Иммуногенетические исследования популяции здоровых людей и больных инфекционно-воспалительными заболеваниями легких, проживающих в регионе естественного дефицита цинка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, доктор медицинских наук Карзакова, Луиза Михайловна

• Карзакова, Луиза Михайловна
• доктор медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Карзакова, Луиза Михайловна

Перечень условных обозначений

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Биологическая роль цинка.

1.2. Обмен цинка в организме.

1.3. Роль цинка в функционировании иммунной системы.

1.4. Цинкдефицитные состояния.

1.4.1. История изучения цинкдефицитных состояний. Классификация и диагностика цинкдефицитных состояний.

1.4.2. Фармакологическое использование цинксодержагцих препаратов.

1.5. Прикубнино-цивильский субрегион биосферы Чувашской Республики как цинкдефицитная биогеохимическая провинция.

1.5.1. Биогеохимическая характеристика Прикубнино-цивильского субрегиона биосферы Чувашской Республики.

1.5.2. Эпидемиологические особенности бронхолегочной патологии инфекционно-воспалительной природы и инфекционных заболеваний в различных по обеспеченности цинком субрегионах Чувашской Республики.

1.5.3. Особенности клинической картины инфекционно-воспалительных заболеваний легких в различных по обеспеченности цинком субрегионах Чувашской Республики.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуногенетические исследования популяции здоровых людей и больных инфекционно-воспалительными заболеваниями легких, проживающих в регионе естественного дефицита цинка»

Актуальность темы

В последние десятилетия большое внимание уделялось вопросу, касающемуся массовых иммунологических обследований населения России. Определены средние показатели иммунного статуса здоровых жителей различных регионов страны. Обращает на себя внимание факт широкого варьирования региональных норм, что зачастую связано с неоднородностью обследованных контингентов за счёт содержания в своем составе групп риска из числа лиц, подверженных отрицательному воздействию эколого-географических факторов. Описано отрицательное влияние экстремальных климатических условий, а также избытка тяжелых металлов на функционирование иммунной системы [4, 16]. Однако мало внимания уделяется изучению влияния естественного дефицита микроэлементов, связанного с низким содержанием их в почве, воде, растениях, на здоровье человека в целом и на иммунную систему в частности.

Цинк является одним из незаменимых для человека нутриентом. Ещё в 1869 году J. Raulin показано, что добавление малых количеств солей цинка к культуре Aspergillus Niger благотворно влияет на её рост [211]. Это было первое сообщение о биологической роли микроэлемента. С тех пор ведутся активные исследования по изучению значения цинка для растительных и животных организмов. Цинк необходим для осуществления фундаментальных жизненных процессов. Он выступает кофактором более чем 300 ферментов и факторов транскрипции генов. Этот микроэлемент чрезвычайно важен для развития и роста тканей организма. Нервная, репродуктивная и иммунная системы особенно чувствительны к недостатку цинка. В течение последних 20 лет в разных научных центрах мира велись работы по расшифровке механизмов влияния цинка на функционирование иммунной системы. К настоящему времени получены данные, доказывающие участие цинка в клеточно-опосредованном, гуморальном типах иммунного ответа и фагоцитозе.

Эти результаты явились основанием для причисления цинка к иммунонутриентам [95, 119, 144, 205].

Новый толчок в научных исследованиях в этой области связан с успехами в изучении процесса апоптоза — программированной гибели клеток. Цинк, принимая непосредственное участие в запуске апоптоза, в то же время проявляет себя и как ингибитор апоптоза. Эффект влияния цинка на процессы, происходящие в клетке, дозозависим. К настоящему времени известно, что в каждой клетке организма есть «цинковые» каналы, регулирующие концентрацию внутриклеточного цинка, а следовательно - баланс между жизнью и апоптотической смертью клетки [106, 144, 145].

Дефицит цинка широко распространен в разных регионах мира. В преобладающем большинстве случаев цинкдефицитное состояние (ЦДС) вызывается алиментарной причиной, связанной с низкой обеспеченностью пищевого рациона цинком и/или нарушением усвоения этого биоэлемента. За более чем сорокалетний период, берущий точку отсчета с описания А.Прасадом ЦДС у иранского мальчика (1961г.), исследованы конкретные причинные факторы и механизмы развития дефицита цинка, клинические и лабораторные проявления ЦДС, разработаны методы профилактики и лечения таких состояний. Однако белым пятном в области исследований ЦДС продолжают оставаться вопросы, касающиеся естественного дефицита цинка, связанного с его низким уровнем в биогеохимической цепи «почва - вода -растения». В доступной нам литературе встретилась лишь одна работа, посвященная этой проблеме. Так, в 1982 г. Г.Э.Шинский и соавторы опубликовали данные, демонстрировавшие связь между цинкассоциированными заболеваниями (энтеропатический акродерматит, гнездное облысение, тяжелая форма юношеских угрей) и уровнем содержания цинка в культурных почвах и растениях Удмуртии (Удмуртия расположена в европейской части России) [72].

Наше внимание привлёк Прикубнино-цивильский субрегион (ПЦС) биосферы Чувашии, отличающийся снижением подвижного цинка в почве

0,1мг/кг) и, следовательно, в пищевом рационе населения до 9,1 ±0,9 мг/сут, что составляет 61 % от рекомендованной нормы 15 мг/сут [50, 63]. Дети, живущие на этой территории, отстают в физическом развитии от сверстников [44]. Здесь же регистрируются самые высокие в Чувашии показатели распространенности инфекционных заболеваний в целом и респираторных инфекций в частности [6, 15, 17, 47, 48]. Основываясь на приведённых фактах, можно предположить, что население ПЦС испытывает дефицит цинка, обусловливающий нарушение роста детей и угнетение иммунного ответа со снижением сопротивляемости к инфекциям. Следует отметить, что не все жители ПЦС чувствительны к инфекциям. Часть населения резистентна к недостатку цинка в среде обитания, что, возможно, обусловлено генетическими факторами.

Иммуногенетические исследования жителей регионов с неблагоприятной эколого-географической ситуацией выявили изменение нормального характера распространения НЬА-антигенов и их комбинаций среди постоянно проживающего на этих территориях населения. Эти данные свидетельствуют об участии генетических факторов в реагировании иммунной системы человека на воздействие экстремальных для него эколого-геохимических факторов и ассоциированность адаптивных реакций организма с генами главного комплекса гистосовместимости.

В связи с вышеизложенным большой теоретический и практический интерес представляет изучение НЬА-профиля и функционирования иммунной системы населения, проживающего в условиях естественного дефицита цинка, связанного с его низким уровнем в среде обитания человека.

В настоящее время медицинское сообщество озабочено значительным ростом заболеваемости болезнями органов дыхания. По данным официальной медицинской статистики, в России болезни органов дыхания по распространенности занимают первое место и входят в состав четырех основных причин преждевременной смерти (в возрасте 15-59 лет), занимая третье-четвертое место [20]. Обращают внимание высокие уровни распространенности и летальности по инфекционно-воспалительным заболеваниям органов дыхания, в частности хроническому бронхиту, туберкулезу легких, пневмониям в условиях естественного дефицита цинка, а также неблагоприятное течение указанных заболеваний - преобладание деструктивных форм туберкулеза и большой частоты бронхоэктатических осложнений при хроническом бронхите, склонность воспалительного процесса к затяжному, малосимптомному течению, малая эффективность традиционной терапии [7, 15, 47]. Несмотря на совершенствование средств этиологической и патогенетической терапии, существенного прорыва в лечении заболеваний этого класса нет. Среди исследователей и врачей, занимающихся этой проблемой, сформировалось представление о необходимости дальнейшего углубленного изучения патогенеза легочных заболеваний, но уже не только и не столько как инфекционного заболевания, но как сложного патологического процесса, в который интегрирована лишь как часть, инфекционная составляющая.

Представляет практический интерес изучение эффективности цинксодержащих препаратов, в частности сульфата цинка, при лечении хронического бронхита и туберкулеза. Из литературных источников известно о иммуномодулирующем свойстве цинксодержащих соединений и положительном их клиническом эффекте при ряде патологических состояний [23, 46, 107, 127, 159]. Однако целесообразность и эффективность сульфата цинка в качестве средства для лечения хронического бронхита и туберкулеза легких с дефицитом цинка не изучены.

Таким образом, исследование иммуногенетической структуры и состояния иммунной системы населения, проживающего на цинкдефицитной территории, позволит расширить представления о механизмах реализации геохимически обусловленного дефицита цинка на организменном уровне. Изучение гомеостаза цинка и его конкурента в кишечном всасывании и за белково-связывающие сайты - меди, а также функционирования иммунной системы у больных ПЦС с инфекционно-воспалительными заболеваниями легких может уточнить особенности патогенеза этих заболеваний и лечь в основу разработки патогенетического подхода к лечению больных этого контингента.

Цель настоящего исследования - изучить иммуногенетическую структуру и состояние иммунной системы популяции, проживающей в регионе естественного дефицита цинка, выявить роль недостаточности цинка в иммунопатогенезе инфекционно-воспалительных заболеваний легких и обосновать использование цинксодержащих препаратов с иммуномодулирующей целью в комплексном лечении этих патологических состояний.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать иммунный статус у практически здоровых жителей цинкдефицитного субрегиона (ПЦС) и субрегиона с нормальным содержанием цинка (Присурский субрегион).

2. Изучить содержание цинка и меди в периферической крови (ПК) у здоровых жителей указанных субрегионов.

3. Изучить иммуногенетический профиль населения каждого из указанных субрегионов, а также роль генетических факторов в реагировании иммунной системы человека на геохимически обусловленный дефицит цинка.

4. Провести сравнительную оценку иммунного статуса, содержания цинка и меди в ПК у больных хроническим бронхитом и впервые выявленным туберкулезом легких, проживающих в условиях нормальной обеспеченности среды обитания цинком и на территории с естественным дефицитом этого биоэлемента.

5. Изучить влияние сульфата цинка на функциональное состояние иммунекомпетентных клеток (ИКК) in vitro.

6. Провести анализ изменений клинико-иммунологических параметров и «цинкового статуса» у больных хроническим бронхитом и туберкулезом легких под влиянием комплексного лечения, включающего сульфата цинка.

7. Установить критерии прогнозирования и контроля лечебного эффекта сульфата цинка по результатам тестов in vitro.

Научная новизна

1. Впервые изучено влияние естественного дефицита цинка, связанного с недостатком его в среде обитания, на состояние иммунной системы человека. Полученные данные свидетельствуют о том, что геохимически обусловленный дефицит цинка у 77,7 % населения вызывает субклинический дефицит цинка, приводящий к существенной недостаточности клеточного звена иммунной системы на фоне ускорения Fas-опосредованного апоптоза и депрессии фагоцитарной активности нейтрофилов.

2. Показано участие иммуногенетических факторов в реализации действия геохимически обусловленного дефицита цинка на иммунные функции практически здоровых людей.

3. Впервые дана характеристика иммуногенетического профиля популяции, проживающей в регионе естественного дефицита цинка. Специфическими чертами HLA-профиля, отражающими адаптивные процессы в отношении геохимически обусловленного дефицита цинка, являются высокая представленность в нем HLA-A28, В15, DQA 1*0301, DQB 1*0502/4, присутствие в нем аллеля HLA- DQB 1*0302 и низкая частота HLA-B17, HLA- DRB 1*13(06), HLA- DQB 1*0602-8 маркеров. Впервые установлена специфичность для здоровой популяции цинкдефицитной территории гаплотипа HLA-A2-B12, ассоциированного с высокими показателями относительного числа С04+-лимфоцитов и иммунорегуляторного индекса.

4. Проведено изучение параллелей между показателями иммунной системы, содержания цинка и его конкурента за белково-связывающие сайты - меди в ПК у больных с инфекционно-воспалительными заболеваниями легких. Полученные данные внесли вклад в понимание патогенеза хронического бронхита и инфильтративного туберкулеза легких, была продемонстрирована специфичность патогенетических механизмов возникновения этих заболеваний, когда на первый план выступают снижение Т-клеточной функции иммунной системы, фагоцитарной активности нейтрофилов, ускорение активационно-индуцированного апоптоза ИКК, а также нарушения в гомеостазе цинка, проявляющиеся дисбалансом содержания меди и цинка в сыворотке крови. Показана информативность индекса медь/цинк для оценки Т-клеточного звена иммунной системы.

5. Установлено иммунорегулирующее, иммунокорригирующее действие цинксодержащего препарата (сульфат цинка) и обоснована эффективность его включения в комплексную терапию больных с инфекционно-воспалительными заболеваниями легких.

6. Выявлена высокая информативность теста in vitro - ФГА-индуцированной пролиферации лимфоцитов в ответ на добавление сульфата цинка в среду культивирования (50 мкМ Zn2+) для установления показаний к клиническому применению сульфата цинка и определения продолжительности курса лечения этим препаратом у конкретных больных.

Практическая значимость Выявленное на примере населения ПЦС Чувашской Республики иммунодепрессирующее влияние дефицита цинка, обусловленного снижением его уровня в среде обитания человека, позволяет рекомендовать включение анализа ПК на содержание цинка и его конкурента - меди в комплекс клинико-лабораторных обследований населения с целью получения дополнительной информации о состоянии иммунного статуса обследуемых и формирования групп риска по развитию иммунологической недостаточности, а также инфекционно-воспалительных заболеваний легких. Обнаружение в условиях природного дефицита цинка специфического преадаптивного гаплотипа HLA-A2-B12 позволяет использовать иммуногенетический анализ населения для формирования дифференцированных групп риска по развитию иммунодефицитных состояний (группа повышенного риска, включающая лиц с отсутствием в HLA генотипе А2-В12, и группа наименьшего риска, состоящая из положительных по А2-В12 индивидов) и использовать в группе повышенного риска препараты цинка с целью профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний легких. Благодаря установлению у больных с бронхолегочными заболеваниями (хронический бронхит, впервые выявленный инфильтративный туберкулез легких) связи нарушений иммунного ответа с недостатком цинка и повышением содержания конкурента цинка - меди в ПК созданы предпосылки для разработки методов направленной иммунокоррекции. Выявление иммуномодулирующего действия сульфата цинка на пролиферативную активность Т-лимфоцитов in vitro и положительной клиннко-иммунологической динамики у больных хроническим бронхитом и туберкулезом легких при включении в лечебный комплекс перорального введения этого препарата открывает перспективы для использования цинксодержащих соединений при лечении больных с бронхолегочной патологией с нарушением Т-клеточных функций и дефицитом цинка. Полученные данные о зависимости клинико-иммунологического эффекта лечения у конкретных больных от проявляющейся in vitro способности мононуклеаров отвечать приростом ФГА-индуцированной пролиферации в ответ на добавление в культуральную среду сульфата цинка позволяют использовать этот тест для установления показаний к назначению сульфата цинка и определения продолжительности курса лечения этим препаратом.

Внедрение результатов исследования в практику Комплексная терапия с применением сульфата цинка используется для лечения больных хроническим бронхитом в пульмонологическом отделении ГУЗ "Республиканская клиническая больница №1 Минздрава Чувашской Республики". Исследование сыворотки крови на содержание цинка и меди, изучение чувствительности мононуклеаров ПК к сульфату цинка в реакции ФГА-индуцированной пролиферации лимфоцитов применяют для комплексной характеристики иммунного статуса и дифференцированного подбора иммуномодуляторов при лечении больных во втором и третьем терапевтических отделениях ГУЗ "Республиканский противотуберкулезный диспансер Минздрава Чувашской Республики".

По результатам исследования получено решение о выдаче патента на изобретение «Способ лечения туберкулеза легких» (приоритет от 02.08.2004), составлены методические рекомендации для врачей общей практики, фтизиатров и клинических иммунологов "Туберкулез легких в условиях естественного дефицита цинка", утвержденные Министерством здравоохранения Чувашской Республики от 15.09. 2004 г.

Апробация работы Основные материалы диссертации доложены на Всесоюзной конференции "Методология, организация и итоги массовых иммунологических обследований" (Ангарск, июнь 1987), Всесоюзном симпозиуме "Микроэлементозы человека" (Москва, ноябрь 1989), Всесоюзной конференции "Экологические аспекты иммунопатологических состояний" (Алма-Ата, сентябрь 1990), Пленуме Всесоюзной проблемной комиссии "Эпидемиология иммунодефицитов и оценка иммунного статуса" (Пермь, июнь 1991), Первом съезде иммунологов и аллергологов Чувашии (Чебоксары, октябрь 1991), VII Российском съезде фтизиатров (Москва, 2003), Первой международной научно-практической конференции "Биоэлементы" (Оренбург, июнь 2004), Межрегиональной конференции, посвященной 70-летию кафедры патологической анатомии и патофизиологии БГМУ "Актуальные вопросы патологии" (Уфа, октябрь 2004), Второй международной конференции "Патофизиология и современная медицина" (Москва, апрель 2004).

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Карзакова, Луиза Михайловна

194 ВЫВОДЫ

1. Наиболее ранними, доклиническими проявлениями естественного дефицита цинка, связанного с его снижением в пищевой биогеохимической цепи «почва - вода - растения» являются иммунологические нарушения.

2. Реакция иммунной системы человека на природный дефицит цинка находится под контролем HLA-комплекса. Специфическими чертами HLA-профиля, отражающими адаптивные процессы в отношении геохимически обусловленного дефицита цинка, являются высокая представленность в нем HLA-A28, В15, DQA 1*0301, DQB 1*0502/4, присутствие аллеля HLA- DQB 1*0302 и гаплотипа с достоверно положительным неравновесным сцеплением - HLA-A2-B12 на фоне низкой частоты HLA-B17, HLA- DRB 1*13(06), HLA- DQB 1*0602-8 маркеров.

3. Естественный дефицит цинка, реализующийся в организме в дисбалансе медь/цинк, вызывает уменьшение числа Т-лимфоцитов, преимущественно хелперной субпопуляции, снижение ФГА-индуцированной лимфопролиферации и экспрессии маркеров позитивной активации, увеличение количества клеток, несущих антиген CD95, а также снижение фагоцитарной активности нейтрофилов.

4. Негативные по HLA-A2-B12 лица здоровой популяции цинкдефицитной территории имеют повышенный риск развития иммунной недостаточности и инфекционно-воспалительных заболеваний легких; лица с присутствием гаплотипа HLA-A2-B12, ассоциированного с высокими показателями относительного числа С04+-лимфоцитов и иммунорегуляторного индекса, имеют наименьший риск развития иммунодефицитных состояний.

5. В регионе естественного дефицита цинка инфекционно-воспалительные заболевания легких характеризуются повышенной распространенностью, летальностью, неблагополучным течением и быстрым прогрессированием.

6. Иммунный статус больных с инфекционно-воспалительными заболеваниями легких на цинкдефицитной территории отличается более выраженным, по сравнению с показателями больных контрольного субрегиона, Т-клеточным иммунодефицитом и снижением фагоцитарной активности нейтрофилов на фоне преобладания экспрессии на лимфоцитах маркеров отрицательной активации над позитивными и активации гуморального звена иммунной системы. Специфическим звеном патогенеза инфекционно-воспалительных заболеваний легких в условиях природного недостатка цинка является дисбаланс гомеостаза цинка и меди, отрицательно влияющий преимущественно на Т-клеточное звено иммунной системы.

7. Сульфат цинка (в концентрации 50 мкМ в пересчете на элементарный цинк) оказывает иммуномодулирующий эффект in vitro.

8. Включение сульфата цинка в комплексное лечение больных инфильтративным туберкулезом легких и хроническим бронхитом приводит к увеличению числа Т-лимфоцитов, повышению их пролиферативной активности, снижению активационного апоптоза, повышению фагоцитарной активности нейтрофилов и сопровождается выраженным клиническим эффектом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В здоровой популяции людей следует выделять группы риска по развитию иммунодефицитиого состояния, связанного с низким содержанием цинка в объектах среды обитания.

2. Использовать индекс медь/цинк для оценки Т-клеточных функций иммунной системы. Повышение этого показателя выше 1,26 рассматривать как индикатор угнетения клеточного типа иммунного ответа.

3. Использовать иммуногенетические исследования для формирования дифференцированных групп риска развития иммунной недостаточности у жителей цинкдефицитной территории с выделением группы повышенного риска, включающей индивидов с отсутствием в HLA-комплексе А2-В12, и группы сниженного риска, состоящей из позитивных по этому гаплотипу индивидов.

4. В группе повышенного риска развития иммунодефицитных состояний следует проводить профилактику инфекционно-воспалительных заболеваний легких с применением сульфата цинка в количествах (1-1,2 мг/кг/сутки), обеспечивающих суточную физиологическую потребность организма в цинке.

5. Сульфат цинка целесообразно использовать в комплексной терапии больных с инфекционно-воспалительными заболеваниями легких с недостаточностью Т-клеточного звена иммунной системы в суточной дозе 2,30-3,45 мг/кг двух-трёхкратным приемом внутрь (курсом 21-28 дней при туберкулезе легких, в период интенсивной терапии на фоне адаптации к противотуберкулезным препаратам; при хроническом бронхите курс лечения сульфатом цинка составляет 10-21 день).

6. Для прогнозирования эффективности применения препарата цинка у конкретных больных использовать тест in vitro - ФГА-стимулированную лимфопролиферацию в присутствии сульфата цинка (50 мкМ Zn2+). Прирост индекса стимуляции на 20 % и более считать показанием к назначению препарата.

7. Определение индекса медь/цинк по содержанию цинка и меди в сыворотке крови следует использовать для контроля эффективности лечения инфекционно-воспалительных заболеваний легких. Снижение отношения медь/цинк до 1,26 и ниже следует рассматривать как положительный прогностический признак.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Карзакова, Луиза Михайловна, 2005 год

1. Авербах М.М., Литвинов В.И. Механизмы защиты органов дыхания при заболеваниях легких //Иммунологические аспекты легочной патологии /Под ред. М.М.Авербаха. М., 1980. - С.5 - 26.

2. Авербах М.М., Чуканов В.И., Хоменко И.С. и др. Сочетанное применение кортикостероидов и иммуностимуляторов в комплексном лечении больных туберкулезом легких (Методические рекомендации) // Пробл. туб.- 1992. -№ 9-10. С.33-34.

3. Авцын А.П., Жаворонков A.A., Риш М.А., Строчкова Л.С. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология -М.: Медицина, 1991. 496 с.

4. Агафонова В.В., Макарова Т.П., Мухаметзянова Т.Ж. и др. Влияние микроэлементов на состояние иммунитета при ряде иммунопатологических состояний у детей // Первый международный симпозиум. Чебоксары, 2001. - С.53.

5. Акугинова З.Д., Смыслов В.В., Карзакова Л.М. Биогеохимические факторы и неспецифическая реактивность при туберкулезе в Чувашской АССР // Микроэлементозы человека: Сб. материалов Всесоюз. конф. М.,1989.- С.16.

6. Акугинова З.Д., Сусликов В.Л., Куюкинова Г.Э. и др. Особенности туберкулеза в сходных биогеохимических субрегионах биосферы Чувашской Республики и Республики Саха // Пробл. туб. 1997. - № 2.- С. 24-26.

7. Александрова А.Е. Место средств патогенетической направленности действия в терапии туберкулеза // Патогенетическая терапия легочного и внелегочного туберкулеза. Л., 1987. - С. 11-18.

8. Алексеев JI.А. Биологическая роль системы HLA //'Иммунология. 1985. -№3.- С.5-10.

9. Алексеев Л.А., Хаитова Н.М., Яздовский В.В. Ассоциированная с HLA предрасположенность к заболеваниям и некоторые механизмы ее реализации //Вестник АМН СССР. 1988. - №5. - С.30-38.

10. Анатомия человека, Т.1. / ред. Синельников Р.Д. М.: Медицина, 1978. -С. 66.

11. Анипко А.П., Квасницкий Б.И., Степанова В.А. и др. Сывороточные иммуноглобулины у больных деструктивным туберкулезом легких в процессе химиотерапии, включающей патогенетические средства /XI съезд врачей-фтизиатров. Спб., 1992.- С.327.

12. Борисова А.М. Иммунодиагностика и иммунотерапия хронических неспецифических заболеваний легких // Тер. арх. 1985. - №3. - С.62-66.

13. Виксман М.Е., Маянский А.Н. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов человека по реакции восстановления нитросинего тетразолия: Метод, рекоменд. Казань, 1979.

14. Воронова Г.В. Бронхолегочная патология на территории Чувашской Республики и ее связь с микроэлементами // Микроэлементы в медицине. 2003.- №3.- С. 15-19.

15. Гостева A.A., Старостина И.С., Тихонова Л.В. Региональные проблемы медицинской географии // YII Всесоюз. конф. по медицинской географии. -Л., 1987. С.65-66.

16. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Чувашской Республики в 2002 году. Чебоксары, 2003. - 202 с.

17. Гриневич Ю.А., Альферов А.Н. Определение иммунных комплексов в крови онкологических больных // Лаб. дело. 1981. - № 8 . - С. 493-495.

18. Гусейнов Х.Ю. Синдром вторичного иммунодефицита у больных хроническим бронхитом. // Пробл. туб. 1999. - № 2. - С. 37-39.

19. Гусейнов Х.Ю. Распространенность хронического бронхита // Проблемы туберкулеза. 2000. - №5. - С.54- 56.

20. Давыдченко C.B., Лаптева И.М, Лавор З.Р. Значимость иммунологических тестов в системе оценки степени тяжести хронического обструктивного бронхита //Мед. иммунол. -2001. №2.- С. 137-138.

21. Даутов Р.К., Мнибаев В.Г., Калимуллна С.Н. Микроэлементы в почвах Чувашской АССР и рациональное использование микроудобрений.- Чебоксары: Чуваш, кн. изд-во, 1979. 65 с.

22. Дельва Ю.В. Применение препаратов хрома и цинка при лечении ишемической болезни сердца // Тез. VIII Всесоюз. конф. Ивано-Франковск, 1978. - Вып.2. - С. 48-49.

23. Елышн Л.В., Кноринг Б.Е., Иванова Л.А. Комплексное лечение прогрессирующего туберкулеза легких с применением Ронколейкина.- СПб.: Изд-во СПб. ун-та, 2002. 104 с.

24. Жаворонков A.A. Цинкдефицитные состояния у человека //Арх. патол.- 1983. Т. 45. - Вып. 9. - С. 77-80.

25. Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика.- М.: Медицина, 1983. -208 с.

26. Зарецкая Ю.М., Абрамов В.Ю. Новые антигены тканевой совместимости человека. -М.: Медицина, 1986. 175 с.

27. Зотиков ЕА. Антигенные системы человека и гомеостаз. М.: Наука, 1982.

28. Иванова ЛА. Иммунокоррекция в комплексной терапии хронического деструктивного туберкулеза легких // Пробл. туб. 1994. - № 3. -С. 16-19.

29. Иммунокоррекция в пульмонологии / ред. Чучалин А.Г. М.: Медицина, 1989. - 250 с.

30. Карлинский В.М. Дефицит цинка у подростков, жителей Центрального Казахстана //Методолог, основы мед. географии. Л., 1983. - С. 148-149.

31. Карлинский В.М. Цинкдефицитные состояния: Дис. . д-ра. мед. наук. -Караганда, 1977.

32. Карлинский В.М., Вендланд И.О. Дефицит цинка у детей и подростков //Педиатрия. 1983. -№1. - С. 63-66.

33. Карлинский В.М. Содержание цинка в сыворотке крови, эритроцитах и лейкоцитах здоровых людей //Проблемы гематол. 1973. - №6. - С.28-31.

34. Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких / Под ред. Чучалина А.Г. М.:Изд-во «Атмосфера», 2003. - 168 с.

35. Кноринг Б.Е. Особенности иммунного статуса больных туберкулезом легких и его роль в диагностике, прогнозировании течения и иммунокоррекции, терапии: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Спб., 1996.

36. Кноринг Б.Е. Оценка иммунитета больных туберкулезом с учетом патогенетических особенностей заболевания // Пробл. туб. 1995. - № 1.- С.18-21.

37. Ковальчук JI.B., Чередеев A.H. Апоптотические иммунодефициты //Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии: Сб. тр. 1998, Москва. — С.615-620.

38. Ковальчук JI.B., Чередеев A.H. Апоптогенез иммунодефицитных заболеваний // Russ. J. Immunol. 1999. - Vol. 4. - №1. - C.l-8.

39. Комаров Ф.И., Чучалин А.Г., Даниляк И.Г. и др. К обоснованию лечения левамизолом больных с инфекционно-воспалительными заболеваниями органов дыхания //Тер. арх. 1981. - Т.53. - №3. - С.65 - 70.

40. Кочергина Н.И., Ярилин A.A., Земсков В.М. и др. Анализ клеточных основ действия нуклеината натрия, пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов на гуморальный иммунный ответ // Пробл. туб. 1986. - № 5. - С. 34-37.

41. Лабораторные методы исследования в клинике /Под ред. В.В.Меньшикова.- М.: Медицина, 1982. 365 с.

42. Лаврова А.Е. Микроэлементный статус у детей с хроническим гастродуоденитом и его коррекция препаратом «цинкит» //Terra Medica -2003.- № 1(29) С.12-15.

43. Мадянов И.В., Маркова Т.Н., Будылина М.В. и др. Сравнительный анализ физического развития школьников в различных биогеохимическихрегионах Чувашии // Сб. науч. тр., посвящен. 55-летию Республиканской клин, больницы № 1. Чебоксары, 2003. - С.70-73.

44. Марков Ю.И., Берзинь Н.И., Вальдман А.Р. Морфофункциональный анализ цинкдепонирующей способности органов пищеварительной системы //Бюл. экспер. биол. 1992,- Т.113. — №3.- С. 324-327.

45. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т., Т. 2 М.: Изд-во «Новая Волна»: Издатель С.Б.Дивов, 2002. - 608 с.

46. Михайлова И.В. Клинические особенности хронического бронхита в различных субрегионах биосферы Чувашской Республики // Тезисы докладов к научно- практической конференции «Научные достижения- в практику здравоохранения». Чебоксары, 1988. - С. 30-32.

47. Михайлова И.В., Саперов В.Н., Мадянов И.В., Карзакова Л.М. Влияние богеохимических факторов на структуру смертности от ХНЗЛ // 4-й Национ. конгресс по болезням органов дыхания: Сб. рез. М., 1994.- С. 11.40.

48. Наумов Ю.Н., Коненков В.И., Алексеев Л.П. Структура генов и антигенов главного комплекса гистосовместимости человека I и II класса. //Иммунология. 1994. - №2. - С. 2-8.

49. Нормы физиологических потребностей в пищевых веществах и энергии для различных групп населения СССР // Вопр. питания. 1992. - № 2. -С. 7-15.

50. О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации: Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации №109 от 21 марта 2003 г.

51. Певницкий Л.А. Статистическая оценка ассоциаций НЬА-антигенов с заболеваниями //Вестник АМН СССР. 1988. - №7. - С. 48-51.

52. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы-М."Медицина, 2000.-52 с.

53. Походзей И.В., Кинго З.Н., Король О.И. и др. Иммунологические исследования в распознавании механизмов патогенеза неспецифических заболеваний легких. JL, 1978. - С. 49-60.

54. Походзей И.В, Суховская O.A., Куликов В.Д. Иммунологическая реактивность больных хроническим обструктивным бронхитом //Тер. арх.- 1988. №3. - С.38-42.

55. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания: Рук. для практикующих врачей / Под общ. ред. А.Г.Чучалина. М.: Литтерра, 2004.- 874 с.

56. Сапожников С.П. Влияние эколого-биогеохимических факторов среды обитания на функциональное состояние и здоровье населения Чувашии: Дис. . д-ра мед. наук. М., 2001. - 240 с.

57. Сильвестров В.П., Караулов A.B. Антибактериальная и иммуномодулирующая терапия заболеваний органов дыхания // Тер. арх.- 1983. -№3. С.З - 7.

58. Сильвестров В.П., Караулов A.B. Иммунологическая недостаточность заболеваний органов дыхания / вопросы диагностики, патогенеза и лечения //Тер. арх. 1985. - №3. - С. 3-9.

59. Скворцова Л.А., Павлова М.В., Виноградова Т.И., Арчакова Л.И. Комплексная терапия туберкулеза легких с применением рекомбинантных нтерлейкинов // Пробл. туб. 2003. - № 10. - С. 9-12.

60. Стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с неспецифическими заболеваниями легких. // Под ред. А.Г. Чучалина. -Москва, 1999.

61. Студницин А.А, Никитина М.Н., Орешкина Ю.И. и др. О применении препаратов цинка у детей, больных распространенными формами гнездного облысения // Вестн. дерматол. и венерол. 1980. - № 12.- С.20-24.

62. Сусликов B.JI., Семенов В.Д. Биогеохимическое районирование Чувашской АССР. //Биогеохимическое районирование и геохимическая экология. М., 1981. - Т.19. - С.65-85.

63. Сусликов В.Л. Эколого-биогеохимическое районирование территорий -методологическая основа оценки среды обитания и здоровья населения // Научные аспекты экологических проблем России: Сб. материалов Всероссийской конференции М.:Наука, 2001. - С.76.

64. Сусликов В.Л. Геохимическая экология болезней. Т.2. Атомовиты.- М.: Гелиос, 2000. 668 с.

65. Хавезов И., Цалев Д. Атомно-абсорбционный анализ: Пер. с болг. -М.: Медицина, 1983. 144 с.

66. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. -М.-.ВНИРО, 1995.-219 с.

67. Хоменко А.Г., Ковальчук Л.В., Мишин В.Ю. и др. Повышенный апоптоз иммунокомпетентных клеток как один из возможных механизмов вразвитии иммунодефицита у больных остропрогрессирующим туберкулезом // Пробл. тубер. 1996. - №6. - С.6-9.

68. Хренов A.A., Зорин В.И. Функциональное соотношение между иммунной и фибринолитической системами при катаральном и гнойном бронхите //Клин. мед. 1988. - №3. - С. 35-38.

69. Чернушенко Е.Ф., Когосова Л.С. Иммунология и иммунопатология легких- Киев, 1981.-357 с.

70. Шинский Г.Э., Кузнецов М.Ф., Мерзляков В.В., Коротких Л.И. К вопросу о содержании цинка в культурных почвах Удмуртии и заболеваемостицинк-зависимыми болезнями // Вестн. дерматол. и венерол. 1982. - № 4.- С.7-9.

71. Щеплягина Л.А., Легонькова Т.И., Моисеева Т.Ю. Клиническое значение дефицита цинка для здоровья детей: новые возможности лечения и профилактики // Русский мед. журнал. 2002. - Т.Ю. - № 16.- С. 730-732.

72. Яздовский В.В. Система HLA //Гематология и трансфузиология. 1991. -№7. - С.30-35.

73. Яздовский В.В. HLA и аллергические заболевания //Пульмонология.- 1994. №2. - С.6-19.

74. Aiuchi Т., Mihara S., Nakaya M.et al. Zinc ions prevent processing of caspase-3 during apoptosis induced by geranylgeraniol in HL-60 cells // J. Biochem.- 1998. Vol.124. - P.300-303.

75. Allen J.I., Bell E., Boosalis M. G. et al. Association between urinary zinc excretion and lymphocyte dysfunction in patients with lung cancer // Amer. J. Med. 1985. - Vol. 75. - № 209. - P.15.

76. Allen J.I., Perri R.T., McClain C.J., Kay N.E. Alterations in human natural killer cell activity and monocyte cytotoxicity induced by zinc deficiency // J. Lab. Clin. Med. 1983. - Vol. 102. - № 4. - P.577-589.

77. Al-Saleh E., Nandakumaran M., Al-Shammari M., Al-Harouny A. Maternal-fetal status of copper, iron, molybdenum, selenium and zinc in patients with gestational diabetes //J. Matern. Fetal Neonatal. Med. 2004. - Vol. 16. - № 1.- P.15-21.

78. Ashendel C.L., Minor P.L. Mechanism of phorbol ester activation of calcium-activated, phospholipid-dependent protein kinase // Carcinogenesis. 1986.- Vol. 7.-№4.-P. 517-521.

79. Bach J.F. Evaluation of T-cells and thymic serum factors in man using the rosette technique // Transplant. Rev. 1973. - Vol.16. - № 196. - P.217.

80. Bach J.F. Les hormones thymiques // Nouv. Press. Med. 1979. - Vol. 8. -№35.- P. 2797-2799.

81. Bach J.F., Dardenne M., Pleau J.M., Bach M.A. Isolation, biochemical characteristics and biological activity of a circulating thymic hormone in the mouse and in the human //Ann. N.Y. Acad. Sei. 1975. - Vol. 249. - P.186.

82. Baggiolini M., Dewald B., Mozer B. Interleukin-8 and related chemotactic cytokines CXC and CC chemokines //Advanc. Immunol. - 1994. - Vol.55.- P.97-169.

83. Baggioloni M., Dewald B., Mozer B. Human chemokines: an update //Annu. Rev. Immunol. 1997. - Vol.15. - P. 675-705.

84. Baum M.K., Campa A., Lai S. Et al. Zinc status in human immunodeficiency virus type 1 infection and illicit drug use // Clin. Infect. Dis. 2003. - Vol.37.- Suppl. 2. P. S117-S123.

85. Beach R.S., Gerschwin M.E., Hurley L.S. Altered thymic structure and mitogenic responsiveness in postnatally zinc-deprived mice // Dev. Comp. Immunol. 1979. - Vol.3. - № 4. - P.725-738.

86. Beshgetoor D., Lonnerdal B. Effect of marginal maternal zinc deficiency in rats on mammary gland zinc metabolism // J. Nutr. Biochem. 1997. - Vol. 8.- № 10. P.573-578.

87. Black R.E. Therapeutic and preventive effects of zinc on serious childhood infectious diseases in developing countries //Am. J. Clin. Nutr. 1998. -Vol. 68.-P. 476.S-429.S.

88. Bodmer W.F., Bodmer J.G. Evolution and function of the HLA system // Brit, med. Bull. 1978. - Vol. 34. - №3. - P.309.

89. Bondestam M., Foucard T., Gerbe-Medhin M. Subclinical trace element deficiency in children with undue sucseptibility to infections //Acta pediat. Scand. 1985. - Vol. 74. - №4. - P.515-520.

90. Bouym A. Separation of leucocytes from blood and bone marrow // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1968. - Vol. 21. - Suppl.87. - P. 77-82.

91. Brewer G.J. Recognition, diagnosis, and management of Wilson's disease // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 2000. - Vol. 223. - P. 39-46.

92. Briggs W.A., Pedersen M.M., Mahajan S.K. et al. Lymphocyte and granulocyte function in zinc treated and zinc deficient haemodialysis patients // Kidney Intl.- 1982. Vol.21. -No 6.- P. 827-832.

93. Brody M. Treatment of chronic furunculosis with zinc //Lancet. 1977. - Vol.2.- №8052. P. 1358.

94. Buxaderas S.C., Farri-Rovira R. Whole blood and serum zinc levels in relation to sex and age //Rev. Esp. Fisiol. 1985. - Vol. 41. - №4. - P. 463-470.

95. Chandler J.M., Cohen G.M., MacFarlane M. Different subcellular distribution of caspase-3 and caspase-7 following Fas-induced apoptosis in mouse liver // J. Biol. Chem. 1998. - Vol.273. - P.10815-10818.

96. Chandra R., Newberne P. Nutrition, immunity and infection. Plenum Press New York, NY, 1977.

97. Chandra R.K. Trace element regulation of immunity and infection // J. Amer. Cell. Nutr. 1985. - Vol. 4. - № 1. - P.5-16.

98. Chandra R.K. Exessive intake of zinc impairs immune responce // JAMA.- 1984. Vol. 252. - № 11. - P. 1443-1447.

99. Chandra R.K., Dayton D.H. Trace element regulation of immunity and infection // Nutr. Res. -1982. Vol. 2. - № 5. - P. 721-733.

100. Chandra R.K. Acrodermatitis enteropathica: zinc levels and cell-mediated immunity // Pediatrics. 1980. - Vol. 66. - P. 789-791.

101. Chandra R.K.Immunology of nutritional disorders. London: Edward Arnold, 1980.

102. Chimienti F., Aouffen M., Favier A., Seve M. Zinc homeostasis-regulating proteins: new drug targets for triggering cell fate // Curr. Drug Targets. 2003. Vol. 4. - № 4. - P.323-38.

103. Cimmino M.A., Mazzucotelli A., Rovetta G. et al. The controversy over zinc sulphate efficacy in rheumatoid and psoriatic arthritis letter. C // Scand. J. Rheumat. 1984. - Vol.13. - № 2. - P. 191-192

104. Cohen J.J., Duke R.C. Glucocorticoid activation of a calcium-dependent endonuclease in thymocyte nuclei leads to cell death // J. Immunol. 1984. -Vol. 132.-P. 38-42.

105. Coleman I.E. Zinc proteins: enzymes, storage proteins, transcription factors, and replication proteins // Annu. Rev. Biochem. 1992. - Vol. 61. - P. 897- 946.

106. Committee on Dietary Allowances, Food and Nutrition Board, National Research Council. Recommended dietary allowances. 9 th ed. Washington, DC: National Academy Press, 1980.

107. Cortijo J., Esplygnes J.V., Sarria B. et al. Zinc as a calcium antagonist: a pharmacological approach in stripts of rat aorta // IRCS Med. Sci. Biochem.- 1985. Vol. 13. - № 3. - P. 292-293.

108. Corzo D., Yunis E.J., Granja C.B., Salazar M. Advances in HLA genetics //Exp. Clin. Immunogenet. 1995. - Vol. 12. - №3. - P. 156-170.

109. Cousins R.J. A new look at zinc // Prof. Nutr. 1980. - Vol.12 - №. 4 - P. 4-6.

110. Cousins R.J., Blanchard R.K., Moon J.B. Regulation of zinc metabolism and genomic outcomes //J. Nutr. 2003. - Vol. 133. - Suppl 1. - P.1521S-1565 S.

111. Cscrmely P., Szamel M., Resch R., Somogyi J. Zinc can incrase the activity of protein kinase C and contributes its binding to plasma membranes in T lymphocytes // Biol. Chem. 1988. - Vol. 263. - № 14. - P. 6487-6490.

112. Cunningham-Rundles C., Cunningham-Rundles S., Garofalo J. et al. The effect of zinc in human B-cell activation // Fed. Proc. 1979. - Vol. 38.- P.1222-1231.

113. Cunzhi H., Jiexian J., Xianwen Z., Jingang G., Shumin Z., Lili D. Serum and tissue levels of six trace elements and copper/zinc ratio in patients with cervicalcancer and uterine myoma //Biol. Trace Elem. Res. 2003. - Vol. 94. - № 2. -P. 113-122.

114. Dalton D.K., Haynes L., Chu Cong-Qiu et al. IFN-y eliminates responding CD4 T cell during mycobacterial infection by inducing apoptosis of activated CD4 T cells // J. Exp. Med. 2000. - Vol.192. - № 1. - P. 117-122.

115. Dardenne M. Zinc and immune function // Clin Nutr. 2002. - Vol. 56.- Suppl. 3. P.S20-23.

116. Dardenne M., Pleau J.M., Nabarra B. et al. Contribution of zinc and other metals to the biological activity of the serum thymic factor // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1982. - Vol. 79. - № 17. - P.5370-5374.

117. Darlu P., Lolouel J.M., Henrotte J.G., Rao D.C. A genetic study of red blood cell zinc concentrations in man // Human Hered. 1983. - Vol.33. - № 5.- P.311-318.

118. DePasquale-Jardieu P., Fraker P.J. The role of cortocosterone in the loss in immune function in the zinc-deficient A/J mouse //J. Nutr. 1979. -Vol.109. -P. 1847-1855.

119. Deuster L.L, Doler E. Indirect and direct measurment of magnesium and zinc in erythrocytes // Clin. Chem. 1987. - Vol. 33. - № 4. - P. 529-532.

120. DiSilvestro R.A., Blostein-Fujii A. Moderate zinc deficiency in rats enhances lipoprotein oxidation in vitro // Free Radic. Biol. Med. 1997. - Vol. 22.- № 4. P.739-742.

121. Dowd P.S., Kelleher J., Guillou P.J. T-lymphocyte subsets and interleukin-2 production in zinc-deficient rats //Brit. J. Nutr. 1986. - Vol. 55. - № 1.- P.59-69.

122. Droge W. Protein kinase C in T-cell regulation // Immunology Today. 1986.- Vol.7. № 11. - P. 340-343.

123. Duchateau J., Delespesse G., Vereecke P. Influence of oral zinc supplementation on the lymphocyte response to mitogens of normal subjects // The American Journal of Clinical Nutrition. 1981. - Vol. 34. - P.88-93.

124. Eckhert C.D., Sloan M.V., Duncan J.R. et al. Zinc binding a difference between human and bovine milk // Science. 1977. - Vol. 195. - № 4280. - P.789-790.

125. Emdin S.O., Dodson G.G., Cutfield J.M., Cutfield S.M. Role of zinc in insulin biosynthesis. Some possible zinc-insulin interactions in the pancreatic B-cell //Diabetologia. 1980. - Vol.19. - № 3. - P.174-182.

126. Enokicdo Y., Araki T., Tanaka K. et al. Involvement of p53 in DNA strand break-induced apoptosis in postmitotic CNS neurons // Eur. J. Neurosci. 1996.- Vol. 8. № 9. - P. 1812-1821.

127. Evanas G.W., Winter T.M. Zinc transport by transferrin in rat portal blood plasma // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1975. - Vol. 66. - № 4.- P.1218-1224.

128. Fabris N., Marchegiani E.,Galli M.et al. AIDS, zinc deficiency and thymic hormone failure // JAMA. 1988. - Vol. 59. - № 6. - P. 839-840.

129. Farber J.L. Role of calcium in cell death // Life Sci. 1981. - Vol. 29. - № 13.- P. 1289-1295.

130. Farrar W.L., Ruscetti J.W. Association of protein kinase C activation with IL-2 receptor expression // J. Immunol. 1986. - Vol.136. - № 4. - P. 1266-1273.

131. Fernandes G., Naiz M., Once K. et al. Impairment of cell mediated immunity function by dietary zinc deficiency in mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1979. Vol. 76. - № 1. - P. 457-461.

132. Fernandez-Madrid F., Prasad A.S., Oberleas Effect of zinc deficiency on nucleic acids, collagen, and noncollagenous protein of the connective tissue // J. Lab . Clin. Med. 1973. - Vol.82. - № 6. - P.951-961.

133. Fierke C. Function and mechanism of zinc // J.Nutr. 2000. - Vol. 130.- P. 1437S-1446S.

134. Fota-Markowska H., Rolla-Szczepanska R., Modrzewska R. et al. Copper/zinc ratio in measles patients //Ann. Univ. Mariae Curie Sklodowska Med. — 2003.- Vol.58.-№ 1. P.291-296.

135. Fraker P.J., Carruso R., Kierzenbaum F. Alteration of the immune and nutritional status of mice by synergy between zinc deficiency and infection with Trypanosoma cruzi // J. Nutr. 1982. - Vol. 112. - № 6. - P. 1224-1229.

136. Fraker P.J., Haas S.M., Luecke R.W. Effect of zinc deficiency on the immune response of the young adult A/J mouse // J.Nutr. 1977. - Vol. 107. - № 10.- P. 1889-1895.

137. Fraker P.J., Jardien P., Cook J. Zinc deficiency and immune function // Arch. Dermatol. 1987. - Vol. 123. - № 12. - P.1699-1701.

138. Fraker P.J., King L.E. Reprogramming of the immune system during zinc deficiency // Annu Rev. Nutr. 2004. - Vol.24. - P.277-298 .

139. Fraker P.J., King L.E., Laakko T., Vollmer T.L. The dynamic link between the integrity of the immune system and zinc status // J. Nutr. 2000. - Vol. 130.- P. 1399 -1406.

140. Fraker P.J., Lill-Elghanian D.A. The many roles of apoptosis in immunity as modified by aging and nutritional status // J. Nutr. Health Aging. 2004 . -Vol. 8. — №1. - P. 56-63.

141. Fraker P.J., Zwickl C.M., Luecke R.W. Delayed type hypersensitivity in zinc deficient adult mice: impairment and restoration // J. Nutr. 1982. - Vol. 112.- № 2. P. 309-313.

142. Freeland J.H., Cousins R.J. Zinc content in selected foods // J. Am. Diet. Ass.- 1976. Vol. 68. - P. 526.

143. Frost P., Chen J.C., Rabbani C. et al. Zinc metabolism: current aspects in health and disease / Eds. G.J.Brown, A.S. Prasad. New York: Liss, 1977. - P. 143. -150.

144. Ganju N., Eastman A. Zinc inhibits Bax and Bak activation and cytochrome C release induced by chemical inducers of apoptosis but not by deathreceptorimated pathways // Cell. Death Differ. 2003. - Vol.10. - № 6. -P. 652-61.

145. Gatto L.M., Samman S. Antioxidant properties of zinc // Eur. J. Clin. Nutr.- 1995. Vol. 49. - № 11. - P.866-867.

146. Gibson R.S., Huddle J.M. Suboptimal zinc status in pregnant Malawian women: its association with low intakes of poorly available zinc, frequent reproductive cycling, and malaria // Am. J. Clin. Nutr. 1998. - Vol. 67. - № 4. -P. 702-709.

147. Gil D., Garcia L.F., Rojas M. Modulation of macrophage apoptosis by antimycobacterial therapy: physiological role of apoptosis in the control of Mycobacterium tuberculosis // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2003. - Vol.190.- № 2. P.111-119.

148. Grahn B. H., Paterson P. G., Gottschall-Pass K. T., Zhang Z. Zinc and the eye // Journal of the American College of Nutrition. 2001. - Vol. 20. - № 2.- P.106-118.

149. Greinert U., Ernst M., Haas H., Schlaak M. Immunologische parameter bei lungentuberculose // Pneumologie. 1990. - Bd. 44. - № 1. - P. 493-494.

150. Halsted J.A., Ronaghy H.A., Abadi P. et al. Zinc deficiency in man. The Shiraz experiment //Amer. J. Med. 1972. - Vol. 53. - № 9. - P. 277-284.

151. Hambidge K.M., Casey C., Krebs N. Zinc //Trace Elements in Human and Nutrition / Ed. Mertz W. N.Y.: Academic Press, 1986.

152. Hambidge M. Human zinc deficiency // J. Nutr. 2000. - Vol. 130. - № 5.- P.1344S- 1349S.

153. Hambidge K.M., Krebs N.F., Walravens A. Growth velocity of young children receiving a dietary zinc supplement // Nutr. Res. 1985. - Vol.1. - P. 306-316.

154. Hamed S.A., Abdellah M.M., El-Melegy N. Blood levels of trace elements, electrolytes, and oxidative stress/antioxidant systems in epileptic patients. //J. Pharmacol. Sci. 2004. - Vol. 96. - № 4. - P. 465-473.

155. Hartoma T.R., Sotaniemi E.A., Pelkonen O., Ahlquisi J. Serum zinc and serum cooper and indices of drug metabolism in alcoholics //Eur. J. Clin. Pharmacol.- 1977. Vol. 12. - №2. - P. 147-151.

156. Hawkins C.J., Vaux D.L. The role of the Bcl-2 family of apoptosis regulatory proteins in the immune system // Sem.Immunol. 1997. - Vol.9. - P.25-33.

157. Hebert C., Baker J.B. Interleukin-8: a review // Cancer Invest. 1993. - Vol. 11.- № 6. P.743-750.

158. Hennig B., Toborek M., McClain C.J. Antiatherogenic properties of zinc: implications in endothelial cell metabolism // Nutrition. 1996. - Vol. 12.- P. 711-717.

159. Hewish D.R., Burgoyne L.A. Chromatin substructure, the digestion of chromatin DNA at regularly spaced sites by a nuclear deoxyribonuclease // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1973. - Vol. 52. - P. 504-510.

160. HLA: whaf s in name? A commentary on HLA nomenclature development over the years. //Tissue Antigens. 1997. - Vol. 49. - P. 293-296.

161. Holter W., Goldman C.K., Casado B. et al. Expression of functional IL 2 reseptors by lipopolisaccaride and interferon-gamma stimulated human // J. Immunol. 1987. - Vol. 138. - № 9. - P.2917-2922.

162. Hunt C.D., Jonson P.E., Herbel J., Mullen L.K. Effects of dietary zinc depletion on seminal volume and zinc loss, serum testosterone concentrations, and sperm morphology in young men //Am. J. Clin. Nutr. 1992. - Vol.56. - № 1.- P.148-157.

163. Ivata T., Incefy G.S., Oanaka T. et al. Circulating thymic hormone levels in zinc deficiency // Cell. Immunol. 1979. - Vol. 47. - № 1. - P. 100-109.

164. Jepsen L.V., Pedersen K.H. Changes in zinc and zincdependent enzymes in rheumatoid patients during penicillamine treatment //Scand. J. Rheumat. 1984. -Vol.13. - № 3. - P. 282.

165. Kadrabova J., Mad'aric A., Podivinsky F. et al. Plasma zinc, copper and copper/zinc ratio in intrinsic asthma // J. Trace Elem. Med. Biol. 1996. -Vol.10. -№ l.-P. 50-53.

166. Keen C., Gershwin M. Zinc deficiency and immune function // Annu. Rev. Nutr.- 1990. Vol. 10. - P. 415 - 431.

167. Kelishadi R., Alikhassy H., Amiri M. Zinc and copper status in children with high family risk of premature cardiovascular disease //Annals of Saudi Medicine. 2002. - Vol. 22. - № 5-6. - P. 291- 294.

168. Kilic I., Ozalp I., Coskun T. Et al. The effect of zinc-supplemented bread consumption on school children with asymptomatic zinc deficiency //J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1998. - Vol.26. - N2. - P.167-71.

169. Korant B.D., Kauer J.G., Butterworth B.E. Zinc ions inhibit replication of rhinoviruses // Nature. 1974. - Vol. 248. - № 5480. - P. 588-590.

170. Lai H., Lai S., Shor-Posner G. et al. Plasma zinc, copper, copperrzinc ratio, and survival in a cohort of HIV-1-infected homosexual men. //J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2001. - Vol.27. - №1. - P. 56-62.

171. Lonnerdal B. Dietary factors influencing zinc absorption //J. Nutr. 2000.- Vol. 130. P. 1378S-1383S.

172. Loor F. Plasma membrane and cell cortex interactions in lymphocyte functions //Adv. Immunol. 1980. - Vol.30. - P. 1-120.

173. Luoh S.W., Bain P.A., Polakiewicz R.D. et al. Zfx mutation results in small animal size and reduced germ cell number in male and female mice // Development 1997. - Vol.124. - № 11. - P.2275-2284.

174. Macaya A. Apoptosis in the nervous system // Rev. Neurol. 1996. - Vol. 24. -№ 135. - P. 1356-1360.

175. Madding C.I., Jacob M., Ramsay V.P., Sokol R.Z. Serum and semen zinc levels in normozoospermic and oligozoospermic men //Ann. Nutr. Metab. 1986.- Vol. 30.-№4.-P. 213-218.

176. Manchini G., Carbonara A.O., Heremans J.F. Immunochemical quantitation of antigens by single radial immunodiffusion // Int. J. Immunochemistry. 1965. -Vol.2. - №1.-P. 235-249.

177. Marco A. Cimmino, Luigi Pane, Maurizio Cutolo et al. Zinc concentrations in Rheumatoid and Psoriatic Arthritis // Scand. J. Rheumatol. 1986. — Vol.15.- № 4. P. 403-406.

178. Markowitz M.E., Rosen J.F., Mizruchi M. Circadian variations in serum zinc (Zn) concentrations: correlation with blood ionized calcium, serum total calcium and phosphate in humans // American Journal of Clinical Nutrition. 1985. -Vol. 41.-P. 689-696.

179. Mathieu J., Ferlat S., Ballester B. et al. Radiation-induced apoptosis in thymocytes: inhibition by diethyldithiocarbamate and zinc //Radiat Res. 1996.- Vol. 146. №.6. - P. 652-659.

180. McConkey D.J., Hartzell P., Amador-Perez J.F. et al. Calcium-dependent killing of immature thymocytes by stimulation via the CD3/T cell receptor complex //J. Immunol. 1989. - Vol. 143. - P. 1801-1806.

181. Michaelsson G. Zinc therapy in acrodermatitis enteropathica //Acta derm.-venerol. (Stockh.). 1974. - Vol.54. - №5. - P. 337.

182. Migliorati G., Nicoletti I., Pagliacci M.C. et al. Interleukin-2 induces apoptosis in mouse thymocytes // Cell. Immunol. 1993. - Vol. 146. - № 1. - P. 52-61.

183. Migliorati G., Pagliacci M., Moraca R.et al. Interleukins modulate glucocorticoid-induced thymocyte apoptosis // Int. J. Clin. Lab. Res. 1992.- Vol.21. P.300-303.

184. Miller W. Zinc in animal and human health // Trace Elements in Health: Review of Current Issues / Ed: J Rose. London: Butterworth, 1983. - P. 182-192.

185. Moynahan E.M. Acrodermatitis enteropathica: a lethal inherited human zinc deficiency disorder // Lancet. 1974 - Vol. 2. - P.399-400.

186. Murphy E.W., Willis B.W., Watt B.K. Provisional tables on the zinc content in foods // J. Am. Diet. Ass. 1975. - Vol.66. - P. 345 .

187. Nodera M., Yanagisawa H., Waldce O. Increased apoptosis in a variety of tissues of zinc-deficient rats // Life Sci. 2001. - Vol. 69. - № 14.- P.1639-1649.

188. Oberleas D., Harland B.F. Nutritional agents which affect metabolic zinc status. In: Zinc Metabolism: Current Aspects in Health and Disease. New York:Alan R. Liss, Inc., 1977. P. 11-24.

189. Orme I.M., Cooper I.M. //Immunol. Today. 1999. - Vol.20. - P. 307-310.

190. Parker P.J., Coussens L., Totty N. et al. The complete primary structure of protein kinase C the major phorbol ester receptor // Science. - 1986.- Vol. 233. № 4766. - P. 853-859.

191. Pathak P., Kapil U., Kapoor S.K. et al. Prevalence of multiple micronutrient deficiencies amongst pregnant women in a rural area of Haryana // Indian J. Pediatr. 2004. - Vol.71 .-№11.- P.1007-1014.

192. Perry D.K., Smyth M.J., Stennicke H.R. et al. Zinc is a potent inhibitor of the apoptotic protease, caspase-3. A novel target for zinc in the inhibition of apoptosis //J. Biol. Chem. 1997. - Vol.272. - P.18530-18533.

193. Prasad A.S. Clinical, biochemical and nutritional aspects of trace elements. Current topics in nutrition and disease / Ed. A.S.Prasad. Alan R. Liss, Inc., N.Y., 1982.-P. 3-63.

194. Prasad A.S. Clinical, biochemical and nutritional spectrum of zinc deficiency in human subjects: an update // Nutr. Rev. 1981. - Vol. 41. - № 7. - P. 197-207.

195. Prasad A.S. Clinical, endocrinological and biochemical effects of zinc deficiency // Clin. Endocrinol. Metab. 1985. - Vol.14 - № 13. - P.567-589.

196. Prasad A.S. Discovery and importance of zinc in human nutrition // Fed. Proc.- 1984. Vol. 43. - № 13. - P. 2829-2834.

197. Prasad A.S. Zinc and immunity // Molec. Cell. Biochem. 1998. - Vol. 188.- № 1-2. P. 63-69.

198. Prasad A.S., Halsted J.A., Nadimi M. Syndrome of iron deficiency anemia, hepatosplenomegaly, dwarfism, hypogonadism and geophagia // Amer. J. Med.- 1961. Vol.31. - № 10. - P.532-546.

199. Prasad A.S., Meflan S., Abdallah J. et al. Serum thymuline in human zinc deficiency //J. Clin. Invest. 1988. - V. 82. -N. 4. - P. 1202-1210.

200. Provinciali M., Di Stefano G., Fabris N. Dose-dependent opposite effect of zinc on apoptosis in mouse thymocytes // Int. J. Immunophamacol. 1995. - Vol.17.- № 9. P. 735-744.

201. Purcell S.K., Hambidge K.M., Jacobs N. Zinc concentrations in mononuclear and polymorphonuclear leukocytes //Clin. Chim. Acta. 1986. - Vol. 155. - №2. -P. 179-183.

202. Raulin J. Etudes cliniques sur la vegetation.// Ann. Sci. Natl. Botan. Biol. Vegetale 1869. - Vol.11. - P.93.

203. Report of the Food and Nutrition Board, National Resarch Council. Recommended Dietary Allowances, 8th Rev. ed. Nat. Acad. Sci. Washington, D.C., 1974.

204. Reichlin S. Neuroendocrine-immune interactions //N. Engl. J. Med. 1993.- Vol.329.-P.1246-1253.

205. Rieder M.J. Immunopharmacology and adverse drug reaction //J.Clin. Pharmacol. -1993. Vol.33. - P. 316.

206. Riordan J.E., Vallee B.L. Structure and function of zinc metalloenzymes // Trace elements in human health and disease, v.l. / Ed. A.S.Prasad,- NewYork: Acad. Press, 1976. P. 227-255.

207. Ruiz D.A., Extrema G.D., Gea G.I., Ruiz M.C. Serum immunoglobulins and T-cell subpopulations in alcoholic cirrous after oral zinc therapy //Gastroent. Clin. Biol. 1988. - Vol.12. - № 6/7. - P. 584.

208. Sancar A. DNA repair in humans // Ann. Rev. Genet. 1995. - Vol. 29.- № 2. P. 69-105.

209. Sanfeliu N. Exposure to NMDA increases release of arachidonic acid in primary cultures of rat hippocampal neurons and not in astrocytes // Brain. Res. 1990.- Vol. 259. № 2. - P. 241-248.

210. Sappey C., Favier A., Leclercq P. et al. Relative Decrease in Antioxidant Status during Evolution of HIV Infection: Effect on Lipid Peroxidation: Amsterdam International AIDS Conference, 1992. abstr PuB 7502.

211. Sauberlich H.E. Laboratory tests for the assesment of nutritional status.- CRS Press, Bocana Raton, Fla, 1999.

212. Sazawal S., Black R.E., Jalla S. Et al. Zinc supplementation reduces the incidence of acute lower respiratory infections in infants and preschool children: a double-blind, controlled trial //Pediatrics. 1998. - Vol.102. - № 1 Pt 1.- P.1-5.

213. Schroeder H.A., Nason A.P., Tipton J.H. et al. Essential trace metals in man: zinc. Relation to environmental cadmium // J. Chronic Dis. 1967. - Vol. 20.- № 4. P.179-210.

214. Songchitsomboon S., Komindr S., Komindr A. et al. Serum copper and zinc levels in Thai patients with various diseases. //J. Med. Assoc. Thai. 1999. -Vol.82. - № 7. - P.701-706.

215. Steller H. Mechanisms and Genes of Cellular Suicide // Science. 1995. -Vol. 267.-P. 1445-1449.

216. Suskind R.M. Malnutrition and the immune response. New York: Raven Press, 1977.

217. Swain S.L. The activation and differentiation of T cells // Immunologist.- 1995. Vol.3. - P. 209-211.

218. Swanson C.A., Mansourian R., Dirren H., Rapin C.-H. Zinc status of healthy elderly adults: response to supplementation //Amer. J. Clin. Nutr. 1988.- Vol. 48. № 2. - P. 343-349.

219. Tapia A. NMDA-receptor activation stimulates phospholipase A2 and somatostatin release from rat cortical neurons in primary cultures // Eur. J. Pharmacol. 1992. - Vol. 225. - № 2. - P. 253-262.

220. Tasaki M., Hanada K., Hashimoto I. Analyses of serum copper and zinc levels and copper/zinc ratios in skin diseases. //J. Dermatol. 1993. — Vol. 20.- №1. P.21-24.

221. Tasman-Jones C. Zinc deficiency states // Adv. Int. Med. 1980. - Vol. 26.- P. 97-114.

222. Telford W., Fraker P. Preferential induction of apoptosis in mouse CD4+CD8+ alpha beta TCRloCD3 epsilon lo thymocytes by zinc // J.Cell. Physiol. 1995. -Vol.164. - № 2. - P.259-270.

223. Tewari M., Wolf F.W., Seldin M.F. et al. Lymphoid expression and regulation of A20, an inhibitor of programmed cell death // J. Immunol. 1995. - Vol. 154.- P. 1699-1706.

224. Toossi Z., Vanham G., Hirsch C.S. el al. Apoptosis and T cell hyporesponsiveness in pulmonary tuberculosis // J. Infect. Dis. 1999.- Vol.179.-№ 4.-P. 945-953.

225. Underwood E. Trace Elements in Human and Animal Nutrition , 4th Edition- New York: Academic Press, 1977.

226. Urbano M.R.D., Vitalle M.S.S., Juliano Y., Amancio Ferro O.M.S. Iron, copper and zinc in adolescents during pubertal growth spurt //J. Pediatr. (Rio J.).- 2002. Vol.78. - № 4. - P. 327-334

227. Vallee B.L. Biochemistry, physiology and pathology of zinc // Physiol. Rev.- 1959. Vol. 39. - P. 443.

228. Vallee B.L., Galdes A. The metallobiochemistry of zinc enzymes //Adv. Enzymol. 1984. - Vol.56. - P. 283-295.

229. Van Biervliet S., Van Biervliet J.P., Bernard D. et al. Serum zinc in healthy Belgian children // Biol. Trace Elem. Res. 2003. - Vol.94. - № 1. - P.33-40.

230. Van Weyenbergh J., Santana G., D'Oliveira A. et al. Zinc/copper imbalance reflects immune dysfunction in human leishmaniasis: an ex vivo and in vitro study //BMC Infect. Dis. 2004. - Vol. 4. - P. 50.

231. Wagner P.A., Jernigan J.A., Bailey L.B. et al. Zinc nutriture and cell-mediated immunity in the aged //Int. J. Vitam. Nutr. Res. Vol.53. - № 1. - P. 94-101.

232. Walker C.F., Black R.E. Zinc and the risk for infectious disease // Annu. Rev. Nutr. 2004. - Vol.24. - P.255-275.

233. Walker N.I., Harmon B.V., Gobe G.C., Kerr J.F. Patterns of cell death // Methods Achiev. Exp. Pathol. 1988. - Vol.13. - P.18-54.

234. Walravens P.A., Hambidge K.M. //Am. J. Clin. Nutr. 1976. - Vol. 29.- P. 1114-1121.

235. Waters C. M. Mechanisms of neuronal cell death. An overview // Mol. Chem. Neuropathol. 1996. - Vol. 28. - № 1-3. - P. 145-151.

236. Wellinghausen N. Immunobiology of gestational zinc deficiency // Br. J. Nutr.- 2001.-Vol.85. Suppl 2. - P.S81-S86.

237. Wellinghausen N., Kern W.V., Jochle W., Kern P. Zinc serum level in human immunodeficiency virus-infected patients in relation to immunological status // Biol. Trace Elem. Res. 2000. - Vol.73. - № 2. - P.139-149.

238. Williams R.B. An introduction to the biochemistry of zinc // Zinc in Human Biology / Eds. Mills C.F.- Springer-Verlag Berlin, Germany, 1989. P. 15-31.

239. Williams R.O., Loeb L.A. Zinc requirement for DNA replication in stimulated human lymphocytes// J. Cell. Biol. 1973. - Vol.58. - № 3. p. 594-601.

240. Winchurch R.A. Activation of thymocyte responses to interleukin-1 by zinc // Clin. Immunol. Immunopathol. 1988. - Vol. 47. - P. 174-180.h

241. Winchurch R.A., Togo J., Adler W.H. Supplemental zinc (Zn2+) restores antibody formation in cultures of aged spleen cells. II. Effects on mediator production //Europ. J. Immunol. 1987. - Vol. 17. - № 1. - P. 127-132.

242. Wirth J.J., Kierzenbaum F. Stimulatory effects of retinoid acid on macrophage interaction with blood forms of Trypanosoma cruzi: involvement of transglutaminase activity //J. Immunol. 1986. - Vol. 137. - № 10. - P. 3326-3331.

243. Zaman K., Baqui A.H., Yunus M., Sack R.B. et al. Association between nutritional status, cell-mediated immune status and acute lower respiratory infections in Bangladeshi children // Eur. J. Clin. Nutr. 1996. - Vol. 50. - № 5. - P.309-314.

244. Zapsalis C., Beck R.A. Food Chemistry and Nutritional Biochemistry. New York:John Wiley & Sons, 1985. P.1006-1009.