Иммунобиологические свойства рекомбинантных аденовирусных наночастиц как универсальной технологической платформы для создания противогриппозных вакцин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, доктор биологических наук Шмаров, Максим Михайлович

  • Шмаров, Максим Михайлович
  • доктор биологических наукдоктор биологических наук
  • 2013, МоскваМосква
  • Специальность ВАК РФ14.03.09
  • Количество страниц 290
Шмаров, Максим Михайлович. Иммунобиологические свойства рекомбинантных аденовирусных наночастиц как универсальной технологической платформы для создания противогриппозных вакцин: дис. доктор биологических наук: 14.03.09 - Клиническая иммунология, аллергология. Москва. 2013. 290 с.

Оглавление диссертации доктор биологических наук Шмаров, Максим Михайлович

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Вакцинопрофилактика гриппа

1.2 Генетическая иммунизация

1.3 Общая характеристика рекомбинантных вирусных наноструктур и перспективы их использования в медицине

1.4 Генетические вакцины на основе РВН

1.5 Структурная организация и способы создания рекомбинантных аденовирусных наноструктур

1.6 Способы повышения эффективности генетических вакцин

2 СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы

2.2 Методы

2.3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.3.2 Экспрессия генов НА вируса гриппа конструкциями РАВН-Ад5-НА5-2, РАВН-Ад5-НА1-1, РАВН-Ад5-НАЗ-2, РАВН-Ад5-НАВ in vitro

2.3.3 Иммуногенные свойства созданных конструкций РАВН-Ад5 со вставками генов НА вирусов гриппа in vivo и выбор эффективного способа их введения в организм

2.3.5 Иммуногенность рекомбинантных НА вирусов гриппа экспрессируемых РАВН-Ад5-НА1~1, РАВН- Ад5-НАЗ-2 и РАВН- Ад5-НАВ

2.3.6 Оценка клеточного иммунного ответа у лабораторных животных, интраназально иммунизированных аденовирусом РАВН-Ад5-НА5-2

2.3.7 Перекрестный иммунный ответ при интраназальной иммунизации лабораторных животных РАВН, экспрессирующими ген НА вируса гриппа А

2.3.8 Особенности гетеросубтипического иммунного ответа при введении РАВН-Ад5, экспрессирующих НА вируса гриппа А субтипа H5N2

2.3.9 Иммуногенные свойства консервативных антигенов вируса гриппа А и попытка создания вакцин широкого спектра действия, защищающих от

2.3.10 Определение способности молекулярного адъюванта - кислого пептидогликана - взаимодействовать с Толл-подобными рецепторами врожденного иммунитета in vitro и усиливать иммуногенность РАВН-Ад5139

2.3.11 Технология получения вакцины на основе РАВН-Ад5 с помощью биореакторов волнового типа: условия культивирования клеток НЕК293, инфекция клеток РАВН-Ад5 и хроматографическая очистка РАВН-Ад5

2.3.12 Разработка методов контроля качества препаратов РАВН-Ад5

2.3.13 Доклинические исследования безопасности кандидатной вакцины против птичьего гриппа на основе РАВН-Ад5-НА5-2

2.3.14 Доклинические исследования эффективности и безопасности кандидатной трехвалентной противогриппозной вакцины на основе РАВН-Ад5, экспрессирующих НА вируса гриппа A H1N1, H3N2 и вируса гриппа В

вирусов гриппа А различных субтипов

134

220

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

264

242

261

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ Ад5 - аденовирус человека пятого серотипа БАЛ - бронхо-альвеолярный лаваж БОЕ - бляшкообразующая единица БСА — бычий сывороточный альбумин ВА-РНК - вирус-ассоциированная РНК ВИЧ - вирус иммунодефицита человека ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения ГАЕ - гемагглютинирующие единицы ГПМА - А/'-(2-гидроксипропил)-метакриламид ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ДСН - додецил сульфат натрия дНТФ — дезоксинуклеотидтрифосфат ЕТГА - единицы торможения гемагглютинации ИКП - инвертированный концевой повтор ИФА - иммуноферментный анализ ИФН - интерферон КРС - крупный рогатый скот ЛД - летальная доза мРНК - матричная РНК ОТ - обратная транскрипция п.н. - пар нуклеотидов ПСА - простато специфический антиген ПЦР - полимеразная цепная реакция ПЭГ - полиэтиленгликоль

РАВН - рекомбинантные аденовирусные наноструктуры

РВН - реакция вирус-нейтрализации

РВН - рекомбинантные вирусные наноструктуры

РГА - реакция гемагглютинации

РНК - рибонуклеиновая кислота

РТГА - реакция торможения гемагглютинации

т.п.н. - тысяч пар нуклеотидов

т.п.о. - тысяч пар оснований

Твин - полиоксиэтиленсорбитана монолаурат

Трис - гидрооксиметиламинометан

Тх - Т-клетки - помощники (хэлперы)

ТЦД - тканевая цитопатическая доза

ФНО - фактор некроза опухоли

ЦНС - центральная нервная система

ЦПД - цитопатическое действие

ЦТЛ - цитотоксический Т-лимфоцит

ЭДТА - этилендиаминтетраацетат

ЭИД - эмбриональная инфекционная доза

Ag - антиген

BPL (bipartite leader) - двухчастный лидер CELO - Chicken Embryo Lethal Orphan CD - кластер дифференцировки CMV - цитомегаловирус

DMEM - минимальная среда Игла модифицированная Дельбекко F1 - флагеллин

FAV1 (fowl adenovirus type 1) - аденовирус птиц типа

GMP - Надлежащая производственная практика

НА, Н - гемагглютинин

НЕК - эмбриональная почка человека

HRP - пероксидаза хрена

HSV-1 - вирус простого герпеса-1

IgA - иммуноглобулин А

IgG - иммуноглобулин G

ISCOM - иммуностимулирующий комплекс

LP - лидерный пептид

М - матричный белок

М2е - эктодомен М2 белка

MDCK - клетки почки собаки Мадин-Дарби

MEM - минимальная среда Игла

МНС - главный комплекс гистосовместимости

MLP - главный поздний промотор

NA, N - нейраминидаза

NP - нуклеокапсидный белок

NS - неструктурный белок

OD - оптическая плотность

рА — сигнал полиаденилирования

RIG - ген, индуцируемый ретиноевой кислотой

SEAP - секретируемая щелочная фосфотаза

SPF — свободный от вирусной и бактериальной контаминации

ТАЕ - трисацетатный буфер

TLR - Толл-подобный рецептор

ТМВ - тетраметилбензидин

TPL (tripartite leader) - трехчастный лидер

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Клиническая иммунология, аллергология», 14.03.09 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунобиологические свойства рекомбинантных аденовирусных наночастиц как универсальной технологической платформы для создания противогриппозных вакцин»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. В настоящее время эпидемиологическая ситуация по гриппу продолжает оставаться чрезвычайно напряженной во всем мире. Ежегодно регистрируются эпидемические вспышки сезонного гриппа, а также появляются новые потенциально пандемические штаммы вируса гриппа. Ежегодно вирусом гриппа инфицируются до 1 миллиарда человек, от 3 до 5 миллионов из них болеют в тяжелой форме, от 300 до 500 тысяч человек - с летальным исходом. Пандемии гриппа возникают с неопределенной периодичностью, наиболее значимая из них наблюдалась в 1918-1919 гг., которая унесла жизни 50-100 миллионов человек во всем мире [114].

В начале XXI века человечество вновь столкнулось со вспышкой гриппа, вызванной новым вирусом гриппа А субтипа НШ1, которой в июне 2009 года ВОЗ присвоила 6-ю, пандемическую, степень угрозы. К пандемиям приводит появление новых субтипов вируса гриппа, возникающих из-за постоянно происходящих в геноме возбудителя мутаций. Отсутствие иммунитета у людей к новым вариантам вируса гриппа приводит к высокому уровню заболеваемости гриппом и осложняет осуществление профилактических и противоэпидемических мероприятий.

Вакцинация является самым действенным способом профилактики гриппозной инфекции [114, 147]. Большие надежды возлагаются на разработку иммунобиологических препаратов нового поколения, основанных на рекомбинантных технологиях, неотъемлемой частью которых является использование современных сведений по молекулярной генетике вируса гриппа. Это позволяет преодолеть сложности при изготовлении вакцин из эпидемически актуальных штаммов, связанные, в том числе и с антигенной гиперизменчивостью вирусов гриппа [114].

Использование нанотехнологий и наноматериалов является одним из перспективных направлений науки и техники в XXI веке. Особенности

поведения веществ в виде наночастиц (размером менее 100 нанометров) дают широкие возможности в целенаправленном получении материалов с новыми свойствами, в том числе с особыми иммунобиологическими характеристиками.

В частности, использование биологических наноструктур на основе рекомбинантных вирусных частиц открывает большие перспективы доставки генетической информации в эукариотические клетки. В настоящее время для медицинского применения ведутся разработки большого числа генно-терапевтических препаратов и вакцин для генетической иммунизации. Поэтому применение рекомбинантных вирусов при конструировании наноструктур для последующего применения в генной терапии и генетической иммунизации является актуальным направлением медико-биологической науки [184].

Генетическая иммунизация основана на введении генетического материала в клетки организма и экспрессии в них генов целевых белков патогена. В результате полученные антигены соответствующих патогенов распознаются иммунной системой, что приводит к индукции как гуморального, так и клеточного иммунного ответа [2, 101]. Это дает генетическим вакцинам ряд преимуществ по сравнению с традиционными способами иммунизации. Во-первых, отпадает необходимость в получении и очистке антигенов, а значит в работе непосредственно с патогенами. Во-вторых, иммуногенность дозы генетической вакцины по сравнению с традиционной вакциной чаще выше вследствие активной и продолжительной наработки антигена самим организмом. В - третьих, экспрессия антигенов непосредственно в клетках организма позволяет сохранить их нативную структуру и, следовательно, точнее представлять антигенные эпитопы патогена иммунной системе «хозяина». В - четвертых, генетические вакцины безопасны, векторы не реверсируют в патогенную форму, так как направленно лишены соответствующих участков генома. Кроме того, применение различных векторов на основе рекомбинантных вирусов,

благодаря присутствию в них молекулярных патоген-ассоциированных структур, индуцирующих врожденный иммунитет, может оказывать дополнительное иммуностимулирующее действие.

В ходе научных поисков в представленной работе было выяснено, что для получения препаратов, предназначенных для людей, в качестве векторов наиболее оптимально использовать аденовирусы человека, эффективно проникающие в человеческие клетки. На сегодняшний момент наиболее изученным и часто используемым генетическим вектором являются рекомбинантные аденовирусные наночастицы на основе аденовируса человека пятого серотипа (РАВН-Ад5). Вакцины на основе РАВН-Ад5 имеют ряд преимуществ перед другими генетическими вакцинами. Во-первых, используемые для создания вакцин, РАВН~Ад5 являются репликативно-дефектными и безопасными. Безопасность РАВН-Ад5 на основе аденовирусов человека пятого серотипа с делетированными Е1 и ЕЗ областями генома подтверждается целым рядом проведенных клинических испытаний различных вакцинных и терапевтических препаратов на их основе [31, 215]. Во-вторых, применение РАВН-Ад5 позволяет проводить интраназальную иммунизацию, и, как следствие, индуцировать образование мукозального иммунного ответа, что немаловажно при вакцинации против патогенов, инфицирующих слизистые оболочки. В-третьих, разработаны быстрые и гибкие технологии получения РАВН-Ад5, позволяющие реализовать масштабное производство различных кандидатных вакцин на основе РАВН-Ад5 на одной технологической линии, без ее переоборудования и изменения регламента. Вышеперечисленные свойства делают РАВН-Ад5 хорошей технологической платформой для создания вакцин против гриппа, вызванного любыми субтипами вируса гриппа.

Важной частью при разработке вакцинных препаратов является подбор возможных адъювантов, наиболее современными из которых являются молекулярные адъюванты. Способность таких адъювантов повышать иммуногенность вакцинного антигена реализуется через взаимодействие с

паттерн-распознающими рецепторами, активация которых приводит к дополнительной стимуляции иммунных реакций. Использование таких молекулярных адъювантов позволяет добиться не только направленной индукции тех иммунных реакций, которые необходимы для формирования максимально результативной защиты организма против того или иного патогена, но и максимально снизить возможные побочные эффекты, которые могут привносить адъюванты. Поэтому актуальным направлением исследований при разработке современных вакцин является подбор молекулярных адъювантов, что также является частью данной диссертационной работы.

Интерес научного сообщества к проблемам гриппа значителен, продолжаются активные поиски надёжных и безопасных иммунобиологических средств защиты населения во многих странах, в том числе и в России.

Данная диссертационная работа, посвященная изучению иммунобиологических свойств РАВН, показателей эффективности и безопасности разработанных кандидатных вакцин, раскрывает новые перспективы в борьбе с гриппом. Использование РАВН для создания вакцин против гриппа является актуальным и представляет самостоятельный научный и практический интерес.

Цели и задачи исследования.

Цель работы: разработка, изучение иммунобиологических свойств и оценка безопасности новых противогриппозных вакцин, основанных на универсальной технологической платформе рекомбинантных аденовирусных наноструктур (РАВН).

В процессе выполнения работы предстояло решить следующие задачи:

1. Сконструировать рекомбинантные аденовирусные наночастицы (РАВН) на основе аденовируса человека 5 серотипа, экспрессирующие гены антигенов вирусов гриппа человека и птиц.

10

2. Оценить иммуногенность, активацию клеточного иммунного ответа, а также протективные свойства сконструированных РАВН, экспрессирующих гены антигенов вируса гриппа.

3. Определить возможность индукции перекрестного иммунного ответа, при введении РАВН, экспрессирующей ген гемагглютинина вируса гриппа А субтипа Н5Ш и субтипа Н5К2 .

4. Изучить механизм и степень влияния нового молекулярного адъюванта на иммуногенность РАВН-Ад5.

5. Оценить возможность разработки универсальной противогриппозной вакцины на основе РАВН-Ад5.

6. Разработать технологию получения вакцин на основе РАВН - Ад5 с помощью биореакторов волнового типа.

7. Провести доклинические исследования эффективности и безопасности кандидатной вакцины против гриппа птиц на основе РАВН-Ад5, экспрессирующих гены гемагглютинина вируса гриппа А субтипа Н5Ы2.

8. Провести доклинические исследования эффективности и безопасности кандидатной трехвалентной противогриппозной вакцины против сезонного гриппа на основе РАВН-Ад5, экспрессирующих гемагглютинины (далее НА) вируса гриппа А субтипов НШ1, НЗШ и вируса гриппа В, и содержащей новый молекулярный адъювант.

Научная новизна.

Получены оригинальные РАВН на основе аденовируса человека 5 серотипа, экспрессирующие гены НА следующих вирусов гриппа: вируса гриппа А птиц Н5Ы2 (РАВН-Ад5-НА5-2), вируса гриппа А птиц Н5Ш (РАВН-Ад5-НА5-1), вируса гриппа А человека НШ1 (РАВН-Ад5-НА1-1); вируса гриппа А человека НЗШ (РАВН-Ад5-НАЗ-2), вируса гриппа В (РАВН-Ад5-НАВ), а также конструкция РАВН-Ад5-М4-Р1, экспрессирующая ген фьюжн-белка, состоящего из четырех эктодоменов М2-

белка вируса гриппа А и флагеллина Salmonella enterica (лиганда для Толл-подобного рецептора 5).

Впервые показана индукция перекрестного гуморального иммунитета к вирусу гриппа А птиц H5N2 при иммунизации мышей РАВН-Ад5, несущими ген НА вируса гриппа А птиц H5N1. Показана длительная (24 недели) перекрестная защита животных, иммунизированных РАВН-Ад5-НА5-1, против летальной дозы вируса гриппа А птиц H5N2 (50ЛД50).

Впервые показана индукция гетеросубтипического иммунного ответа к вирусам гриппа А субтипов H1N1 и H2N3 при вакцинации лабораторных мышей РАВН-Ад5-НА5-2.

Впервые показана способность кислого пептидогликана, растительного происхождения с молекулярной массой 1000-40000 кДа, вызывать активацию Толл-подобного рецептора 4 (TLR4) врожденного иммунитета в условиях in vitro. Данный препарат усиливает иммуногенность РАВН-Ад5, что позволяет использовать его в качестве молекулярного адъюванта для производства противогриппозных вакцин на основе РАВН.

Впервые показана возможность создания универсальной противогриппозной вакцины на основе РАВН-Ад5, несущей фъюжн - белок, состоящий из четырех эктодоменов М2-белка вируса гриппа и лиганда для Толл-подобного рецептора 5 - флагеллина Salmonella enterica (РАВН-Ад 5-M4-F1), которая обеспечивала протекцию мышей от заражения летальной дозой вируса гриппа А субтипов H5N2, H2N3, H1N1.

Впервые разработана кандидатная трехвалентная противогриппозная вакцина против сезонного гриппа на основе РАВН-Ад5, экспрессирующих НА вируса гриппа А субтипов H1N1, H3N2, вируса гриппа В и содержащая молекулярный адъювант. В ходе доклинических исследований установлена её безопасность и эффективность.

Практическая значимость.

Полученные результаты исследований показывают, что РАВН-Ад5 могут служить универсальной технологической платформой для быстрого создания кандидатных противогриппозных вакцин, а предложенная технология - для их масштабного производства, что отвечает задачам здравоохранения РФ в отношении эпидемиологического благополучия населения по гриппу и целям биобезопасности страны.

Разработан лабораторный регламент получения активного компонента (РАВН-Ад5-НА5-2) кандидатной вакцины для специфической профилактики гриппа птиц у людей на основе рекомбинантных аденовирусных наночастиц (утвержден директором ФГБУ «НИИ эпидемиологии и микробиологии им.

H.Ф. Гамалеи» Минздрава России).

Отдельные результаты работы включены в методические рекомендации и указания, утвержденные руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации Г.Г.Онищенко: МР 1.2.2566-09 «Оценка безопасности наноматериалов in vitro и в модельных системах in vivo», МР 1.2.2641-10 «Определение приоритетных видов наноматериалов в объектах окружающей среды, пищевых продуктах и живых организмах», МР 1.2.2522-09 «Выявление наноматериалов, представляющих потенциальную опасность для здоровья человека», МР 1.2.2639-10 «Использование методов контроля количественного определения наноматериалов на предприятиях наноиндустрии», МУ 1.2.2520-09 «Токсико-гигиеническая оценка безопасности наноматериалов», МУ

I.2.2636-10 «Проведение санитарно-эпидемиологической экспертизы продукции, полученной с использованием нанотехнологий и наноматериалов», МУ 1.2.2745-10 «Порядок отбора проб для характеристики действия наноматериалов на лабораторных животных», МУ 1.2.2741-10 «Порядок отбора проб для выявления и идентификации наноматериалов в

лабораторных животных», МУ 1.2.2634-10 «Микробиологическая и молекулярно-генетическая оценка воздействия наноматериалов на представителей микробиоценоза», МУ 1.2.2635-10 «Медико-биологическая оценка безопасности наноматериалов».

Результаты, полученные в ходе выполнения диссертации, вошли в патенты Российской Федерации 2326942 «Способ создания рекомбинантного аденовируса птиц для вакцинации и генной терапии», 2326943 «Способ создания рекомбинантного аденовируса птиц для вакцинации против вируса гриппа птиц H5N1», 2381272 «Способ размножения вируса», 2444570 «Способ получения рекомбинантной вакцины», 2012107028 (заявка) «Рекомбинантная трехвалентная вакцина от гриппа человека».

Апробация работы. Результаты диссертационной работы были доложены на Четвертой международной конференции из серии Наука и бизнес «Нанобио- и другие новые перспективные биотехнологии» (Москва, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Вакцинология 2008. Совершенствование иммунобиологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней» (Москва, 2008), 9-м международном симпозиуме, посвященном аденовирусам (Стамбул, Турция, 2009), IV Российском симпозиуме «Белки и пептиды» (Казань, 2009), Итоговой конференция по результатам выполнения мероприятий за 2009 год в рамках приоритетного направления «Живые системы» ФЦП «Исследования и разработка научно-технического комплекса России на 2007-2012 гг.» (Москва, 2009), Международной конференции Koch Metschnikow Forum (Марбург, Германия, 2010), Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2011).

Апробация диссертационной работы состоялась на научной конференции отдела генетики и молекулярной биологии бактерий, отдела медицинской микробиологии и отдела иммунологии ФГБУ «НИИ

эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России. 01 ноября 2011 г.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 38 научных работ, из них 27 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 290 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, собственные исследования, обсуждение результатов, выводы и список используемой литературы (236 источников, из которых 10 отечественных и 226 иностранных). Работа содержит 50 таблиц и 57 рисунков.

Основные положения, выносимые на защиту.

Генетические вакцины на основе рекомбинантных аденовирусных наночастиц, экспрессирующих НА вируса гриппа А и В, при однократной интраназальной иммунизации индуцируют гуморальный и клеточный иммунный ответ, обеспечивающий высокоэффективную защиту животных от гриппа.

Технологическая платформа на основе рекомбинантных аденовирусных наноструктур является универсальной и может быть использована для разработки генетических вакцин, как против сезонных, так и против пандемических штаммов вируса гриппа. Кроме того, такая технологическая платформа может быть использована для получения противогриппозных вакцин широкого спектра действия.

Кандидатные противогриппозные вакцины на основе рекомбинантных аденовирусных наночастиц по результатам проведенных доклинических исследований являются безопасными и могут быть рекомендованы для клинических испытаний.

Разработанная технология производства противогриппозных вакцин на основе РАВН-Ад5 с использованием биореакторов волнового типа может быть использована для их масштабного производства с целью применения в рамках национального календаря прививок.

Похожие диссертационные работы по специальности «Клиническая иммунология, аллергология», 14.03.09 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Шмаров, Максим Михайлович

выводы

1. Сконструированы рекомбинантные аденовирусные наночастицы (РАВН) на основе аденовируса человека 5 серотипа, несущие гены антигенов вируса гриппа человека и птиц; установлено, что полученные РАВН-Ад5-НА5-2, РАВН-Ад5-НА 1 -1, РАВН-Ад5-НАЗ-2, РАВН-Ад5-НАВ эффективно экспрессируют рекомбинантные НА вируса гриппа А субтипов H5N2, H1N1, H3N2 и вируса гриппа В, соответственно.

2. Полученные рекомбинантные аденовирусные наночастицы, несущие, гены антигенов вируса гриппа, обеспечивают высокий уровень антител к НАм вируса гриппа, как при внутримышечном, так и при интраназальном способе введения лабораторным животным (мышам и хорькам). Показано, что титр антител достигает максимального значения через 3 месяца после однократной интраназальной иммунизации; антигемагглютинирующие антитела в сыворотке крови животных определяются не менее 9 месяцев.

3. Установлено, что в результате интраназальной иммунизации на слизистых оболочках верхних и нижних дыхательных путей детектируется высокий уровень специфических антител IgA (9-11 log2). Показано, что антитела из назальных смывов и бронхо-альвеолярных лаважей обладают вирус-нейтрализующей активностью.

4. Показано, что однократная иммунизация рекомбинантными аденовирусными наночастицами, экспрессирующими НА вируса гриппа, приводит к активации специфического клеточного иммунного ответа в регионарных лимфатических узлах.

5. Изучены протективные свойства рекомбинантных аденовирусных наночастиц, экспрессирующих НА вируса гриппа А субтипа H5N2 при заражении мышей летальной дозой (50 ЛД5о) гомологичного вируса гриппа; показано, что эффективность защиты достигает 100% к 4 неделе после однократной интраназальной иммунизации и сохраняется не менее 24 недель.

6. Впервые установлено, что интраназальная иммунизация рекомбинантными аденовирусными наночастицами, экспрессирующими НА вируса гриппа А субтйпа H5N1, обеспечивает 100% защиту животных от заражения гетерологичным штаммом вируса гриппа А субтипа H5N2.

7. Впервые показана возможность и раскрыт механизм повышения эффективности препаратов на основе рекомбинантных аденовирусных наночастиц с помощью молекулярного адъюванта - кислого пептидогликана растительного происхождения. В экспериментах in vitro показано, что кислый пептидогликан вызывает активацию Толл-подобного рецептора 4 (TLR4) врожденного иммунитета и усиливает иммуногенность наночастиц, что позволяет снижать дозу РАВН-Ад5 с 108 до Ю7БОЕ на мышь без потери эффективности индукции протективного иммунного ответа.

8. Впервые показана возможность получения противогриппозной вакцины широкого спектра действия на основе генетической конструкции PABH-Afl5-M4-Fl, несущей гены консервативного для вирусов гриппа птиц М2е антигена и лиганда для Толл-подобного рецептора 5 - флагеллина. При двукратной интраназальной иммунизации показана защита мышей от летальных доз вируса гриппа птиц H5N2 (100%) и вируса гриппа птиц H2N3 (80%).

9. Разработана лабораторная технология производства противогриппозных вакцин на основе РАВН-Ад5 с использованием биореакторов волнового типа, обеспечивающая возможность последующего масштабирования до промышленных объемов.

10. Впервые создана и охарактеризована эффективная кандидатная трехвалентная противогриппозная вакцина на основе рекомбинантных аденовирусных наночастиц, экспрессирующих НА вируса гриппа А субтипов H1N1, H3N2 и вируса гриппа В, с молекулярным адъювантом; показано, что вакцина имеет высокий индекс защиты (IP) от заражения летальными дозами вирусов гриппа А и В (от 85,7 до 100% в зависимости от штамма используемого для заражения мышей вируса гриппа).

11. Проведены доклинические исследования безопасности кандидатной вакцины для специфической профилактики гриппа А птиц Н51Ч1 у людей и кандидатной трехвалентной противогриппозной вакцины на лабораторных животных, в том числе приматах; установлено, что разработанные вакцины являются безопасными и могут быть использованы для клинических испытаний.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Шмаров, Максим Михайлович, 2013 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. ВОЗ. Грипп // Информационный бюллетень. - 2009. - v.211 (доступен: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/ru/index.html).

2. Карпов А.П., Тутыхина И.Л., Логунов Д.Ю., Верховская Л.В., Шмаров М.М., Валихов А.Ф., Шулъпин М.И., Дрыгин В.В., Народицкий B.C. Конструирование рекомбинантных аденовирусов птиц CELO, экспрессирующих гены гликопротеинов gB, gE, gl вируса болезни Марека // Биотехнология.- 2007.- №5.- с. 38-44.

3. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Молекулярное клонирование // М.: Мир, 1984.-480 с.

4. Степанова Л.А., Кузнецов O.K., Коротков A.B., Мигунов А.К. Научные основы и перспективы создания мукозальных инактивированных гриппозных вакцин // Медицинский академический журнал.- 2006.- т. 4,-с. 3-16.

5. Тутыхина И.Л., Шмаров М.М, Логунов Д.Ю., Грабко В.И., Народицкий Б.С., Гинцбург А.Л. Конструирование вектора на основе генома аденовируса птиц CELO, обеспечивающего повышенный уровень экспрессии гена секретируемой щелочной фосфатазы в непермиссивной системе in vitro и in vivo // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология.- 2008.- №4.- с. 26-31.

6. Тухватулин А. И., Логунов Д. Ю., Гитлин И. И., и др. Изучение способности лигандов рецептора NOD1 активировать транскрипционный фактор NF-kB в условиях in vitro и in vivo // Acta naturae.- 2011.-v. 3(8).- pp. 69-77.

7. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ // М.: Медицина, 2000. - 98 с.

8. Шубладзе А.К., Гайдамович С.Я. Краткий курс практической вирусологии // М.: Медгиз., 1964.- стр. 379.

9. Alemany R., Suzuki K., Curiel D.T. Blood clearance rates of adenovirus type 5 in mice // J. Gen. Virol.- 2000.- v. 81.- pp. 2605-2609.

10. Area E., Martin-Benito J., Gastaminza P., Torreira E., Valpuesta J.M., Carrascosa J.L., Ortin J. 3D structure of the influenza virus polymerase complex: localization of subunit domains // Proc Natl. Acad. Sei.- 2004.- v. 101.-pp. 308-313.

11. Bangari D.S., Shukla S., Mittal S.K. Comparative transduction efficiencies of human and nonhuman adenoviral vectors in human, murine, bovine, and porcine cells in culture // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 2005.- v. 327.-pp. 960-966.

12. Barnett B.G., Crews C.J., Douglas J.T. Targeted adenovirus vectors // Bioch. Bioph. Acta.-2002.-v. 1575(1-3).-pp. 1-14.

13. Baxi M.K., Deregt D., Robertson J., Babiuk L.A., Schlapp T., Tikoo S.K. Recombinant bovine adenovirus type 3 expressing bovine viral diarrhea virus glycoprotein E2 induces an immune response in cotton rats // Virology.-2000.- v. 278(1).- pp. 234-43.

14. Berry L.J., Douglas G.N., Hoops P., Prather N. E.. The background of immunization against salmonellosis, In Proceedings of the Fourth International Convocation of Immunology // Karger, Basel.- 1975.- v.l.- pp. 388-398.

15. Bett A.J., Haddara W., Prevec L., Graham F.L. An efficient and flexible system for construction of adenovirus vectors with insertions or deletions in early regions 1 and 3 // Proc. Natl. Acad. Sei. U S A.- 1994.- v. 91(19).- pp. 8802-8806.

16. Bischoff J.R., Kirn D.H., Williams A., Heise C., Horn S., Muna M., Ng L., Nye J.A., Sampson-Johannes A., Fattaey A., McCormick F. An adenovirus mutant that replicates selectively in p53-deficient human tumor cells // Science.- 1996.- v. 274(5286).- pp. 373-376.

17. Bonifaz L.C., Bonnyay D.P., Charalambous A., et al. In vivo targeting of antigens to maturing dendritic cells via the DEC-205 receptor improves T cell vaccination // J. Exp. Med.- 2004.- v. 199(6).- pp. 815-824.

18. Bottazzi B., Garlanda C., Salvatori G., et al. Pentraxins as a key component of innate immunity // Curr. Opin. Immunol.- 2006.- v. 18(1).- pp.10-15.

19. Boughan P.K., Argent R.H., Body-Malapel M., et al. Nucleotide-binding oligomerization domain-1 and epidermal growth factor receptor: critical regulators of f3-defensins during Helicobacter pylori infection // J. Biol. Chem.- 2006.- v. 281(17).- pp. 11637-11648.

20. Bouri K., Feero W.G., Myerburg M.M., Wickham T.J., Kovesdi I., Hoffman E.P., Clemens P.R. Polylysine modification of adenoviral fiber protein enhances muscle cell transduction // Hum. Gene Ther.- 1999.- v. 10(10).- pp. 1633-1640.

21. Brinker K.G., Garner H., Wright J.R. Surfactant protein A modulates the differentiation of murine bone marrow-derived dendritic cells // Am. J. Physiol.- 2003.- v. 284(1).- pp. 232-241.

22. Broquet A.H., Hirata Y., McAllister C.S., Kagnoff M.F. RIG-I/MDA5/MAVS are required to signal a protective IFN response in rotavirus-infected intestinal epithelium // J. Immunol.- 2011.- v. 186(3).- pp. 1618-1626.

23. Bruña-Romero O., González-Aseguinolaza G., Hafalla J.C. et al. Complete, long-lasting protection against malaria of mice primed and boosted with two distinct viral vectors expressing the same plasmodial antigen // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.- 2001.- v. 98(20).- pp. 11491-11496.

24. Buchschacher G.L. Jr., Wong-Staal F. Development of lentiviral vectors for gene therapy for human diseases // Blood.- 2000.- v. 95.- pp. 2499-2504.

25. Burdelya L.G., Krivokrysenko V.I., Tallant T.C., Strom E., Gleiberman A.S., Gupta D., Kurnasov O.V., Fort F.L., Osterman A.L., Didonato J.A., Feinstein E., Gudkov A.V. An agonist of toll-like receptor 5 has radioprotective activity in mouse and primate models // Science.- 2008.- v. -320(5873).- pp. 226-30.

26. Carroll M.L., Roy-Engel A.M., Nguyen S.V. et al. Large-scale analysis of the Alu Ya5 and Yb8 subfamilies and their contribution to human genomic diversity // J Mol Biol. - 2001. - v.311 (1). - pp. 17-40.

27. Cerullo V., Seiler M.P., Mane V. et al. Toll-like receptor 9 triggers an innate immune response to helper-dependent adenoviral vectors // Mol. Ther.- 2007.-v. 15(2).- pp. 378-385.

28. Chen G., Shaw M.H., Kim Y.G., Nunez G. NOD-like receptors: role in innate immunity and inflammatory disease // Annu Rev. Pathol.- v. 2009.- v. 4.- pp. 365-398.

29. Chen P., Kovesdi I., Bruder J.T. Effective repeat administration with adenovirus vectors to the muscle // Gene Ther.- 2000.- v. 7(7).- pp. 587-95.

30. Cheng C., Gall J.G., Kong W.P., Sheets R.L., Gomez P.L., King C.R., Nabel G.J. Mechanism of ad5 vaccine immunity and toxicity: fiber shaft targeting of dendritic cells // PLoS Pathog.- 2007.- v. 3(2).- pp. 239-245.

31. Chia W.K., Wang W.W., Teo M., Tai W.M., Lim W.T., Tan E.H., Leong S.S., Sun L., Chen J.J., Gottschalk S., Toh H.C. A phase II study evaluating the safety and efficacy of an adenovirus-{Delta}LMP1-LMP2 transduced dendritic cell vaccine in patients with advanced metastatic nasopharyngeal carcinoma // Ann Oncol.- 2011.

32. Chiarini M., Sabelli C., Melotti P., et al. PTX3 genetic variations affect the risk of Pseudomonas aeruginosa airway colonization in cystic fibrosis patients // Genes Immun.- 2010.- v. 11(8).- pp. 665-670.

33. Chillon M., Bosch A., Zabner J., Law L., Armentano D., Welsh M.J., Davidson B.L. Group D adenoviruses infect primary central nervous system cells more efficiently than those from group C // J. Virol.- 1999.- v. 73(3).-pp. 2537-2540.

34. Choi V.W., McCarty D.M. and Samulski R.J. AAV Hybrid Serotypes: Improved Vectors for Gene Delivery // Curr. Gene Ther.- 2005.- v. 5(3).- pp. 299-310.

35. demons K.V., Martinez M., Tong A.J., Stevens D.A. Resistance of MBL gene-knockout mice to experimental systemic aspergillosis // Immunol. Lett.-2010.-v. 128(2).-pp. 105-107.

36. Coller B.A., Clements D.E., Martyak T. et al. Advances in flavivirus vaccine development//1. Drugs.- 2010.- v. 13(12).- pp .880-884.

37. Croyle M.A., Patel A., Tran K.N. et al. Nasal delivery of an adenovirus-based vaccine bypasses pre-existing immunity to the vaccine carrier and improves the immune response in mice // PLoS One.- 2008.- v. 3(10).- e3548.

38. Dan J.M., Kelly R.M., Lee C.K., Levitz S.M. Role of the mannose receptor in a murine model of Cryptococcus neoformans infection // Infect Immun.-2008.- v. 76(6).- pp. 2362-2377.

39. Di Paolo D., Lenci I., Cerocchi C., et al. One-year vaccination against hepatitis В virus with a MPL-vaccine in liver transplant patients for HBV-related cirrhosis // Transpl. Int.- 2010.- v. 23(11).- pp. 1105-1112.

40. Diebold S.S., Kaisho Т., Hemmi H. et al. Innate antiviral responses by means of TLR7-mediated recognition of single-stranded RNA // Science.- 2004.- v. 303(5663).-pp. 1529-1531.

41. Diniz S.N., Nomizo R., Cisalpino P.S., et al. PTX3 function as an opsonin for the dectin-1-dependent internalization of zymosan by macrophages // J. Leukoc. Biol.- 2004.- v. 75(4).- pp. 649-56.

42. Dorokhov Y.L., Skulachev M.V., Ivanov P.A. et al. Polypurine (A)-rich sequences promote cross-kingdom conservation of internal ribosome entry // Proc. Natl. Acad. Sei. U S A.- 2002.- v. 99.- pp. 5301-5306.

43. Draper S. J., Heeney J.L. Viruses as vaccine vectors for infectious diseases and cancer // Nature reviews Microbiology.- 2010,- v. 8.- pp. 62-73.

44. Eisenbarth S.C., Colegio O.R., O'Connor W., et al. Crucial role for the Nalp3 inflammasome in the immunostimulatory properties of aluminium adjuvants // Nature.- 2008.- v. 453(7198).- pp. 1122-1126.

45. Eisenstein T.K. Evidence for 0 antigens as the antigenic determinants in "ribosomal" vaccines prepared from Salmonella // Infect Immun.- 1975.-12(2).-pp. 364-377.

46. Engering A., Geijtenbeek T.B., van Vliet S J., et al. The dendritic cell-specific adhesion receptor DC-SIGN internalizes antigen for presentation to T cells // J. Immunol.- 2002.- v. 168(5).- pp. 2118-2126.

47. Eto Y., Gao J.Q., Sekiguchi F., Kurachi S., Katayama K., Maeda M., Kawasaki K., Mizuguchi H., Hayakawa T., Tsutsumi Y., Mayumi T., Nakagawa S. PEGylated adenovirus vectors containing RGD peptides on the tip of PEG show high transduction efficiency and antibody evasion ability // J. Gene Med.- 2005.- v. 7(5).- pp. 604-612.

48. Fallaux F J., Bout A., van der Velde I., van den Wollenberg D.J., Hehir K.M., Keegan J., Auger C., Cramer S.J., van Ormondt H., van der Eb A.J., Valerio D., Hoeben R.C. New helper cells and matched early region 1-deleted adenovirus vectors prevent generation of replication-competent adenoviruses // Hum. Gene Ther.- 1998.- v. 9(13).- pp.1909-17.

49. Fallaux F.J., Kranenburg O., Cramer S.J., Houweling A., Van Ormondt H., Hoeben R.C., Van Der Eb A.J. Characterization of 911: a new helper cell line for the titration and propagation of early region 1-deleted adenoviral vectors // Hum Gene Ther.- 1996.- v. 7(2).- pp. 215-22.

50. Ferguson J.S., Martin J.L., Azad A.K., et al. Surfactant protein D increases fusion of Mycobacterium tuberculosiscontaining phagosomes with lysosomes in human macrophages // Infect. Immun.- 2006.- v. 74(12). pp. 7005-7009.

51. Figdor C.G., van Kooyk Y., Adema G.J. C-type lectin receptors on dendritic cells and Langerhans cells // Nature Rev. Immunol.- 2002.- v. 2(2).- pp. 7784.

52. Fontana L., Nuzzo M., Urbanelli L., Monaci P. General strategy for broadening adenovirus tropism // J. Virol.- 2003.- v. 77(20).- pp. 11094111104.

53. Freytag S.O., Strieker H., Movsas B. and Kim J.H. Prostate cancer gene therapy clinical trials (review) // Mol. Ther.- 2007.- v. 15(6).- pp. 1042-1052.

54. Fritz J.H., Le Bourhis L., Sellge G., et al. Nodi-mediated innate immune recognition of peptidoglycan contributes to the onset of adaptive immunity // Immunity.- 2007.-V. 26(4).- pp. 445-459.

55. Fuchs W., Romer-Oberdorfer A., Veits J., Mettenleiter T.C. Novel avian influenza virus vaccines // Rev. sci. tech. Off. int. Epiz.- 2009,- v. 28(1).- pp. 319-332.

56. Furuya Y., Regner M., Lobigs M., Koskinen A., Mullbacher A., Alsharifi M. Effect of inactivation method on the cross-protective immunity induced by whole 'killed'influenza A viruses and commercial vaccine preparations // Journal of General Virology.- 2010.- v. 91.- pp. 1450-1460.

57. Gantner B.N., Simmons R.M., Canavera S.J., et al. Collaborative induction of inflammatory responses by dectin-1 and Toll-like receptor 2 // J. Exp. Med.-2003.-v. 197(9).-pp. 1107-1117.

58. Garlanda C., Bottazzi B., Bastone A., Mantovani A. Pentraxins at the crossroads between innate immunity, inflammation, matrix deposition, and female fertility // Annu Rev. Immunol.- 2005.- v. 23.- pp. 337-266.

59. Garlanda C., Hirsch E., Bozza S., et al. Non-redundant role of the long pentraxin PTX3 in anti-fungal innate immune response // Nature.- 2002.- v. 420(6912).-pp. 182-186.

60. Garlatti V., Martin L., Lacroix M., et al. Structural insights into the recognition properties of human ficolins // J. Innate. Immun.- 2009.- v. 2(1).-pp. 17-23.

61. Ge J,. Deng G., Wen Z., Tian G., Wang Y., Shi J., Wang X., Li Y., Hu S., Jiang Y., Yang C., Yu K., Bu Z., Chen H. Newcastle disease virus-based live attenuated vaccine completely protects chickens and mice from lethal challenge of homologous and heterologous H5N1 avian influenza viruses // J. Virol.-2007.-v. 81(l)pp. 150-8.

62. Geels M., Ye K. Developments in high-yield system expressed vaccines and immunotherapy // Recent Pat Biotechnol.- 2010.- v. 4(3).- pp. 189-197.

63. Gherardi M.M., Esteban M. Recombinant poxviruses as mucosal vaccine vectors // J. Gen. Virol.- 2005.- v. 86(11).- pp. 2925-2936.

64. Giannoni E., Sawa T., Allen L., et al. Surfactant proteins A and D enhance pulmonary clearance of Pseudomonas aeruginosa // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol.- 2006.- v. 34(6).- pp. 704-710.

65. Gillis J.S. An avian influenza vaccine for humans targeting the polymerase B2 protein inside the capsid instead of hemagglutinin or neuramidase on the virus surface // Med. Hypotheses.- 2006.- v. 66(5).- pp. 975-7.

66. Girard M.P., Cherian T., Pervikov Y., Kieny M.P. A review of vaccine research and development:. human acute respiratory infections // Vaccine.-

2005,- v. 23.-pp. 5708-24.

67. Goncalves M.A., Pau M.G., de Vries A.A., Valerio D. Generation of a high-capacity hybrid vector: packaging of recombinant adenoassociated virus replicative intermediates in adenovirus capsids overcomes the limited cloning capacity of adenoassociated virus vectors // Virology.- 2001.- v. 288.- pp. 236-246.

68. Green M., Pina M. Biochemical studies of adenovirus multiplication. IV. Isolation, purification, and chemical analysis of adenovirus // Virology.-1963.-v. 20.-pp. 199-207.

69. Guillot L., Le Goffic R., Bloch S. et al. Involvement of toll-like receptor 3 in the immune response of lung epithelial cells to double-stranded RNA and influenza A virus // J. Biol. Chem.- 2005.- v. 280(7).- pp. 5571-5580.

70. Guo J., Xin H. Chinese gene therapy. Splicing out the West? // Science.-

2006.- v. 314(5803).-pp. 1232-1235.

71. Guo J., Yao L., Chen A., Xu Y., Jia R., Bo H., Dong J., Zhou J., Shu Y., Zhang Z. Construction of recombinant adenovirus co-expressing Ml and HA genes of influenza virus type A // Bing Du Xue Bao.- 2009.- v. 25(2).- pp. 107-12.

72. Guo J., Yao L., Chen A., Xu Y., Liu X., Shu Y., Zhang Z. Immunological evaluation of vector-expressed M2 and HA genes of H5N1 influenza virus in mice // Sheng Wu Gong Cheng Xue Bao.- 2010.- v. 26(5).- pp. 649-56.

73. Gupta G., Surolia A. Collectins: sentinels of innate immunity // Bioessays.-2007.- v. 29(5).- pp. 452-464.

74. Gutierrez O., Pipaon C., Inohara N., et al. Induction of Nod2 in myelomonocytic and intestinal epithelial cells via nuclear factor-kappa B activation // J. Biol. Chem.- 2002.- v. 277(44).- pp. 41701-41705.

75. Hammond J.M., McCoy R.J., Jansen E.S., Morrissy C.J., Hodgson A.L., Johnson M.A. Vaccination with a single dose of a recombinant porcine adenovirus expressing the classical swine fever virus gp55 (E2) gene protects pigs against classical swine fever // Vaccine.- 2000.- v. 18(11-12).- pp. 104050.

76. Hanahan D. Studies of transformation of Escherichia coli with plasmids // J. Mol. Biol.- 1983.- v. 166.- pp. 557-580.

77. Harrop R., John J., Carroll M.W. Recombinant viral vectors: cancer vaccines // Adv. Drug Deliv. Rev.- 2006.- v. 58(8).- pp. 931-947.

78. Hartman Z.C., Appledorn D.M., Amalfitano A. Adenovirus vector induced innate immune responses: impact upon efficacy and toxicity in gene therapy and vaccine applications // Virus Res.- 2008.- v. 132(1-2).- pp. 1-14.

79. Hess M., Cuzange A., Ruigrok R.W.H., Chroboczek J., Jacrot B. The avian adenovirus penton: two fibres and one base // J. Mol. Biol.- 1995.- v. 252.-pp. 379-385.

80. Hessel A., Schwendinger M., Holzer G.W., Orlinger K.K., Coulibaly S., Savidis-Dacho H., Zips M.L., Crowe B.A., Kreil T.R., Ehrlich H.J., Barrett P.N., Falkner F.G. Vectors based on modified vaccinia Ankara expressing influenza H5N1 hemagglutinin induce substantial cross-clade protective immunity // PLoS One.- 2011.- v. 6( 1).- e 16247.

81. Hoelscher M.A., Garg S., Bangari D.S., Belser J.A., Lu X., Stephenson I., Bright R.A., Katz J.M., Mittal S.K., Sambhara S. Development of adenoviral-

vector-based pandemic influenza vaccine against antigenically distinct human H5N1 strains in mice // Lancet.- 2006.- v. 367(9509).- pp. 475-81.

82. Hoelscher M.A., Jayashankar L., Garg S., Veguilla V., Lu X., Singh N., Katz J.M., Mittal S.K., Sambhara S. New pre-pandemic influenza vaccines: an egg-and adjuvant-independent human adenoviral vector strategy induces long-lasting protective immune responses in mice. Clin Pharmacol Ther-. 2007.- v. 82(6).- pp.665-71.

83. Hoelscher M.A., Singh N., Garg S., Jayashankar L., Veguilla V., Pandey A., Matsuoka Y., Katz J.M., Donis R., Mittal S.K., Sambhara S. A broadly protective vaccine against globally dispersed clade 1 and clade 2 H5N1 influenza viruses // J. Infect. Dis.- 2008.- v. 197(8).- pp. 1185-8.

84. Hofherr S.E., Shashkova E.V., Weaver E.A., Khare R., Barry M.A. Modification of adenoviral vectors with polyethylene glycol modulates in vivo tissue tropism and gene expression //Mol. Ther.- 2008.- v. 16(7).- pp. 1276-1282.

85. Hollmig S.T., Ariizumi K., Cruz P.D. Jr. Recognition of non-self-polysaccharides by C-type lectin receptors dectin-1 and dectin-2 // Glycobiology.- 2009.- v. 19(6).- pp. 568-575.

86. Hornung V., Ellegast J., Kim S. et al. 5'-Triphosphate RNA is the ligand for RIG-I // Science.- 2006.- v. 314(5801).- pp. 994-997.

87. Huang H., Ostroff G.R., Lee C.K., et al. Distinct patterns of dendritic cell cytokine release stimulated by fungal beta-glucans and toll-like receptor agonists // Infect Immun.- 2009.- v. 77(5).- pp. 1774-1781.

88. Huang Z., Elankumaran S., Yunus A.S., Samal S.K. A recombinant Newcastle disease virus (NDV) expressing VP2 protein of infectious bursal disease virus (IBDV) protects against NDV and IBDV // J. Virol.- 2004.- v. 78(18).-pp. 10054-10063.

89. Huleatt J.W., Nakaar V., Desai P., Huang Y., Hewitt D., Jacobs A., Tang J., McDonald W., Song L., Evans R.K., Umlauf S., Tussey L., Powell T.J. Potent immunogenicity and efficacy of a universal influenza vaccine candidate

comprising a recombinant fusion protein linking influenza M2e to the TLR5 ligand flagellin // Vaccine.- 2008.- v. 26(2).- pp. 201-14.

90. Ichinohe T., Tamura S., Kawaguchi A. et al. Cross-protection against H5N1 influenza virus infection is afforded by intranasal inoculation with seasonal trivalent inactivated influenza vaccine // J. Infect. Dis.- 2007.- v. 196(9).- pp. 1313-1320.

91. Jeannin P., Bottazzi B., Sironi M., et al. Complexity and complementarity of outer membrane protein A recognition by cellular and humoral innate immunity receptors // Immunity.- 2005.- v. 22(5).- pp. 551-560.

92. Jiang W., Swiggard W.J., Heufler C., et al. The receptor DEC-205 expressed by dendritic cells and thymic epithelial cells is involved in antigen processing //Nature.- 1995.- v. 375(6527).-pp. 151-155.

93. Johnson P.V., Blair B.M., Zeller S., Kotton C.N., Hohmann E.L. Attenuated Listeria monocytogenes vaccine vectors expressing influenza A nucleoprotein: preclinical evaluation and oral inoculation of volunteers. Microbiol. Immunol.- 2011.- v. 55(5).- pp. 304-17.

94. Johnson W. Ribosomal vaccines. I. Immunogenicity of ribosomal fractions isolated from Salmonella typhimurium and Yersinia pestis // Infect. Immun.-1972,- v. 5.-pp. 947-952.

95. Karkhanis L.U., Ross T.M. Mucosal vaccine vectors: replication-competent versus replication-deficient poxviruses // Curr. Pharm. Des.- 2007.- v. 13(19).- pp. 2015-23.

96. Kaufmann A., Salentin R., Meyer R.G. et al. Defense against influenza A virus infection: essential role of the chemokine system // Immunobiology.-2001.-v. 204(5). pp. 603-613.

97. Kawai T., Akira S. TLR signaling // Cell Death and Differentiation.- 2006.- v. 13(5).- pp. 816-825.

98. Kazan MZ, Frigo IV, Novikova SI, Klevtsova GI. Pyrogenal in treatment of patients with active and latent forms of syphilis // Vestn. Dermatol. Venerol.-1972.- v. 46(1).-pp. 62-65.

99. Klemperer H.G., Pereira H.G. Study of adenovirus by chromatography on DEAE-cellulose // Virology.- 1959.- v. 9.- pp. 536-545.

100. Klonjkowski B., Gilardi-Hebenstreit P., Hadchouel J., Randrianarison V., Boutin S., Yeh P., Perricaudet M., Kremer E.J. A recombinant El-deleted canine adenoviral vector capable of transduction and expression of a transgene in human-derived cells and in vivo // Hum. Gene Ther.- 1997.- v. 8 (17).-pp. 2103-15.

101.Knoblich H.V., Sommer S.E., Jackwood D.J. Antibody titers to infectious bursal disease virus in broiler chicks after vaccination at one day of age with infectious bursal disease virus and Marek's disease virus // Avian Dis.- 2000.-v. 44 (4).- pp. 874-84.

102. Knoblich H.V., Sommer S.E., Jackwood D.J. Antibody titers to infectious bursal disease virus in broiler chicks after vaccination at one day of age with infectious bursal disease virus and Marek's disease virus // Avian Dis.- 2000.-v. 44 (4).- pp. 874-84.

103. Kobayashi K.S., Chamaillard M., Ogura Y., et al. Nod2-dependent regulation of innate and adaptive immunity in the intestinal tract // Science.- 2005.-v. 307(5710).-pp. 731-734.

104. Kochanek S., Schiedner G., Volpers C. High-capacity 'gutless' adenoviral vectors // Curr. Opin. Mol. Ther.- 2001.- v. 3(5).- pp.- 454-463.

105. Konz J.O., Pitts L.R., Sagar S.L. Scaleable purification of adenovirus vectors // Methods Mol. Biol.- 2008.- v. 434.- pp. 13-23.

106. Kopecky-Bromberg S.A., Palese P. Recombinant vectors as influenza vaccines // Curr. Top. Microbiol. Immunol.- 2009.- v. 333.- pp. 243-67.

107. Kozak M. Recognition of AUG and alternative initiator codons is augmented by G in position +4 but is not generally affected by the nucleotides in positions +5 and +6 // EMBO J.- 1997.- v. 16(9) pp. 2482-2492.

108. Krause A., Joh J.H., Hackett N.R., Roelvink P.W., Bruder J.T., Wickham T.J., Kovesdi I., Crystal R.G., Worgall S. Epitopes expressed in different

adenovirus capsid proteins induce different levels of epitope-specific immunity // J. Virol.- 2006.- v. 80(11).- pp. 5523-5530.

109. Kreijtz J.H., Suezer Y., de Mutsert G., van den Brand J.M., van Amerongen G., Schnierle B.S., Kuiken T., Fouchier R.A., Lower J., Osterhaus A.D., Sutter G., Rimmelzwaan G.F. Recombinant modified vaccinia virus Ankara expressing the hemagglutinin gene confers protection against homologous and heterologous H5N1 influenza virus infections in macaques // J. Infect. Dis.-

2009.-v. 199(3).-pp. 405-13.

110. Kreijtz J.H., Süzer Y., Bodewes R., Schwantes A., van Amerongen G., Verburgh R.J., de Mutsert G., van den Brand J., van Trierum S.E., Kuiken T., Fouchier R.A., Osterhaus A.D., Sutter G., Rimmelzwaan G.F. Evaluation of a modified vaccinia virus Ankara (MVA)-based candidate pandemic influenza A/H1N1 vaccine in the ferret model // J. Gen. Virol.- 2010.- v. 91(Pt 11).- pp. 2745-52.

111. Kremer E.J., Boutin S., Chillón M., Danos O. Canine adenovirus vectors: an alternative for adenovirus-mediated gene transfer // J. Virol.- 2000.- v. 74(1).-pp. 505-12.

112. Kurt-Jones E.A., Chan M., Zhou S. et al. Herpes simplex virus 1 interaction with Toll-like receptor 2 contributes to lethal encephalitis // Proc. Natl. Acad. Sci.US A.- 2004.-v. 101(5).-pp. 1315-20.

113.Kyriakis C.S., De Vleeschauwer A., Barbé F., Bublot M., Van Reeth K. Safety, immunogenicity and efficacy of poxvirus-based vector vaccines expressing the haemagglutinin gene of a highly pathogenic H5N1 avian influenza virus in pigs // Vaccine.- 2009.- v. 27(16).- pp. 2258-64.

114. Lambert L.C., Fauci A.S. Influenza vaccines for the future // N.Engl.J.Med. -

2010. - v.363. -pp.2036-44.

115. Lanciotti J., Song A., Doukas J., Sosnowski B., Pierce G., Gregory R., Wadsworth S., O'Riordan C. Targeting adenoviral vectors using heterofunctional polyethylene glycol FGF2 conjugates // Mol. Ther.- 2003.- v. 8(1).- pp. 99-107.

116. Lasaro M.O., Ertl H.C.New insights on adenovirus as vaccine vectors // Mol Ther.-2009.-v. 17(8).-pp. 1333-9.

117. Laver W.G., Younghusband H.B., Wrigley N.G. Purification and properties of chick embryo lethal orphan virus (an avian adenovirus) // Virology.- 1971.-v. 45(3).-pp. 598-614.

118. Le Goffic R., Balloy V., Lagranderie M. et al. Detrimental contribution of the Toll-like receptor (TLR)3 to influenza A virus-induced acute pneumonia // PLoS Pathog.- 2006.- v. 2(6).- e53.

119. Ledford J.G., Goto H., Potts E.N., et al. SP-A preserves airway homeostasis during Mycoplasma pneumoniae infection in mice // J. Immunol.- 2009.- v. 182(12).- pp. 7818-7827.

120. Lee Y.B., Glover C.P., Cosgrave A.S. et al. Optimizing regulatable gene expression using adenoviral vectors // Uney. J.B. Exp. Physiol.- 2005.- v. 90.-pp. 33-37.

121. Lees C.Y., Briggs D.J., Wu X. et al. Induction of protective immunity by topic application of a recombinant adenovirus expressing rabies virus glycoprotein // Vet. Microbiol.- 2002.- v. 85(4).- pp. 295-303.

122. Legerski R.J., Robberson D.L. Analysis and optimization of recombinant DNA joining reactions // J. Mol. Biol.- 1985.- v. 181.- pp. 297-312.

123. Leppard K.N. Adenoviruses: Molecular Biology. Encyclopedia of Virology // 2008,- Therd edition.- pp. 17-23.

124. LeVine A.M., Whitsett J.A., Hartshorn K.L., et al. Surfactant protein D enhances clearance of influenza A virus from the lung in vivo // J. Immunol.-2001.-v. 167(10).-pp. 5868-5873.

125. Li P., Bellett A.J.D., Parish C.R. The structural proteins of chick embryo lethal orphan virus (fowl adenovirus type 1) // J. Gen. Virol.- 1984.- v. 65.-pp.1803-1815.

126. Li Y., Pong R.C., Bergelson J.M., Hall M.C., Sagalowsky A.I., Tseng C.P., Wang Z., Hsieh J.T. Loss of adenoviral receptor expression in human bladder

cancer cells: a potential impact on the efficacy of gene therapy // Cancer Res.-1999.- v. 59(2).- pp. 325-333.

127. Lieber A., Steinwaerder D.S., Carlson C.A., Kay M.A. Integrating adenovirus-adeno-associated virus hybrid vectors devoid of all viral genes // J. Virol. -1999.- v. 73(11).- pp. 9314-9324.

128. Liniger M., Zuniga A., Nairn H.Y. Use of viral vectors for the development of vaccines // Expert Rev Vaccines.- 2007.- v. 6(2).- pp. 255-66.

129. Liu M.A. Immunologic basis of vaccine vectors // Immunity.- 2010.- v. 33(4).- pp. 504-15.

130. Liu Y., Endo Y., Iwaki D., et al. Human M-ficolin is a secretory protein that activates the lectin complement pathway // J. Immunol. 2005.- v. 175(5).- pp. 3150-3156.

131. Logan J., Shenk T. Adenovirus tripartite leader sequence enhances translation of mRNAs late after infection // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.- 1984.- v. 81.-pp. 3655-3659.

132. Lozier J.N., Metzger M.E., Donahue R.E., Morgan R.A. Adenovirus-mediated expression of human coagulation factor IX in the rhesus macaque is associated with dose-limiting toxicity // Blood.- 1999.- v. 94(12).- p. 39683975.

133. Ma Y.G., Cho M.Y., Zhao M., et al. Human mannosebinding lectin and L-ficolin function as specific pattern recognition proteins in the lectin activation pathway of complement // J. Biol. Chem.- 2004.- v. 279(24).- pp. 2530725312.

134. Maizel J.V.J., White D.O., Scharff M.D. The polypeptides of adenovirus: I. Evidence for multiple protein components in the vition and a comparison of type 2, 7A, and 12 // Virolog.- 1968.- v. 36.- pp. 115-125.

135. Marconi P., Argnani R., Epstein A.L., Manservigi R. HSV as a vector in vaccine development and gene therapy // Adv. Exp. Med. Biol.- 2009.- v. 655.-pp. 118-144.

136. Masumoto J., Yang K., Varambally S., et al. Nodi acts as an intracellular receptor to stimulate chemokine production and neutrophil recruitment in vivo // J. Exp. Med.- 2006.- v. 203(1).- pp. 203-213.

137. Matsushita M. Ficolins: complement-activating lectins involved in innate immunity // J. Innate. Immun.- 2009.- v. 2(1).- pp. 24-32.

138. McDonald W.F., Huleatt J.W., Foellmer H.G. et al. A West Nile virus recombinant protein vaccine that coactivates innate and adaptive immunity // J. Infect. Dis.- 2007.- v. 195(11).- pp. 1607-1617.

139. Michou A., Lehrmann H., Saltik M., Cotten M. Mutational analysis of the avian adenovirus CELO, which provides a basis for gene delivery vectors // J. Virol.- 1999.- v. 73.- pp. 1399-1410.

140. Miller C.R., Buchsbaum D.J., Reynolds P.N., Douglas J.T., Gillespie G.Y., Mayo M.S., Raben D., Curiel D.T. Differential susceptibility of primary and established human glioma cells to adenovirus infection: targeting via the epidermal growth factor receptor achieves fiber receptor-independent gene transfer// Cancer Res.- 1998.- v. 58(24).- pp. 5738-5748.

141. Montgomery D.L., Shiver J.W., Leander K.R. et al. Heterologous and homologous protection against influenza A by DNA vaccination: optimization of DNA vectors // DNA Cell Biol.- 1993.- v. 12(9). pp. 777-783.

142. Nakaya T., Cros J., Park M.S., Nakaya Y., Zheng H., Sagrera A., Villar E., Garcia-Sastre A., Palese P. Recombinant Newcastle disease virus as a vaccine vector // J. Virol.- 2001.- v. 75(23).- pp. 11868-11873.

143. Nakhaei P., Genin P., Civas A., Hiscott J. RIG-I-like receptors: sensing and responding to RNA virus infection // Semin Immunol.- 2009.- v. 21(4).- pp. 215-222.

144. Nauta A.J., Bottazzi B., Mantovani A., et al. Biochemical and functional characterization of the interaction between pentraxin 3 and Clq // Eur. J. Immunol.- 2003.-v. 33(2).- pp. 465-73.

145. Nepomuceno R.R., Ruiz S., Park M., Tenner AJ. ClqRP is a heavily O-glycosylated cell surface protein involved in the regulation of phagocytic activity // J. Immunol.- 1999.- v. 162(6).- pp. 3583-3589.

146. Nguyen J.T., Wu P., Clouse M.E., Hlatky L., Terwilliger E.F. Adeno-associated virus-mediated delivery of antiangiogenic factors as an antitumor strategy // Cancer Res-. 1998.- v. 58.- pp. 5673-5677.

147. Nichol K.L., Treanor J.J. Vaccines for seasonal and pandemic influenza. J Infect Dis 2006; 194: Suppl 2:S111-S118.

148. Nishikawa Y., Iwata A., Katsumata A., Xuan X., Nagasawa H., Igarashi I., Fujisaki K., Onsuka H., Mikami T. Expression of canine interferon-gamma by a recombinant vaccinia virus and its antiviral effect // Virus Res.- 2001.- v. 75(2).-pp. 113-21.

149. Noureddini S.C., Curiel D.T. Genetic targeting strategies for adenovirus // Mol. Pharm.- 2005.- v. 2(5).- pp. 341-347.

150. Ogawara K., Rots M.G., Kok R.J., Moorlag H.E., Van Loenen A.M., Meijer D.K., Haisma H.J., Molema G. A novel strategy to modify adenovirus tropism and enhance transgene delivery to activated vascular endothelial cells in vitro and in vivo // Hum. Gene Ther.- 2004.- v. 15(5).- pp. 433-443.

151.0'Hagan D.T. MF59 is a safe and potent vaccine adjuvant that enhances protection against influenza virus infection // Expert. Rev. Vaccines.- 2007.-v. 6(5).-pp. 699-710.

152. Palm N.W., Medzhitov R. Pattern recognition receptors and control of adaptive immunity // Immunol Rev.- 2009.- v. 227(1).- pp. 221-233.

153. Panda A., Huang Z., Elankumaran S., Rockemann D.D., Samal S.K. Role of fusion protein cleavage site in the virulence of Newcastle disease virus // Microb. Pathog.- 2004.- v. 36(1).- pp. 1-10.

154. Pantaleo G., Esteban M., Jacobs B., Tartaglia J. Poxvirus vector-based HIV vaccines. Curr. Opin. HIV AIDS.- 2010.- v. 5(5).- 391-6.

155. Peek L.J., Middaugh C.R. and Berkland C. Nanotechnology in Vaccine Delivery // Adv. Drug Deliv. Rev.- 2008.- v. 60(8).- pp. 915-928.

156. Pichlmair A., Schulz O., Tan C.P. et al. RJG-I-mediated antiviral responses to single-stranded RNA bearing 5'-phosphates // Science.- 2006.- v. 314(5801).-997-1001.

157. Pickles R.J., McCarty D., Matsui H., Hart P.J., Randell S.H., Boucher R.C. Limited entry of adenovirus vectors into well-differentiated airway epithelium is responsible for inefficient gene transfer // J. Virol.- 1998.- v. 72(7).- pp. 6014-6023.

158. Pincha M., Sundarasetty B.S., Stripecke R. Lentiviral vectors for immunization: an inflammatory field // Expert Rev Vaccines.- 2010.V.- 9(3).-pp. 309-321.

159. Qiao C., Tian G., Jiang Y., Li Y., Shi J., Yu K., Chen H. Vaccines developed for H5 highly pathogenic avian influenza in China // Ann. N Y Acad. Sci.-2006.-v. 1081.-pp. 182-92.

160. Qiao C., Yu K., Jiang Y., Jia Y., Tian G., Liu M., Deng G., Wang X. et al. Protection of chickensagainst highly lethal H5N1 and H7N1 avian influenza viruseswith a recombinant fowlpox virus co-expressingH5 haemagglutinin and N1 neuraminidase genes // Avian Pathol.- 2003.-v. 32.- pp. 25-32.

161. Qiao C., Yu K., Jiang Y., Li C., Tian G., Wang X., Chen H. Development of a recombinant fowlpox virus vector-based vaccine of H5N1 subtype avian influenza // Dev. Biol. (Basel).- 2006.- v. 124.- pp. 127-32.

162. Rasmussen U.B., Benchaibi M., Meyer V., Schlesinger Y., Schughart K. Novel human gene transfer vectors: evaluation of wild-type and recombinant animal adenoviruses in human-derived cells // Hum. Gene Ther.- 1999.- v. 10(16).- pp. 2587-99.

163. Reddy P.S., Idamakanti N., Chen Y., Whale T., Babiuk L.A., Mehtali M., Tikoo S.K. Replication-defective bovine adenovirus type 3 as an expression vector // Virol.- 1999.- v.73(l 1).- pp. 9137-44.

164. Reddy P.S., Idamakanti N., Hyun B.H., Tikoo S.K., Babiuk L.A. Development of porcine adenovirus-3 as an expression vector // J. Gen Virol.-1999.- v. 80(Pt 3).- pp. 563-70.

165. Reed L.J., Muench H. A simple method of estimating fifty per cent endpoints // Am. J. Hyg.- 1938.- v. 27.- pp. 493^97.

166. Reifing N., Hölscher C., Fehrenbach A. et al. Cutting edge: Toll-like receptor (TLR)2- and TLR4-mediated pathogen recognition in resistance to airborne infection with Mycobacterium tuberculosis // J. Immunol.- 2002.- v. 169(7).-pp. 3480-3484.

167. Richardson J.S., Yao M.K., Tran K.N. et al. Enhanced protection against Ebola virus mediated by an improved adenovirus-based vaccine // PLoS One.-2009.- v. 4(4).- e5308.

168. Rihova B. Biocompatibility and immunocompatibility of water-soluble polymers based on HPMA // Compos. Part. B. Eng.- 2007.- v. 38.- pp. 386397.

169. Robertson J.S. Safety considerations for nucleic acid vaccines // Vaccine.-1994.- v. 12(16).- v. 1526-1528.

170. Rodrigues T., Carrondo M.J., Alves P.M., Cruz P.E. Purification of retroviral vectors for clinical application: biological implications and technological challenges // J. Biotechnol.- 2007.- v. 127(3).- pp. 520-541.

171. Rogers G.N., Pritchett T.J., Lane J.L., Paulson J.C. Differential sensitivity of human, avian, and equine influenza A viruses to a glycoprotein inhibitor of infection: selection of receptor specific variants // Virology.- 1983.- v. 131.-pp. 394-408.

172. Russell W. C. Adenoviruses: update on structure and function // J. General Virology.- 2009.- v. 90.- pp. 1-20.

173. Saijo S., Ikeda S., Yamabe K., et al. Dectin-2 recognition of alpha-mannans and induction of Thl7 cell differentiation is essential for host defense against Candida albicans // Immunity.- 2010,- v. 32(5).- pp. 681-691.

174. Saijo S., Ikeda S., Yamabe K., et al. Dectin-2 recognition of alpha-mannans and induction of Thl7 cell differentiation is essential for host defense against Candida albicans // Immunity.- 2010.- v. 32(5).- pp. 681-691.

175. Saini V., Martyshkin D.V., Mirov S.B., Perez A., Perkins G., Ellisman M.H., Towner V.D., Wu H., Pereboeva L., Borovjagin A., Curiel D.T., Everts M. An adenoviral platform for selective self-assembly and targeted delivery of nanoparticles // Small.- 2008.- v. 4(2).- pp. 262-269.

176. Scaria A., St George J.A., Jiang C., Kaplan J.M., Wadsworth S.C., Gregory R.J. Adenovirus-mediated persistent cystic fibrosis transmembrane conductance regulator expression in mouse airway epithelium // J. Virol.-1998.- v. 72(9).-pp. 7302-9.

177. Segerman A., Mei Y.F., Wadell G. Adenovirus types 1 lp and 35p show high binding efficiencies for committed hematopoietic cell lines and are infective to these cell lines // J. Virol.- 2000.- v.- 74(3).- pp. 1457-1460.

178. Shenk T. Adenoviridae: the viruses and their replication. // Fields virology. / Eds Fields B.N., Knipe D.M., Howley P.M. Fhiladelfhia: 3rd ed. LippincottRaven Publishers, 1996.- pp. 2111-2148.

179. Sheppard M., Werner W., Tsatas E., McCoy R., Prowse S., Johnson M. Fowl adenovirus recombinant expressing VP2 of infectious bursal disease virus induces protective immunity against bursal disease // Arch. Virol.- 1998.- v. 143(5).-pp. 915-30.

180. Shi L., Takahashi K., Dundee J., et al. Mannose-binding lectin-deficient mice are susceptible to infection with Staphylococcus aureus // J. Exp. Med.-2004.-v. 199(10).-pp. 1379-1390.

181. Shi Z., Zeng M., Yang G., Siegel F., Cain L.J., van Kampen K.R., Elmets C.A., Tang D.C. Protection against tetanus by needle-free inoculation of adenovirus-vectored nasal and epicutaneous vaccines // J. Virol.- 2001.- v. 75(23).- pp. 11474-82.)

182. Shinde V., Bridges C.B., Uyeki T.M., Shu B., Balish A., Xu X., Lindstrom S., Gubareva L.V., Deyde V., Garten R.J., Harris M., Gerber S., Vagasky S., Smith F., Pascoe N., Martin K., Dufficy D., Ritger K., Conover C., Quinlisk P., Klimov A., Bresee J.S., Finelli L. Triple-reassortant swine influenza A

(HI) in humans in the United States, 2005-2009 // N. Engl. J. Med.- 2009.- v. 18;360(25), pp. 2616-25.

183. Silva G.K., Gutierrez F.R., Guedes P.M., et al. Cutting edge: nucleotide-binding oligomerization domain 1-dependent responses account for murine resistance against Trypanosoma cruzi infection // J. Immunol.- 2010.- v. 184(3).-pp. 1148-1152.

184. Singh P., Gonzalez M.J., Manchester M. Viruses and their uses in nanotechnology // Drug Development Research.- 2006.- V. 67.- I. 1.- pp. 2341.

185. Singh R., Kostarelos K. Designer adenoviruses for nanomedicine and nanodiagnostics // Trends in Biotechnology.- 2009.- v. 27(4).- pp. 220-229.

186. Singh V. Disposable bioreactor for cell culture using wave induced agitation // Cytotechnology. - 1999. - v.30. - pp. 149-158.

187. Sipo I., Knauf M., Fechner H., Poller W., Planz O., Kurth R., Norley S. Vaccine protection against lethal homologous and heterologous challenge using recombinant AAV vectors expressing codon-optimized genes from pandemic swine origin influenza virus (SOIV) // Vaccine.- 2011.- v. 29(8).-pp. 1690-9.

188. Slater L., Bartlett N.W., Haas J.J., et al. Co-ordinated role of TLR3, RIG-I and MDA5 in the innate response to rhinovirus in bronchial epithelium // PLoS Pathog.- 2010.- v. 6(11).- elOOl 178.- pp.1-13.

189. Smirnov Y.A., Lipatov A.S., Gitelman A.K. et al. Prevention and treatment of bronchopneumonia in mice caused by mouse-adapted variant of avian H5N2 influenza A virus using monoclonal antibody against conserved epitope in the HA stem region.// Arch Virol. - 2000. - v.l45(8). - pp.1733-41.

190. Smirnov Y.A., Lipatov A.S., Van Beek R., Gitelman A.K., Osterhaus A.D., Claas E.C. Characterization of adaptation of an avian influenza A (H5N2) virus to a mammalian host // Acta. Virol.- 2000.- v. 44.- pp. 1-8.

191. Soudais C., Boutin S., Hong S.S., Chillon M., Bergelson J.M., Boulanger P., Kremer E.J. Canine adenovirus type 2 attachment and internalization: coxsackievirus-adenovirus receptor, alternative receptors, and an RGD-independent pathway // J. Virol.- 2000.- v. 74(22).- pp. 10639-49.

192. Soudais C., Laplace-Builhe C., Kissa K., Kremer E.J. Preferential transduction of neurons by canine adenovirus vectors and their efficient retrograde transport in vivo //FASEB J.- 2001.- v. 15(12).- pp. 2283-5. (1260)

193. Souza A.P., Haut L., Reyes-Sandoval A., Pinto A.R. Recombinant viruses as vaccines against viral diseases // Braz. J. Med. Biol. Res.- 2005.- v. 38(4).-pp. 509-522.

194. Souza A.P., Haut L., Reyes-Sandoval A., Pinto A.R. Recombinant viruses as vaccines against viral diseases // Braz. J. Med. Biol. Res.- 2005.- v. 38(4).-pp. 509-522.

195. Stambach N.S., Taylor M.E. Characterization of carbohydrate recognition by langerin, a C-type lectin of Langerhans cells // Glycobiology.- 2003.- v. 13(5).-pp. 401-410.

196. Stewart P.L., Fuller S.D., Burnett R.M. Difference imaging of adenovirus: bridging the resolution gap between X-ray crystallography and electron microscopy // EMBO J.- 1993.- v. 12(8).- pp. 2589.

197. Sugimoto M., Germain R.N., Chedid L., Benacerraf B. Enhancement of carrier-specific helper T cell function by the synthetic adjuvant, N-acetyl muramyl-l-alanyl-d-isoglutamine (MDP) // J. Immunol.- 1978.- v. 120(3).-pp. 980-982.

198. Sugimoto R, Yae Y, Akaiwa M, et al. Cloning and characterization of the Hakata antigen, a member of the ficolin/opsonin p35 lectin family // J. Biol. Chem. 1998.- v. 273(33).- pp. 20721-20727.

199. Sui J., Hwang W.C., Perez S. et al. Structural and functional bases for broad-spectrum neutralization of avian and human influenza A viruses // Nat. Struct. Mol. Biol. - 2009. - v.16(3). - pp.265-73.

200. Sullivan N.J., Sanchez A., Rollin P.E. et al. Development of a preventive vaccine for Ebola virus infection in primates // Nature.- 2000.- v. 408(6812).-pp. 605-609.

201. Sun J.Y., Anand-Jawa V., Chatterjee S., Wong K.K. Immune responses to adeno-associated virus and its recombinant vectors // Gene Ther.- 2003.- v. 10(11).-pp. 964-76.

202. Svajger U., Anderluh M., Jeras M., Obermajer N. C-type lectin DC-SIGN: an adhesion, signalling and antigen-uptake molecule that guides dendritic cells in immunity // Cell Signal.- 2010.- v. 22(10).- pp. 1397-1405.

203. Sylte M., Hubby B., Suarez D. Influenza neuraminidase antibodies provide partial protection for chickens against high pathogenic avian influenza infection // Vaccine.- 2007 v. 25.- pp. 3763-3772.

204. Takada A., Matsushita S., Ninomiya A., Kawaoka Y., Kida H. Intranasal immunization with formalin-inactivated virus vaccine induces a broad spectrum of heterosubtypic immunity against influenza A virus infection in mice //Vaccine.- 2003.- v. 21(23).- pp. 3212-8.

205. Takeuchi O., Hoshino K., Akira S. Cutting edge: TLR2-deficient and MyD88-deficient mice are highly susceptible to Staphylococcus aureus infection //J. Immunol.- 2000.- v. 165(10).- pp. 5392-5396.

206. Tan P.K., Michou A., Bergelson J.M., Cotten M. Defining CAR as a cellular receptor for the avian adenovirus CELO using a genetic analysis of the two viral fibre proteins // J. Gen. Virol.- 2001,- v. 82.- pp. 1465-1472.

207. Tang D.C., DeVit M., Johnston S.A. Genetic immunization is a simple method for eliciting an immune response // Nature.- 1992.- v. 356(6365). Pp. 152-154.

208. Tao N., Gao G.P., Parr M., Johnston J., Baradet T., Wilson J.M., Barsoum J., Fawell S.E. Sequestration of adenoviral vector by Kupffer cells leads to a nonlinear dose response of transduction in liver // Mol. Ther.- 2001,- v. 3(1).-pp. 28-35.

209. Taubenberger J.K., Morens D.M. 1918 Influenza: the mother of all pandemics // Emerg. Infect. Dis.- 2006.- v. 12.- pp. 15-22.

210. Throsby M., van den Brink E., Jongeneelen M., Poon L.L., Alard P., Cornelissen L., Bakker A., Cox F., van Deventer E., Guan Y., Cinatl J., ter Meulen J., Lasters I., Carsetti R., Peiris M., de Kruif J., Goudsmit J. Heterosubtypic neutralizing monoclonal antibodies cross-protective against H5N1 and H1N1 recovered from human IgM+ memory B cells // PLoS One.-2008.- v. 3(12).- e3942.

211. Tian Y., Zhang H.H., Wei L., Du S.C., Chen H.S., Fei R., Liu F. The functional evaluation of dendritic cell vaccines based on different hepatitis C virus nonstructural genes // Viral Immunol.- 2007.- v. 20(4).- pp. 553-561.

212. Toro H., Tang D.C., Suarez D.L., Zhang J., Shi Z. Protection of chickens against avian influenza with non-replicating adenovirus-vectored vaccine // Vaccine.- 2008.- v. 26(21).- pp. 2640-6.

213. Tripathy D.N., Schnitzlein W.M. Expression of avian influenza virus haemagglutinin by recombinant fowlpox virus // Avian Dis.- 1991.- v. 35.-pp. 186-191.

214. Tsuji S., Matsumoto M., Takeuchi O., et al. Maturation of human dendritic cells by cell wall skeleton of Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin: involvement of toll-like receptors // Infect. Immun.- 2000.- v. 68(12).- pp. 6883-6890.

215. Van Kampen K.R., Shi Z., Gao P., Zhang J., Foster K.W., Chen D.T., Marks

D., Elmets C.A., Tang D.C. Safety and immunogenicity of adenovirus-vectored nasal and epicutaneous influenza vaccines in humans // Vaccine.-2005.- v. 23(8).- pp. 1029-36. (1008)

216. Van Vliet S.J., Garcia-Vallejo J.J., van Kooyk Y. Dendritic cells and C-type lectin receptors: coupling innate to adaptive immune responses // Immunol. Cell Biol.- 2008.- v. 86(7).- pp. 580-587.

217. Veits J., Wiesner D., Fuchs W., Hoffmann B., Granzow H., Starick E., Mündt

E., Schirrmeier H., Mebatsion T., Mettenleiter T.C., Römer-Oberdörfer A.

Newcastle disease virus expressing H5 hemagglutinin gene protects chickens against Newcastle disease and avian influenza // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.- 2006.-v. 103(21).-pp. 8197-202.

218. Vigil A., Park M.S., Martinez O., Chua M.A., Xiao S., Cros J.F., Martinez-Sobrido L., Woo S.L., Garcia-Sastre A. Use of reverse genetics to enhance the oncolytic properties of Newcastle disease virus // Cancer Res.- 2007.- v. 67(17).-pp. 8285-8292.

219. Wang M., Shu Y., Qu J.G., Wang J.W., Hong T. Improved expression of human rotavirus G1VP7 and G3VP7 antigens in the recombinant adenoviruses by codon optimization// Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi.- 2008.- v. 22(6).- pp. 437-9.

220. Webster R.G., Kawaoka Y., Taylor J., Weinberg R., Paoletti E. Efficacy of nucleoprotein andhaemagglutinin antigens expressed in fowlpox virus asvaccine for influenza in chickens // Vaccine.- 1991.- v.- 9 (5).- pp. 303308.

221. West A.P., Koblansky A.A., Ghosh S. Recognition and signaling by toll-like receptors // Annu. Rev. Cell. Dev. Biol.- 2006.- v. 22.- pp. 409-437.

222. Wickham T.J., Segal D.M, Roelvink P.W., Carrion M.E., Lizonova A., Lee G.M., Kovesdi. I. Targeted adenovirus gene transfer to endothelial and smooth muscle cells by with bispecific antibodies // J.Virol.- 1996.- v. 70(11).-pp. 6831-6838.

223. Wolff J.A., Malone R.W., Williams P.et al. Direct gene transfer into mouse muscle in vivo // Science.- 1990.- v. 247(1).- pp. 1465-8.

224. Wood J.M., Robertson J.S. From lethal virus to life-saving vaccine: developing inactivated vaccines for pandemic influenza // Nat. Rev. Microbiol.-2004.- v. 2(10).-pp. 842-7.

225. Xie Y., Sun H.X., Li D. Platycodin d improves the immunogenicity of newcastle disease virus-based recombinant avian influenza vaccine in mice // Chem. Biodivers.- 2010.- v. 7(3).- pp. 677-89.

226. Xu Z.Z., Hyatt A., Boyle D.B., Both G.W. Construction of ovine adenovirus recombinants by gene insertion or deletion of related terminal region sequences // Virology.- 1997.- v. 230(1).- pp. 62-71.

227. Yamada C., Sano H., Shimizu T., et al. Surfactant protein A directly interacts with TLR4 and MD-2 and regulates inflammatory cellular response. Importance of supratrimeric oligomerization // J. Biol. Chem.- 2006.- v. 281(31).-pp. 21771-21780.

228. Yang J.L., Wang H.L., Wang S.X., Yang P., Liu K.T., Jiang C.Y. High-level expression, purification and characterization of codon-optimized recombinant hemagglutinin 5 proteins in mammalian cells // Chin. Med. J. (Engl).- 2010.-v. 123(8).-pp. 1073-7.

229. Yang Y., Li Q., Ertl H.C. and Wilson J.M. Cellular and humoral immune responses to viral antigens create barriers to lung-directed gene therapy with recombinant adenoviruses // J. Virol. - 1995.

230. Yo H.J., Young H. B., Yoon J.L. et al. Cold-adapted pandemic 2009 H1N1 influenza virus live vaccine elicits cross-reactive immune responses against seasonal and H5 influenza a viruses // J. Virol. - 2012. - v. 86(10). - pp. 5953 -5958.

231. Youmans A.S., Youmans G.P. Immunogenic activity of a ribosomal fraction obtained from mycobacterium tuberculosis // J Bacterid.- 1965 v. 89.- pp. 291-1298.

232. Zabner J., Freimuth P., Puga A., Fabrega A., M.J. Welsh. Lack of high affinity fiber receptor activity explains the resistance of ciliated airway epithelia to adenovirus infection // J. Clin. Investig.- 1997.- v. 100(5).- pp.

H44_1149.

233. Zabner J., Petersen D.M., Puga A.P. et al. Safety and efficacy of repetitive adenovirus-mediated transfer of CFTR cDNA to airway epithelia of primates and cotton rats // Nat. Genet.- 1994.- v. 6(1).- pp. 75-83.

234. Zaia J.A. The status of gene vectors for the treatment of diabetes // Cell Biochem. Biophys.- 2007.- v. 48(2-3).- pp. 183-90.

235. Zhong L., Granelli-Piperno A., Choi Y., Steinman R.M. Recombinant adenovirus is an efficient and nonperturbing genetic vector for human dendritic cells // Eur. J. Immunol.- 1999.- v. 29(3).- pp. 964-967.

236. Zhu J., Martinez J., Huang X., Yang Y. Innate immunity against vaccinia virus is mediated by TLR2 and requires TLR-independent production of IFN-beta // Blood.- 2007.- v. 109(2).- pp. 619-25.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.