Иммунологические аспекты хронического воспаления у больных муковисцидозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.43, кандидат медицинских наук Булгакова, Татьяна Викторовна

  • Булгакова, Татьяна Викторовна
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2004, Санкт-Петербург
  • Специальность ВАК РФ14.00.43
  • Количество страниц 128
Булгакова, Татьяна Викторовна. Иммунологические аспекты хронического воспаления у больных муковисцидозом: дис. кандидат медицинских наук: 14.00.43 - Пульмонология. Санкт-Петербург. 2004. 128 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Булгакова, Татьяна Викторовна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Муковисцидоз - причина возникновения, схема патогенеза.

1.2. Особенности воспаления при MB.

1.2. 1. Нейтрофилы.

1.2. 2. Эластаза нейтрофилов.

1.2.3. а 1-антитрипсин или al-ингибитор протеиназ.

1.3. Дисбаланс в системе протеазы-антипротеазы у больных муковисцидозом.

1.4. Нейтрофилы и антимикробная защита у больных муковисцидозом.

1.4.1. Лактоферрин (LF).

1.4.2. Миелопероксидаза (МРО).

1.5. Цитокины.

1.5.1. Провоспалительные цитокины.

1.5.2. Противовоспалительные цитокины.

1.6. Цитокины у больных муковисцидозом.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Характеристика обследованных больных.

2.2. Материал исследования.

2.3. Методы исследования.

2.4. Статистический анализ.

Глава 3. Результаты исследования.

Глава 4. Обсуждение результатов.

Выводы.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Пульмонология», 14.00.43 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунологические аспекты хронического воспаления у больных муковисцидозом»

Актуальность проблемы

Муковисцидоз (MB) - тяжелое наследственное заболевание аутосомно-рецессивного типа, вызываемое мутацией гена, расположенного на длинном плече 7-й хромосомы в области q 31-q 32, проявляющееся системным поражением экзокринных желез и требующее лечения в течение всей жизни больного (Капранов Н.И., 2001; Гембицкая Т.Е., 2003). Клинические проявления MB связаны с дефектом гена MB, который кодирует белок, участвующий в регуляции транспорта ионов хлора через апикальную мембрану эпителиальных клеток и приводящего к почти полному отсутствию секреции хлоридов эпителием экзокринных желез (Boucher R.C., 1991; Амелина Е.Л., Чучалин А.Г., 1997).

Прогрессирующее поражение легких определяет тяжесть и прогноз исхода при муковисцидозе. Считается, что первичным патофизиологическим последствием дефекта гена MB является нарушение функции слизистых бронхиальных желез дыхательных путей, ведущее к увеличению продукции вязкого бронхиального секрета, который накапливается вследствие замедленного оттока и вызывает закупорку бронхов слизисто-гнойными пробками. Вслед за этим наступает раннее развитие инфекционных процессов (Вишнякова JI.A., Сологуб Т.С., Желенина J1.A., 1999; Hoiby N., 2001), вызываемых микроорганизмами, имеющими предрасположенность к колонизации в дыхательных путях (Psendomonas aeruginosa, Peudomonas cepacia, Staphylococcus aureus). Персистенция в легких Ps. aeruginosa происходит, как правило, при наличии иммунного дефекта, однако клинические исследования показали, что первичного системного иммунодефицита у больных MB нет (Bedard М. et al., 1993). Возможно, определенную роль в порочном цикле хронического воспаления при MB играют местные факторы защиты, предотвращающие искоренение инфекции (Hoiby N., 2001). По мере прогрессирования заболевания доля нейтрофилов в бронхоальвеолярном пространстве нарастает (Hoiby N., 2001; Пухальский A.JI., Шмарина Г.В., Капранов Н.И., 2002). Происходит активный фагоцитоз нейтрофилами Ps. aeruginosa, который, однако, не является завершенным (Church J., Keens Т. et al., 1979). Активация нейтрофилов приводит к выделению различных секреторных продуктов, участвующих в киллинге бактерий. Одной из главных функций нейтрофилов является защита легких от бактериальной инфекции. Нейтрофильные белки, такие как миелопероксидаза (МРО) и лактоферрин (LF), обеспечивают с одной стороны атимикробную защиту (Кокряков В.Н., 1999), а с другой - повреждают эпителиальные и эндотелиальные клетки ткани легкого. В связи с этим, исследование содержания МРО и LF в периферической крови, мокроте и ЖБАЛ больных MB в зависимости от активности патологического процесса и наличия бактериальной инфекции является актуальным. Известно, что нейтрофилы имеют гранулы, содержащие протеиназы, в том числе эластазу, протеиназу 3, катепсин G. Исследование активности нейтрофильной эластазы (NE) и ее основного ингибитора ai-ингибитора протеиназ у больных MB в разных биологических жидкостях даст возможность выявить соотношение между протеазами и их игибиторами как на системном уровне, так и непосредственно в очаге повреждения.

Исследования последних лет показали, что у больных MB имеется нарушение иммунорегуляции во всех звеньях иммунного ответа. Но до сих пор нет единого мнения о механизмах формирования иммунологической недостаточности при данном заболевании. Поэтому одной из главных задач клинической иммунологии является изучение иммунного статуса и поиск критериев оценки тяжести течения заболевания и активности воспалительного процесса у больных MB.

Согласно современным представлениям, цитокиновая регуляция играет ключевую роль в формировании того или иного типа воспалительного процесса. Причем особую роль играют цитокины, синтезируемые непосредственно в очаге воспаления эффекторными клетками — альвеолярными макрофагами, Т-лимфоцитами, эндотелиальными клетками и бронхолегочным эпителием. В связи с этим, большое значение приобретают исследования уровня цитокинов в мокроте, жидкости бронхоальвеолярного лаважа - IL-lp, TNF-a, IL-8 и других провоспалительных цитокинов.

Исследования функциональной активности иммунной системы, активности протеолитических ферментов, а также функциональной активности нейтрофилов позволит более объективно оценить тяжесть течения заболевания и контролировать эффективность противовоспалительной терапии и проводить своевременную коррекцию лечения больных MB, что является одной из основных задач клинической иммунологии.

Цель и задачи исследования. Цель работы заключалась в изучении функциональной активности клеток - эффекторов воспаления в легких у больных муковисцидозом и использовании полученных данных для оценки тяжести течения заболевания и коррекции проводимой терапии.

Были поставлены следующие задачи:

1. Оценить особенности иммунного статуса у больных муковисцидозом в динамике заболевания: -определить содержание Ig А, М, G в сыворотке крови; -определить фагоцитарную активность нейтрофилов и клеток моноцитарно-макрофагального ряда в крови и ЖБАЛ -произвести фенотипирование лейкоцитов;

-определить количество циркулирующих иммунных комплексов в периферической крови.

2. Изучить уровень цитокинов TNF-oc, интерлейкина - 1(3, интерлейкина - 8 в ЖБАЛ, мокроте и периферической крови у обследуемых больных в динамике заболевания.

3. Исследовать уровень интерлейкина - 4, INF-y , общего Ig Е в мокроте и сыворотке крови больных MB в динамике заболевания.

4. Определить активность эластазы и al- ингибитора протеиназ в мокроте, периферической крови и ЖБАЛ в зависимости от тяжести течения и динамики заболевания.

5. Определить количество миелопероксидазы (МРО) и лактоферрина (LF) в сыворотке периферической крови, мокроте и ЖБАЛ больных MB в зависимости от тяжести течения, динамики заболевания и влияния синегнойной инфекции.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Доминирующим типом клеток-эффекторов воспаления в легочной ткани больных MB являются нейтрофилы.

2. В мокроте и ЖБАЛ больных MB формируется выраженный дисбаланс в системе протеазы / ингибиторы вследствие повышения активности нейтрофильной эластазы и относительной недостаточности ее основного ингибитора -ai-PI.

3. Уровень провоспалительных цитокинов, катионных белков нейтрофилов - миелопероксидазы и лактоферрина в мокроте больных муковисцидозом, а также степень выраженности дисбаланса в системе протеазы / ингибиторы являются вспомогательными лабораторными критериями для оценки активности хронического воспалительного процесса в легочной ткани больных муковисцидозом и эффективности проводимой терапии.

4. Иммунопатогенез муковисцидоза характеризуется активацией Т-лимфоцитов-хелперов 1 и 2 типа, что свидетельствует об активации как клеточного, так и гуморального иммунного ответа.

Научная новизна работы: Получены новые данные, свидетельствующие о повышении синтеза провоспалительных цитокинов - IL-8, IL-lp и TNFa в очаге воспаления у больных муковисцидозом.

Выявлены наиболее информативные параметры изменения функциональной активности нейтрофилов у больных муковисцидозом, позволяющие оценить активность хронического воспаления в легочной ткани больных муковисцидозом - уровень миелопероксидазы, лактоферрина и активность эластазы.

Получены новые данные о степени выраженности дисбаланса в протеазо-антипротеазной системе в очаге поражения у больных муковисцидозом.

Получены новые данные, свидетельствующие об активации 2-х субпопуляций Т-лимфоцитов-хелперов (Thi и ТЬг) в очаге воспаления у больных муковисцидозом.

Практическая значимость. Предложен к применению в практическое здравоохранение «Способ оценки хронического воспалительного процесса в бронхолегочной системе больных муковисцидозом» (Изобретение № 2002 107082, патент 2216737 от 19.03.2002 г.), позволяющий оценивать тяжесть течения заболевания, активность воспалительного процесса и эффективность проводимой терапии, на основании определения уровня провоспалительных цитокинов (интерлейкина - 8 и фактора некроза опухоли альфа) и оценки протеазо-антипротеазного баланса по определению активности эластазы и уровню альфа 1 -ингибитора протеиназ в мокроте больных муковисцидозом.

Реализация и апробация работы

По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Ежегодной конференции молодых ученых (Санкт-Петербург, 1997,1998, 1999), Ежегодном Конгрессе Европейского общества пульмонологов (Берлин, 1997; Мадрид, 1999; Флоренция, 2000; Берлин, 2001; Вена, 2003), «Муковисцидоз - 97» (Москва, 1997), Булатовских чтениях (Санкт-Петербург, 1998, 2000, 2001), Всероссийских научных конференциях с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2003), 13-ом Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, содержит 20 таблиц, 5 рисунков и состоит из введения, трех глав, заключения, выводов и списка литературы, насчитывающего 149 источников (32 - на русском и 117 - на иностранных языках).

Похожие диссертационные работы по специальности «Пульмонология», 14.00.43 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Пульмонология», Булгакова, Татьяна Викторовна

ВЫВОДЫ

1. Хронический инфекционно - воспалительный процесс в легочной ткани больных муковисцидозом сопровождается привлечением полиморфноядерных лейкоцитов в очаг поражения из периферической крови. Характерным является высокое содержание нейтрофилов в ЖБАЛ (выявляется у 97% пациентов MB) независимо от фазы активности заболевания. Обострение бронхолегочного процесса сопровождается достоверно более высоким содержанием нейтрофилов, по сравнению с периодом минимальной активности воспаления.

2. Привлечения нейтрофилов в легочную ткань обусловлено высоким уровнем IL-8 - основного хематтрактанта для нейтрофилов. Уровень IL-8 в мокроте и ЖБАЛ больных MB в 30 - 100 раз превышает аналогичные значения в сыворотке крови, что свидетельствует о преобладании локального синтеза IL-8 в очаге воспаления - в легких.

3. Привлечение нейтрофилов в легочную ткань больных MB характеризуется их выраженной активацией, о чем свидетельствуют высокие уровни катионных белков -миелоперосидазы и лактоферрина, а также высокая активность эластазы в сыворотке крови, мокроте и ЖБАЛ больных. Присоединение синегнойной инфекции сопровождается достоверным повышением уровней МРО и LF в мокроте больных.

4. Высокое содержание активированных нейтрофилов в очаге воспаления приводит к развитию выраженного дисбаланса в протеазо / антипротеазной системе, за счет повышения активности эластазы на фоне относительной недостаточности ai — PI.

5. Регуляция воспалительного процесса у больных MB осуществляется провоспалительными цитокинами, что проявляется высоким уровнем TNF-a и IL-ip в сыворотке крови, мокроте и ЖБАЛ больных. Максимальные значения TNF-a и IL-ip выявляются в биологических жидкостях, приближенных к очагу воспаления - в ЖБАЛ и мокроте. Обострение заболевания сопровождается достоверно более высокими концентрациями TNF-a и IL-ip в сыворотке крови, мокроте и ЖБАЛ, по сравнению с аналогичными показателями в фазу минимальной активностью воспалительного процесса.

6. Хронический воспалительный процесс при MB характеризуется активацией Т-лимфоцитов-хелперов 1 и 2 типа, что проявляется в повышении уровней IFN-y и IL-4 в мокроте и сыворотке крови больных. Нарастание тяжести заболевания характеризуется относительным снижением концентрации IFN-y и повышением уровня IL-4 , что свидетельствует о преимущественной активации клеточного звена иммунитета при среднетяжелом течении заболевания и гуморального иммунного ответа при тяжелом течении. Повышение содержания IL-4 в сыворотке крови больных MB сопровождается увеличением общего Ig Е в оба исследуемых периода заболевания.

Ill

Практические рекомендации

1. Для проведения иммунологических исследований по оценке тяжести течения воспалительного процесса и эффективности проводимой терапии у больных муковисцидозом целесообразно исследовать мокроту пациентов, которая является доступной и информативной биологической жидкостью.

2. Наиболее информативными лабораторными критериями оценки активности хронического воспаления в легочной ткани больных муковисцидозом являются уровень провоспалительных цитокинов - IL-1J3, IL-8 и TNF-a и отношение aj - PI / эластаза в мокроте больных. (Изобретение «Способ оценки хронического воспалительного процесса в бронхолегочной системе у больных муковисцидозом», патент №2216737 от 19.03.2002).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Булгакова, Татьяна Викторовна, 2004 год

1. Амелина Е.Л., Чучалин А.Г. Муковисцидоз: современный подход к диагностике и лечению. // Рус. Мед. журнал. 1997. -№17.-С.

2. Блинова Т.В. Взаимосвязь мутации дельта F 508 с особенностями иммунореактивности у больных муковисцидозом // Пульмонология. 1993. - №2. - С. 56-61.

3. Болезни органов дыхания / Под ред. Н.Р. Палеева. М. Медицина, 1990. - С. 201-210.

4. Булгакова Т.В, Сесь Т.П., Суркова Е.А., Доценко Е.К., Желенина Л.А., Гембицкая Т.Е. Особенности воспалительного процесса у больных муковисцидозом. // Медицинская иммунология. 2000. - №4. - С. 421-424.

5. Вишнякова Л.А., Желенина Л.А., Марзавина О.В., Гембицкая Т.Е., Орлов А.В., Дриневский В.П. Этиология инфекционного процесса при легочной и смешанной формах муковисцидоза у детей // Вест. Рос. АМН. 1995.- №9/2. - С. 57- 60.

6. Вишнякова Л.А., Сологуб Т.С., Желенина Л.А. Инфекционный воспалительный процесс при муковисцидозе у детей (этиология и некоторые вопросы патогенеза) // Пульмонология. 1999. - №1. - С. 59-62.

7. Гембицкая Т.Е., Баранов B.C. Информация о работе IV североамериканской конференции по муковисцидозу // Пульмонология. 1993. - №2. - С. 52-55.

8. Гембицкая Т.Е., Желенина Л.А., Фаустова М.Е., Сесь Т.П., Доценко Е.К., Орлов А.В. Эффективность терапии N-ацетилцистеином (флуимуцил, " Zambon group")бронхообструктивного синдрома при муовисцидозе. // Пульмонология. 2003. - №13. - С. 28 -33.

9. Гембицкая Т.Е., Петрова М.А., Куприна Е.А, Воронина О.В. Фенотипические и иммунологические особенности облигатных гетерозиготных носителей гена муковисцидоза // Пульмонология. 2001. - С.65-68.

10. Ю.Дов Вигилис, Арье Угертен, Амир Шинтерг, Яков Яав. Новый подход к лечению поражения легких. // Международ, мед. журн.- 1998. 1.- С. 56-58.

11. П.Желенина JI.A., Гембицкая Т.Е. Современные подходы к лечению инфекциооного процесса при муковисцидозе (обзор литературы) // Пульмонология. 1994. - С. 23 -26.

12. Капранов Н.И. Успехи и проблемы в диагностике и лечении муковисцидоза в России // Пульмонология. 2001. - №3. - С. 916.

13. З.Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Актуальные проблемы муковисцидоза на современном этапе в России // Пульмонология. 1997. №4. - С.7-16.

14. Н.Капранов Н.И., Рачинский С.В. // Муковисцидоз М. - 1995. -С.188.

15. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы. // Спб. Гиппократ. 1992.

16. Кокряков В. Биология антибиотиков животного происхождения. // СПб., Наука. 1999. - С. -162.

17. Консенсус по MB. //Мед газета. 1995. - №41. 02.06.95.

18. Миткина Е.Н., Гембицкая Т.Е., Желенина JI.A., Черменский А.Г., Орлов С.В., Доценко Е.К. Биоэлектрические сойства эпителия дыхательных путей у больных муковисцидозом // Пульмонология. 2001. - С. 24 - 26.

19. Миткина Е.Н., Гембицкая Т.Е., Фокина А.А. и др. Измерение разности назальных потенциалов новый, информативный тест для диагностики муковисцидоза. // Пульмонология. -1999.-№3.-С. 48-51.

20. Орлов С.Н., Баранова И.А., Чучалин А.Г. Внутриклеточные системы сигнализации и патологии легких. Транспорт ионов в клетках эпителия дыхательных путей. // Пульмонология. -1999.-№1.-С. 77- 84.

21. Петрова Н.В. Мат-лы н/конф. РДКБ-М. 1995. - С.96.

22. Пухальский A. JL, Шмарина С.В. Капранов Н.И. Маркеры воспаления у больных муковисцидозом // Пульмонология. -2002.-№5.-С. 39-42.

23. Роговин В.В., Пирузян J1.A., Муравьев Р.А Пероксидазосомы. // М. 1977. - 205с.

24. Старовойтова Э.В., Романюк Ф.П., Алферов В.П., Игнатьева С.М., Зуева Е.В., и др. Микозы и микоаллергозы при муковисцидозе у детей // Проблемы медицинской микологи. -1999. Т.1., №3. - С. 19-25.

25. Федосеев Г.Б. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. // под.ред. Г.Б. Федосеева. -СПб.: Нормед-издат, 1998. С. 688.

26. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Иммунопатологические механизмы воспаления бронхов и легких // В кн.: Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия / под.ред. Г.Б. Федосеева. СПб.: Нормед-издат, 1998. - С.195 -298.

27. Хазирова З.А. Клинические особенности муковисцидоза в зависимости от генотипа // Дис. Канд. Мед. наук. М., 1992. -С. 1-154.

28. Чучалин А.Г., Воронина JI.M., Кронина Л.А., Самсонова М.В. Муковисцидоз у взрослых: этиология, патогенез, перспективы лечения // Пульмонология. 1994. - С. 17-23.

29. Чучалин А.Г., Самильчук Е.И. Муковисцидоз о состояние проблемы // Тер. арх. 1993. - №3. - С.З - 9.

30. Шабалова Л.А. Антимикробная терапия при муковисцидозе у детей // Пульмонология. 1994. - №3. - С. 27 - 32.

31. Шмелев Е.И., Бумагина Г.К., Мизарева Ю.Т. Феномен антиген-специфической супрессивной функциональной активности нейтрофилов периферической крови у больных хроническим бронхитом и абсцессом легкого // Иммунология. 1981. - №3. -С.61-64.

32. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. 608 с.

33. Adams D, Lloyd A. Chemokines: leucocyte recruitment and activation cytokines. // Lancet. 1997. - Vol. 349. - P. 490-495.

34. Aggarwal B.B. Tumor Necrosis Factor. // Human cytokines. Blackwell Scientific Publications. Boston. 1992. -P. 132.

35. Allen E.D. Opportunities for the Use of Aerosolized ar Antitripsin for the Treatment of Cystic Fibrosis // CHEST. 1996. - Vol. 110. P. 256S-260S.

36. Andersen M.R., Atkins C.L., Eyre H.J. Intact form of myeloperoxidase from normal human neutrophils. //Arch. Biochem. And Biophys. 1982. - Vol. 214, № 1. - P. 273-283.

37. Armstrong D., Grimwood K., Carlin J.B., et al. Severe viral respiratory infections in infants with cystic fibrosis. // Pediatric Pulmonology. 1998. - Vol. 26. - P. 371 -379.

38. Babior B. J. The respiratory burst of phagocytes // Clin. Invest. -1984. -Vol.-73.- P. 599-601.

39. Barthe C., Galabert C., Guy-Crotte O., Figarella C. Plasma and serum lactoferrin levels in cystic fibrosis. Relationship with the presence of cystic fibrosis protein. // Clin Chim Acta. 1989. - Vol. 181. - P.183-188.

40. Beckman M.P., Cosman D., Fanslow W., Maliszewki C.R., Lyman S.D. The interleukin -4 receptor: structure, function, and signal transduction.//Chem Immunol. 1992.-Vol. 51.-P. 107-134.

41. Bedard M., et al. Release of IL-8, IL-6 and colonystimulating factors by upper aisway epithelial cells: implication for cystic fibrosis. // Am. J. Respir. Cells Microbiol. 1993. - Vol. 9, № 4. -P. 455- 462.

42. Berger M, Konstan M. Inflammatory and anti-inflammatory in CF. // Clin. Microbiol. Infect. 1999. - Vol. 5. - P. 63-64.

43. Berger M. Inflammation in the lung in cystic fibrosis. In: Gershwin E, editor. // Clinical Reviews in Allergy. -Vol. 9. Cystic fibrosis. Human Press. - 1991. - P. 119-142.

44. Beutler B. and Cerami A. The common mediator of shock, cachexia, and tumor necrosis. // Adv Immunol. 1988. - Vol. 42. -P. 213-231.

45. Bieth J.G. In R. Mecham. editor. Regulation of Matrix Accumulation. // Academic Press. New York. 1986. - P. 217-320.

46. Bonfield T.L., Konstan M.W., Berger M. Altered respiratory epithelial cell cytokine production in cystic fibrosis. // J Allergy Clin Immunol. 1999. - Vol. 104. - P. 72-78.

47. Bonfield T.L., Panuska J.R., Konstan M.W., Hilliard K.A., Hilliard J.B., Ghnaim H., Berger M. Inflammatory cytokines in cystic fibrosis lung. // Am J Respir Crit Care Med. 1995. - Vol. 152. - P. 2111-2118.

48. Boucher R.C. Pathogenesis of Cystic Fibrosis in NaCl and Volume (Water) Abcorbing Epithellia // Pediatr. Pulmonol. 1991. - № 6. -P. 125.

49. Boyum A. Separation of leucocytes from blood and bone marrow // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1968. - Vol. 21. - P. 31 -50.

50. Brantly M, Nukiwa T, Crystal RG. Molecular basis of alpha-1 Antitripsin defiency. // Am J Med.- 1988. V.84 Suppl 6A. - P.13-31.

51. Brown J. Cystic Fibrosis // Med. J. Auat. 1992. - Vol.1, № 2. - P. 67 - 70.

52. Brown M.A., Morgan W.J., Finley P.R., Sauderi P. Circulating levels of tumor necrosis factor and interleukin -1 in cystic fibrosis. // Pediatr. Pulmonol. 1991. - Vol. 10. - P. 86-91.

53. Brown R., Kelley F. Role of free radicals in pathogenesis of cystic fibrosis //Thorax. 1994. - Vol.49. - P. 738-742.

54. Bullen J, Armstrong J. The role of lactoferrin in the bactericidal function of polymorphonuclear leukocytes/ // Immunology. 1979. -Vol. 36.-P. 781-791.

55. Bullen J, Rogers H, Griffiths E. Role of iron in bacterial infection. // Curr.Top. Microbiol. And Immunol. 1978. - Vol.80. - P. 1-35.

56. Chen W.F. and Zlotnik A. IL-10: a novel cytotoxic T cell differentiation factor. // J Immunology. 1991. - Vol. 147. - P. 528-534.

57. Chmiel J.F., konstan M.W., Knesebeck J.E., Hilliard J.B., et al. IL-10 Attenueates Excessive Inflammation in Chronic Pseudomonas Infection in Mice // Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1999. -Vol.160.-P.2040-2047.

58. Church J., Keens T. et al. Normal neuthrophill and monocyte chemotaxic in patients with cystic fibrosis // J. Pediatr. 1979. -Vol. 95.-P. 272-274.

59. Clark R.A., Szot S. Chemotactic factor inactivation by stimulated human neutrophils mediated by myeloperoxidase catalyzed methionine oxidation. // J. Immunology. - 1982. - Vol. 128. -P. 1507-1513.

60. Cohn J.A., et al. Protein Phosphorilation Responses in Normal and Cystic Fibrosis Epitelial Cell lines. // Am. J. Resper. Cell Molec. Boil. 1993. - Vol. 9., №4. - P. 401-404.

61. Collins F.C. Cystic Fibrosis: Molecular Biology and Therapeutic Implications. // Science. 1992. - Vol. 256. -P. 774-779.

62. Connett G. Bronchoalveolar lavage. // Pediatric Respiratory Reviews.-2000. Vol.1. - P.52-56.

63. Dallergi F., Ottonello L. Tissue injury in neutrophils inflammation // Inflamm. Res. 1997. - Vol. 46. - P. 382-391.

64. Davis PB., Drumm M., Konstan MW. Cystic fibrosis: State of the art. // Am J Respir Crit Care Med. -1996. Vol.154. - P.1229-1256.

65. Dean T.P., Dai Y., Shute J.K., et al. Interleukin 8 concentration are elevated in bronchoalveolar lavage, sputum and sera of children with cystic fibrosis. // Pediatr Res. 1993. - Vol.34. - P. 159-61.

66. Dinabrello С.A. Proinflammatory Cytokines: impact of basic research on tomorrow's medicine // Chest. 2000. - Vol.118. -P.503-508.

67. Doherty T.M. T-cell regulation of macrophage function. // Current Opinion in Immunology. 1995. - Vol. 7. - P. 400-404.

68. Eicher I., Nisson M., Rath R., Elander I., Venge P., Koller D.Y. Human neutrophil lipocalin, a highly specific marker for acute exacerbation in cystic fibrosis. // Eur Respir J. 1999. - Vol. 14. -P. 1145-1149.

69. Ellison R.T., Giehl T.J. Killing of Gram-negative bacteria by lactoferrin and lysozyme // J. Clin. Invest. 1991. - Vol. 88. - P. 1080-1091.

70. Feghali C. and Wright T. Cytokines in acute and chronic inflammatory. // Frontiers in Bioscience 2. 1997. - P. 12-26.

71. Feghali C.A., Wright T.M. Cytokines in acute and chronic inflammation. // Frontiers in Bioscience. 1997. - Vol.1. - P. 1226.

72. Gadek J.E, Fells G.A, Zimmerman R.L., et al. Antielastases of the human alveolar structures. // J Clin Invest. 1981. - Vol. 68. - P. 889-898.

73. Gadek JE, Fells GA, Crystal RG. Cigarette smoking induces functional antiprotese defieciency in the lower respiratory tract of humans. // Science. 1979. - V.206. - P. 1315-6.

74. Gahr M., Speer C.P., Dameran В., Sawatzki G. Influence of lactoferrin on the function of human polymorphonuclear leukocyte and monocytes // J. Leukocyte Biol. 1991. - Vol. 49, N 5. - P. 427-433.

75. Ginzberg H.H., Cherapanov V., Dong Q., Cantin A., McCulloch C.A., Shannon P.T., Downey G.P. Neutrophil-mediated epithelial injury during transmigration: role of elastase. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. -2001. Vol.281(3). P. - G705-G717

76. Groves M. The iolation of a red protein from milk. // J. Amer. Chem. Soc. 1960. - Vol. 82, N 12. - P.3345-3350.

77. Hoiby N. Inflammation and infection in cystic fibrosis hen or egg? //Eur Respir J. - 2001. - Vol. 17. - P. 4-5.

78. Hoiby N., Doring G., Schiots P.O. // Antibiot Chemother. 1987. -Vol. 39.-P. 69-76.

79. Hoiby N., Frederiksen B. Microbiology of Cystic Fibrosis. Cystic Fibrosis. Second ed/Ed. Hodson M.E.Geddes D. // London. Arnold. -2000.-P. 83-107.

80. Hoiby N., Koch C. Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis and managements. // Thorax. 1990. - Vol. 45. P. 881-884.

81. Ionescu A.A., Nixon L.S., Evans W.D., Stone M.D., Lewis-Jenkins V., Chatham M., and Shale D. Bone Density, Body Composition, and Inflammatory Status in Cystic Fibrosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 162. -P.789-794.

82. Jaattela M. Biologic activities and mechanisms of action of tumor necrosis factor a/cachetin. // Laboratory Investigation. 1991. -Vol. 64.-N. 6.-P. 724-741.

83. Janoff A. Elastases and emphysema. Current assessment of the protease-antiprotease hypothesis. // Am. Rev. Respir. Dis. 1985. -Vol. 132.-P. 417-433.

84. Keatings V., Barnos P. Granulocyte activation markers in induced sputum: comparison between chronic obstructive pulmonary disease, asthma and normal subjects // Am. J. Resp. Crit care Med. 1997. Vol. 155. - P. 449-453.

85. Khan T. Z., Waganer J.S., Dost Т., Martinez J., Accurso F.J., Riches DWH. Early pulmonary inflammation in infants with cystic fibrosis. // Am J Respir Crit Care Med. 1995. - Vol. 151. - P. 1075-1082.

86. Klebanoff S.J. Iodination of bacteria: a bactericidal mechanism. // J. Exp. Med.-1967.-Vol. 126.-P. 1063-1078.

87. Klebanoff S.J. Oxygen metabolites from phagocytes. // Inflammation. Basic principles and clinical correlates. 1992. - P. 541-588.

88. Klotowski M.C., Bajolek-Laudinat O., Puchelle E. Cellular and molecular mechanisms of bacterial adhesion to respiratory mucosa // Eur. Resp. J. 1993. - Vol.6. - P.903-916.

89. Kohnlein T, Klein H, Welte T. Alpha-1-Proteinasenihibitor-Mangel // Med. Klin. -1999. V.94. - P.371-6.

90. Koller D.Y., Gutz M., Elehler L., Urbanck R. Eosinophilic activation in cystic fibrosis. // Thorax. 1994. - Vol. 49. - P. 496499.

91. Koller D.Y., Nething I., Otto J, Urbanek R., and Eichler I. Cytokine concentrations in sputum from patients with Cystic Fibrosis and relation to eosinophil activity. // Am J Respir Crit Care Med. -1997. Vol. 155. -P. 1050- 1054.

92. Konietzko N, Eberhard D, El Beheidy T. Lungenemphyssem bei Alpha-1-Mangel. // Atemw u Lungenkrh. 1991. - V. 17. - P.593-599.

93. Konstan M., Berger M. Current Understanding of the Inflammatory Process in Cystic Fibrosis: Onset and Etiology. // Pediatric Pulmonology. -1997. Vol.24. - P. 137-42.

94. Konstan M., Berger M. Infection and inflammation in the lung in cystic fibrosis. In: Davis P., ed. Cystic Fibrosis. // New York: Marcel Dekker. -1993. P. 219-276.

95. Kuhn R., Rajewsky K., Muller W. Generation and analysis of interleukin-4 deficient mice. // Science. 1991. - Vol. 254. - P. 707-710.

96. Marguet C., Jouen-Boedes F., Dean T.P., and Warner J.O. Bronchoalveolar Cell Profiles in Children with Asthma, Infantile Wheeze, Chronic Cough, or Cystic Fibrosis // Am. J. Respir.Crit. Care Med.- 1999.-Vol. 159.-P. 1533 1540.

97. Mathee K., Ciofu O., Strenbrg C. Mucoid conversion of Ps. aeruginosa by hydrogen peroxide: a mechanism for virulence activation in cystic fibrosis lung. // Microbiol. 1999. - Vol. 145. -P. 1349-1357.

98. McEIvaney N.G., Crystal R.G. Proteases and Lung Injury. Lippincott-Raven, Philadelphia, 1997.

99. Meyer K.C., Lewandoski J.R., Zimmerman J.J., Nunley D., et al. Human neutrophils elastase and elastase/alphaj -antiprotease complex in cystic fibrosis. // Am. Rev. Respir. Dis. 1991. - Vol. 144.-P. 580-585.

100. Meyer K.C., Zimmerman J. Neutrophil mediators, Pseudomonas, and pulmonary dysfunction in cystic fibrosis. // J Lab Clin Med. -1993.-Vol. 121.-P. 654-661.

101. Miossec P. Interleukin 4. A potential anti-inflammatory agent. // Rev Rheum. 1993.-Vol. 60.-P. 119-124.

102. Moduilevsky N, Retegui L, Masson P. Comparison of human lactoferrins from milk and neutrophilic leukocytes. // Biochim. J. -1985. Vol. 229, N 2. - P. 353-359.

103. Montreuil J, Tonnelat J, Mullet S. Preparation et proprietes de la lactosiderophili ne (lactotransferrine) du lait de femme. // Biochim et biophys. acta. 1960. - Vol. 45. - P. 413-421.

104. Morrison M., Shonbaum G.R. Peroxidase-catalyzed halogenation. // Ann. Rev. Biochem. 1976. - Vol. 45. - P. 861-888.

105. Mosmann T.R. and Moore K.W. The role IL-10 in crossregulation of Th. and Th 2 responses. // Immunol Today 12. -1991.-P. A49-53.

106. Muhlebach M.S., Stewart M.W., Leigh M.W., Noah T.L. Quantitation of Inflammatory Responses to Bacteria in Young Cystic Fibrosis and Control Patients. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1999.-Vol. 160.-P. 186-191.

107. O'Connor C.M., Gaffney K., Keane J., Southey A., Byrne N., O'Mahoney S., and Fitzgerald M. ai protease Inhibitor, elastase activity, and lung disease severity in cystic fibrosis // Am Rev Respir Dis. - 1993. - Vol. 148. - P. 1665-70.

108. Olsson I., Venge P. The role of the human neutrophils in the inflammatory reaction. // Allergy. 1988. - Vol. 35. - P. 1-13.

109. Osika E., Cavaitllon J-M., Chadelat K., Boule ML, Fitting C., Tournier G., Clement A. Distinct sputum cytokine prophiles in cystic fibrosis and other chronic inflammatory airway disease // Eur. Resp. J. 1999. - Vol. 14. - P. 339-346.

110. Pier G.B., Grout M., Zaidi T.S. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator is an epithelial cell receptor for clearance of Pseudomonas aeruginosa from the lung // Proc. Natl. Acad. USA. -1997.-Vol. 94.-P. 12088-12093.

111. Range S.P., Dunster C., Knox A.J., Kelly T. Treatment of pulmonology exacerbation of cystic fibrosis leads to impoved antioxidant status // J. Eur. Resp. J. 1999. - Vol. 13. - P. 560-564.

112. Regelmann W.E., Siefferman C.M., Herron J.M., Elliott G.R., Clawson C.C., Gray B.H. Sputum peroxidase activity correlates with the severity of lung disease in cystic fibrosis. // Pediatr Pulmonology. 1995. - Vol. 19. - P. 1-9.

113. Richman-Eisenstat JBY., Jorens PG., Hebert CA., Ueki I., Nadel JA. Interleukin-8: An important chemoattractant in sputum of patients with chronic inflammatory airway diseases. // Am J Physiology. 1993.-Vol. 264.-P. 413 -418.

114. Saiman L., Prince A. Pseudomonas aeruginosa pili bind to asialoGMl whith is increased on the surface of cystic fibrosis epithelium cells. // J Clin Invest. 1993. - Vol. 92. - P. 1875 -1880.

115. Salva P.S., Doyle N.A., Graham L., Eigen H., Doerschuk C.M. TNFa, IL-8, Soluble ICAM-1, and neutrophils in sputum of Cystic Fibrosis patients. // Pediatric Pulmonology. 1996. - Vol. 21. - P. 11-19.

116. Scapini P., Lapinet-Vera J.A., Gasperini S., Calzetti F., Bazzoni F., Cassatella M.A. The neutrophil as a cellular source of chemokines // Immunol. Rev. 2000. - Vol.177. - P. 195-203.

117. Scheid P., Kempster L., Griesenbach U., Davies J., Dewara., Weber P., Colledge W., Evans M., Geddes D., Alton E. Inflammation in cystic fibrosis airways: relationship to increased bacterial adherence //Eur. Resp. J. -2001. Vol.17. - P. 27-35.

118. Segal A.W. Componenrs of the microbicidal oxidase of phagocytes. //Biochem. Soc. Trans. 1991. - Vol. 19. - P. 49-50.

119. Shau H., Kim A., Golub H. Modulation of natural killer and lymphokine activated killer cell cytotoxicity by lactoferrin // J. Leukocyte Biol. - 1992. - Vol. 51. - 343 - 349.

120. Sibille Y., Marchandise F.-X. Pulmonary immune cells in health and disease: polymorphonuclear neutrophils // Eur. Respir. J. -1993.-Vol.6.-P.1529-1543.

121. Skov M., Koch C., Reiment C.M., Poulsen L.K. Diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) in cystic fibrosis // Allergy. 2000. - Vol.55. - P.50-58.

122. Smith A., Redding G., Doershuk C., Goldmann D., Gore E., Hilman В., et al. Sputum changes associated with therapy for endobronchial exacerbation in cystic fibrosis. // J. Pediatric. 1988. -Vol. 112. - P.547-554.

123. Sorensen M, Sorensen J. The proteins in whey. // C.r. trav. Lab Carlaberg. 1939. - Vol. 23, N1. - P.55-99.

124. Stockley R.A. Neutrophils and Protease / Antiprotease Imbalance. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1999. - Vol. 160. - P. 49-52.

125. Stockley R.A. Neutrophils and the Pathogenesis of COPD // Chest.-2002.-Vol. 121.-P. 151-155.

126. Sznajder J. I., Flaiman A., Hall J.B., et al. Increased hydrogen peroxide in the expired breath of patients with acute hypoxemic respiratory failure. // Chest. 1989. - Vol. 96. - P. 606-612.

127. Tang H., Kays M., Prince A. The role of pili in the development of acute Pseudomonas aeruginosa respiratory tract infection of the neonatal mouse. // Infect Immun. 1995. - Vol. 63. - P. 1278 -1285.

128. Terada L.S., Johansen K., Nowbar S., Vasil A., Vasil M. Pseudamonus aeruginosa Hemolytic Phospholipase С suppresses neutrophil respiratory burst activity // Infection and Immunology. -1999. Vol.67. - P. 2371-2376.

129. Thomson A. The Cytokine Handbook. // Academic Press. London. 1992.-P. 418.

130. Tsang K.W., Chan K-n., Ho P-l., Zheng L., Ooi G.C., Ho J.C., Lam W-k. Sputum Elastase in Steady-State

131. Verlingus C., Ferec C., Kapranov N. et al. // Human Mutation. -1995. -Vol.2. P.205-9.

132. Weinberg E.D. Iron withholding: a defnce against infection and neoplasia// Phys. Revs. 1984. - Vol. 64. - P. 65 - 102.

133. Weiss J., Muell K., Victor M., Elsbach P. Oxygen-independent intracellular and oxygen-dependent extracellular killing E. colli S15 by human leukocytes. // J. Clin. Invest. 1985. - Vol. 76. - P. 206212.

134. Weiss S. Engl.J. Med. Tissue destruction by neutrophils. // N. Engl. J Med. 1989. - Vol. 320. - P. 365-375.

135. Winnie G.B., Cowan R. Respiratory tract colonization with Ps. aeruginosa in cystic fibrosis // Pediatr. Pulmonol. 1991. - Vol. 10.-P. 92-100.

136. Witko-Sarsat V., Delacourt C., Rabier D., Bardet J., Nguyen A., Latscha-Deschamps B.Neutrophil derived long-lived oxidant in cystic fibrosis sputum // Am. J. Resp. Crit care Med. 1995. -Vol.152. - P. 1910-1916.

137. Wolter J.M., Rodwell R.L., Bowler S.D., McCormack J.G. Cytokines and inflammatory mediators do not indicate acute infection in cystic fibrosis. // Clin Diag Lab Immunology. 1999. -Vol. 6.-P. 260-265.

138. Worlitzsch D, Herberth G, Ulrich M, Dorind G. Catalase, myeloperoxidase and hydrogen peroxide in cystic fibrosis. // Eur Respir J. -1998,- Vol. 11. P. 377-383.

139. Yu H., Head N.E. Persistent infections and immunity in cystic fibrosis. // Biosci. 2002. - Febl; 7. - P. 442 - 457.

140. Zar H.L.S., Quittell L., Prince A. Binding of Pseudomonas aeruginosa to respiratory epithelial cells from patients with various mutations in the cystic fibrosis transmembrane regglator // J Pediatr. -1995.-Vol. 126.-P. 230-233.

141. Zimmerman G.A., Prescott S.M., Mclntype T.M. Platelet-activating factor. In: Gallin JL, Goldstein IM., Snyderman R, editors. Inflammation: basic principles and clinical correlates // New York: Raven Press. 1992. - P. 149-176.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.