-индуцированного фенотипов бронхиальной астмы у детей, их особенности и различия; на втором этапе проведен сравнительный анализ клинико-иммунологической эффективности иммунотропной терапии (бактериальных лизатов, глюкозаминилмурамилдипептида), при аллерген и вирус-индуцированном фенотипах болезни.

Комплексное клинико-иммунологическое исследование проводилось в амбулаторных условиях по единой схеме. Клиническое исследование одобрено локальным Междисциплинарным комитетом по этике ФГБОУ ВО ТГМУ Министерства здравоохранения РФ протокол №8 от 24.04. 2015 года.

Положения, выносимые на защиту

1. У детей, проживающих в Приморском крае, в преобладающем большинстве реализуются аллерген-индуцированный и вирус-индуцированный фенотипы бронхиальной астмы, различающиеся по клинико-лабораторным характеристикам и спектру иммуннопатогенетических механизмов.

2. У детей с вирус-индуцированным фенотипом БА выявлены стойкие структурно-функциональные изменения клеточного иммунитета обеспеченности натуральными киллерами, Т-киллерами и Т-клеточной цитотоксичности. В группе детей с аллерген-индуцированным фенотипом болезни наблюдается дисрегуляция иммунного ответа, изменение функциональной и пролиферативной активности Т-лимфоцитов, гиперпродукция клетками периферической крови ГЬ-4.

3. Иммунотропные препараты в программах терапии аллерген и вирус-индуцированного фенотипов БА у детей корректируют иммунные структурно-функциональные нарушения, повышают эффективность контроля болезни.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов определяется соответствием дизайна исследования критериям доказательной медицины, достаточным объемом наблюдений, репрезентативностью комплексного обследования пациентов с использованием валидных методов исследования и обработки полученных данных методами статистического анализа с использованием программных пакетов анализа «<^а^юа 10», кластерного анализа непараметрический дисперсионный анализ «ЛКОУЛ Краскела-Уоллиса», многомерного корреляционного анализа с построением плеяд по В.П. Терентьеву (1975).

Сформулированные задачи соответствуют цели исследования. Результаты исследования, положения, выводы и практические рекомендации аргументированы фактическим материалом и анализом полученных данных.

Материалы диссертации представлены и обсуждены на научно-практических конференциях и симпозиумах международного, регионального и местного уровня: IV Международной научно-практической конференции «Научное и образовательное пространство: перспективы развития» (г. Чебоксары, 2017 г.); IV Международной научно-практической конференции «Научные исследования: теория, методика и практика» (г. Чебоксары, 2018 г.); Тихоокеанском медицинском конгрессе с международным участием: XIII, XIV (г. Владивосток, 2016 г., 2017 г.); Научно-практической школе-конференции «Аллергология и клиническая иммунология (иммунодиагностика, иммунопрофилактика, иммунотерапия)» (г. Сочи 2017 г., 2018 г.); XIII, XIV, XV, XVI, Региональной научно-практическая конференция «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии, клинической лабораторной диагностики» (г. Владивосток, 2015г., 2016 г., 2017 г., 2018 г.); Краевом научно-практическом семинаре «День аллерголога-иммунолога» (г. Владивосток 2015 г., 2016 г., 2017 г., 2018 г.).

ГЛАВА 1. ИММУНОПАТОГЕНЕЗ ФЕНОТИПОВ И ЭНДОТИПОВ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ, ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ (обзор литературы)

1.1. Иммунопатогенез бронхиальной астмы

Гетерогенность бронхиальной астмы определяется различными иммунологическими механизмами, лежащими в основе патогенеза заболевания и определяющими разнообразие фенотипитических форм. Бронхиальная астма является хроническим воспалительным заболеванием дыхательных путей, реализующимся множественными патофизиологическими механизмами, приводящими к повторяющимся приступам сужения бронхов с развитием в последующем структурных изменений в бронхиальной стенке [47; 32; 31; 10; 121; 12; 148; 218].

Воспаление при БА носит персистирующий характер и сохраняется на фоне клинической ремиссии заболевания. В развитии воспаления условно выделяют четыре этапа:

- Активация клеток- эффекторов (тучных клеток, эозинофилов, базофилов) при связывании аллергена с 1§Б, фиксированном на мембране посредством Еее-рецепторов 1 и 2 типа, а также под действием других механизмов. Следствием активации является высвобождение медиаторов воспаления и других активных веществ.

- Индуцированная хемокинами и другими медиаторами миграция клеток воспаления в стенку бронхов.

- Инфильтрация стенки бронхов Т-лимфоцитами, дендритическими клетками, синтез цитокинов, способствующих выживанию клеток в очаге воспаления и их контакту с иммунокомпетентными клетками бронхов.

- Осуществление эффекторных функций: гиперпродукция слизи, апоптоз эпителиальных клеток, ремоделирование бронхов [82].

Фундаментальные исследования проводимые в области иммунологии об участии клеток врожденного и адаптивного иммунитета, позволили по-новому взглянуть на многие заболевания, в том числе и на БА. Понимание процессов, происходящих на молекулярном и клеточном уровне, определяют стратегию диагностики и лечения пациентов. Перспективные направления научных исследований приводят к обоснованию персонализированной медицины. Изучение иммунопатологических процессов открывает новые возможности по созданию перспективных молекул для фармакотерапии [105; 2; 53;107; 72; 47; 98; 61; 211; 238; 270].

Особое внимание уделяется поиску наиболее эффективных программ терапии на основе современных данных об иммунопатогенезе БА. Попытка разграничения механизмов воспаления началась с появления ТЫ/ТМ парадигмы, когда в 1989 г. учеными Mosmann Т.Я. и Coffman Я.Ь, впервые описана возможность разделения эффекторных Т-клеток на две основные популяции: Т-хелперы 1-го типа (Т^1) и Т-хелперы 2-го типа (Т^2), имеющие различные цитокиновые профили. Т^1-клетки производят большое количество Ш^, в то время как Т^2-клетки продуцируют интерлейкины ¡Ь-4, ГЬ-5, ГЬ-13 [228]. Нарушение регуляции или неконтролируемые реакции эффекторных Т-клеток могут привести к развитию аутоиммунных заболеваний и аллергии, что и приводит к активному исследованию этих клеток [105; 166; 275; 219; 247].

В патогенезе бронхиальной астмы принимают участие различные клетки и медиаторы воспаления. Прежде всего, это тучные клетки, базофилы, лимфоциты, нейтрофилы и макрофаги. В период обострения заболевания наблюдается значительная активация эозинофилов, которые в настоящее время рассматриваются в качестве биомаркеров БА. Эозинофилы, инфильтрирующие слизистую оболочку в местах локализации воспаления, имеют специфические морфологические параметры, отличаются высокой степенью дегрануляции и активным синтезом пептидов [100; 133; 28; 220; 236]. Эозинофилы обладают широким арсеналом цитотоксических факторов, важнейшими среди которых являются гранулярные белки. Эти компоненты гранул принимают активное

участие в реализации воспалительных реакций, потенцируя выделение гистамина из тучных клеток и базофилов; вызывают деструкцию и фрагментацию патогенов различной природы; ингибируют пролифирацию Т-лимфоцитов, обеспечивая регуляцию клеточно-опосредованных иммунологических реакций [133; 210]. Данный вид клеток способен продуцировать широкий спектр про- и противовоспалительных цитокинов, хемокинов и факторов роста, они продуцируют, депонируют и секретируют по меньшей мере 35 цитокинов, включая интерлейкин (IL) 1, IL2, IL3, IL4, IL5, IL6, IL8, гранулоцитарно макрофагальный колониестимулирующий фактор (GMCSF), интерферон (IFN), фактор некроза опухолей (TNF), трансформирующий фактор роста (TGF), фактор активации тромбоцитов (PAF), эотаксин, RANTES (regulated upon activation normal T expressed and secreted), GRO (growthrelated oncogene) [133; 179; 103; 139].

Важная роль в развитии патологических процессов, в том числе и при БА, принадлежит нейтрофилам. У больных с астмой нейтрофилы вырабатывают большое количество лейкотриенов, которые являются сильными факторами хемотаксиса лейкоцитов. В результате происходит миграция лейкоцитов и их накопление во внесосудистых тканях. Под влиянием лейкотриенов в клетках тканей высвобождаются лизосомальные ферменты протеазы, катионные белки, что приводит к выраженным деструктивным процессам [74; 231].

Основными клетками иммунной системы, отвечающими за формирование того или иного иммунного ответа, в том числе и локального, являются Т-лимфоциты. В патогенезе бронхиальной астмы очевидна значимость различных субпопуляций Th-лимфоцитов [121; 103; 116; 52; 215; 129; 55; 230; 242; 270].

Существующее ранее понимание, что эозинофильное воспаление возникает исключительно при Th-2 зависимом иммунном ответе, на сегодняшний день неактуально. Th-2- фенотип реализуется в результате сложного взаимодействия врожденного и адаптивных ветвей иммунной системы. Для врожденного иммунитета большое значение играют Toll like receptors (TLR), которые участвуют в распознавании различных антигенов. Активация TLR индуцирует секрецию ряда цитокинов, такие как тимусного стромального лимфопоэтина

(ТБЬР), интерлейкина -25 (!Ь-25) и !Ь-33, которые способны вызывать Th-2 опосредованный ответ. Патогенетическая роль ГЬ-25 в развитии аллергической патологии обусловлена рядом основополагающих фактов: способностью усиливать продукцию !Ь-4, !Ь-5, IL-13 - цитокинов, ответственных за регуляцию синтеза ^Е, а также продукцию ряда хемокинов; усилением экспрессии генов указанных цитокинов; увеличением, наряду с синтезом ^Е, синтеза ^А и IgG2 (последний, как известно, также может включаться в патогенез некоторых аллергических заболеваний); способностью вызывать выраженную эозинофилию легких и крови; индукцией гипертрофии эпителиальных клеток легких, их гиперсекреции и гиперреактивности; усилением распознавания аллергенов антиген-распознающими клетками [14; 11; 129; 60; 182; 223]. ^-25 тесно взаимосвязан с TSLP - тимусзависимым стромальным протеином, который продуцируется эпителиальными клетками лёгких, бронхов, тучными клетками. TSLP активирует дендритные клетки к продукции хемокинов, способствующих миграции ТМ-лимфоцитов и дифференцировке наивных CD4 и CD8 Т-лимфоцитов в эффекторные клетки аллергического фенотипа [92; 100; 63; 202].

^-33, продуцируется эпителиальными, а также гладкомышечными клетками лёгких, активно включается в патогенез бронхиальной астмы и рассматривается как важный патогенетический механизм. Такая оценка основана на способности ^-33 не только вызывать воспаление в лёгких и поддерживать его, но также участвовать в развитии гиперплазии их эпителия, благодаря способности усиливать пролиферацию и дифференцировку эпителиальных клеток. Способность ^-33 влиять на эозинофилы обуславливает его важную роль в развитии эозинофильных инфильтратов с выраженным воспалительным компонентом [92; 99; 16].

Стимуляция TLR влечет за собой секрецию эпителием СС хемокиновых лигандов 2 и 20 (СС ^етокте ^а^ 2 - ССЬ2 и СС ^етокте ^а^ 20 - С^20), которые способствуют вовлечению в процесс дендритных клеток и их созреванию [72; 105; 187; 203; 201; 115; 38; 234; 212]. Последние направляют в просвет дыхательных путей свои интраэпителиальные отростки и захватывают ими

антигены. Этот процесс стимулируется иммуноглобулином через

высокоаффинные рецепторы FcsRI, расположенные на поверхности дендритной клетки [135]. Посредством взаимодействия с FcsRI, на поверхности

дендритной клетки происходит транспорт антигена в цитоплазму, где под действием капсина Б происходит процессинг антигена, который затем в связи с ИЬЛ, главного комплекса гистосовместимости II, экспрессируется на поверхности дендритной клетки, которая мигрирует в Т-зону местных лимфатических узлов, где и происходит представление антигена Т-клеткам (Рисунок 1).

Рисунок 1 - Патогенетические механизмы бронхиальной астмы [189]. Eos-эозинофил, Baso-базофил, MC-макрофаг, Neo-нейтрофил, VEGF TG (Vascular endothelial growth factor)-фактор роста сосудистого эндотелия, PGD2-простагландин D2, TNFa - фактор некроза опухоли, INFy - интерферон гамма, GM-CSF - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, B cell - B-лимфоцит, Th- Т-хелпер, IgE - иммуноглобулин Е.

Повышенная проницаемость эпителия, активация синтеза провоспалительных цитокинов и хемокинов (TNF-a, IL-13, TSLP, IL-31, IL-33) индуцируют воспаление с преобладанием профиля Th-2 иммунного воспаления. В иммунопатогенезе бронхиальной астмы принимают участие различные популяции Т-лимфоцитов, такие как Th-9, Th-17, Th-22, n-Treg, iTreg, которые

имеют различные функции при формировании иммунного ответа. ТЬ-9, продуцируют т-9; Th-17-IL-17; Th-22-IL-22 и Тге§ СБ8+-клетки [224; 105; 152; 261; 196; 253; 121; 242; 257]. СБ8+ Т-клетки могут ускорять развитие, индуцированное аллергеном гиперответа дыхательных путей и воспаления легких. Активация СЭ8+ Т- клеток, может быть связана с развитием тяжелой бронхиальной астмы [109].

Тге§ клетки контролируют иммунный ответ, подавляя активность СЭ4+ и CD8+ Т-клеток, В-клеток, натуральных киллеров, антигенпредставляющих клеток и мононуклеаров. Репрессорная функция осуществляется за счет выделения супрессорных цитокинов, инактивации провоспалительного 1Ь-2, цитолиза, снижения костимуляции и представления антигенов. Кроме того, Т^ регулируют выработку антител против своих и чужих антигенов, блокируя дифференцировку ТЬклеток [5; 169; 144; 145; 151; 160; 161; 252; 257].

В реализации нейтрофильного воспаления в дыхательных путях принимают участие другие подтипы Т-лимфоцитов. В частности, специфическая линия CD4+ эффекторных Т-лимфоцитов, экспрессирующих ГЬ-17, (ТЫ7) вероятно играет решающую роль в нейтрофильном воспалении дыхательных путей [152; 217; 250; 178; 14; 180; 13; 140; 165; 225]. Это подтверждает тот факт, что в препаратах легочной ткани больных БА наблюдаются признаки чрезмерной экспрессии ^-17А и IL-17F, уровни которых коррелируют с тяжестью течения заболевания, особенно у пациентов с нейтрофильной стероидорезистентной формой [233; 187; 66; 175]. ^-17А и/или IL-17F стимулируют клеточные структурные элементы дыхательных путей (эпителий бронхов и субэпителиальные фибробласты) к секреции мощных хемоаттрактантов для нейтрофилов: ^-8 и GXCL1/GRO-a [178].

Субпопуляция ТЫ7-лимфоцитов в настоящее время интенсивно изучается как новая линия дифференцировки Т^1, так как эти клетки представляют существенный интерес для развития различных видов патологии, в том числе и бронхиальной астмы [15; 54; 171; 181]. ТЫ7-клетки, наряду с усиленной

продукцией IL-17, секретируют также IL-6, IL-21, IL-22, важные для реализации ТЫ7-ответа [15; 229; 240; 195].

Распознавание антигенных фрагментов рецепторами T-клеток запускает реакцию сенсибилизации с последующим иммунным ответом. Запуск пролиферативного ответа Т-лимфоцитов - многокаскадный процесс, в котором ключевую роль играет экспрессия Т-клеточного ростового фактора интерлейкина-2 (IL-2) и его рецептора (IL-2R). Антиген-опосредованная активация наивных T-лимфоцитов требует взаимодействия их сигнальных молекул (CD28, ICOS, и 0X40) с соответствующими молекулами, экспрессируемыми дендритными клетками. Распознав антиген, Т-клетки активируются, однако тип презентации находиться в сильной зависимости от цитокиновой среды [105; 245; 52; 85; 89].

Для Th-2 дифференцировки, необходимо наличие высоких концентраций IL-4, продуцируемый тучными клетками и базофилами. Ключевой транскрипционный фактор- GATA3, вовлеченный в продукцию Th-2 ориентировочных цитокинов IL-4, IL-9, IL-5, IL-13, которые также участвуют в привлечении в очаг воспаления и других клеток, такие как эозинофильные и тучные клетки [105; 245; 215; 52; 85; 209; 89; 39; 142; 170; 199; 249].

Больные с БА высокочувствительны к таким патогенам, как вирусы и бактерии, они воздействуют как патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs), которые взаимодействуют с TLR. Взаимодействие PAMPs с TLR приводит к активации ядерного фактора транскрипции (NF-kB), который в свою очередь индуцирует экспрессию про-IL-ip и про-ГЬ-18. Последующая сборка инфламмасомы NLRP3 ведет к активации каспазы-1, которая расщепляет про-IL-ip и про-ГЬ-18 до активных форм. Посредством этого механизма запуск активации IL-ip приводит к созданию условий для дифференцировки наивных Th в Th17 [205; 276; 233; 193].

Другой цитокин, участвующий в патогенезе нейтрофильной астмы - фактор некроза опухоли-альфа (TNFa), который продуцируется CD4+ Т-лимфоцитами, моноцитами и/или макрофагами, а также рядом других клеток, и оказывает

плейотропное действие на воспалительные и структурные клетки дыхательных путей [178; 105].

ТИ-1 и Т^2 клетки способны к автономному самоподдержанию: выделяемые ими цитокины служат факторами дифференцировки этих же клеток. Так, индуцирует развитие Т^1 клеток, являясь антагонистом 1Ь-4 [121; 118]. ТИ-1 и ТИ-2 типа оказывают друг на друга взаимное ингибирующее действие: Т^1 клетки подавляют дифференцировку и активность Т^2 клеток через секретируемый ими Ш^, а Th-2 клетки подавляют клетки, синтезируя 1Ь-4 [52; 113].

Доказано, что у детей при БА, имеет место дисфункция системы интерферонов со снижением способности лейкоцитов к продукции и а во все периоды заболевания, но особенно снижение концентрации характерно для

приступного периода [3; 129; 253; 76; 41].

В патогенезе БА ведущая роль принадлежит Т-лимфоцитам, различные субпопуляции определяют ведущие патогенетические механизмы, с участием различных иммунокомпетентных клеток и цитокинов, что приводит к формированию различных фенотипов БА. Важным показателем функциональной активности Т-лимфоцитов является определение их активационных процессов. Активированные лимфоциты на своей поверхности имеют определенные рецепторы к интерлейкинам, трансферринам, фактору роста и т.д. Определение функциональных маркеров лимфоцитов, дает возможность оценить активационную способность клеток в норме и патологических состояниях. В результате активации клетки экспрессия активационных антигенов происходит, как правило, в следующем порядке: СВ25+-СВ71+-ИЬЛ-ОК+-СВ95+. СБ25+ и СЭ71+ рассматриваются как ранние активационные маркеры и появляются на мембране клетки до синтеза ДНК, а ИЬЛ-ВЯ+ и СЭ95+ - поздние активационные маркеры. ИЬЛ-ВЯ+- этот маркер характерен для зрелых активированных Т-лимфоцитов, а также В-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов и клеток-предшественниц. ИЬЛ-ВЯ+- это маркер не только поздней, но и длительной активации клеток, его экспрессия отражает активационное состояние клеток [90].

Похожие диссертационные работы по специальности «Клиническая иммунология, аллергология», 14.03.09 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ситдикова, Татьяна Сергеевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеева, А. А. Применение препаратов на основе бактериальных лизатов в педиатрической практике / А. А. Алексеева // Вопр. Соврем педиатрии. - 2012. - Т. 11, № 5. - С. 137-141.

2. Алгоритм биофенотипирования и выбор таргентной терапии тяжелой неконтролируемой астмы с эозинофильным типом воспаления дыхательных путей / Н. И. Ильина, Н. М. Ненашева, С. Н. Авдеев [др.] // Рос. аллерголог. журн. - 2017. - № 3. - С. 5-18.

3. Алиева, В. Э. Особенности иммунного статуса и цитокинового профиля у детей с бронхиальной астмой / В. Э. Алиева // Астма. - 2010. - № 2(11).

- С. 100-103.

4. Аллахвердиева, Л. И. Иммунные нарушения при вирус-индуцированной астме у детей / Л. И. Аллахвердиева, У. М. Гумбатова // Иммунология. -2013. - № 4. - С. 217-220.

5. Аллергия и аутоиммунитет: молекулярная диагностика, терапия и возможные механизмы развития / А. С. Арефьева, О. В. Смолдовская, А. А. Тихонов, А. Ю. Рубина // Молекул. биология. - 2017. - Т. 51, № 2. -С. 227-239.

6. Анализ уровня экспрессии CD56 и CD57 цитотоксическими Т-лимфоцитами различного уровня дифференцировки / И. В. Кудрявцев, А. Г. Борисов, А. Е. Волков [и др.] // Тихоокеан. мед. журн. - 2015. - № 2.

- С. 30-35.

7. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов в лечении бронхиальной астмы / Л. А. Горячкина, О. С. Дробик, Д. В. Битеева, Д. С. Фомина // Вестн. семейной медицины. - 2010. - № 5-6. - С. 6-10.

8. Антицитокиновая терапия бронхиальной астмы / Р. К. Калматов, Г. В. Белов, Ж. К. Муратов [и др.] // Соврем. ученый. - 2016. - № 2 -С. 27-33.

9. Архипов, В. В. Контроль над бронхиальной астмой в России: результаты многоцентрового наблюдательного исследования НИКА / В. В. Архипов, Е. В. Григорьева, Е. В. Гавришина // Пульмонология. - 2011. - № 6. -С. 87-93.

10. Асирян, Е. Г. Оценка иммунологических показателей у детей с бронхиальной астмой в зависимости от продолжительности заболевания / Е. Г. Асирян, Н. Д. Титова, Е. В. Соболевская // Аллергол. и иммунол. в педиатрии. - 2018. - № 1 (52). - С. 19-24.

11. Асирян, Е. Г. Показатели фенотипа лимфоцитов и базофилов у детей с бронхиальной астмой / Е. Г. Асирян // Здоровье и образование в XXI веке. - 2016. - № 11. - С. 9-12.

12. Балаболкин, И. И. Аллерген-специфическая иммунотерапия детей с аллергическими заболеваниями / И. И. Балаболкин // Фарматека. -2014. - № Б 4 (14). - С. 21-26.

13. Бережная, Н. М. Семейство интерлейкинов-17 / Н. М. Бережная, Р. И. Сепиашвили // Аллергол. и иммунология. - 2010. - Т. 11, № 3. -С. 213-224.

14. Бережная, М. Н. Интерлейкин 25(1Ь-17Б): виновник аллергии и противник рака / М. Н. Бережная // Цитокины и воспаление. - 2010. -№ 3(9). - С. 3-14.

15. Бережная, Н. М. Семейство интерлейкинов-17 / Н. М. Бережная, Р. И. Сепиашвили // Аллергология и иммунология. - 2015. - Т. 16, № 1. -С. 154-164.

16. Борисова, Т. В. Цитокины: участие в патогенезе и перспективы лечебного применения при бронхиальной астме / Т. В. Борисова, А. В. Караулов, С. И. Сокуренко // Клин. практика. - 2010. - № 2. - С. 81-87.

17. Бочарова, К. А. Возможности иммунокоррекции у пациентов с бронхиальной астмой / К. А. Бочарова, Н. И. Жернакова // Науч. ведом. Белгородск. гос. ун-та. Серия: Медицина. Фармация. - 2012. - № 22(141). - С. 24-28.

18. Булгакова, В. А. Вирус-индуцированная бронхиальная астма / В. А. Булгакова / Фарматека. - 2013. - № 1(254). - С. 17-22.

19. Булгакова, В.А. Иммунологические критерии эффективности иммунотерапии атопической бронхиальной астмы у детей / В. А. Булгакова, М. С. Седова, И. И. Балаболкин // Аллергол. и иммунол. в педиатрии. - 2010. - № 2(21). - С. 7-12.

20. Визель, А. А. Бронхиальная астма и риновирусная инфекция от патогенеза к рациональной терапии / А. А. Визель, И. Ю. Визель // Эффект. фармакотерапия. - 2011. - № 32. - С. 14-18.

21. Вирус-индуцированная бронхиальная астма у детей: состояние проблемы и пути решения / В. А. Клименко, Л. М. Адарюкова, О. Н. Плахотная [и др.] // Астма и аллергия. - 2011. - № 4. - С. 50-71.

22. Возможности персонализированной терапии бронхиальной астмы / Н. Г. Бердникова, М. В. Журавлева, С. Л. Пушкина, Н. Б. Лазарева // Клин. фармакология и терапия. - 2014. - Т. 23, № 5. - С. 27-33.

23. Выхритенко, Л. Р. Терапия антагонистами лейкотриеновых рецепторов с учетом фенотипических особенностей бронхиальной астмы / Л. Р. Выхритенко // Клин. практика и здоровье. - 2016. - № 3. - С. 19-37.

24. Гамойленко, И.Н. Некоторые патогенетические механизмы формирования бронхиальной астмы у детей / И.Н. Гамойленко, Н. Л. Потапова, А. Ю. Чабан [и др.] // Бюл. физиологии и патологии дыхания. - 2004. - № 17. - С. 15-18.

25. Геппе, Н. А. Актуальность проблемы бронхиальной астмы у детей / Н. А. Геппе // Педиатрия. - 2012. - Т. 91, № 3. - С. 76-82.

26. Геппе, Н. А. Место антагониста лейкотриеновых рецепторов в терапии детей с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом / Н. А. Геппе, И. М. Фарбер // Эффект. фармакотерапия. - 2011. - № 33. - С. 29-34.

27. Геппе, Н. А. Особенности терапии бронхиальной астмы в детском возрасте / Н. А. Геппе, Н. Г. Колосова, А. Р. Денисова // Мед. совет. -2015. - № 16. - С. 38-41.

28. Геренг, Е. А. Роль цитокинов в регуляции функциональной активности и популяционного статуса тучных клеток при аллергическом воспалении в бронхиальном дереве / Е. А. Геренг // Сибир. мед. журн. -2010. - Т. 25, № 3-1. - С. 56-59.

29. Гетерогенная бронхиальная астма: как лечить, чему учить / Н. Г. Астафьева, И. В. Гамова, Е. Н. Удовиченко [и др.] // Междун. журн. эксперим. образования. - 2016. - № 6-1. - С. 97-98.

30. Гетерогенность бронхиальной астмы в детском возрасте / Л. Г. Кузьменко, В. Ю. Меркулова, В. К. Котлуков [и др.] // Педиатрия. - 2013. - Т. 92, № 3. - С. 102-109.

31. Гетерогенность бронхообструктивного синдрома и бронхиальной астмы у детей: трудности диагностики / Д. Ю. Овсянников, А. М. Болибок, Д. А. Кравчук [и др.] // Трудный пациент. - 2017. - № 1 - 2(15). -С. 43-52.

32. Гетерогенность и трудности диагностики бронхиальной астмы у детей / Д. Ю. Овсянников, А. М. Болибок, Д. А. Кравчук [и др.] // Кремлевская медицина. Клин. вестн. - 2016. - № 3. - С. 21-25.

33. Глюкозаминилмурамилдипептид нормализует баланс ТЫ/ТЬ2 при атопической бронхиальной астме / С. В. Гурьянова, И. Г. Козлов, Е. А. Мещерякова [и др.] // Иммунология. - 2009. - Т. 30, № 5. -С. 305-308.

34. Глюкозаминилмурамилдипептид и другие агонисты рецепторов врожденного иммунитета в патогенетической терапии аллергических заболеваний / И. Г. Козлов, Н. В. Колесникова, Е. В. Воронина [и др.] // Аллергол. и иммунология. - 2013. - Т. 14, № 4. - С. 281-287.

35. Горностаева, Ю. А. Подходы к лечению инфекций верхних дыхательных путей у пациентов с аллергопатологией / Ю. А. Горностаева // Мед. совет. - 2015. - № 7. - С. 64-67.

36. Горячкина, Л. А. Основные маркеры нейтрофильного воспаления при бронхиальной астме тяжелого течения / Л. А. Горячкина, Д. В. Битеева, Д. С. Фомина // Рос. аллергол. журн. - 2012. - № 1. - С. 21-28.

37. Гречанина, Е. Я. Иммуногенетические характеристики бронхиальной астмы / Е. Я. Гречанина, А. И. Безродная, Э. М. Ходош // Астма та алерпя. - 2011. - № 3. - С. 23-26.

38. Грищенко, Е. А. Дендритные клетки: основные представления / Е. А. Грищенко // Аллергол. и иммунол. в педиатрии. - 2015. -№ 2 (41). - С. 9-17.

39. Гурьева, Л. Л. Сывороточное содержание иммунорегуляторных цитокинов у детей, больных атопической бронхиальной астмой с разной степенью контроля над заболеванием / Л. Л. Гурьева // Мед. вестн. Башкортостана. - 2014. - Т. 9, № 3. - С. 61-65.

40. Делягин, В. М. Клиническая эффективность комплексного применения кромонов, ингаляционных глюкокортикостероидов и аллергенспецифической терапии у детей с бронхиальной астмой /

B. М. Делягин, Б. М. Блохин, К. Г. Каграманова // Тольятинский мед. консилиум. - 2015. - № 3-4. - С. 19-24.

41. Дерябина, Е. В. Изменение иммунитета при бронхиальной астме и их коррекция / Е. В. Дерябина, А. И. Кусельман // Ульянов. мед. -биолог. журн. - 2011. - № 3. - С. 71-80.

42. Детская астма: ключевые принципы достижения контроля на современном этапе / Е. А. Вишнева, Л. С. Намазова-Баранова, А. А. Алексеев [и др.] // Педиатр. фармакология. - 2013. - Т. 10, № 4. -

C. 60-72.

43. Евсеева, Г.П., Эпидемиология бронхолегочных заболеваний детей и подростков Хабаровского края/ Г. П. Евсеева, Г. Н. Холодок, Н. В. Морозова [и др.] // Бюл. Физиологии и патологии дыхания. - 2016. - № 61. - С. 31-35.

44. Жаков, Я. И. Воспалительные фенотипы при обострении вирус-индуцированной бронхиальной астмы у детей и их изменение в динамике / Я. И. Жаков, Е. Е. Минина, Л. В. Медведева // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. - 2015. - Т. 60, № 4. - С. 229.

45. Зайцева, С. В. Современные аспекты терапии бронхиальной астмы у детей / С. В. Зайцева, Э. Э. Локшина, О. В. Зайцева // Доктор.Ру. -2013. - № 9(87). - С. 11-16.

46. Зайцева, О. В. Лечение и профилактика вирусиндуцированой бронхиальной астмы у детей / О. В. Зайцева // Эффект.фармакотерапия. -

2016. - № 7. - С. 8-11.

47. Зыков, К. А. Роль фенотипов бронхиальной астмы в клинической практике / К. А. Зыков // Аллергол. и иммунология. - 2013. - № 1. - С. 5-7.

48. Изменения цитокинового профиля, клеточного и гуморального иммунитета и их коррекция при бронхиальной астме / Т. В. Борисова, М. В. Кисилевский, Н. Ю. Анисимова [др.] // Аллергол. и иммунология. -

2017. - № 3. - С. 164-167.

49. Ильина, Н.И. Моноклональные антитела в системе противоастматического лечения / Н.И. Ильина, О.М. Курбачева // Рос. аллерголог. журн. - 2018. - № 3(15). - С. 5-15.

50. Иммуномодуляторы бактериальной природы, зарегистрированные в Российской Федерации / Т. И. Немировская, В. П. Ковтун, М. В. Абрамцева [и др.] // Биопрепараты. Профилактика. Диагностика. Лечение. - 2014. - № 3(51). - С. 19-26.

51. Иммуномониторинг в оценке эффективности иммунотерапии атопической бронхиальной астмы у детей / В. А. Булгакова, И. И. Балаболкин, И. Е. Смирнов [и др.] // Рос. педиатр. журн. - 2013. -№ 4. - С. 15-19.

52. Кайдашев, И. П. Т-клеточная регуляция при атопических заболеваниях / И. П. Кайдашев // Клин. иммунология. Аллергология. Инфектология. -2011. - № 9. - С. 18-21.

53. К вопросу о роли цитокинов в патогенезе бронхиальной астмы и возможностях антицитокиновой терапии / Г. Б. Федосеев, В. И. Трофимов, К. В. Негруца [и др.] // Рос. аллерголог. журн. - 2016. -№ 6. - С. 23-36.

54. Кетлинский, С. А. ТЫ7 - новая линия дифференцировки Тхелперов: обзор данных / С. А. Кетлинский // Цитокины и воспаление. - 2009. -Т. 8, № 2. - С. 3-15.

55. Клинико-аллергологические и клеточно-гуморальные особенности течения бронхиальной астмой у пациентов с сочетанной патологией / И. И. Исакова, С. А. Гуменюк, С. А. Польнер [и др.] // Рос. аллергол. журн. - 2013. - № 1. - С. 93-96.

56. Клинико-иммунологическая эффективность приминения бактериальных лизатов у детей в комплесной терапии бронхиальной астмы / Е. В. Просекова, Т. Н. Шестовская, В. А. Сабыныч, Н. Р. Забелина // Рос. иммунол. журн. - 2014. - Т. 8 (17), № 3. - С. 714-716.

57. Клинико-иммунологическая эффективность Ликопида в лечении детей с бронхиальной астмой, сочетанной с хламидийной инфекцией / Н. В. Колесникова, Л. Н. Кокова, Е. А. Коков [и др.] // Астма. - 2011. -№ 1 (12). - С.17-19.

58. Княжеская, Н. П. Диагностика и лечение фенотипа бронхиальной астмы с повышенным метаболизмом лейкотриенов / Н. П. Княжеская // Врач. -2013. - № 3. - С. 82-86.

59. Княжеская, Н.П. Бактериальные лизаты (Бронхо-Ваксом) в лечении и профилактике респираторных аллергических заболеваний / Н. П. Княжеская // Эффект. фармакотерапия. - 2014. - № 44. - С. 20-23.

60. Ковальчук, Л. В. Распознающие рецепторы врожденного иммунитета (ЖЯ, ЯЬЯ, CLR) / Л. В. Ковальчук, М. В. Хорева, А. С. Никонова // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2011. - № 1. - С. 93-100.

61. Козлов, В. А. Клетки- супрессоры - основа аутоиммунных заболеваний / В. А. Козлов // Мед. иммунология. - 2016. - Т. 18, № 1. - С. 7-14.

62. Козлов, И. Г. Лекарственное воздействие через рецепторы врожденного иммунитета / И. Г. Козлов, Т. М. Андронова // Аллергология и иммунология. - 2013. - Т. 14, № 4. - С. 254-259.

63. Козлов, И. Г. Сигнальные рецепторы врожденного иммунитета: новая молекулярная мишень для диагностики и терапии воспалительных заболеваний / И. Г. Козлов // Вестн. РАМН. - 2011. - № 1. - С. 42-50.

64. Колхир, П. В. Фенотипы астмы / П. В. Колхир, Ю. С. Смолкин // Аллергол. и иммунол. в педиатрии. - 2010. - № 6. - С. 25-30.

65. Кондюрина, Е. Г. Оптимизация терапии персистирующей бронхиальной астмы у детей. Как правильно сделать первый шаг / Е. Г. Кондюрина,

B. В. Зеленская, О. А. Рябова // Мед. совет. - 2013. - № 1-2. - С. 55-59.

66. Куликов, Е. С. Молекулярные механизмы тяжелой бронхиальной астмы / Е. С. Куликов, Л. М. Огородова, М. Б. Фрейдин [и др.] // Молекулярн. медицина. - 2013. - № 2. - С. 24-32.

67. Курбачева, О.М. Современный подход к выбору терапии бронхиальной астмы: от понимания клинических фенотипов к практическим аспектам / О. М. Курбачева, К. С. Павлова, И. Е. Козулина // Рус. мед. журн. - 2013. -Т. 21, № 29. - С. 1452-1459.

68. Кусельман, А. И. Изменения иммунитета при бронхиальной астме у детей и их коррекция иммунотропными препаратами / А. И. Кусельман, Е. В. Дерябина // Астма. - 2010. - Т. 11, № 2. -

C. 88-94.

69. Кухтинова, Н. В. Эффективность монтелукаста натрия в терапии различных фенотипов бронхиальной астмы у детей / Н. В. Кухтинова, Е. Г. Кондюрина // Пульмонология. - 2011. - № 1. - С. 74-80.

70. Лавров, О.В. Бронхиальная астма у детей: факторы предрасположенности / О. В. Лавров, Ю. Р. Дымарская // Практ. пульмонология. - 2015. - № 2. - С. 2-9.

71. Лечебно-профилактическая эффективность бактериальных лизатов при респираторных заболеваниях у часто болеющих детей / М. С. Савенкова, А. А. Афанасьева, В. С. Минасян, С. И. Тюркина //Дет. инфекции. - 2010. - Т. 9, № 1. - С. 44-49.

72. Локальные основы развития и прогрессирования бронхиальной астмы. Сообщение 2. Иммунологические и молекулярные мехнизмы / Р. К. Калматов, Г. В. Белов, Л. С. Джумаева, Ч. А. Мамбетова // Медицина Кыргызстана. - 2015. - Т. 1, № 1. - С. 10-14.

73. Локшина, Э. Э. Некоторые аспекты терапии острых респираторных заболеваний у детей с аллергией / Э. Э. Локшина, О. В. Зайцева, С. В. Зайцева // Леч. врач. - 2012. - № 3. - С. 70-76.

74. Луценко, М. Т. Морфологические исследования клеток периферической крови у больных с бронхиальной астмой / М. Т. Луценко // Бюл. физиологии и патологии дыхания. - 2000. - № 7. - С. 1-20.

75. Маркова, Т. П. Исмиген в комплексном лечении детей с бронхиальной астмой / Т. П. Маркова, М. Н. Ким, А. Г. Чувирова // Педиатрия. - 2017. -Т. 96, № 4. - С. 159-165.

76. Маркелова, Т. Н. Особенности цитокинового профиля, фармакотерапии и показателей качества жизни у детей дошкольного возраста с бронхиальной астмой: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.08, 14.03.09 / Маркелова Таисия Николаевна; [Самарский гос. мед ун-т] - Самара, 2011. - 25 с.

77. Мачарадзе, Д. Ш. Астма и вирусные инфекции у детей / Д. Ш. Мачарадзе // Вопр. соврем. педиатрии. - 2014. - Т. 13, № 1 -С. 124-128.

78. Механизмы врожденного иммунитета в патогенезе бронхиальной астмы / О. А. Свитич, Л. С. Намазова-Баранова, Б. Г. Брагвадзе [и др.] // Аллергол. и иммунология. - 2016. - Т. 17, № 3. - С. 194-196.

79. Мицкевич, С. Э. Фенотипы бронхиальной астмы у детей и дифференциальная тактика диагностики и лечения / С. Э. Мицкевич //

Вестн. Челябинск. гос. ун-та. Образование и здравоохранение. - 2014. -№ 3. - С. 79-85.

80. Многоликая бронхиальная астма-фенотипы и клинико-патогенетические варианты / Г. Б. Федосеев, В. И. Трофимов, Л. О. Шайлиева [и др.] // Рос. аллерголог. журн. - 2012. - № 1. -С. 50-57.

81. Молекулярные маркеры воспаления в бронхиальном содержимом при различных фенотипах тяжелой бронхиальной астмы / Е. А. Геренг, И. В. Суходоло, Р. И. Плешко [и др.] // Бюл. сибир. медицины. - 2011. -Т. 10, № 3. - С. 24-29.

82. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». - 5-е изд., перераб. и доп. - М.: Оригинал-макет, 2017. - 160 с.

83. Ненашева, Н. М. Фенотипы бронхиальной астмы и выбор терапии / Н. М. Ненашева // Практ. пульмонология. - 2014. - № 2. - С. 2-11.

84. Ненашева, Н. М. Вирусиндуцированная Бронхиальная астма: возможности профилактики и лечения / Н. М. Ненашева // Consilium Medicum - 2016. - Т. 18, № 3. - С. 70-79.

85. Новикова, В. И. Гетерогенность аллергии при бронхиальной астме у детей / В. И. Новикова, П. Д. Новиков, Н. Д. Титова // Вестн. ВГМУ. -2014. - № 4(13). - С.110-116.

86. Новик, Г. А. Роль и место антилекотриеновых препаратов в лечении аллергических заболеваний / Г. А. Новик // Леч. врач. - 2014. - №3. -С. 75.

87. Нурдина, М. С. Взаимосвязь уровня IL-17, IL-10 со степенью контроля бронхиальной астмы / М. С. Нурдина, В. И. Купаев // Вестн. совр. клин. медицины. - 2017. - Т. 10, № 3. - С. 35-38.

88. Особенности гуморального и клеточного иммунитета при аллергической и смешанной форме бронхиальной астмы у больных Приамурья / Е.Л. Лазуткина, Ю.С. Ландышев, Д.Д. Цырендоржиев, В.С. Бардов //

Мат. VI Съезда врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока (с междун. участием). - Благовещенск, 2015. - С. 73-76.

89. Особенности фенотипа лимфоцитов больных бронхиальной астмой в период обострения / И. О. Чикилева, М. В. Киселевский, Т. В. Борисова, О. Г. Фотиади, А. В. Караулов // Рос. биотерапевт. журн. - 2011. - №10, № 3. - С. 71-76.

90. Основные поверхностные маркеры функциональной активности Т.-лимфоцитов / Л. С. Литвинова, А. А. Гуцол, Н.А. Сохоневич [и др.] // Мед. иммунология. - 2014. - Т. 16, № 1. - С. 7-26.

91. Основы диагностики и лечения детей с бронхиальной астмой / Л. Ф. Казначеева, М. Ю. Денисов, А. В. Молокова [и др.] // Вестн. Новосиб. гос. ун-та. Серия: Биология, клин. медицина. - 2014. - Т. 12, № 4. - С. 85-94.

92. Парахонский, А. П. Роль интерлейкинов в патогенезе атопических заболеваний / А. П. Парахонский // Естественно-гуманит. исследования. - 2015. - № 3 (9) - С. 101-108.

93. Патогенетические аспекты воспаления при бронхиальной астме у детей дошкольного возраста / И. Д. Кайб, А. Д. Петрушина, А. С. Никогосян [и др.] // Мед. наука и образование Урала. - 2016. - Т. 17, № 4 (88). -С. 80-82.

94. Патогенетическая терапия бронхиальной астмы у детей / М. В. Краснов, М. Г. Боровкова, Л. А. Николаева, О. Н. Сергеева // Совр. пробл. науки и образования. - 2016. - № 3. - С. 181.

95. Пикуза, О. И. Клинико-иммунологическая эффективность бактериальных лизатов у часто болеющих детей / О. И. Пикуза, А. М. Закирова, А. Ф. Хакимова // Рус. мед. журн. - 2012. - Т. 20, № 2. -С. 46-47.

96. Показатели иммунитета у детей с бронхиальной астмой в условиях Приамурья и Якутии / М. В. Ефименко, М. И. Самсонова, Е. Н. Супрун [и др.] / Мед. иммунология. - 2013. - № 4. - С. 383-387.

97. Почивалов, А. В. Особенности современной терапии бронхиальной астмы у детей / А. В. Почивалов, О. А. Панина, Е. И. Погорелова // Приклад. информ. аспекты медицины. - 2017. - Т. 20, №3. - С. 124-127.

98. Резанович, А. И. Фенотипы бронхиальной астмы, определяемые типом воспаления / А. И. Резанович // Науч.-мед. вестн. Югры. - 2016. - № 2 (10). - С. 48-53.

99. Роль интерлейкина 33 в патогенезе бронхиальной астмы. Новые экспериментальные данные / М. Р. Хаитов, А. Р. Гайсина, И. П. Шиловский [и др.] // Биохимия. - 2018. - Т. 83, № 1. - С. 19-33.

100. Роль цитокинов и полиморфно-ядерных нейтрофилов патогенезе бронхиальной астмы / Ю. С. Ландышев, А. В. Суров, Е. Л. Лазуткина [и др.] // Дальневост. мед. журн. - 2008. - № 2. - С. 134-138.

101. Сабитов, А. У. Оптимизация лечения острой респираторной вирусной инфекции у детей с бронхиальной астмой / А. У. Сабитов, А. В. Ершова // Практ. медицина. - 2015. - № 2-2 (87). - С. 119-124.

102. Скороходкина, О. В. Глюкозаминилмурамилдипептид в терапии пациентов с бронхиальной астмой и клиническими проявлениями синдрома вторичной иммунной недостаточности / О. В. Скороходкина, А. В. Лунцов // Рос. аллерголог. журн. - 2017. - № 6. - С. 91-97.

103. Смирнова, О. В. Роль клеток системы иммунитета в патогенезе бронхиальной астмы / О. В. Смирнова, Л. Р. Выхристенко // Мед. новости. - 2011. - № 5. - С. 14-19.

104. Собченко, С. А. Изменение концепции ведения пациентов с бронхиальной астмой / С. А. Собченко, С. Н. Поспелова, Е. В. Лешенкова // Врач. - 2011. - № 3 - С. 2-4.

105. Современный взгляд на иммунопатогенез бронхиальной астмы / О. М. Курбачева, А. В. Жестков, Д. А. Нагаткин [и др.] // Рос. аллергол. журн. - 2016. - № 2. - С. 10-14.

106. Современные подходы к базисной терапии бронхиальной астмы у детей / Н. Г. Герасимова, Л. А. Балыкова, Т. Е. Чашина, Н. А. Васькова // Практ. медицина. - 2011. - №3-1 (50). - С. 132. - 135.

107. Современный взгляд на развитие бронхиальной астмы у детей / И. И. Балаболкин, В. А. Булгакова, И.Е. Смирнов [и др.] // Педиатрия. Журн. им. Г.Н. Сперанского. - 2014. - Т. 93, № 3. - С. 92-100.

108. Современные возможности использования интерферонов в комплексной терапии острых респираторных инфекций у детей / В. В. Малиновская, Н. А. Коровина, О. В. Паршина [и др.] // Леч. врач. -2011. - № 8. - С. 116-119.

109. Сравнительный анализ роли CD4+ И CD8+ Т.-клеток в развитии тяжелой астмы / J. Wang, C. Y. Xing, R. Zang [et al.] // Молекул. биология. - 2015. - Т. 49, № 3. - С. 482-490.

110. Сравнительная эффективность различных вариантов терапии STEP UP у детей 3-6 лет с бронхиальной астмой / Н. В. Маюжинская, Е. Ю. Блинков, О. В. Полякова, Д. Н. Вальмер // Волгогр. науч.-мед. журн. - 2013. - № 2 (38) - С. 23-26.

111. Стройкова, Т. Р. Клинико-анамнестическая характеристика и возрастная динамика фенотипов бронхиальной астмы у детей / Т. Р. Стройкова, О. А. Башкина, Ю. Л. Мизерницкий // Астрах. мед. журн. - 2016. - Т. 11, № 3. - С. 83-87.

112. Султанова, Н. Г. Сравнительное изучение влияния системного и местного лечения Ронколейкином на показатели иммунного статуса детей с атопической бронхиальной астмой / Н. Г. Султанова // Саратовский науч.-мед. журн. - 2010. - № 3. - С. 663-666.

113. Суханова, Н. А. Особенности показателей иммунитета у детей с бронхиальной астмой / Н. А. Суханова // Рос. оториноларингология. -2011. - № 1(50). - С. 138-142.

114. Таргетная терапия бронхиальной астмы: в фокусе внимания омализумаб / Н. П. Княжеская, А. С. Белевский, Г. Л. Осипова, М. П. Фабрика // Практ. пульмонология. - 2015. - № 2. - С.10-15.

115. Тарнавская, С. И. Особенности эозинофильного и нейтрофильного фенотипов бронхиальной астмы у детей С. И. Тарнавская // The Unity of Science: Intern. Scient. Period. J. - 2015. -№ 3. - С. 177-180.

116. Титова, Н. Д. Паттернраспознающие рецепторы и аллергия / Н. Д. Титова // Рос. аллергол. журн. - 2011. - № 1. - С. 32-39.

117. Титова, Н. Д. Оценка иммунокоррегирующего эффекта глюкозаминилмурамилпептида при бронхиальной астме у детей / Н. Д. Титова, В. И. Новикова // Иммунология, аллергология, инфектология. - 2017. - № 1. - С. 31-36.

118. Титова, Н. Д. Аллергия, атопия, IgE-антитела и концепция аллергенной сети / Н. Д. Титова // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2011. - № 4. - С. 39-47.

119. Точки приложения противоастматических препаратов при терапии гетерогенного воспаления дыхательных путей / Н. Г. Астафьева, И. В. Гамова, Е. Н. Удовиченко [и др.] // Эффект. фармакотерапия. -2014. - № 18. - С. - 40-52.

120. Троценко, А. А. Особенности формирования иммунитета на разных этапах жизненного цикла человека / А. А. Троценко //Междунар. науч.-исследоват. журн. - 2015. - Вып. 6 (37), Ч. 2 - С. 40-42.

121. Трошина, В.В. Субпопуляции Т лимфоцитов в иммунопатогенезе аллергии у детей: новое в привычном / В. В. Трошина, А. Д. Перцева //Педиатр. фармакология. - 2011. - Т. 8, № 6. - С. 36-39.

122. Уманец Т. Р. Бронхиальная астма и фенотипы свистящих хрипов у детей / Т. Р. Уманец, В. Ф. Лапшин // Клин. иммунология. Аллергология. Инфектология. - 2010. - № 2. - С. 66-69.

123. Усейнова, Н.Н. Иммуноэндокринные механизмы формирования бронхиальной астмы у детей раннего возраста с повторными респираторными заболеваниями / Н. Н. Усейнова, В. А. Шовкун, Ю. Л. Мизерницкий // Астма. - 2010. - № 2. - С. 83-87.

124. Федосеева, В. Н. Молекулярные механизма формирования инфекционнообусловленных форм аллергии / В. Н. Федосеева, Т. Г. Федоскова // Рос. аллергол. журн. - 2013. - №2-2 - С. 298-300.

125. Федеральные клинические рекомендации по лечению атопической бронхиальной астмы / Рос. ассоциация аллергологов и клин. иммунологов. - М., 2015. - 39 с.

126. Фомин, Д. С. Современная концепция фенотипирования бронхиальной астмы - взгляд клинициста / Д. С. Фомин, Л. А. Горячкина // Фарматека. - 2013. - № S1. - С. 30-34.

127. Характеристика основных показателей системного и локального иммунитета детей с бронхиальной астмой / С. Т. Валиева, А. И. Гасанов, И. В. Киреев, А. А. Маликова // Запорожский мед. журн. - 2011. - Т. 13, №3. - С. 008-011.

128. Царев, С. В. Вирусиндуцированая бронхиальная астма: особенности течения и лечебная тактика / С. В. Царев // Эффект. фармакотерапия. -2015. - №20. - С. 26-30.

129. Чернышева, О. Е. Современные представления о патогенезе бронхиальной астмы у детей / О. Е. Чернышева // Здоровье ребенка. -2014. - № 5(56). - С. 84-90.

130. Чернышев, В. А. Иммунология воспаления: Роль цитокинов /

B. А. Чернышев, Е. Ю. Гусев // Мед. иммунология. - 2001. - № 3. -

C. 361-368.

131. Чучалин, А. Бронхиальная астма: новые перспективы в терапии / А. Чучалин // Казан. мед. журн. - 2011. - Т. 92, № 5. - С. 676 - 684.

132. Экспериментальная оценка механизмов IgE-супрессирующих эффектов мурамилдипептидов / Н. В. Колесникова, Е. А. Коков,

Л. Н. Кокова [и др.] // Кубанский науч. мед. вестн. - 2010. - № 1. -С. 48-51.

133. Эозинофил и его роль в патологии / Ю. В. Колобникова, О. И. Уразова, В. В. Новицкий [и др.] // Иммунология, аллергология, инфектология. - 2011. - № 2. - С. 6-13.

134. Яковлева О. А. Гетерогенность и фармакотерапия бронхиальной астмы: по материалам Европейского респираторного общества: [обзор] / О. А. Яковлева, А. О. Жамба // Рац. фармакотерапия. - 2010. - № 2. -С. 34-36.

135. A populationbased study of atopic disorders and inflammatory markers in childhood before psychotic experiences in adolescence / G. M. Khandaker, S. Zammit, G. Lewis, P. B. Jones // Schizophr. Res. - 2014. - Vol. 152, № 1. -P. 139-145.

136. A phase I randomized, placebo-controlled, dose-exploration study of single. -dose inhaled montelukast in patients with chronic asthma / G. A. Philip, A. Pedinoff, K. Vandormael [et al.] // J. Asthma. - 2010. -Vol. 47, № 10. - P. 1078-1084.

137. Add-on omalizumab in children with severe allergic asthma: a 1-year real life survey / A. Deschildre, C. Marguet, J. Salleron [et al.] // Eur. Respir. J. -2013. - Vol. 42, № 5. - Р.1224-1233.

138. Akdis, C. A. Mechanims of allergen-specific immunotherapy and immune tolerance to allergens / C. A. Akdis, M. Akdis // World Allergy Organ. J. -2015. - Vol. 8, № 1. - P. 17.

139. Akdis, C. A. Mechanisms of immune tolerance to allergens: role of IL-10 and Tregs / C. A. Akdis, M. Akdis // J. Clin. Invest. - 2014. - Vol. 124, №11. - P. 4578-4680.

140. Akk, A. Neutrophil Extracellular Traps Enhance Early Inflammatory Response in Sendai Virus-Induced Asthma Phenotype / A. Akk, L. E. Springer, C. T. Pham // Front. Immunol. - 2016. - Vol. 7. - Р. 325.

141. Alexis, N. E. Biomarker sampling of the airways in asthma /N. E. Alexis // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2014. - Vol. 20, № 1. - P. 46-52.

142. Allergic airway inflammation: key players beyond the Th2 cell pathway / K. Hirose, A. Iwata, T. Tamachi, H. Nakajima // Immunol. Rev. - 2017. -Vol. 278, № 1. - P. 145-161.

143. Analyses ofasthma severity phenotypes and inflammatory proteins insubjects stratified by sputum granulocytes / A. T. Hastie, W. C. Moore., D. A. Meyers [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 125, №5. -P. 1028-1036.

144. An increased ratio of Th2/Treg cells in patients with moderate to severe asthma / Y. H. Shi, G. C. Shi, H. Y. Wan [et al.] // Chin. Med. J. - 2013. -Vol. 126, № 12. - P. 2248-2253.

145. Annunziato, F. Heterogeneity of human effector CD4+ T cells / F. Annunziato, S. Romagnani //Arthritis Res. Ther. - 2009. - Vol. 11, №6. -P. 257-264.

146. Asher, M.I. The asthma epidemic. Global and time trends of asthma in children / M. I. Asher // Global Atlas of Asthma / Edit. C. A. Akdis, I. Agache - Zurich Switzerland: Eur. Academy of Allergy and Clin. Immunol., 2013. -P. 7-9.

147. Asthma endotypes: A new approach to classification of disease entities with in the asthma syndrome / J. LOtvall, C. A. Akdis, L. B. Bacharier [et al.] //J. Allergy Clin. Immunol. - 2011. - Vol. 127, № 2. - P. 355-360.

148. Asthma outcomes: pulmonary physiology // R. S. Tepper, R. S. Wise, R. Covar [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 129, Suppl 3. -S. 65-87.

149. Asthma incidence among children and adults: findings from the Behavioral Risk Factor Surveillance system asthma callback survey-United States, 20062008 / R. Winer, X. Qin, T. Harrington [et al.] // J. Asthma. - 2012. - Vol. 49, № 1. - P. 16-22.

150. Asthma phenotyping, therapy, and prevention: what can we learn from systems biology? / A. Sittka, J. Vera, X. Lai, B. T. Schmeck // Pediatr. Res. -2013. - Vol. 73, № 4 Pt 2. - P. 543-552.

151. Aron, J. L. Regulatory T cells and type 2 innate lymphoid cell-dependent asthma / J. L. Aron, O. Akbari // Allergy. - 2017. - Vol. 72, № 8. -P. 1148 -1155.

152. Aujla, S. J. TH17 cells in asthma and inflammation / J. A. Alcorn // Biochim. Biophys. Acta. - .2011. - Vol. 1810, № 11. - P. 1066-1079.

153. Barnes, P. J. Severe asthma: advances in current management and future therapy / P. J. Barnes // J. Allergy Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 129, № 1. -P. 48-59.

154. Bartminski, G. Novel biomarkers for asthma stratification and personalized therapy / G. Bartminski, M. Crossley, V. Turcanu // Expert. Rev. Mol. Diagn. - 2015. - Vol. 15, № 3. - P. 415-430.

155. Biomarkers to identify sputum eosinophilia in different adult asthma phenotypes / G. A. Westerhof, D. A. Korevaar, M. Amelink [et al.] // Eur. Resp. J. - 2015. - Vol. 46, № 3. - P. 688-696.

156. Bhakta, N. R. IL-17 and «TH2 -high» asthma: Adding fuel to the fire? / N. R. Bhakta // J. Allergy Clin. Immunol. - 2014. - Vol. 134, № 5. -P. 1187—1188.

157. Body mass index is associated with leukotriene inflammation in asthmatics / P. Giouleka, G. Papatheodorou, P. Lyberopoulos [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. - 2011. - Vol. 41, № 1. - P. 30-38.

158. Bradding, P. Asthma: Eosinophil Disease, Mast Cell Disease, or Both? /P. Bradding // Allergy, Asthma, and Clin. Immunol. - 2008. - Vol. 15, № 4. - P. 84-90.

159. Brusselle, G. G. Eosinophils in the spotlight: Eosinophilic airway inflammation in nonallergic asthma / G. G. Brusselle, T. Maes, K. R. Bracke // Nat. Med. - 2013. - Vol. 19, № 8. - P. 977-979.

160. CD4+ T cells enhance the unloaded shortening velocity of airway smooth muscle by altering the contractile protein expression / O. S. Matusovsky, E. M. Nakada, L. Kachmar [et al.] // J. Physiol. - 2014. - Vol. 592, № 14. -P. 2999-3012.

161. CD4 and CD8 T cells require different membrane gangliosides for activation / M. Nagafuku, K. Onimaru, K. Onimaru [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2012. - Vol. 109; № 6. - P. 336-342.

162. Cheung, D. S. Role of viruses in the development of atopic disease in pediatric patients / D. S. Cheung, M. H. Grayson // Curr. Allergy Asthma Rep.

- 2012. - Vol. 12, № 6. - P. 613-620.

163. Chemokines in asthma: Cooperative interaction between chemokines and IL-13 / L.J. Rosenwasser, N. Zimmermann, D.K. Hershey [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2003.- Vol. 111.- P. 227-242.

164. Chung, K. F. Defining phenotypes in asthma: a step towards personalized medicine / K. F. Chung // Drugs. - 2014. - Vol. 74, № 7. - P. 719 - 728.

165. Coexistence of Th1/Th2 and Th17/Treg imbalance in patients with allergic asthma / Y. H. Shi, G. C. Shi, H. Y. Wan [et al.] // Clin. Med. - 2011. -Vol. 124, № 13. - P. 1951-1956.

166. Commins, S. P. Immunologic messenger molecules: Cytokines, interferons and chemokines / S. P. Commins, L. Borish, J. W. Steinke //J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 125, № 2 (Suppl 2). - P. 53-72.

167. Comparative effect of body mass index on response to asthma controller therapy / E. R. Sutherland, C. A. Jr. Camargo, W. Busse [et al.] // Allergy Asthma Proc. - 2010. - Vol. 31, № 1. - P. 20-25.

168. Control of asthma in real life: still a valuable goal? / A. I. Papaioannou, K. Kostikas, E. Zervas [et al.] // Eur. Resp. Review. - 2015. - Vol. 24, №136.

- P. 361-369.

169. Correlation of gammadelta-T-cells, Th17 cells and IL-17 in peripheral blood of patients with allergic rhinitis / H. Xuekun, Y. Qintai, C. Yulian,

Z. Gehua // Asian. Pac. J. Allergy Immunol. - 2014. - Vol. 33, № 3. -P. 235-239.

170. Cutting edge: Type I IFN reverses human Th2 commitment and stability by suppressing GATA3 / J. P. Huber, H. J. Ramos, M. A. Gill, J. D. Farrar // J. Immunol. - 2010. - Vol. 185, № 2. - P. 813-817.

171. Damsker, J. M. Th1 and Th17 cells: adversaries and collaborators / J. M. Damsker, A. M. Hansen, R. R. Caspi // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2010. -Vol. 1183. - P. 211-221.

172. Decreased response to inhaled steroids in overweight and obese asthmatic children / E. R. Porno, E. Lescher, R. Strunk [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2011. - Vol. 127, № 3. - P. 741-749.

173. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report / L. B. Bacharier, A. Boner, K. H. Carlsen [et all] // Allergy. - 2008. -Vol. 63, № 1. - P. 5-34.

174. Different inflammatory phenotypes in adult and children with acute asthma /F. Wang, X. Y. He, K. J. Baines [et al.] // Eur. Respir. J. - 2011. - Vol. 38, № 3. - P. 567-574.

175. Distribution of sputum cellular phenotype in a large asthma cohort: predicting factors for eosinophilic vs neutrophilic inflammation /F. Schleich, M. Maise, J. Sele [et al.] // BMC Pulm. Med. - 2013. - Vol. 13. - P. 11.

176. Dose response of inhaled corticosteroids in children with persistent asthma: a systematic review / L. Zhang, I. Axelsson, M. Chung, J. Lau // Pediatrics. -2011. - Vol. 127, № 1 - P. 129-138.

177. Dumitru, C. Role of leukotriene receptor antagonists in the management of pediatric asthma: an update / C. Dumitru, S. M. Chan, V. Turcanu // Paediatr. Drugs. - 2012. - Vol. 14, № 5. - P. 317-330.

178. Durrant, D. M. Emerging roles of T helper subsets in the pathogenesis of asthma / D. M. Durrant, D. W. Metzger // Immunol. Invest. - 2010. - Vol. 39 (4-5). - P. 526-549.

179. Eosinophils: Biological Properties and Role in Health and Disease / S. P. Hogan, H. F. Rosenberg, R. Moqbel [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 2008.

- Vol. 38, № 5. - P. 709-718.

180. Eosinophil and neutrophil extracellular DNA traps in human allergic asthmatic airways / R. Dworski, R H. Simon, A. Hoskins, S. Yousefi //J. Allergy Clin. Immunol. - 2011. - Vol. 127, № 5. - P. 1260-1266.

181. Epithelium: the interplay between innate and Th2 immunity /K. Bulek, S. Swaidani, M. Aronica, X. Li // Immunol. Cell. Biol. - 2010. - Vol. 88, № 3. - P. 257-268.

182. Expression of toll-like receptors 2 and 4 in subjects with asthma by total serum IgE level / A. Crespo-Lessmann, E., Mateus, S. Vidal [et al.] //Respir. Res. - 2016. - Vol. 17. - P. 41.

183. Exploring the effects of omalizumab in allergic asthma: an analysis of biomarkers in the EXTRA study / N. A. Hanania, S. Wenzel, K. Rosen [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2013 - Vol. 187, № 8. - P. 804-811.

184. Fahy, J. V. Eosinophilic and neutrophilic inflammation in asthma: insights from clinical studies / J. V. Fahy // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2009. - Vol. 6, № 3. - P. 256-259.

185. Fal, A. M. Status of leukotrienes in the pathophysiology of asthma. Necessity for antileukotrienes treatment / A. M. Fal, A. Kopec // Pneumonol. Alergol. Pol. - 2010. - Vol. 78, № 1. - P. 68-73.

186. Fitzpatrick, A. M. Severe Asthma in Childhood: Recent Advances in Phenotyping and Pathogenesis / A. M. Fitzpatrick, C. E. Baena-Cagnani, L. B. Bacharier // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 12, №2.

- P. 193-201.

187. Functional specialization of interleukin -17 family members / Y. Iwakura, H. Ishigame, S. Saijo, S. Nakae // Immunity. - 2011. - Vol. 34, № 2. -P. 149 - 162.

188. Future treatment for asthma / I. Vachier, L. Halimi, A.-S. Gamez [et al.] // Eur. Respir. Rev. - 2016. - Vol. 25, № 139. - P. 77-92.

189. Global Atlas of Asthma / Edit. C. A. Akdis, I. Agache. - Zurich Switzerland: Eur. Acad. of Allergy and Clin. Immun., 2013 - 179 p.

190. Global Initiative for Asthma (GINA) 2016. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. // [Электронный ресурс] режим доступа: http: //www.ginasthma.org

191. Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Revised 2018. // [Электронный ресурс] режим доступа: http://www.ginasthma.org

192. Hallstrand, T. S. An update on the role of leukotrienes in asthma / T. S. Hallstrand, W. R. Jr. Henderson // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. -2010. - Vol. 1, № 10. - P. 60-66.

193. Hansel, T. T. Microbes and mucosal immune responses in asthma / T. T. Hansel, S. L. Johnson, P. J. Openshaw // Lancet. - 2013. - Vol. 381, № 9869. - Р. 861-873.

194. Hashimoto, S. Current treatment of severe asthma / S. Hashimoto, E. H. Bel // Clin. Exp Allergy. - 2012. - Vol. 42, № 5. - Р. 693-705.

195. Heterogeneity of phenotypes in severe asthmatics. The Belgian Severe Asthma Registry (BSAR) / F. Schleich, G. Brusselle, R. Louis [et al.] // Respir Med. - 2014, Vol. 108, № 12. - P. 1723-1732.

196. High expression of Toll-like receptors 2 and 9 and Th1/Th2 cytokines profile in obese asthmatic children / N. Sanchez-Zauco, B. Del Rio-Navarro, C. Gallardo-Casas [et al.] // Allergy Asthma Proc. - 2014. - Vol. 35, № 3. -P. 34-41.

197. HLA-DR-mediated apoptosis susceptibility discriminates differentiation stages of dendritic/monocytic APC / N. Bertho, B. Laupeze, C. L. Berre [et al.] // J. Immunol. - 2000. - Vol. 164, № 5. - Р. 2379-2385.

198. Holt, P. G. Viral infections and atopy in asthma pathogenesis: new rationales for asthma prevention and treatment / P. G. Holt, P. D. Sly // Nat. Med. - 2012. - Vol. 18, № 5. - Р. 726-735.

199. Horn, S. R. G. Type I interferon regulates acute IL-5 and IL-13 expression in human memory CD4+ T cells /S. R. G. Horn, J. P. Huber, J. D. Farrar // Cytokine. - 2013. - Vol. 63, № 3. - P. 265-267.

200. Huynh, P.N. Long.-term maintenance of pediatric asthma: focus on budesonide / formoterol inhalation aerosol / P. N. Huynh, L. G. Scott, K. Y. Kwong // Ther Clin Risk Manag. - 2010. - № 6. - P. 65-75.

201. IL-25 and IL-33 Contribute to Development of Eosinophilic Airway Inflammation in Epicutaneously Antigen-Sensitized Mice / H. Morita, K. Arae, H. Unno [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 7. - P. e0134226.

202. IL-25 elicits a multi-potent progenitor cell population that promotes Th2 cytokine responses / A. Saenz, M. C. Siracusa, J. G. Perrigoue [et al.] // Nature. - 2010. - Vol. 464, № 7293. - P. 1362-1366.

203. Interleukin-33 in allergy / T. Ohno, H. Morita, K. Arae [et al.] // Allergy. -2012. - Vol. 67, № 10. - P. 1203. -1214.

204. Induced sputum cell count and cytokine profile in atopic and non-atopic children with asthma / G. Vizmanos-Lamotte, A. Moreno, X. Munoz [et al.] //Asia Pac. Allergy. - 2015. - Vol. 5, № 4. - P. 210-215.

205. Inflammasomes in respiratory disease: from bench to bedside/ G. G. Brusselle, S. Provoost, K. R. Bracke [et al.] // Chest. - 2014. - Vol. 145, №5. - P. 1121-1133.

206. Integrating evidence for managing asthma in patients who smoke / P. David, B. Leif, T. A. Popov, C. Alison // Allergy Asthma Immunol. Res. -2014. - Vol. 6, № 2. - P. 114-120.

207. Inoue, Y. Epidemiology of virus-induced wheezing/astma in children / Y. Inoue, N. Shimojio // Front. Microbiol. - 2013. - Vol. 4. - P. 391.

208. Jackson, D. J. The role of viruses in acute exacerbations of asthma / D. J. Jackson, S. L. Johnston // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 125, № 6. - P. 1178-1187.

209. Kabesch, M. Epigenetic mechanisms and the relationship to childhood asthma / M. Kabesch, S. Michel, J. Tost // Eur. Respir. J. - 2010. - Vol. 36, № 4. - P.950-961.

210. Kita, H. Eosinophils: multifunctional and distinctive properties /H. Kita // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2013. - Vol. 161, Suppl. 2. - P. 3-9.

211. Lambrecht, B. N. The immunology of asthma / B. N. Lambrecht, H. Hammad // Nat. Immunol. - 2015. - Vol. 16, № 1. - P. 45-56.

212. Lester, S. N. Toll-like receptors in antiviral innate immunity / S. N. Lester, L. Kui // J. Mol. Biol. - 2014. - Vol. 426, № 6. - P. 1246-1264.

213. Leukotriene-receptor antagonists versus placebo in the treatment of asthma in adults and adolescents, a systematic review and meta-analysis / M. Miligkos, R. R. Bannuru, H. Alkofide [et al.] //Ann. Intern. Med. - 2015. - Vol. 163, № 10. - P. 756-767.

214. Leukotriene antagonists as first-line or add. -on asthma-controller therapy / D. Price, S. D. Musgrave, L. Shepstone [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2011. -Vol. 364, № 18. - P. 1695-1707.

215. Levine, S. Narrative review: the role of Th2 immune pathway modulation in the treatment of severe asthma and its phenotypes / S. Levine, S. S. Wenzel // Ann. Intern. Med. - 2010. - Vol. 152, № (4). - P. 232-237.

216. Lin, T-Y. Asthma phenotypes and endotypes / T-Y. Lin, A. H. Poon, Hamid Q. Hamid // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2013. - Vol. 19, № 1. -P. 18-23.

217. Live and let die: is neutrophil apoptosis defective in severe asthma? / H. Parfrey, N. Farahi, L. Porter, E.R. Chilvers // Thorax. - 2010. - Vol. 65, № 8. - P. 665-667.

218. Lommatzsch, M. Airway hyperresponsiveness new insights into the pathogenesis / M. Lommatzsch // Semin. Respir. Crit. Care Med. - 2012. -Vol. 33, № 6. - P. 579-587.

219. Lymphoid cells and asthma / S. Yu, H.Y. Kim, Chang Y.-J. Chang [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2014. - Vol. 133, № 4. - P. 943-950.

220. Macrophage polarization and allergic asthma / A. Saradna, D. C. Do, S. Kumar [et al.]// Transl. Res. - 2018. - Vol. 191, № 1. - P. 1-14.

221. Management of acute respiratory diseases in the pediatric population: the role of oral corticosteroids / R. Cutrera, E. Baraldi, L. Indinnimeo [et al.] // Ital. J. Pediatr. - 2017. - Vol. 43, № 1. - P. 31

222. Massingham, K. Asthma therapy in pediatric patients: a systematic review of treatment with montelukast versus inhaled corticosteroids / K. Massingham, S. Fox, A. Smaldone // J. Pediatr. Health. Care. - 2014. - Vol. 28, № 1. -P. 51-62.

223. McLeod, J. J. A. Mast Cell Production and Response to IL-4 and IL-13 / J. J. A. McLeod, B. N. Baker, J. J. Ryan // Cytokine. - 2015. - Vol. 75, №1. -P. 57-61.

224. Mittrucker, H. W. Heterogeneity in the Differentiation and Function of CD8 T.-cells / H. W. Mittrucker, A. Visekruna, M. Huber // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). - 2014. - Vol. 62, № 6. - P. 449-458.

225. Models of Respiratory Infections: Virus-Induced Asthma Exacerbations and Beyond. Allergy / S. Saturni, M. Contoli, A. Spanevello, A. Papi // Allergy_Asthma Immunol. Res. - 2015. - Vol. 7, № 6. - P. 525-533.

226. Molecular and clinical rationale for therapeutic targeting of interleukin -5 and its receptor / N. Molfino, D. Gossage, R. Kolbeck [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 2012. - Vol. 42, № 5. - P. 712-737.

227. Montelukast asan add. -on therapy to inhaled corticosteroids in the treatment of severe asthma in elderly patients/ A. Bozek, B. Warkocka-Szoltysek, A. Filipowska -Gronska [et al.] // J. Asthma. - 2012. - Vol. 49, № 5. - P. 530.

228. Mosmann, T. R. TH1- and TH2-cells: different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties / T. R. Mosmann, R. L. Coffman // Annu. Rev. Immunol. - 1989. - Vol. 7. - P. 145-173

229. Multiparametric analysis of cytokinedriven human Th17 differentiation reveals a differential regulation of IL-17 and IL-22 production / E. Volpe,

M. Touzot, N. Servant [et al.] // Blood. - 2009. - Vol. 114 (17). -P. 3610-3614.

230. Nakagome, K. Pathogenesis of airway inflammation in bronchial asthma / K. Nakagome, M. Nagata // Auris. Nasus. Larynx. - 2011. - Vol. 38, № 5. -P. 555-563.

231. Neutrophil degranulation and cell lysis is associated with clinical severity in virus -induced asthma / P. A. Wark, S. L. Johnston, I. Moric [et al.] // Eur. Respir. J. - 2002. - Vol. 19, № 1. - P. 68-75.

232. New insights into the treatment of severe asthma in children / L. Giovannini-Chami, M. Albertini, P. Scheinmann, J. de Blic // Paed. Resp. Rev. - 2015. - Vol. 16, № 3. - P. 167-173.

233. Newcomb, D. C. Th17 -mediated inflammation in asthma / D. C. Newcomb, R.S. Peebles // Curr. Opin. Immunol. - 2013. - Vol. 25, № 6.

- P. 755-760.

234. NK Cell Deficiency Predisposes to Viral -Induced Th2-Type Allergic Inflammation via Epithelial. -Derived IL-25/S. / G. E. Kaiko, G. E. Phipps, P. Angkasekwinai [et al.] // J. Immunol. - 2010. - Vol. 185, № 8. -P. 4681-4690.

235. Novel treatments of asthma and allergic diseases / L. Chini, L. E. Monteferrario, S. Graziani, V. Moschese // Paediatr. Respir. Rev. -

2014. - Vol. 15, № 4. - P. 355 - 362.

236. Noutsiosa, G. Childhood asthma: causes, risks, and protective factors; a role of innate immunity / G. Noutsiosa, J. Florosa //Swiss. Med. Wkly. - 2014.

- Vol. 144. - w14036.

237. Obesity and asthma: an association modified by age of asthma onset / F. Holguin, E. R. Bleecker, W. W. Busse [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. -2011. - Vol. 127, № 6. - P. 1486-1493.

238. Odegard, J. M. Biomarkers for antigen immunotherapy in allergy and type 1 diabetes / J. M. Odegard, G. T. Nepom, E. Wambre // Clin. Immunol. -

2015. - Vol. 161, № 1. - P. 44-50.

239. Olin, J. T. Asthma: pathogenesis and novel drugs for treatment / J. T. Olin, M. E. Wechsler // BMJ. - 2014. - Vol. 349. - g5517.

240. Onishi, R. M. Interleukin -17 and its target genes: mechanisms of interleukin -17 function in disease / R. M. Onishi, S. L. Gaffen // Immunol. -2010. - Vol. 129, № 3. - P. 311-321.

241. Opina, M. T. D. Phenotype-Driven Therapeutics in Severe Asthma / M. T. D. Opina, W. C. Moore // Curr. Allergy Asthma Rep. - 2017. -Vol. 17, № 1 - P. 10.

242. Ozyigit, L. P. Innate lymphocyte cells in asthma phenotypes / L. P. Ozyigit, H. Morita, M. Akdis // Clin. Transl. Allergy. - 2015. - Vol. 5. - P. 23.

243. Papathanassiou, E. Severe asthma: anti-IgE or anti-IL-5? /E. Papathanassiou, S. Loukides, P. Bakakos // Eur. Clin. Respir. J. - 2016. -Vol. 3. - P. 31813

244. Passive smoking impairs histone deacetylase -2 in children with severe asthma / Y. Kobayashi, C. Bossley, A. Gupta [et al.] // Chest. - 2014. -Vol. 145, № 2. - P. 305-312.

245. Potential autocrine regulation of interleukin -33/ST2 signaling of dendritic cells in allergic inflammation / Z. Su, J. Lin, F. Lu [et al.] // Mucosal Immunol. - 2013. - Vol. 6, № 5. - P. 921-930.

246. Poulsen, L.K. Cytokines in allergy / L. K. Poulsen // Global Atlas of Asthma / Edit. C. A. Akdis, I. Agache - Zurich Switzerland: Eur. Academy of Allergy and Clin. Immunol., 2014. - P. 69-71.

247. Prognostic value of TH1/TH2 in infants with wheezing in a three year follow-up study / I. Chkhaidze, D. Zirakishvili, N. Shavshvishvili, N. Barnabishvili // Pneum. Alergol. Pol. - 2016 - Vol. 84, № 3. -P. 144-150.

248. Prosurvival activity for airway neutrophils in severe asthma / M. Uddin, G. Nong, J. Ward [et al.] // Thorax. - 2010. - Vol. 65, № 8. - P. 684-689.

249. Quantification of circulating house dust mite-specific IL-4-and IL-13-secreting T cells correlates with rhinitis severity in asthmatic children and

varies with the seasons / B. Michaud, R. Gouvis-Echraghi, S. Candon [et al.] // Indian. J. Clin. Biochem. - 2013. - Vol. 28, № 2. - P. 197-200.

250. Randomized trial of omalizumab (anti-IgE) for asthma in inner -city children / W.W. Busse, W. J. Morgan, P. J. Gergen [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 364, № 11. - P. 1005-1015.

251. Rasmussen, F. Mechanisms of obesity in asthma / F. Rasmussen, R. J. Hancox // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. - 2014. - Vol. 14, № 1. -P. 35-43.

252. Regulatory T cells and their roles in immune dysregulation and allergy / L. Pellerin, J. A. Jenks, P. Begin [et al.] // Immunol. Res. - 2014. - Vol. 58, № 2-3. - P. 358-368.

253. Regulatory T-cells more effectively suppress Th1-incluced airway inflammation compared with Th2 / N. Dehzad, N. T. Bopp, S. Reuter [et al.] // J. Immunol. - 2011. - Vol. 186, № 4. - P. 2238-2244.

254. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo -controlled, phase 3 trials / M. Castro, J. Zangrilli, M.E. Wechsler [et al.] // Lancet Respir. Med. - 2015. - Vol. 3, № 5 -P. 355-366.

255. Reslizumab for poorly controlled, eosinophilic asthma: a randomized, placebo controlled study / M. Castro, S. Mathur, F. Hargreave [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2011. - Vol. 184, № 10 - P. 1125-1132.

256. Research needs in allergy: An EAACI position paper, in collaboration with EFA / N. G. Papadopoulos, I. Agache, S. Bavbek [et al.] // Clin. Transl. Allergy. - 2012. - Vol. 2, № 1. - P. 21.

257. Rivas, M.N. Regulatory T cells in allergic diseases /M. N. Rivas, T. A. Chatila // J. Allergy Clin. Immunol. - 2016. - Vol. 138, № 3. -P. 639-651.

258. Risk of current asthma among adult smokers with respiratory syncytial virus illnesses in early life / N. Voraphani, D. A. Stern, A. L. Wright [et al.] //Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2014. - Vol. 190, № 4. - P. 392-398.

259. Rodrigo, G. J. Efficacy and safety of subcutaneous omalizumab vs placebo as add -on therapy to corticosteroids for children and adults with asthma: a systematic review / G. J. Rodrigo, H. Neffen, J. A. Castro-Rodriguez // Chest.

- 2011. - Vol. 139, № 1 - P. 28-35.

260. Safety profile, pharmacokinetics, and biologic activity of MEDI. -563, an anti-IL-5 receptor antibody, in a phase I study of subjects with mild asthma / W. W. Busse, R. Katial, D. Gossage [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. -2010. - Vol. 125, № 6. - P. 1237-1244.

261. Scanlon, S. Type 2 innate lymphoid cells: new players in asthma and allergy / S. Scanlon, A. McKenzie // Curr. Opin. Immunol. - 2012. - Vol. 24, № 6. - P. 707-712.

262. Scientific foundations of allergen-specificimmunotherapy for allergic disease / M. B. Soyka, W. van de Veen, D. Holzmann [et al.] // Chest. - 2014.

- Vol. 146, № 5. - P. 1347-1357.

263. Schulten, V. New strategies for allergen T-cell epitope identification: going beyond IgE / V. Schulten, B. Peters, A. Sette // Int. Arch. Allergy Immunol. -2014. - Vol. 165, № 2. - P. 75-82.

264. Scott, J. P. Antileukotriene agents for the treatment of lung disease / J. P. Scott, M. Peters-Golden // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2013. -Vol. 188, № 5. - P. 538-544.

265. Specific immunotherapy modifies allergen-specific CD4(+) T-cell responses in an epitope-dependent manner / E. Wambre, J. H. DeLong, E. A. James [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2014. - Vol. 133, № 3. -P. 872-879.

266. Systematic review of montelukast's efficacy for preventing post -bronchiolitis wheezing / W. S. Peng, X. Chen, X. Y. Yang, E. M. Liu [et al.] // Pediatr. Allergy Immunol. - 2014. - Vol. 25, № 2. - P. 143-150.

267. Targeted omics and systems medicine: personalising care / H. Zhang, M. Gustafsson, C. Nestor [et al.] // Lancet Respir. Med. - 2014. - Vol. 2, № 10. - P. 785-787.

268. Th1/Th2 cytokine pattern in Arab children with severe asthma / N. M. Al-Daghri, M. S. Alokail, H. M. Draz [et al.] // Clin. Exp. Allergy. -2014. - Vol. 44, № 2. - P. 222-230.

269. Th2-associated immunity to bacteria in teenagers and susceptibility to asthma / E. M. Hollams, B. J. Hales, C. Bachert [et al.] // Eur. Respir. J. -2010. - Vol. 36, № 3. - P. 509-516.

270. The roles of innate lymphoid cells in the development of asthma / W. Yeonduk, J. Dongjin, C. Hyun, K. Young // Immune Netw. - 2014. - Vol. 14, № 4. - P. 171-181.

271. The effects of steroid therapy on inflammatory cell subtypes in asthma / D. C. Cowan, J. Cowan, R. Palmay [et al.] // Thorax. - .2010. - Vol. 65, №5.

- P. 384-390.

272. Tregoning, J. S. Respiratory viral infections in infants: causes, clinical symptoms, virology and immunology / J. S. Tregoning, J. Schwarze // Clin. MicrobM. Rev. - 2010. - Vol. 23, № 1. - P. 74-98.

273. Triggiani, M. The Underlying Mechanisms of Asthma / M. Triggiani, M. Jutel, F. Edward // Global Atlas of Asthma / Edit. C. A. Akdis, I. Agache

- Zurich Switzerland: Eur. Academy of Allergy and Clin. Immunol., 2013. -P. 31-33.

274. Untangling asthma phenotypes and endotypes / I. Agache, I. C. Akdis, M. Jutel, J. C. Virchow // Allergy. - 2012. - Vol. 67, № 7. - P. 835-846.

275. Van de Veen, W. Mechanisms of immune regulation in allergy/ W. van de Veen // Global Atlas of Asthma / Edit. C. A. Akdis, I. Agache - Zurich Switzerland: Eur. Academy of Allergy and Clin. Immunol., 2014. - P. 90-91.

276. Viral infections and asthma:an inflammatory interface? / B. Oliver, P. Robinson, M. Peters, J. Black //Eur. Respir. J. - 2014. - Vol. 44, № 6. -P. 1666-1681.

277. Vroman, H. Mode of dendritic cell activation: thedecisive hand in Th2/Th17 cell differentiation. Implications in asthma severity? / H. Vroman, B. van den Blink, M. Kool // Immunobiology. - 2015 - Vol. 220, № 2. - P. 254-261.

278. Walford, H. H. Diagnosis and management of eosinophilic asthma: a US perspective / H. H. Walford, T. A. Doherty //J. Asthma and Allergy. - 2014. -Vol. 7. - P. 53-65.

279. Walsh, G. M. Profile of reslizumab in eosinophilic disease and its potential in the treatment of poorly controlled eosinophilic asthma / G. M. Walsh // Biologics. - 2013. - Vol. 7. - P. 7-11.

280. Weiss, S. T. New approaches to personalized medicine for asthma: Where are we? / S. T. Weiss // J. Allergy Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 129, № 2 -P. 327-334.

281. Wenzel, S. Severeasthma: from characteristicsto phenotypes to endotypes / S. Wenzel // Clin. Exp. Allergy. - 2012. - Vol. 42, № 5. - P. 650-658.

282. Wenzel, S. E. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches / S. E. Wenzel // Nat. Med. - 2012. - Vol. 18 (5). - P. 716-725.

283. Xepapadaki, P. Childhood asthma and infection: virusinduced exacerbations as determinants and modifiers / P. Xepapadaki, N. G. Papadopoulos // Eur. Respir. J. - 2010. - Vol. 36, № 2. - P. 438-445.

284. Ziegler, S. F. Thymic stromal lymphopoietin and allergic disease / S. F. Ziegler // J. Allergy Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 130, № 4. -P. 845-852.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.