Иммуноморфологическая характеристика повреждения миокарда и почек при инфекционном эндокардите у наркоманов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, кандидат медицинских наук Капитульская, Татьяна Борисовна

  • Капитульская, Татьяна Борисовна
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2009, Санкт-ПетербургСанкт-Петербург
  • Специальность ВАК РФ14.00.15
  • Количество страниц 119
Капитульская, Татьяна Борисовна. Иммуноморфологическая характеристика повреждения миокарда и почек при инфекционном эндокардите у наркоманов: дис. кандидат медицинских наук: 14.00.15 - Патологическая анатомия. Санкт-Петербург. 2009. 119 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Капитульская, Татьяна Борисовна

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3. СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ 57 3.1. Анализ протоколов патологоанатомических вскрытий и клинических данных в группах

3.2 Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика изменений миокарда в исследуемых группах

3.3 Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика изменений почек в исследуемых группах

4. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ ДАННЫХ 88 ВЫВОДЫ 101 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 103 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Патологическая анатомия», 14.00.15 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуноморфологическая характеристика повреждения миокарда и почек при инфекционном эндокардите у наркоманов»

Актуальность темы. Проблема изучения инфекционного эндокардита (ИЭ) в настоящее время достаточно актуальна. Это связано с возрастанием медико-социальной значимости заболевания, обусловленной сохраняющимся неблагоприятным прогнозом, распространенностью ИЭ и высокой летальностью. Заболеваемость ИЭ, по данным разных авторов, составляет от 1,7 до 6,5 случаев на 100 ООО населения в год [Гуревич М.А. и др., 1999; Николаевский Е.Н. и др., 2006; Terpening M.S.et al., 1988]. В нашей стране ИЭ имеет тенденцию к росту, и связано это, во-первых, за счет учащения оперативных вмешательств на сердце, во-вторых, в увеличении заболеваемости играет роль широкое использование инвазивной инструментальной техники, вводимой в сердце и сосуды. В-третьих, отмечается рост ИЭ у больных наркоманией, прибегающих к внутривенному употреблению наркотиков. Его частота колеблется от 1,5 до 2,0 случаев на 1 ООО наркоманов в год. С этими факторами связано появление, так называемых «новых» форм эндокардита: нозокомиальный эндокардит, эндокардит наркоманов, эндокардит протезов клапанов и другие.

Заболевание может возникнуть в любом возрасте, как у детей первых недель жизни, так и у долгожителей [Белов Б.С., 2000; Di Salvo G, et al., 2003; Gregoratos G., 2003]. Болезнь поражает в основном трудоспособное население в возрасте от 20 до 50 лет.

Новое звучание приобрела и ранее казавшаяся решенной задача, имеющая отношение к патогенезу ИЭ. Появились довольно многочисленные работы, посвященные нарушениям в системе гемостаза и развитию тромбогеморрагического синдрома [Виноградова Т.Л., 2003]. Кроме того обсуждаются вопросы о генезе поражения миокарда, которые указывают на несоответствие между выраженностью порока клапанов и сердечной недостаточностью с нарастающим характером декомпенсации [Гуревич М.А. и др., 1998].

В патогенезе ИЭ имеют значение выраженные иммунологические изменения, затрагивающие как гуморальное, так и клеточное звено иммунной системы, играющие ведущую роль в развитии системных проявлений данного заболевания. В современной литературе этим процессам придается исключительно важное значение, так как предполагается, что именно с ними связано развитие ряда серьезных осложнений заболевания, таких как гломерулонефрит, васкулит, артрит, миокардит и др. [Серебряная Н.Б. и др., 1996; Ашинов H.A., 1999].

В связи с этим возникает необходимость в комплексном изучении патоморфогенеза сердечных и системных изменений при ИЭ. Особенно это касается нозокомиальных эндокардитов (связанных с различными видами медицинской деятельности) и эндокардитов наркоманов.

Важность исследования обусловлена растущей в геометрической прогрессии наркоманией среди лиц молодого, трудоспособного возраста и, как следствие этого, ростом заболеваемости и летальности от ИЭ.

Цель исследования. Выявить морфологические особенности повреждения миокарда и почек при ИЭ в группах наркоманов и пациентов, не употреблявших инъекционные наркотики. Оценить влияние наркотиков на течение ИЭ и структуру его осложнений. Основные задачи исследования.

1. Выявить и оценить структуру возбудителей, особенности повреждения клапанного эндокарда, характер осложнений при ИЭ в группах наркоманов и обычной популяции.

2. Охарактеризовать патологические изменения и степень выраженности повреждения (некроз, апоптоз) и воспалительных реакций в миокарде и почках.

3. Оценить влияние хронической наркотической интоксикации на структурные изменения органов при ИЭ.

4. Провести сравнительный анализ иммуноморфологических показателей в миокарде и почках в группах.

Положения, выносимые на защиту.

1. Имеются существенные различия в топографии поражения клапанов сердца, структуре возбудителей и характере осложнений в группах наркоманов и лиц, не употреблявших инъекционные наркотики.

2. Миокардит в группе наркоманов развивается чаще, имеет большую склонность к абсцедированию и затяжному течению.

3. Хроническая наркотическая интоксикация оказывает цитотоксическое воздействие на кардиомиоциты, способствуя запуску программированной клеточной гибели, о чем косвенно свидетельствуют достоверные различия экспрессии антигенов Ьах и Ьс1-2.

4. Выраженность кардиосклероза в группе наркоманов следует рассматривать как вариант преждевременного изнашивания и дезорганизации миокарда.

5. Увеличение пролиферации клеточных субпопуляций клубочка, приводит к усилению активности проапоптотических факторов, направленного на восстановление целостности и функции гломерулярного аппарата почки. Избыточная пролиферация мезангиальных клеток является компонентом компенсаторно-приспособительных процессов, в ответ на усиление проапоптотической активности клеточных субпопуляций клубочка.

Научная новизна исследования заключается в комплексном изучении и сравнительном анализе причин повреждения кардиомиоцитов и гломерулярного аппарата почек при ИЭ у лиц, употреблявших и не употреблявших наркотики, степени выраженности патологических процессов с использованием гистологического, иммуногистохимического, морфометрического методов исследования и поляризационной микроскопии с выявлением корреляционных связей между показателями.

Выявленные в миокарде наркоманов морфологические изменения, позволяют предположить возможность прямого цитопатического действия хронической наркотической интоксикации на миокард с формированием наркогенной кардиомиопатии. А особенности формирования кардиосклероза, с учетом молодого возраста наркоманов, позволяют рассматривать хроническую наркотическую интоксикацию как прогерический фактор в генезе ускоренного изнашивания и дезорганизации миокарда.

Впервые проведена комплексная оценка состояния гломерулярного аппарата почек при ИЭ и выявлены особенности изменений клубочков в группе наркоманов.

В ходе работы впервые показано значение апоптоза, как одного из механизмов формирования гломерулопатии и декомпенсации сердечной недостаточности при ИЭ.

Теоретическая и практическая значимость исследования.

Выявленные изменения кардиомиоцитов являются структурной основой сердечной недостаточности при незначительном повреждении клапанного аппарата сердца, особенно при хронической наркомании. Комплексное исследование внутренних механизмов регуляции апоптоза позволило установить закономерности соотношения индукторов и супрессоров программированной клеточной гибели в миокарде и почках при ИЭ. Обнаруженное в ходе исследования увеличение пролиферации клеточных субпопуляций клубочка, приводящее к усилению активности проапоптотических факторов, следует рассматривать как компонент компенсаторно-приспособительных процессов, направленных на восстановление целостности и функции гломерулярного аппарата почки. Описанные в работе особенности поражения миокарда и почек в группе наркоманов, рекомендуется использовать в повседневной работе врача-патологоанатома.

Внедрение результатов исследования в практику. Научные положения, выводы и результаты, полученные в ходе исследования, используются в научно-исследовательской работе, лекциях и практических занятиях со студентами и клиническими ординаторами кафедры патологической анатомии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, а также лечебной работе патологоанатомического отделения городской больницы № 33.

Апробация диссертации и публикации. Результаты диссертационного исследования вошли в доклады, сделанные на заседании Ассоциации патологоанатомов Санкт-Петербурга (2004); заседании Ассоциации патологоанатомов Санкт-Петербурга, посвященному 80 - летию Т.Б.Журавлевой (2008); научно-практической конференции, посвященной 100-летию городской больницы № 33 (2008). По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ История (краткая характеристика этапов изучения ИЭ).

Первое описание инфекционного эндокардита (ИЭ) относится к 1646г., когда Lizare Riviere указал на повреждение эндокарда при злокачественной лихорадке. В 1884 г. Московский клиницист А.П.Ланговой описал ИЭ, развившийся у 3 больных на неизмененных клапанах и у 1 больной с врожденным пороком сердца. В зарубежной литературе подробное описание ИЭ принадлежит Osler W. (1885), которого и считают основоположником учения об ИЭ [Николаевский E.H. и др., 2006]. Этот исследователь указывал на возможность первичного заболевания на неизмененных клапанах, вторичной болезни на фоне ревматизма, пневмонии, дифтерии и др., сопутствующего эндокардита при различных септических процессах, наконец, им высказано предположение об инфекционной природе заболевания. В 19-20 веках были подробно изучены патоморфология и клиническая картина острого и затяжного ИЭ. Появилось много работ, посвященных исследованию этиологии и патогенеза этого заболевания [Гуревич М.А. и др., 1999; Поляков В.П. и др., 2004].

В дальнейшем заболевание широко изучали как отечественные, так и зарубежные исследователи. Среди них следует назвать Д. Ванеза (1917), Н. Либмана (1925), С.С. Зимницкого (1926), Г.М. Зороховича (1926), К.Ф. Флерова (1926), Д.О. Крылова (1928), А.Н. Рубель (1929), Н.К. Горяева (1935), Н.М. Вайсмана (1940), и др. Следует, однако, отметить, что до начала 60-х двадцатого столетия в отечественной литературе преобладало мнение о том, что ИЭ является конечной, эволюционной стадией ревматизма. В связи с этим следует особо отметить заслугу Б.А.Черногубова, который уже в 40-е годы рассматривал ИЭ как самостоятельную нозологическую единицу, отличающуюся от ревматизма своими возбудителями, клинической картиной, патологической анатомией. Ученый выдвинул концепцию, согласно которой заболевание развивается на неизмененных клапанах.

Из работ последнего времени заслуживают быть отмеченными клинико-морфологические и экспериментальные исследования О.М.Буткевич (1997), Гогина Е.Е.(1998), А.А.Демина (1998), М.А.Гуревича (1999), Б.С.Белова (2000), С.Я.Тазиной (2000), В.П.Тюрина (2002), W.M.Jaffe (1999) , J.S. Li (2000), M.Gillinov (2001), J.M.Miro (2003), W.Wilson (2007), и многих других.

Эпидемиология. ИЭ продолжает представлять серьезную социальную проблему. Это обусловлено сохраняющимся неблагоприятным прогнозом, распространенностью заболевания и высокой летальностью. Заболевание регистрируется во всех странах мира и в различных климатогеографических зонах. В расчете на 1 млн. населения заболеваемость эндокардитом составила: в США — 38-92,9 человек, в Швеции - 59, Канаде -20-25, Англии - 23-25, Франции - 18-23, Германии и Италии - 16. В России этот показатель достиг 46,3 человек на 1 млн. населения [Николаевский E.H. и др., 2006].

Во-первых, это происходит за счет учащения оперативных вмешательств на сердце. Так, ИЭ возникает после митральной коммиссуротомии в 0,4 -2,3% случаев, митрального рестеноза в 0,13% случаев, анулопластики митрального клапана в 4%, протезирования клапанов сердца в 1,2 - 9,5% случаев, а также после других восстановительных операций на сердце [Гуревич М.А. и др., 1999; Семеновский M.JI. и др., 2003; Сторожаков Г.И. и др., 2003].

Во-вторых, в увеличении заболеваемости ИЭ играет роль широкое использование инвазивной инструментальной техники, вводимой в сердце и сосуды. L.Olaison, H.Hogevik (1999) считают, что приблизительно в 40% случаев заболеванию предшествуют различные лечебные и диагностические исследования и манипуляции. Указывается, что частота развития ИЭ при катетеризации сердца составляет 0,94 на 1000 исследований, при применении катетера Сван-Ганца- 2,4 - 9,3 % случаев, при длительном стоянии интравенозного катетера - 0,8 - 0,87 %. ИЭ возникает у 1,75 - 5,1 % больных, находящихся на регулярном гемодиализе, у 1% больных при имплантации искусственного водителя ритма, после проведения трансплантации органов у 7,7-185 реципиентов [Гуревич М.А. и др.,1999; Тазина С.Я. и др.,1999; Terpening M.S., 1988; Connors A.F. et al.;1995].

В-третьих, отмечают эндокардит у больных наркоманией, прибегающих к внутривенному введению наркотиков в нестерильных условиях. В России, с 1990 по 2001гг. количество наркоманов увеличилось в 16,5 раз и составило 45,2 - 48,7 на 100 тысяч населения (примерно 3,5-4 млн.). Ежегодная заболеваемость ИЭ колеблется от 1,5 до 2,0 случаев на каждую 1000 наркоманов [Гуревич М.А. и др., 1999; Николаевский E.H. и др., 2006; Terpening M.S., 1988; Wilson L.E. et al., 2002; Miro J.M. et al., 2003].

Наиболее распространен ИЭ в возрастной популяции от 20 до 50 лет. Однако особенностью современного ИЭ является также частое развитие заболевания в пожилом и старческом возрасте [Буткевич О.М. и др., 1997; Остроумова О.Д. и др., 1998; Белов Б.С., 2000; Дубинина C.B. и др., 2000; Gants N., 1981; Dhavan V.K., 2002; Di Salvo G., et al., 2003; Gregoratos G., 2003].

Этиология ИЭ. В доантибиотическую эру ведущие позиции в этиологии ИЭ занимали зеленящие стрептококки (Streptococcus viridans) , на долю которых приходилось до 90% случаев заболевания. С начала 1970-х годов происходит активное внедрение в клиническую практику антибиотиков, растет число инвазивных диагностических и лечебных манипуляций, интенсивно развивается кардиохирургия, и вместе с тем получает более широкое распространение употребление наркотиков. Все это существенно повысило этиологическую роль стафилококков и грамотрицательных микроорганизмов. В странах Европы стафилококки выделяют у 31,4-36,9 % больных, грамотрицательные бактерии у 30,4-35,5 %, энтерококки у 18,4- 21,7% , зеленящий стрептококк у 17,1-19,7% [Gahl К., 1994; Kupferwasser I. et al.,1998; Chastre J. et al.,1999; Duval X. et al, 2001; Massey R.C. et al., 2001; Barrau K. et al., 2004; Que Y. et al., 2005; Gould F.K. et al., 2006]. Исследования, проведенные в 90-е годы в тридцати госпиталях США, показали следующее соотношение возбудителей ИЭ: Staph, aureus -56,6 % , Str. viridans — 31,2 %, Staph, epidermidis -13,2 %, энтерококки и др. бактерии 5,6 % случаев [Mayer D.V. et al., 1997; Jaffe W.M. et al., 1999]. По данным отечественных авторов удельный вес стафилококков составляет - 45-56 %, стрептококков - 12,6-25,8 %, энтерококков- 0,5-20 %, анаэробных бактерий - 4-12 %, грамотрицательных бактерий - 3-8 %, грибов - 2-3 % от положительных гемокультур [Сумароков A.B., 1992; Матвеев С.А., 1994; Гуревич М.А. и др., 1999; Тазина С.Я., 1999; Бойцова М.Ю. и др., 2002; Николаевский E.H. и др., 2006]. Длительное (в ряде случаев - необоснованное) лечение антибиотиками, глюкокортикостероидами и цитостатиками, более широкое применение парентерального питания привели в последние годы к нарастанию частоты грибкового ИЭ. Развитие и усовершенствование микробиологических и серологических методов исследования позволили выявить ряд редких возбудителей ИЭ (риккетсии, хламидии, легионеллы, бруцеллы и др.) [Николаевский E.H. и др., 2001; Бойцова М.Ю. и др., 2002; Baddour L.M. et al. , 2005].

Особого внимания заслуживают возбудители внутрибольничного (нозокомиального) эндокардита, которые сохраняются во внешней среде и, как следствие, приспособлены к жизни в таких условиях. Эти бактерии можно разделить на три категории: 1) способные жить и размножаться при комнатной температуре, сравнительно неприхотливые к источникам питательных веществ; 2) длительно сохраняющиеся (выживающие); 3) условно-патогенные микробы, входящие в состав нормальной микрофлоры медицинского персонала (условно здоровые люди с эффективно работающими барьерами, препятствующими проникновению и распространению бактерий) [ТецВ.В., 2003].

Таким образом, современный ИЭ представляет собой полиэтиологическое заболевание, возникновение и развитие которого может быть обусловлено возбудителями, составляющими обширный перечень, пополняемый практически ежегодно. В настоящее время в качестве возбудителей болезни известны более 128 микроорганизмов. Теоретически все известные бактерии могут вызвать ИЭ. Наиболее частыми возбудителями являются стафилококки-стрептококки, энтерококки, реже - грамотрицательные бактерии, значение некоторых микроорганизмов ограничено описанием в литературе отдельных казуистических случаев. В то же время прослеживаются определенные закономерности в частоте встречаемости тех или иных микроорганизмов у различных категорий больных ИЭ [Матвеев С.А., 1994; Гуревич М.А. и др., 1999; Тазина С.Я:, 1999; Бойцова М:Ю. и др., 2002; Patterson J.E. et al., 1995; Baddour L.M. et al., 2005].

Таблица 1

Микроорганизмы - возбудители ИЭ.

Частые и характерные Более редкие Крайне редкие (описание возбудители возбудители отдельных случаев)

Грамположительные Грамотрицательные Грамположительные

Staphylococci'. Enterobacteriaceae кокки

S. aureus; E.coli; Aerococcus,

S.epidermidis; K.pneumoniae; Lactococcus,

Streptococci: Enterobacter spp., Pediococcus

S.viridans; Salmonella spp., Грамотрицательные

S.pyogenes; Proteus spp. кокки

S:b-haemoliticus; Pseudomonas Neisseria meningitides;

S.pneumoniae; P. aeruginosa N. sicca

S.agalactiae Группа HACEK Acinetobacter

Enterococci: Haemophilus spp. calcoaceticus

E.faecalis; (H.aphrophilus, Грамположительные

E.faecium; H. influenzae, палочки

E.durans; H.parainfluenzae), Bacillus cereus,

E. avium. Actinobacilus B.subtilis,

Actinomicemcomitans, Corynebacterium

Cardiobacterium hominis,

Eikenella corrodens, Грамотрицательные

Kingella kingae палочки

Грибы Brucella spp., Bordetella

Candida spp., spp., Legionella spp.

Aspergillus fumigatus Анаэробы и др. Peptostreptococcus spp.,

Clostridium spp.,

Bacteroides fragilis,

Fusobacterium spp.

Другие

Mycobacterim spp.,

Nocardia asteroids,

Coxiella burnetii,

Chlamydia spp.,

Mycoplasma spp.

Ведущее место в общей структуре возбудителей ИЭ занимают коагулазопозитивные (S.aureus) и коагулазонегативные (S.epidermidis и др.) стафилококки ( S.epidermidis). Заболевание чаще развивается у наркоманов, после хирургических вмешательств, при инвазивных методах исследования Сердечно-сосудистой системы, а также на фоне стафилококковых кожных инфекций, остеомиелита, абсцессов различной локализации. Заболевание часто протекает с развитием тромбоэмболии и тяжелых гнойно-септических осложнений: абсцедирования клапанного кольца, миокарда, легких, почек, селезенки и головного мозга [Гуревич М.А. и др., 1998; Белов Б.С., 2000; Stollberger С. et al., 2003; Baddour L.M. et al., 2005].

Вторую позицию, особенно у больных, не употребляющих наркотики, удерживают стрептококки группы А, В, С, D, G и сателлиты стрептококков. Среди них прёвалирует S.viridans (группа В), на долю которых приходится около 45% от общего числа возбудителей заболевания. Эти микроорганизмы являются нормальными обитателями полости рта и попадают в кровоток при травме данной области, хирургических вмешательствах или стоматологических манипуляциях, чаще при экстракции зубов. Обитаюпщй в желудочно-кишечном тракте представитель зеленящих стрептококков S.bovis (группа Д) в последние годы приобретает все большее значение в развитии ИЭ, являясь причиной последнего более чем в 10% случаев, особенно на фоне воспалительных и онкологических заболеваний толстого кишечника [Kupferwasser I. et al.,1998; Duval X. et al., 2001; Stöllberger С. et al., 2003]. Он характеризуется крайне злокачественным течением, устойчивостью к большинству широко используемых антибиотиков. Стрептококки группы С вызывают выраженное разрушение клапанного аппарата и нередко способствуют вовлечению миокарда в патологический процесс (развиваются абсцессы, повторные инфаркты миокарда) [Гуревич М.А. и др., 1998; Белов Б.С., 2000; Roberts R.B., 1992].

Энтерококки фигурируют в качестве возбудителей ИЭ в 6-10% случаев, в отдельных сериях наблюдений частота их выделения достигает 18%. Данный возбудитель наиболее часто выделяют у больных, подвергавшихся манипуляциям на урогенитальном тракте и у перенесших полостные операции на брюшной полости. Он характеризуется крайне злокачественным течением, устойчивостью к большинству широко используемых антибиотиков [Megran D.W., 1992].

К концу XX века в этиологии ИЭ существенно повысилась значимость грамотрицательных бактерий, частота выявления которых в 1960-х годах не превышала 1,7% (E.coli , K.pneumoniae, Enterobacter spp., Proteus spp.H другие). Эти возбудители выделяются преимущественно у наркоманов и при поражении клапанных протезов, а также при повторных ИЭ, первоначально вызванных другим агентом [Hessen М.Т. et.al., 1992].

Грибковый эндокардит чаще встречается у наркоманов, пациентов с искусственными клапанами сердца и больных с подавленным иммунитетом.

Основные возбудители-представители родов Candida и Aspergillus. Отмечено, что при ИЭ у наркоманов превалируют C.parapsilosis и C.tropicans , а у больных, не употребляющих наркотики, - С.albicans и Aspergillus spp. Особенностями течения грибкового эндокардита являются: высокая степень активности процесса, образование гигантских вегетаций и микотических аневризм, склонность к тромбоэмболическим осложнениям [Гуревич М.А. и др., 1998; Белов Б.С., 2000; Mayer D.V. et al, 1997].

Сообщается об учащении ИЭ, вызванного анаэробной флорой. Механизм повреждающего действия анаэробов на эндотелий не изучен. Не исключено, что повреждающая роль анаэробных бактерий реализуется только в ассоциации с аэробными микроорганизмами, на что указывают многие авторы [Гуревич М.А. и др., 1998; Белов Б.С., 2000; Николаевский E.H. и др., 2006]. Анаэробный эндокардит характеризует яркая активность патологического процесса, рефрактерность к традиционной терапии антибиотиками, высокая, до 46%, летальность [Тазина С.Я., 1999].

В последние годы нарастает число сообщений от ИЭ полимикробной этиологии, который развивается преимущественно у наркоманов, вводящих наркотики внутривенно (около 60% случаев). Такой ИЭ характеризует галопирующее течение, наличие поливальвулярных поражений, частое вовлечение в процесс миокарда и быстрое развитие сердечной недостаточности [Белов Б.С., 2000; Николаевский E.H. и др., 2006; Baddour L.M. et al., 2005; Wilson W. et al., 2007].

Классификация. ИЭ принято разделять по характеру течения и наличию или отсутствию фонового заболевания.

• В зависимости от наличия или отсутствия фонового заболевания ИЭ делят на два вида:1) развивающийся на неизмененных (интактных) клапанах - первичный ИЭ и 2) развивающийся на измененных (порочных) клапанах - вторичный ИЭ. Вторичный ИЭ возникает на фоне врожденных пороков сердца, приобретенных пороков, к которым относятся ревматические, атеросклеротические, сифилитические, туберкулезные, после травм сердца. К вторичным формам относят также постинфарктный ИЭ, эндокардит на фоне опухолей и инородных тел в сердце, протезный ИЭ.

• Исходя из характера течения заболевания, выделяют острый (1,5-3 недели), подострый (до 3-х месяцев) и затяжной ИЭ (более 3-х месяцев).

Острый (септический) ИЭ - воспалительное поражение эндокарда, вызванное высоковирулентными микроорганизмами, протекающее с выраженными инфекционно-токсическими (септическими) проявлениями, частым формированием гнойных метастазов в различные органы и ткани, преимущественно без иммунных проявлений, которые не успевают развиться из-за скоротечности болезни [Гогин Е.Е. и др.,1996; Тюрин В.П., 2003]. Острый ИЭ чаще всего развивается на неизмененных клапанах (первично). Обычно имеются признаки гнойного воспаления. Нередко быстро возникают глубокие повреждения створок клапанов (острый язвенный или острый полипозно-язвенный эндокардит). Деструкция клапанов может осложниться разрывом хорд или перфорацией створок, что обуславливает острую недостаточность сердца. Микроскопически обнаруживается некроз створок и обширная лейкоцитарная инфильтрация со скоплениями бактерий, как в очагах расплавления клапана, так и в тромботических массах. К осложнениям относится, прежде всего, выраженный тромбоэмболический синдром (септические эмболии и инфаркты). Возможно развитие диффузного гломерулонефрита. Острый ИЭ во многом сходен с подострым, но прогрессирует более быстро с некрозом клапана, абсцессами клапанного кольца, септической эмболией и септическим шоком [Белянин В.Л., Рыбакова М.Г., 2004].

Подострый ИЭ - особая форма сепсиса, обусловленная наличием внутрисердечного инфекционного очага, который вызывает рецидивирующую септицемию, эмболии, нарастающие изменения в иммунной системе, приводящие к развитию нефрита, васкулита, синовита, полисерозита и др.

Этот вариант заболевания возникает при маловирулентном возбудителе (энтерококке, эпидермальном стафилококке, гемофилюсе и др.), определенных соотношениях патогенности возбудителя и реактивности организма, а также при недостаточно эффективной антибактериальной терапии [Барт Б.Я., 1992; Тюрин В.П., 2002]. Подострый ИЭ чаще бывает вторичным. Признаки воспалительного процесса в области входных ворот выражены неотчетливо или отсутствуют. Единственный стойкий инфекционный очаг существует на клапанах сердца. Бактерии находятся глубоко под слоями тромботических наложений. Кровь сохраняет бактерицидные свойства, поэтому бактериемия непостоянна. На клапанах появляются массивные полиповидные пестрые серо-красные или темно-красные наложения. Они легко крошатся, содержат участки обызвествления. При удалении этих наложений обнаруживаются дефекты створок чаще поверхностные язвы (полипозно-язвенный эндокардит). Наложения могут располагаться не только на створках, но и на пристеночном эндокарде, а при поражении аортального клапана - и на интиме аорты. Вследствие анемии, обусловленной, в частности гемолизом эритроцитов, развивается желтуха, и кожа при подостром ИЭ приобретает своеобразный цвет "кофе с молоком" [Таранова М.В., 1999; Чипигина Н.С. и др.,2003].

Микроскопически наложения представлены тромботическими массами, иногда с очаговыми отложениями извести. В ткани клапана может выявляться лимфогистиоцитарная инфильтрация с единичными полиморфоноядерными лейкоцитами. Инфильтраты такого же состава располагаются у основания створок. Развивается лейкоцитарно-некротический и инфильтративно-продуктивный, преимущественно с лимфоцитарной инфильтрацией стенок сосудов, васкулит. Встречаются колонии бактерий. Имеются признаки организации тромбов в виде разрастаний грануляционной ткани. Грануляционная ткань созревает, створки деформируются, возникает порок сердца (недостаточность или стеноз) [Белянин В.Л., Рыбакова М.Г., 2004].

Подострый ИЭ сопровождается резко выраженной сенсибилизацией, гиперергическими (прежде всего иммунокомплексными) реакциями. Это обуславливает яркие проявления системной воспалительной реакции, регистрируемые микроскопически (васкулиты, межуточное воспаление, гиперплазия лимфоидных и кроветворных органов), развитие гломерулонефрита и артритов [Голочевская B.C., 1991; Барт Б.Я., 1992].

Васкулиты артерий головного мозга приводят к формированию так называемых "микотических аневризм", разрыв которых вызывает обширные кровоизлияния. Типичны кровоизлияния в кожу и подкожную клетчатку, а также в область ладоней и подошв (пятна Джейнуэйя), слизистые оболочки. При локализации петехиальных кровоизлияний в конъюнктиве глаз, у внутреннего угла нижнего века, их называют пятнами Лукина-Либмана. Могут появляться очаги некроза в подкожной клетчатке. Часто развиваются тромбоэмболические осложнения. Проявлением тромбоэмболии и продуктивного капиллярита в коже являются узелки Ослера — мелкие эритематозные плотные образования, возникающие вблизи кончиков пальцев рук, на ладонях, пятках. К другим внесердечным проявления ИЭ можно отнести - иммунные поражения почек, артриты, спленомегалию [Чипигина Н.С. и др., 2003; Li J.S.,et al.5 2000].

Затяжной ИЭ является этиологическим вариантом подострого эндокардита. Его вызывают зеленящий стрептококк или близкие к нему штаммы стрептококка. Характеризуется пролонгированным течением, отсутствием гнойных метастазов, преобладанием иммунопатологических проявлений, обусловленных циркулирующими иммунными комплексами (ЦИК) [Тюрин В.П., 2002]. В литературе нет единого подхода к определению понятий излеченности, рецидива заболевания, повторного развития эндокардита. W.M. Jaffe (1999) сообщил о рецидиве ИЭ у 12,3% больных при длительном наблюдении за ними в течение 6,1±3,3 года. В данном наблюдении автор объединил понятия рецидива и повторного развития заболевания в одно целое.

Для решения проблемы рецидива и повторной заболеваемости необходимо вначале определить понятие излеченности. Выздоровевшим считается пациент через год после завершения лечения по поводу ИЭ, если в течение этого срока сохранялись нормальная температура тела, СОЭ, не выделялся возбудитель из крови. Рецидивы заболевания классифицируют на ранние (в течение 2-3 месяцев после лечения) и поздние (от 3 до 12 месяцев) [Теодори М.И., 1965; Буткевич О.М., 1991; Виноградова Т.Л., 1995]. Причинами раннего рецидива естественных клапанов считают неадекватную антибактериальную терапию. Несоблюдение необходимых суточных или курсовых доз применения антибиотиков, а также развитие резистентных штаммов возбудителя в процессе лечения. Повторным ИЭ считается развитие заболевания через один год и более после завершения лечения или выделение из крови возбудителя в срок до одного года. Этот временной интервал может быть и короче (6 месяцев), если выделен иной, в отличие от первого эпизода, возбудитель [Гогин Е.Е. и др., 1998; Тюрин В.П., 2002; Николаевский E.H. и др., 2006].

Особыми формами ИЭ являются: ИЭ протеза клапана, ИЭ наркоманов, ИЭ у пациентов с имплантированным электрокардиостимулятором, ИЭ у пациентов с трансплантированным целым органом, ИЭ у пациентов находящихся на программном гемодиализе, ИЭ у людей пожилого возраста.

Патогенез ИЭ. Возникновение и развитие ИЭ обусловлено тремя группами предрасполагающих факторов: 1 .Кардиогенные факторы: -врожденные и приобретенные пороки сердца; -перенесенный инфекционный эндокардит; -клапанные протезы;

-гипертрофическая кардиомиопатия (обструктивная); -пролапс митрального клапана.

2.Факторы, способствующие возникновению бактериемии:

-медицинские манипуляции (стоматологические, хирургические, урогинекологические и др.);

-центральные венозные катетеры; -внутривенное употребление наркотиков; -очаговая инфекция; -травмы, ранения.

3. Состояния, сопровождающиеся снижением иммунитета: -сахарный диабет;

-наркомания, токсикомания, алкоголизм;

-ВИЧ-инфекция;

-онкопатология;

-лечение иммунодепрессантами; -дистрофии, переохлаждения; -пожилой возраст.

Первое важное звено патогенеза - повреждение эндотелия сердечных клапанов и пристеночного эндокарда, являющихся результатом: а) воспалительных и дегенеративных процессов, б) нарушений внутрисердечной гемодинамики на фоне врожденных или приобретенных пороков сердца и развития1 турбулентных токов крови ("инжектор" - феномен), в) травматизации концом подключичного катетера или вследствие "бомбардирования" эндокарда большим количеством мельчайших пузырьков воздуха, возникающих во время струйных внутривенных инъекций любых лекарственных препаратов (формирование ИЭ правого сердца). Последний механизм особенно актуален для ИЭ у наркоманов и нозокомиальных эндокардитов, связанных с различными видами медицинской деятельности. В очагах травмированного эндотелия, либо завихрений кровотока формируются асептические вегетации, состоящие из тромбоцитов и фибрина (абактериальный тромботический эндокардит), являющиеся своеобразным "ложем" для ИЭ. Данные электронной микроскопии позволили проследить последовательность формирования патологического процесса. Выяснено, что под воздействием регургитирующего потока крови изменяется форма и структура эндотелиоцитов, увеличивается межклеточная проницаемость, происходит десквамация эндотелия. Между эндотелиоцитами образуются поры, через которые проникают лимфоциты, макрофаги. Увеличение размеров пор, снижение атромбогенных свойств эндокарда усиливает адгезию бактерий. На месте отслоения дистрофически измененных клеток идет интенсивное тромбообразование. Эндокард покрывается активированными тромбоцитами, "прошивается" волокнами фибрина. Повреждение, деэндотелизация эндокарда усиливают адгезию бактерий, образование покрывающего слоя из тромбоцитов, фибрина. Создается недоступная для фагоцитов "зона локального агранулоцитоза", обеспечивающая выживание, размножение патогенных микроорганизмов. В процессе продолжающейся бактериальной колонизации, нарастания тромбоцитарно-фибринового матрикса формируются микробные тромбы, вегетации, происходит повреждение, разрушение клапана. [Дробышева В.П. и др.,1995; Гуревич М.А. , 1998; Белов Б.С., 2000; Marshall J.C., 2001; Massey R.C., et al., 2001].

Следующий важнейший патогенетический компонент ИЭ - транзиторная бактериемия, развивающаяся при повреждении кожи и/или слизистых оболочек под влиянием различных травмирующих агентов, в том числе при различных медицинских манипуляциях, пренебрежение асептикой (особенно у наркоманов), а также без видимых причин. Интенсивность микробной инвазии в кровоток зависит от объема травмы, времени экспозиции и плотности микроорганизмов в зоне повреждения. Возможность развития ИЭ зависит от выраженности, частоты и видовой специфичности бактериемии. Риск формирования заболевания наиболее велик при повторных "минимальных" хирургических вмешательствах. Так, риск формирования эндокардита после экстракции зуба составляет 1/500. При одновременном удалении нескольких зубов риск возрастает до 85%, при наличии дентальных кровотечений- до 100%. Бактериемия St.aureus - это также почти 100% фактор риска ИЭ. Значительно меньшая вирулентность у эпидермального стафилококка и группы стрептококков. Указывается, что риск возникновения эндокардита у больных с пневмококковой бактериемией составляет около 30% даже при длительной циркуляции в крови [Гуревич М.А. и др., 1998; Levine D.P. et al., 1986; Sande М.А. et al., 1992].

Активатором патологических процессов являются компоненты бактериальных клеток. У грамположительной флоры это пептидогликан, тейхоевые кислоты и другие компоненты. У грамотрицательной флоры это липополисахарид (эндотоксин) - составная часть внешней стенки мембраны грамотрицательных бактерий. Эндотоксин представляет собой полисахарид и вместе с фосфолипидами и протеинами образует внешнюю оболочку клеточной стенки. Биологическая активность эндотоксина проявляется после гибели микроорганизмов, так как в результате деструкции клеточной стенки происходит разрыв соединений между фосфолипидами, полисахаридами и протеинами. Наиболее биологически активным компонентом эндотоксина является липид А - это консервативная область эндотоксина грамотрицательных бактерий. Однако в виде комплекса с липополисахаридсвязывающим белком (нормальный белок крови человека) эндотоксин способен связываться со специфическими рецепторами на поверхности ряда клеток (моноциты, макрофаги, нейтрофилы, эндотелиоциты) и запускать каскад патологических реакций. Эндотоксины характеризуются высокой видовой специфичностью, многообразием и вариабельностью эффектов. Существует прямая корреляция между уровнем эндотоксина, тяжестью полиорганной недостаточности и неблагоприятным исходом у больных с ИЭ [Грачев C.B. и др., 1993; Белобородов В.Б., 1997; Que Y. et al., 2005].

На ранних этапах действия эндотоксина на организм преобладают два феномена: 1) нарушение кровотока в капиллярах за счет дистонии артериол, вызванное повышением концентрации веществ, регулирующих тонус сосудов; 2) спазм артериол с последующим паралитическим расширением, открытием артериовенозных шунтов и сбросом в них части крови в зависимости от особенности рецепции в определенной сосудистой области. При этом ухудшаются капиллярная перфузия, газообмен кислорода, метаболизм питательных и токсических веществ, нарушается постоянство рН в клетках. Глубокие эндотелиальные повреждения ("слущивание" эндотелия, эффект "ободранных сосудов") приводят к необходимости перехода на анаэробный гликолиз - вынужденный и неэкономный путь энергетического обеспечения организма. Повреждение эндотелия и активация системы свертывания обусловливают существенное изменение агрегационного состояния крови -выраженные реологические нарушения, способствующие резкому возрастанию нагрузки на миокард. В свою очередь повреждение эндотелия сосудов сердца определяет появление метаболических и функциональных нарушений сократительной активности миокарда, способствует развитию сердечной недостаточности, снижению сердечного выброса и формированию условий для усугубления микроциркуляторных нарушений, формирования синдрома полиорганной недостаточности [Грачев C.B. и др., 1993; Levi M. et.al., 1997; Gogos C.A. et al., 2000; Marshall J.S., 2001].

Попадая в кровяное русло, эндотоксин посредством стимуляции синтеза провоспалительных цитокинов и их взаимодействию с рецепторными структурами органов и систем вызывает количественное и качественное изменение лейкоцитов (лейкопения, лейкоцитоз, появление молодых форм лейкоцитов), замедление хемотаксиса лейкоцитов. Отмечают также, что эндотоксин способен повышать прокоагулянтную активность лейкоцитов [Грачев C.B. и др., 1993; Levi M. et.al., 1997]. Тромбоциты несут на своей поверхности рецепторы, способные связываться с эндотоксином. Это приводит к освобождению серотонина, тромбоцитактивирующего фактора, тромбоксана А2 и тромбоцитарного фактора 3. Особенностью действия эндотоксина является его способность активировать как внутреннее, так и внешнее звено гемостаза [Грачев C.B. и др., 1993; Levi M. et.al., 1997; Que Y. et al., 2005].

При бактериемии на поверхности тромботических наложений происходит адгезия микроорганизмов с образованием покрывающего слоя из тромбоцитов и фибрина. Как следствие, создается не доступная для проникновения фагоцитов "зона локального агранулоцитоза", обеспечивающая выживание и дальнейшее размножение микроорганизмов. В процессе продолжающейся бактериальной колонизации и нарастания тромбоцитарно-фибринового матрикса формируются бородавчатые разрастания - инфекционные вегетации, вызывающие деструкцию сердечных клапанов и развитие эмболий. Факторы, облегчающие адгезию микроорганизмов на эндотелиальной поверхности, могут быть разделены на 2 группы: местные и общие. К первым относятся морфологические изменения клапанного аппарата (врожденные и приобретенные), а также изменение сердечной гемодинамики, связанные с пороками сердца. При наличии в анамнезе клапанной патологии сердца риск трансформации бактериемии в эндокардит составляет 91,9 % [Гуревич М.А. и др., 1998]. Механические и биологические протезы клапанов сердца также создают благоприятные условия для возникновения эндокардита. В то же время аорто-коронарное шунтирование сопряжено с минимальной степенью риска заболевания [Гуревич М.А. и др., 1998; Белов Б.С., 2000; Gillinov М. et al., 2001].

Однако далеко не всякая бактериемия приводит к развитию ИЭ даже при наличии морфологического субстрата в виде асептического тромбэндокардита. Немаловажным условием для этого является способность микроорганизмов к адгезии, в большей степени присущая грамположительным коккам и гораздо менее свойственная грамотрицательным бактериям. Данным фактом в определенной степени может быть объяснен диссонанс между высокой частотой развития бактериемии, вызванной грамотрицательной флорой (в частности при инфекциях кожи и мягких тканей или манипуляциях на урогенитальном тракте), и ее низким удельным весом в этиологической структуре ИЭ. i

He менее значимым аспектом реализации бактериемии в ИЭ является ослабление естественных защитных сил макроорганизма, обусловленное сопутствующими заболеваниями, иммуносупрессией, возрастом пациентов [Серебряная Н.Б. и др., 1996].

Так, у лиц с нормально функционирующей иммунной системой длительность бактериемии, возникающей при различных медицинских >' манипуляциях, составляет 15-20 минут. В то же время экспериментальные данные свидетельствуют о том, что от момента инвазии микробов в кровоток до их фиксации на створках сердечных клапанов проходит не менее 6 часов, а до образования тромбоцитарно-фибринового слоя, покрывающего адгезировавшиеся бактерии - от 18 до 24 часов [Bone R.S., 1991; Marshall J.S., 2001].

В дальнейшем в ходе естественного течения заболевания (при отсутствии или неадекватности терапии) персистирующая бактериемия ведет к стимуляции гуморального и клеточного иммунитета, запуская иммунопатологические механизмы воспаления. На данной стадии ведущая патогенетическая роль отводится формированию и нарастанию циркулирующих иммунных комплексов, содержащих бактериальные антигены, с последующим отложением в тканях и органах-мишенях (почки, сосуды, миокард, синовиальные и серозные оболочки) и развитием I экстракардиальных или системных проявлений заболевания. Наряду с этим на данной стадии выявляются разнообразные серологические нарушения — гипериммуноглобулинэмия, криоглобулинэмия, снижение концентрации компонентов комплемента, появление ревматоидных факторов [Bone R.S., 1991; Levi M. et al., 1997; Volk D. et al., 1999; Gogos C.A. et al., 2000; Marshall J.S., 2001].

К общим факторам, облегчающим развитие ИЭ, могут быть отнесены выраженные изменения системы естественной резистентности, f наблюдающиеся у больных, леченных иммуносупрессивной терапией, наркоманов, алкоголиков, лиц пожилого возраста, людей, имеющих определенные нарушения в HLA системе гистосовместимости. При изучении антигенов гистосовместимости по HLA установлено достоверное превышение у больных ИЭ частоты встречаемости антигена В-35 и гаплотипа А2-В35 по сравнению со здоровыми. Это свидетельствует о генетической предрасположенности лиц с этими маркерами к развитию ИЭ. Наличие антигена HLA-A2 ассоциируется со сниженной активностью антистафилоккового иммунитета. С нарушениями антимикробной резистентности связан и антиген HLA-B35. У его носителей понижен сывороточный уровень бета-лизинов - важного фактора антистафилококковой резистентности. У больных и первичным, и вторичным ИЭ выше частота антигенов HLA -А 10 по сравненшо с контролем. У больных ИЭ, развившемся на фоне врожденных пороков сердца, отмечается достоверно высокая частота антигенов В7 и В13. Это может служить показателем предрасположенности носителей этих антигенов к развитию ИЭ и позволяет выделить их в группу риска [Хубулава Г.Г., 1996; Шевченко Ю.Л. и др., 1996; Якушин С.С. и др.,1996; Тюрин В.П., 2002].

Эти нарушения, по-видимому, играют важную роль, как в период первичной бактериальной агрессии, так и в последующем течении заболевания. Ряд иммунологических изменений при ИЭ может возникать вторично вследствие наличия в сердце активного очага инфекции. Следует подчеркнуть, что вопрос о характере иммунологических нарушений при ИЭ до настоящего времени остается недостаточно ясным и требует дальнейшего изучения.

Иммунологические изменения при ИЭ затрагивают как гуморальные, так и клеточные факторы системы защиты организма. Среди важнейших изменений в гуморальном иммунитете можно отметить:

1)поликлоновую гипер т-глобулинемию с высокими титрами IgM и G;

2)продукцию аутоантител (криоглобулины, ревматоидные факторы, антимиокардиальные антитела);

3)нарушения в механизме активации комплемента;

4)образование циркулирующих иммунных комплексов.

Продукции циркулирующих иммунных комплексов в современных исследованиях придается исключительно важное значение, так как предполагается, что именно их депозиция в тканях связана с рядом серьезных осложнений заболевания, таких как гломерулонефрит, артрит, миокардит. Изучаются также возможности определения бактериального антигена в циркулирующих иммунных комплексах [Гуревич М.А. и др., 1998; Белов Б.С., 2000].

Несомненного внимания заслуживают установленные факты нарастания уровней противовоспалительных цитокинов (интерлейкинов -1,-6,-8) и особенно растворимых форм рецепторов фактора некроза опухоли (TNF), противовоспалительная активность которого наряду с индукцией острофазового ответа, также может играть ведущую роль в развитии системных проявлений ИЭ. В случае неспособности регулирующих систем в поддержании гомеостаза, деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов начинают доминировать, что приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, запуску синдрома ДВС, формированию отдельных очагов системного воспаления, развитию моно - и полиорганной дисфункции. В качестве факторов системного повреждения могут выступать и любые нарушения гомеостаза, способные восприниматься иммунной системой как повреждающие или потенциально повреждающие [Bone R.S., 1991; Levi M. et al., 1997; Ten Gate J.W. et al., 1997; Volk D. et al.,1999; Gogos C.A. et al., 2000; Marshall J.S., 2001; Date H. et al., 2005].

Отмечаются угнетение Т-системы лимфоцитов в активной стадии заболевания и гиперфункции В-системы. Имеются данные о нарушении системы мононуклеарных фагоцитов, связанной с персистенцией бактериального антигена в крови [Bone R.S., 1991].

Грамположительные микроорганизмы не содержат в своей клеточной оболочке эндотоксин и вызывают септические реакции через другие механизмы. Запускающими септический ответ факторами могут являться компоненты клеточной стенки, такие как пептидогликан и тейхоевая кислота, стафилококковый протеин А и стрептококковый протеин М, расположенные на поверхности клеток, гликокаликс, экзотоксины. В этой связи комплекс реакций в ответ на инвазию грамположительными микроорганизмами является более сложным [Николаевский E.H. и др., 2006].

Ключевым провоспалительным медиатором является TNF. Стержневая роль TNF связана с биологическими эффектами данного медиатора: повышением прокоагулянтных свойств эндотелия, активации адгезии нейтрофилов, индукции других цитокинов, стимуляцией катаболизма, лихорадки и синтеза "острофазных" белков. Генерализация повреждающих эффектов опосредована широкой распространенностью рецепторов к TNF и способностью других цитокинов осуществлять его либерацию [Грачев C.B. и др., 1993; Nawroth P.P. et al., 1986; Levi M. et.al., 1997].

В генезе острой сосудистой недостаточности ведущая роль отводится окиси азота (N0), концентрация которой увеличивается в десятки раз в результате стимуляции макрофагов TNF, IL-1, а в дальнейшем секреция осуществляется и клетками гладкой мускулатуры сосудов, и сами моноциты активируются под действием NO. В последующем в течение 48-72 часов продукция NO резко снижается до критического уровня. В нормальных условиях N0 выполняет роль нейротрансмиттера, участвует в фагоцитозе, регулирует пролиферацию сосудистых клеток, вызывает вазодилятацию и снижает артериальное давление. Характерно, что нарушения микроциркуляции носят " неоднородный характер: зоны дилятации сочетаются с участками вазоконстрикции [Грачев C.B. и др., 1993; Levi M. et.al., 1997; Zhang H. et.al., 2001].

Активация эндотелия сосудов приводит к усиленной экспрессии молекул межклеточной адгезии, порозности областей плотных контактов, усилению экстравазации лимфоцитов и нейтрофилов, интерстициальному отеку тканей и зависимой от тканевого фактора активации коагуляционного каскада [Грачев C.B. и др., 1993; Carvalho A.C. et.al., 1994; Wheeler А.Р. et.al., 1999].

Таким образом, по-видимому, можно выделить несколько патогенетических стадий ИЭ:

1)инфекционно-токсическую, характеризующуюся транзиторной бактериемией с засеванием микробов на подготовленную почву и формированием микробно-тромботических вегетации;

2)иммуновоспалительную, при которой регистрируется развернутая картина повреждения внутренних органов, появляются гломерулонефрит, васкулит, миокардит;

3)дистрофическую, проявляющуюся тяжелыми и необратимыми поражениями внутренних органов, неэффективностью лечения.

Патоморфологической основой болезни является полипозно-язвенный эндокардит, характеризующийся наличием обширных вегетаций на клапанных створках, пристеночном эндокарде с распространением на интиму аорты и крупных сосудов. Основные изменения касаются клапанов сердца. На створке клапана макроскопически определяются поверхностные эрозии или более глубокие язвы. По краям, а иногда и на дне язв располагаются тромботические наложения-вегетации полипообразной и шаровидной формы или в виде цветной капусты. Тромботические наложения нередко прикрывают дефект створки, который становится доступным после снятия наложений. Величина вегетаций колеблется от 3-5мм до 1,5-2 см и более. Цвет от сероватого до темно-вишневого, в зависимости от наличия свежих наложений тромбоцитов и эритроцитов. Чаще всего ИЭ возникает на одном из клапанов, но возможно поражение двух клапанов. Изолированное поражение трикуспидального клапана чаще отмечается при первичном ИЭ наркоманов [Титков Ю.С., 1995; Мазуров В.И. и др., 2001; Мишаевский А.Л., 2001; Уланова В.И. и др., 2007]. При гистологическом исследовании пораженного клапана с тромботическими наложениями выявляется некротизированная ткань, отделенная от непораженной ткани клапана скоплением лейкоцитов. Вегетации состоят из фибрина, тромбоцитов, гистиолимфоцитарных элементов или сегментоядерных лейкоцитов и колоний микробов.

Последующие наложения кровяных пластинок и фибрина защищают бактерии от проникновения фагоцитирующих клеток, позволяют им выживать и разрастаться на клапанах. Беспрепятственный рост бактерий приводит к образованию чрезвычайно большого количества колоний микробов - до Ю10 бактерий на 1 г ткани. Присутствие колоний бактерий в тромботических массах на клапанах - характерный признак активного подострого ИЭ.

По мере того как бактерии погибают в результате антибактериальной терапии, инфильтрация вегетаций нейтрофильными лейкоцитами и фибробластами приводит к развитию фиброза, гиалиноза, а иногда и кальциноза. В заключение поврежденный участок клапана и вегетации покрывается эндотелием [Тюрин В.П., 2002].

Воспалительный процесс при ИЭ ведет к их разрушению. Перфорация створок клапана устанавливается, в среднем, в 26-30% случаев, деструкция клапанов в виде отрыва створок клапана, разрыва хорд, синуса Вальсальвы -в 12-15% случаев [Тюрин В.П., 2002].

Особого внимания заслуживают осложнения ИЭ. Наибольшую группу осложнений составляют осложнения со стороны легких: ТЭЛА, инфаркт-пневмония, плеврит, абсцесс, легочная гипертензия. Тромбоэмболии способствуют генерализации инфекционного процесса, формированию инфарктов, некроза органов. ТЭЛА развивается у 52-67% больных ИЭ с преимущественным поражением правых камер сердца. Обструкция сосуда сопровождается гуморальными нарушениями, возникающими в результате выброса биологически активных веществ из агрегатов тромбоцитов в тромбе (тромбоксан, гистамин, серотонин). При ТЭЛА образуются "мертвые" пространства в легких (несколько сегментов или доля), не перфузируемые смешанной венозной кровью. Значительно возрастает шунтирование смешанной венозной крови в легких. Снижение градиента напряжения углекислого газа между смешанной венозной и артериальной кровью, повышение концентрации углекислого газа в артериальной крови вызывает артериальную гипоксемию. Увеличение общего сосудистого легочного сопротивления кровотоку - один из основных механизмов формирования артериальной легочной гипертензии у больных ИЭ. Изменения гемодинамики и реологии крови вызывают неадекватную перфузию . сосудистых зон, расстройство газообмена. Снижение доставки кислорода к легочной ткани, накопление тканевых метаболитов и токсичных продуктов анаэробных процессов являются причиной развития инфаркта легкого [Сумароков A.B., 1992; Матвеев СЛ., 1994; Гуревич М.А. и др., 1999; Тазина С.Я., 1999; Бойцова М.Ю. и др., 2002].

К опасным осложнениям ИЭ относится образование внутрисердечных межмышечных абсцессов. Причиной абсцессов, как правило, является распространение воспалительного инфильтрата вглубь миокарда. Заслуживают внимания эмбологенные инфаркты миокарда, не представляющие большой редкости при ИЭ. Их происхождение обусловлено попаданием в мелкие или крупные ветви венечных артерий тромботических частиц из клапанных вегетаций или обызвествленных клапанных наложений. В подобных случаях наряду с мелко - и крупноочаговыми инфарктами миокарда могут формироваться очаговые миомаляции и некрозы миокарда вплоть до развития аневризм. Большую группу осложнений составляют тромбоэмболические осложнения, связанные с попаданием в сосуды внутренних органов тромботических частиц из клапанных вегетаций или из инфицированных пристеночных тромбов. На почве эмболии развиваются инфаркты в легких, почках, селезенке, миокарде, головном мозге. Поражение сосудов составляет важнейшую особенность ИЭ. Наиболее частой формой поражения сосудов при ИЭ является распространенный пролиферативный эндоваскулит, поражающий многие системы и органы: миокард, почки, селезенку, кожу, ЦНС и др. [Налбат A.C., 1956; Демин A.A. и др.,1991; Сумароков A.B., 1992; Гуревич М.А. и др., 1999; Тазина С.Я., 1999; Николаевский E.H. и др., 2006; Bayer A.S. et al., 1990; Heiro M. et al., 2000].

Одним из наиболее сложных компонентов в патогенезе ИЭ является нарушение в системе гемостаза и, в частности ДВС-синдром, характеризующийся наличием геморрагических и тромботических осложнений. При ИЭ изменяются микроциркуляция, реологические свойства крови. Происходит внутрисосудистое свертывание крови, которое в своем развитии проходит четыре стадии. Первая стадия гиперкоагуляции и компенсаторного гиперфибринолиза начинается в пораженном органе, из клеток высвобождаются коагуляционно-активные вещества, активация коагуляции распространяется на кровь. Вторая стадия нарастающей коагулопатии потребления и непостоянной фибринолитической активности характеризуется уменьшением числа тромбоцитов, концентрации фибриногена в крови. Третья стадия дефибриногенации и тотального, но не постоянного фибринолиза (дефибриногенационно-фибринолитическая), соответствует полному ДВС-синдрому. Четвертая стадия остаточных тромбозов и оккшозий [Дробышева В.П. и др.,1995; Carvalho А.С. et al.,1994; Kidokoro A. et al., 1996; MannK.G. et al., 1998].

Причинами нарушения микроциркуляции являются микротромбозы, ремоделирование микрососудов. Изменение геометрии сосудов начинается как адаптивный процесс при нарушении гемодинамики, повышении активности тканевых, гуморальных факторов [Ашинов Н.А., 1999]. В последующем ремоделирование сосудов способствует прогрессированию расстройств кровообращения. Изменения микроциркуляции обусловлены повышенной агрегацией тромбоцитов, эритроцитов, локальным эритростазом и фрагментацией кровотока. Особая роль отводится повышенной активности плазменного гемостаза. Значение гиперфибриногенемии, как самостоятельного фактора снижения реологических свойств крови и прогрессировать ИЭ, обосновано в клинико-экспериментальных исследованиях. Важное значение в нарушении микрогемодинамики имеет образование микротромбов. Гемореологические изменения вызывают снижение перфузионных свойств крови, усиливают расстройства гемодинамики на периферии. Нарастает тканевая гипоксия, активируется аэробный метаболизм. Гипоксия тканей при хронической сердечной недостаточности снижает сократительную способность миокарда, увеличивает пред - и постнагрузку [Carvalho А.С. et al., 1994; Kidokoro A. et al., 1996; Mann K.G. et al., 1998; Crawford M.H. et al., 2003].

В развитии сердечной недостаточности при ИЭ выделяют несколько основных патогенетических факторов: регургитация, септическое поражение миокарда и перикарда, изменение внутрисердечной и центральной гемодинамики, нарушение ритма и проводимости, задержка жидкости, связанная с нарушением функции почек [Виноградова Т.Л. и др., 2002]. Важным звеном патогенеза недостаточности сердца является увеличение постнагрузки при длительном повышении периферического сосудистого сопротивления. Вазоконстрикция обусловливает поддержание системного артериального давления, оптимизирует сниженный сердечный выброс.

Поражение почек — от гломерулонефрита до абсцесса почки - считается классическим при ИЭ и нередко является первым клиническим проявлением заболевания.

Таблица 2

Варианты поражения почек при ИЭ. Гломерулонефрит (диффузный, очаговый; мезангиокапилярный, экстракапилярный, фокально-сегментарный) Тубулоинтерстициальный нефрит Тромбоэмболия почечных артерий Микотическая аневризма почечных артерий Инфаркт почки Абсцесс почки Вторичный амилоидоз

В "доантибиотическую" эру гломерулонефрит встречался часто, почти в 75% случаев ИЭ, являясь нередко непосредственной причиной смерти больных. Во второй половине прошлого века отмечена тенденция к уменьшению частоты ГН, которую большинство авторов оценивают как 2448% случаев, чаще при длительном течении заболевания [Тареев Е.М. и др., 1948; Тутинская М.Н. и др.,1953; Мерзон А.К., 1954; Рахлин А.В., 1956; Демин А.А. и др., 1998; Ramirez I.A. et.al., 1992]. Многие авторы, подчеркивая иммунные механизмы развития гломерулонефрита при ИЭ, обращают внимание на частое сочетание диффузного гломерулонефрита с геморрагическим васкулитом (у 32% больных, по наблюдениям И.П.Татарченко и В.Т.Комарова (2001)), высоким уровнем циркулирующих иммунных комплексов, снижением активности СЗ-компонента комплемента, наличием ревматоидного фактора и криопреципитинов. Течение нефрита при ИЭ обычно благоприятное: лабораторные показатели подвергаются обратному развитию на фоне эффективной антибактериальной терапии.

Поражение кожи при ИЭ: характерный в прошлом при sepsis lenta цвет кожи "кофе с молоком" встречается редко, лишь в запущенных случаях ИЭ. Васкулит периферических артерий, проявляется петехиальной мелкоточечной геморрагической сыпью, локализованной преимущественно на голенях, предплечьях и боковых поверхностях туловища, узелковые плотные болезненные гиперемированные образования в подкожной клетчатке пальцев кистей и на тенаре ладоней (узелки Ослера), мелкие эритематозные высыпания на ладонях и подошвах (повреждения Джейнуэя), несмотря на их редкую встречаемость (от 5 до 25%) , по-прежнему сохраняют свою диагностическую значимость и входят в состав малых клинических критериев [Симоненко В.Б. и др.,1999; ЧипигинаН.С. и др., 2003; DurackD.T. et al., 1995; Dajani A.S. et al., 1997].

Поражения глаза при ИЭ: типично включают точечные конъюнктивальные кровоизлияния на переходной складке (пятна Лукина), пятна Рота - ретинальные кровоизлияния, выявляющиеся при фундоскопии. К глазным осложнениям относятся казуистические случаи острой макулярной нейроретинопатии - ишемические повреждения пигментного эпителия сетчатки, метастатический абсцесс радужки глаза, эндогенный эндофтальмит [Чипигина Н.С. и др., 2003].

Симптомы проявления поражения костно-мышечной системы наблюдается по разным данным у 15-63% больных. Артралгии и реже встречающиеся моно - и олигоартригы (преимущественно голеностопных и коленных суставов), единичные случаи сакроилеита, миалгии являются преимущественно иммунными проявлениями заболевания [Чипигина Н.С. и др., 2003; Николаевский Е.Н. и др., 2006; Durack D.T. et al., 1995; Dajani A.S. et al., 1997].

Если анализировать структуру неврологических осложнений, основную их часть составляют ишемические повреждения (до 90%), меньшую -кровоизлияния различного характера (10 - 20%). К редким нетипичным осложнениям относятся гнойный менингит, субарахноидальные кровоизлияния, поражения периферической нервной системы [Чипигина Н.С. и др., 2003; Durack D.T. et al., 1995; Eishi К. et al., 1997; Dajani A.S. et al., 1997; Heiro M. et al.,2000].

Распространение новых клинических форм заболевания - ИЭ протеза клапана и ИЭ у наркоманов, обусловлено увеличением числа кардиохирургических операций, эпидемией внутривенной наркомании, развитием у значительного числа населения иммунодефицита. Выделение в особую группу ИЭ наркоманов вызвано рядом особенностей: атипичностью клинической картины, поражением легких в результате ТЭЛА, выраженностью септических проявлений, ранним развитием сепсиса и полиорганной недостаточности, резистентностью к антибиотикотерапии [Моисеев B.C. и др., 1998, Уланова В.И. и др., 2007]. Летальность в этой группе составляет 70-80% [Виноградова Т.Л. и др., 2002].

После хирургического лечения врожденных и приобретенных пороков сердца развивается ИЭ протеза клапана в 11-18% случаев [Гогин Е.Е. и др., 1998; Черепанин И.М., 1999; Скопин И.И. и др. , 2006; Maroni J.P. et al., 1998; Chastre J. et al., 1999; Moon M. et al., 2001]. Эта форма ИЭ является вариантом ангиогенного сепсиса с первичным очагом в протезе клапана [Шевченко Ю.Л., 1995]. Риск развития ИЭ в течение первого года после имплантации искусственного клапана составляет 2-4%[Тюрин В.П., '2002; Delay D. et al., 2000]. Летальность при этой форме ИЭ составляет 23-80 % [Цукерман Г.И. и др.,1990; Horstkotte D., 1998]. Инфицирование во многом определяется физическими свойствами и химическим составом имплантируемого клапана, способностью бактерий к адгезии на шовном материале. Инфицирование может начинаться с абактериальных тромботических наложений при транзиторной бактериемии [Horstkotte D., 1998]. Дополнительными периоперационными источниками инфекции являются артериальные системы, внутривенные и уретральные катетеры, сердечные заплаты, эндотрахеальные трубки и т.д. При имплантации протеза миокард становится более восприимчивым к инфекции [Gnecco G. et al., 1998]. Воспаление начинается с манжеты искусственного клапана и локализуется в фиброзном кольце. Далее образуются аннулярные и (или) кольцевые абсцессы, которые вызывают формирование парапротезных фистул и отрыв протеза [Черепанин И.М., 1999, Приходько В.П. и др., 2003; Knosalla С. et al., 2000]. Такому осложнению чаще подвержена аортальная позиция. Наибольшая частота биопротезного клапана наблюдается, в митральной позиции, которая значительно труднее поддается консервативному и оперативному лечению. В 13-40% случаев образуются тромбы на протезе, являющиеся источником тромбоэмболических осложнений [Малиновский Н.Н. и др., 1992].

Из наиболее часто встречающихся сопутствующих ИЭ заболеваний, обращает на себя внимание большое количество гепатитов вирусной этиологии и ВИЧ-инфекция, связанных, прежде всего с внутривенной наркоманией [Pulvirenti J.J. et al., 1996].

Современные представления об эпидемиологии, патогенезе и морфологии наркомании.

По эпидемиологическим данным, главными психотропными средствами, имеющими социальное и медицинское значение, как и в древности, остаются опийные наркотические средства и (локально) кокаин. В странах Запада принимают наркотики до 15% населения, больные наркоманией составляют до 5-7% [Пятницкая И.Н., 1996]. В последнее десятилетие резко вырос уровень наркотизации населения России; прогноз ситуации самый неблагоприятный. Стремительно возросло контрабандное поступление в страну таких синтетических и полусинтетических наркотиков, как героин, эфедрон, первитин, фенамин, фенциклидин, фентанил и ряда других [Целинский Б.П. и др., 1996]. По данным НИИ наркологии МЗ РФ, из 80 пациентов наркоманов, лечившихся с 1994 по 1997гг., 31,25% употребляли героин, 43,75% - кустарные опийные препараты, 17,5% страдали полинаркоманией (героин или опий в сочетании с кокаином, первитин - с эфедроном) [Рохлина М.Л. и др., 1998].

Рост наркотизации повлек за собой повышение уровня заболеваемости и смертности среди наркоманов, при этом в 50,9% случаев ее причинами послужили различные соматические заболевания, включая инфекционные [Врублевский А.Г. и др., 1995].

В настоящее время считают, что наркотические средства влияют на психические и физиологические функции благодаря взаимодействию со специфическими рецепторами, которые в норме возбуждаются и ингибируются нейромедиаторами и нейромодуляторами [Машковский М.Д., 1993]. Эффекты психоактивных веществ могут быть связаны также с их действием на синтез, высвобождение, обратный захват и метаболизм нейротрансмиттеров [Шабанов П.Д. и др., 2000].

Способность наркотических средств взаимодействовать с теми или иными нейромедиаторными системами головного мозга связана с их химическим строением. Известно, что основными механизмами воздействия наркотических средств на нервную систему являются либо реакции с рецепторами нейронов, либо воздействие на ферменты, регулирующие синаптическую передачу [Машковский М.Д., 1993]. Оба этих типа воздействия предполагают конформационные изменения рецепторных и/или ферментативных белков, следовательно, они связаны с химической структурой наркотических и психотропных средств, а также их метаболитов.

Описанные ранее нейромедиаторы и нейромодуляторы образуются и выполняют свою функцию не только в мозге. Рецепторы к ним имеются в большинстве органов и тканей [Машковский М.Д., 1993]. Поэтому влияние наркотических средств на организм не ограничивается изменениями психики, но приводит также к нарушению регуляции сосудистого тонуса, иммунной защиты и т.д. Непосредственное действие наркотиков на ткани и органы является одним из механизмов развития разнообразной соматической патологии, характерной для наркоманов. В числе других этиологических факторов можно перечислить:

• нарушение нервной регуляции вегетативных функций и эндокринной секреции, вызываемое как непосредственным токсическим действием наркотических средств на ткань, так и эмоциональными стрессами;

• токсическое действие на органы и ткани примесей к наркотическим средствам и веществ, применяемых для фальсификации наркотиков;

• инфекционные процессы, связанные с введением бактерий, вирусов, грибов в организм посредством нестерильных шприцев, а также с иммунодефицитом, на фоне которого даже слабопатогенные представители микрофлоры становятся способными вызывать серьезные заболевания;

• особенности образа жизни наркоманов, включающие нарушение естественных биоритмов, стрессы (в частности, при абстиненции или вследствие социального неблагополучия), психические расстройства, беспорядочные сексуальные контакты (ведущие к распространению инфекций, передающихся половым путем), нередкое сочетание наркотической интоксикации с алкогольной, подверженность травмам, гигиеническое неблагополучие (способствующее чесотке, педикулезу), нарушение питания и др. [Пиголкин Ю.И. и др., 2004].

Клиническая картина наркомании достаточно подробно изучена и описана как психоневрологами, так и специалистами иного профиля [Сосин И.К. и др., 1999]. Синдром физической зависимости сопровождается комплексом психовегетативных расстройств. Вегетативные нарушения связаны с дисрегуляцией в гипоталамо-гипофизарной системе и способствуют развитию соматической патологии. Нарастают расстройства пищеварительной и сердечно-сосудистой систем. Может развиться токсическая кардиомиопатия. Смертельные исходы в этот период наркомании, как правило, связаны с тяжелыми дистрофическими поражениями сердечной мышцы, нефропатией различного генеза и осложнениями присоединившейся инфекции [Пиголкин Ю.И. и др., 2004].

По данным литературы выделяют четыре основных варианта танатогенеза при остром отравлении наркотиками:

1. Танатогенез по типу "мозговой комы", характеризующейся запредельной токсической комой с параличом дыхательного центра;

2. Танатогенез по типу сердечной скоропостижной смерти, характеризующийся фибрилляцией желудочков сердца;

3. Танатогенез по типу смерти от токсического отека легких с развитием тяжелой дыхательной недостаточности. Характеризуется асфиктическими признаками, морфологией ДВС-синдрома в малом круге кровообращения и собственно картиной геморрагического отека легких [Богомолов Д.В. и др., 2002].

3. Редкие виды танатогенеза (острая надпочечниковая недостаточность, анафилактический шок и пр.). Шок при остром отравлении наркотиками может быть связан как с первичным поражением вегетативных ядер головного мозга, так и с наличием токсико-аллергенных примесей к наркотикам [ Богомолов Д.В. и др., 2002].

Среди причин смерти от хронической наркотической интоксикации (ХНИ) следует отметить наркотическую (героиновую) нефропатию с исходом в почечную недостаточность [Богомолов Д.В. и др., 2002]; специфическую наркогенную кардиомиопатию с развитием недостаточности сердца [Пиголкин Ю.И. и др., 2004]; печеночную недостаточность, связанную с формированием цирроза печени [ Пиголкин Ю.И. и др., 1999; Богомолов Д.В. и др., 2002; Osick L.A. et al., 1993]. Однако наиболее значимую группу причин смерти при ХНИ занимают случаи тяжелых инфекционных осложнений (сепсис, туберкулез, ВИЧ-инфекция, вирусные гепатиты) [Богомолов Д.В. и др., 2002; Thomas D.L. et al., 1995]. Иммуносупрессия, закономерно сопровождающая ХНИ, связана с развитием инволютивных изменений органов иммунной системы и свидетельствует о формировании вторичного иммунодефицита [Лунькова Л.К. и др., 2002].

По данным литературы, наркотики, в частности опиоиды, оказывают на иммунную систему прямое и непрямое действие. Прямое действие обусловлено взаимодействием опиоидов с рецепторами на поверхности иммунокомпетентных клеток. Непрямой эффект опиоидов реализуется путем воздействия в первую очередь на дофаминергические структуры головного мозга [ Thomas D.L. et al., 1995]. При их исследовании с использованием моноклональных антител к дофамину показало, что у героиновых наркоманов по сравнению с лицами контрольной группы резко снижено окрашивание дофаминергических структур в головном мозге (полосатое тело, черная субстанция). Снижение содержания дофамина в указанных структурах головного мозга отражает стрессорные реакции в организме наркоманов, поскольку известно, что дофамин - один из основных антистрессорных нейромедиаторов. В формировании вторичного иммунодефицитного состояния у наркоманов, кроме того, важную роль играют алиментарный фактор, прием алкоголя и различных медикаментозных психотропных препаратов [Лунькова Л.К. и др., 2002].

Апоптоз в миокарде и почках.

Апоптоз, или программируемая клеточная гибель, впервые был описан J.Kerr и его сотрудниками в 1972 г. [ Kerr J.F.R. et al., 1972]. Этот процесс представляет собой эволюционно развитый, физиологический в отличие от некроза механизм клеточной гибели, который регулирует клеточную массу и архитектуру многих тканей. Известны четыре основные характеристики апоптоза:

• уменьшение объема апоптотирующей клетки;

• конденсация и фрагментация хроматина на ранних стадиях апоптоза с формированием, так называемых апоптотических телец;

• изменение мембраны апоптотирующей клетки, приводящее к распознаванию ее фагоцитами;

• сопряженность апоптоза с активным белковым синтезом.

Таким образом, апоптоз является гибелью клетки, включающей в себя генетическую или опосредованную программу, не зависящую от природы пускового сигнала. Другими словами, апоптозу присуща экспрессия генов de novo, а пусковые сигналы сами по себе не являются летальными для клетки.

Апоптоз привлек к себе внимание кардиологов как потенциальный патогенетический фактор при различных сердечно-сосудистых заболеваниях. Морфологические признаки апоптоза обнаружены как в сосудах, так и в самом миокарде в ответ на воздействие гипоксии, окислительного стресса, реперфузии при ишемии миокарда, постинфарктных изменениях и при развитии сердечной недостаточности.

Программируемая клеточная гибель участвует в постнатальном морфогенезе проводящей системе сердца: синусного и атриовентрикулярного узла, пучка Гиса; в развитии пароксизмальных аритмий и нарушений проводимости [ James T.N., 1994]. Апоптоз пейсмекерных клеток может играть роль в генезе внезапной сердечной смерти. В настоящее время интенсивно исследуются процессы апоптоза в патогенезе дилятационной и ишемической кардиомиопатий, аритмогенной дисплазии правого желудочка, отторжении трансплантата при аортокоронарном шунтировании. Наиболее изученными являются апоптотические процессы при формировании коронарного атеросклероза.

Для клеток, имеющих терминальную дифференцировку, а к таковым относятся кардиомиоциты, апоптоз не является характерным. Однако при кардиомиопатиях, гипертрофии миокарда и сердечной недостаточности различной этиологии часто происходит прогрессивное снижение сократительной способности левого желудочка, причем нередко этот процесс протекает в отсутствии каких-либо признаков ишемии миокарда. Поэтому в качестве рабочей гипотезы, объясняющей механизм развития хронической сердечной недостаточности, может рассматриваться апоптоз кардиомиоцитов. Ультраструктурные исследования кардиомиоцитов у больных с кардиомиопатиями, гипертрофией сердца и хронической сердечной недостаточностью, а также экспериментальные модели недостаточности левого желудочка четко показали наличие дегенеративных изменений кардиомиоцитов при этой патологии [ Sabbah H.N. et al., 1992; Sharov V.G. et al., 1994]. Элементы апоптотической гибели кардиомиоцитов были констатированы у онкологических больных, леченных кардиотоксическими цитостатиками [Hickman J. А., 1992]. В культуре неонатальных кардиомиоцитов крыс программированная гибель клеток развивалась под влиянием гипоксии [Tanaka U. et al., 1994]. Причем апоптоз в этих условиях сочетался с гиперэкспрессией Fas-рецептора. При использовании метода микроэмболизации коронарных артерий у собак с сердечной недостаточностью (величиной фракции выброса 27±1%) с помощью электронной микроскопии и иммуногистохимического исследования было обнаружено, что апоптотический тип клеток был зафиксирован не только на границе очагов инфаркта, но и в отдаленных от них участках миокарда. Однако в зоне некроза общая встречаемость апоптотических клеток вне зависимости от гистохимической принадлежности в 3-4 раза превышала фоновый уровень. В норме среди кардиомиоцитов апоптоз вообще не был зарегистрирован. При микроэмболизации в зоне очаговых поражений встречаемость апоптоза кардиомиоцитов была в 20 раз выше, чем в отдаленных участках миокарда [БаЬЬаЬ Н.К е1 а1., 1992; ЭЬагоу У.в. е1 а1., 1996].

Природа клеточной смерти в условиях ремоделирования гипертрофированного миокарда имеет ряд специфических особенностей, касающихся морфологической картины. В исследованиях Э. Уашашо1о и соавт. (2000) было выявлено повышенное количество лизосомальных структур в кардиомиоцитах желудочков [УашашоШ Б. е1 а1., 2000]. Высокая лизосомальная и аутофагоцитарная активность, наблюдаемая в пораженных кардиомиоцитах, свидетельствует о наличии саморазрушающего процесса цитоплазматической дегенерации, осуществляемого под контролем самоконтролируемого запрограммированного аутолиза. Было показано, что хронический саморазрушающий протеолиз в пораженных кардиомиоцитах, хотя и не связан с типичной апоптозной морфологией ядер или цитоплазмы, но может привести к контролируемой смерти кардиоцитов гипертрофированного миокарда. Утечка лизосомальных энзимов (катепсинов) и усилившийся окислительный стресс были способны индуцировать цитоплазматическую деградацию и также выступать в роли триггеров апоптозной деградации ядер. Неясным остается ответ на вопрос о количественном соотношении пораженных кардиомицитов, находящихся на ранней стадии цитоплазматической дегенерации и в действительности теряющей ядра до наступления ее конечной стадии. Можно говорить о прямой зависимости между выраженностью сердечной недостаточности и количеством погибших кардиомиоцитов. Авторам исследования не удалось обнаружить апоптозную деградацию ядер при электронной микроскопии. Вероятно, апоптозная деградация ядер встречалась редко и/или протекала и завершалась очень быстро.

В настоящее время интенсивно изучается роль каспаз в процессах программированной клеточной гибели в условиях развития сердечной недостаточности. Ряд исследований свидетельствует об участии каспаз в процессе высвобождения цитохрома С при гипоксии и индукции апоптоза кардиомиоцитов [ YaoitaH. et al., 1998; MalhotraR., 1999; Yue T.L. et al., 1999; De Moissac D. et al., 2000; Yaoita H. et al., 2000]. В недавно проведенных работах было показано повышение уровня каспаз и TNFa в кардиомиоцитах больных с сердечной недостаточностью, в том числе и при кардиомиопатиях [Colucci W.S., 1996; Olivetti G. et al., 1997; Bristow M.R., 1999].

В здоровых почках взрослого человека ежедневно подвергается апоптозу около 3% гломерулярных клеток. Апоптоз - это энергозависимый процесс, приводящий к «суициду» неугодных клеток, в ходе которого в результате фрагментации ДНК их ядерный хроматин конденсируется на одинаковые по размеру цепочки. После этого клетки распадаются на так называемые «апоптозные тельца», содержащие в своем составе внешне не поврежденные митохондрии и другие органеллы. В исходе эти тельца фагоцитируются как «профессиональными», так и «непрофессиональными» макрофагами, роль которых выполняют соседние клетки, например, мезангиоциты или клетки тубулярного эпителия. DJ. Harrison (1988) указал на апоптоз как на гомеостатический механизм, приводящий гиперклеточный клубочек к нормоклеточности. При пролиферативных вариантах гломерулонефрита интенсивность апоптоза клеток клубочка достоверно коррелирует с их общим числом [Harrison D.J., 1988; Baker AJ. et al., 1994; Shimizu A. et al., 1995; ShimizuA. et al., 1997].

Ряд исследователей указывает на рост числа клеток, подвергающихся апоптозу, при гломерулопатиях, протекающих с прогрессирующим гломерулосклерозом, в том числе при люпус-нефрите и Ig А- нефропатии. ДНК-диагностика выявляет активацию Fas-ligand и bcl-2 при различных вариантах гломерулопатий. Показано, что гиперэкспрессия bcl-2 стимулирует мезангиоциты при гломерулонефрите [Bissonnette R.P. et al., 1992; Suda Т. et al., 1993; Takemura T. et al., 1995].

Заключение:

Проблема ИЭ приобрела особую актуальность в течение последних десятилетий в связи со стойко сохраняющейся тенденцией роста заболеваемости в большинстве стран мира. Причинами увеличения заболеваемости послужили широкое использование инвазивной инструментальной техники при диагностике сердечно-сосудистых заболеваний, учащение оперативных вмешательств на сердце, и что наиболее важно развитие ИЭ у наркоманов, прибегающих к внутривенному введению наркотиков в асептических условиях. Изучение механизмов повреждения кардиомиоцитов и гломеруллярного аппарата почек при ИЭ на фоне наркотической интоксикации позволят объяснить особенности течения заболевания у наркоманов, выявить причины декомпенсаторных процессов, развивающихся в данной группе пациентов.

Исследование роли апоптоза в патогенезе альтерации миокарда и почек при ИЭ, может пролить свет на механизмы развития повреждения и причины хронизации процесса, поможет найти новые пути торможения и предупреждения раннего нефросклероза и декомпенсации сердечной недостаточности, а также использоваться в качестве дополнительных диагностических критериев.

Похожие диссертационные работы по специальности «Патологическая анатомия», 14.00.15 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Капитульская, Татьяна Борисовна

выводы

1. В группах лиц, умерших от инфекционного эндокардита употреблявших и не употреблявших инъекционные наркотики, имеются существенные различия в топографии поражения клапанов сердца, структуре возбудителей и характере осложнений. Для наркоманов более характерно развитие гнойного абсцедирующего миокардита. Большая доля миокардитов с признаками продуктивного воспаления в стадии организации свидетельствует о склонности инфекционного эндокардита у наркоманов к затяжному течению.

2. Поражение кардиомиоцитов в основном за счет внутриклеточного миоцитолизиса выявлено у наркоманов, тогда как преобладание контрактурного типа повреждения более характерно для второй группы.

3. В группе наркоманов, средний возраст которых составляет 28,4 лет, отмечен резко выраженный кардиосклероз, что, по-видимому, является отражением влияния хронической наркотической интоксикации и может рассматриваться как вариант ускоренного изнашивания и дезорганизации миокарда.

4. . Хроническая наркотическая интоксикация оказывает прямое цитотоксическое воздействие на кардиомиоциты и является ведущим патогенетическим механизмом программируемой клеточной гибели, что подтверждается выявленными, статистически достоверными, различиями экспрессии Ьах и Ьс1-2 в группах. Эти изменения являются структурной основой для сердечной смерти у наркоманов, при незначительном повреждении клапанов.

5. Острые гломерулиты более выражены в группе наркоманов. Среди хронических гломерулопатий в группе наркоманов чаще встречаются мембранозные и мембранопролиферативные формы, механизм развития которых, по-видимому, связан с иммунологическими нарушениями, обусловленными депозицией в клубочках циркулирующих иммунных комплексов, образующихся в ответ на циркулирующие в крови и бактериальные антигены, и инородные частицы, после внутривенного введения наркотика.

6. Увеличение пролиферации клеточных субпопуляций клубочка, приводящее к усилению активности проапоптотических факторов, следует рассматривать как компонент компенсаторно-приспособительных процессов, направленных на восстановление целостности и функции гломерулярного аппарата почки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При патологоанатомическом исследовании умерших от ИЭ с признаками сердечной недостаточности при незначительном повреждении клапанного аппарата сердца, целесообразно проводить поляризационную микроскопию миокарда, что позволяет получить более полное представление о степени выраженности и глубине повреждения кардиомиоцитов.

2. Преобладание мембранозной и мембранопролиферативной формы гломерулопатии при ИЭ может использоваться в качестве дополнительного дифференциально-диагностического критерия хронической наркомании.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Капитульская, Татьяна Борисовна, 2009 год

1. Ашинов Н.А. Иммуногематологический статус при хирургическом лечении больных инфекционным эндокардитом: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Спб., 1999.-24 с.

2. Барт Б.Я. Диагностика первичного подострого инфекционного эндокардита // Терапевтический архив. 1992. - Т.64, № 6. - С. 116 - 118.

3. Белов Б.С. Инфекционный эндокардит I часть. Этиология, патогенез, клиническая картина // Consilium medicum. 2000. - Т.2, №3. - С. 22-29.

4. Богомолов Д.В., Пиголкин Ю.И., Богомолова И.Н., Горностаев Д.В. Варианты танатогенеза при отравлении наркотиками // Архив патологии. — 2002. —№ 4. — С.35-38.

5. БойцоваМ.Ю., Сергеев С.А., Николаевский Е.Н. Видовой состав микрофлоры современного инфекционного эндокардита // Сб. тез. 3-х научн. чтений, поев, акад. РАМН Е.Н.Мешалкина. Новосибирск, НИИ ПК. - 2002. - С. 98-99.

6. Белобородов В.Б. Сепсис современная проблема клинической медицины // Русский медицинский журнал. - 1997. - №5. - С.326-338.

7. Белянин В.Л., Рыбакова М.Г. Сепсис. Патологическая анатомия. Пособие для врачей/Под ред.проф.КовальскогоГ.Б.-СПб.:ГУЗ"ГПАБ", 2004. -Вып.55. 56с.

8. Буткевич О.М. Рецидивирующий инфекционный эндокардит // Терапевтический архив. 1991. -Т.63, № 9. -С.149-151.

9. Буткевич О.М., Виноградова Т.Л. Инфекционный эндокардит. М.: СтарКо, 1997.-96 с.

10. Виноградова Т.Л. Инфекционный эндокардит: современное течение, вопросы и проблемы // Сердце. 2003. - Т.2, №5. - С. 222-225.

11. Виноградова Т.Л., Куличенко В.П., Чипигина Н.С. Подходы к оценке отдаленного прогноза у больных подострым инфекционным эндокардитом // Терапевтический архив. 2002. - №5. - С. 69-73.

12. Виноградова Т.JI. Анализ современного течения и результатов терапии инфекционного эндокардита // Кардиология. -1995. Т.35, № 6. — С.54 - 57.

13. Врублевский А.Г., Анохина И.П., Нужный В.П. Соматические последствия употребления психоактивных веществ // Токсический вестник. — 1995. №4. -С. 2-5.

14. Гогин Е.Е., Тюрин В.П. Инфекционные эндокардиты //Диагностика и лечение внутренних болезней: Рук. для врачей / Под ред. Ф.И.Комарова. -М.: Медицина, 1996. -Т.1. -С.300-318.

15. Гогин Е.Е.,Тюрин В.П. Рецидивирующие и повторные инфекционные эндокардиты: причины и предпосылки // Терапевтический архив. —1998. — № 6.-С. 32-35.

16. Гологорский В.А. Гнойно-септические осложнения при длительной катетеризации сосудов // Грудная хирургия. 1988. - № 1. - С. 12-15.

17. Голочевская B.C. Трудности диагностики подострого инфекционного эндокардита//Клиническая медицина. -1991. -Т.69, № 6. С. 108 - 109.

18. Горгаслидзе А.Г., Сайфуллаева М.А., Кузьмина М.М. Нарушение ритма сердца и сократимость миокарда при опийной и эфедроновой наркомании // Кардиология. -1993. Т.ЗЗ, № 1. - С. 14-16.

19. Грачев С.В., Пак С.Г., Малов В.А., Городнова Е.А. Современные аспекты патогенеза сепсиса // Терапевтический архив. 1993. - №11. - С. 84-89.

20. Гуревич М.А. Инфекционный эндокардит (современные аспекты) // Российский медицинский журнал. -1998. -№ 2. -С. 54-59.

21. Гуревич М.А., Тазина С.Я. Особенности современного инфекционного эндокардита // Российский медицинский журнал. -1999. № 8. - С. 27-32.

22. Гуревич М.А., Тазина С.А. Инфекционный эндокардит у инъекционных наркоманов // Клиническая медицина. 1998. - № 3. - С. 50-53.

23. Демин A.A., Дробышева В.П. Бактериальный эндокардит: современное течение и диагностика// Терапевтический архив. 1998. - №11. - С. 157-158.

24. Демин А.А. Дробышева В.П. Поражение почек при инфекционном эндокардите (гематурия) //Терапевтический архив. — 1991. Т.63, №9.— С. 121-125.

25. Дмитриева И.Г., Найденов В.О.,Чуканов С.В. Особенности клеточного и гуморального иммунитета у больных опийной и эфедроновой наркоманией //Вопросы наркологии. 1994. - № 2. - С.54-57.

26. Дробышева В.П., Дёмин А.А., Мильто А.С. Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз у больных инфекционным эндокардитом // Терапевтический архив. 1995. - Т.86, № 3. - С.35 - 38.

27. Дубинина С.В., Тюрин В.П. Инфекционный эндокардит у лиц пожилого и старческого возраста // Клиническая медицина. 2000. - № 4. - С. 53-56.

28. Карсанов Н.В. Энергия, структура, конформация и недостаточность сердца // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999. — Т. 127, № 8.-С. 124-140.

29. Козлова В.М. Исходы инфекционного эндокардита // Клиническая медицина. 1986. -Т.64, № 11. -С.105 - 108.

30. Козловская Л.В., Тэгай С.В., Малышко Е.Ю. и др. Поражение почек, ассоциированное с вирусами гепатитов В и С// Consilium medicum. — 2002. — Т.4, №7. С. 493-496.

31. Косминкова Е.Н., Козловская JI.B. Особенности поражения почек при хронических диффузных заболеваниях печени, обусловленных вирусом гепатита В // Терапевтический архив. 1992. - №6. - Т.64, С. 43-46.

32. Кригер О.В., Могутов С.В., Бутовский Д.И. и др. Судебно-медицинская экспертиза смертельных отравлений наркотическими веществами // Судебно-медицинская экспертиза. 2001. -Т.44, № 2. - С. 9-14.

33. Лунькова Л.К., Макарова О.В., КаниболоцкийА.А., Миткова С.В. Морфология органов иммунной системы при наркомании // Архив патологии. 2002. -№ 4. - С.21-25.

34. Мазуров В.И., Уланова В.И. Течение инфекционного эндокардита у инъекционных наркоманов и лиц с предрасполагающими заболеваниями // Клиническая медицина. 2001. — № 8. -С. 23-28.

35. Малиновский H.H., Решетников Е.А., Шипилов Г.Ф., Цибин В.И. Диагностика и лечение инфекционного эндокардита протеза клапана // Хирургия. 1992. - №7/8. - С. 3-8.

36. Матвеев С.А. Хирургическое лечение абсцессов сердца: Автореф. дис. . докт. мед. наук. СПб., 1994. - 33с.

37. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2ч. Ч. 1. — М.: Медицина, 1993.-736с.

38. Мерзон А.К. Особенности нарушения функции почек при диффузном гломерулонефрите у больных эндокардитом // Врачебное дело. 1954 - №9. -С. 99-103.

39. Мншаевский А.Л. Инфекционный эндокардит трикуспидального клапана // Клиническая медицина. 2001. - № 2. - С. 21-25.

40. Моисеев B.C., Троянова Т.Г., Мильто A.C. Инфекционный эндокардит у наркоманов // Клиническая медицина. — 1998. — №11. — С. 31-34.

41. Мухин H.A., Козловская Л.В., Малышко Е.Ю. и др. Криоглобулинемический нефрит, ассоциированный с хронической инфекцией вируса гепатита С // Терапевтический архив. 2000. - №6. — Т.72, С. 5-9.

42. Налбат A.C. Морфологическая характеристика сосудистых изменений сердца при затяжном септическом эндокардите // Архив патологии. 1956. - № 2. - С. 62-67.

43. Непомнящих Л.М. Патологическая анатомия и ультраструктура сердца // Новосибирск: Наука, 1981. - 324 с.

44. Николаевский E.H., Хубулава Г.Г., Удальцов Б.Б. Современные аспекты инфекционного эндокардита: учебно-методическое пособие. — Самара, 2006. -139 с.

45. Николаевский E.H., Шустов С.Б., Удальцов Б.Б. Этиология современного инфекционного эндокардита // Сб. тез. докл. науч.- практ. конф. с"Инфекционный эндокардит: современные методы диагностики и лечения". -Москва, ГВКГ им.Н.Н.Бурденко, 2001. С. 5-7.

46. Остроумова О.Д., Мартынов А.И. Особенности течения инфекционного эндокардита в гериатрической практике // Клиническая медицина. — 1998. — №3. — С. 47-49.

47. Пиголкин Ю.И., Богомолов Д.В., Богомолова И.Н. и др. Морфологическая диагностика наркотических интоксикаций в судебной медицине /• под ред. чл.-кор. РАМН Ю.И. Пиголкина. -М.: Медицина, 2004 304 с.

48. Пиголкин Ю.И., Богомолов Д.В., Должанский О.В. и др. Перспективы морфометрического анализа соматических поражений при хронической наркотической интоксикации. Вып. 5. - Ижевск: Экспертиза, 1999 — С. 171-173.

49. Поляков В.П., Шорохов С.Е. Инфекционный клапанный эндокардит (Современный взгляд на проблему).- М.: Самара: ООО "Офорт"; СамГМУ, 2004.- 120 с.

50. Приходько В.П., Синицин П.Д. Инфекционный эндокардит. Современные подходы к медикаментозному и хирургическому лечению. — Челябинск,2003.-128с.

51. Пятницкая И.Н. Наркомания как социальная и общемедицинская проблема //Российский медицинский журнал. —1996. -№ 4. — С. 5-10.

52. Рахлин A.B. К вопросу поражения почек при септических эндокардитах в послевоенные годы // Терапевтический архив. 1956. - №7. - С. 49-51.

53. Рахманова А.Г., Яковлев A.A., Виноградова E.H. и др. Хронические вирусные гепатиты и цирроз печени: руководство для врачей / под ред. А. Г. Рахмановой. СПб.: СпецЛит, 2006. - 413 с.

54. Рохлина M.JI., Козлов A.A., Каплан И.Я. Клиншсо-социальные последствия наркоманий // Вопросы наркологии. — 1998. №1. - С. 11-20.

55. Семеновский М.Л., Саитгареев Р.Ш., Пец И.Д. Современная диагностика и хирургическое лечение инфекционного эндокардита // Сердце. 2003. — Т.2, №5.-С. 248-249.

56. Серебряная Н.Б., Жибурт Е.Б. Иммуногенетический статус больных инфекционным эндокардитом//Вестник хирургии — 1996.-№ 5/6. С. 68-74.

57. Симоненко В.Б., Колесников С.А. Инфекционный эндокардит: современное течение, диагностика, принципы лечения и профилактики // Клиническая медицина. 1999. - № 3. - С.44-49.

58. Скопин И.И., Мироненко В.А., Алиев Ш.М., Попов Д.А и др. Хирургическое лечение протезного эндокардита клапанов сердца // Хирургия. Журнал им.Н.И. Пирогова. 2006. -№ 8. - С. 33-37.

59. Сорокина В.В., Галютин С.Г. Героиновые нефропатии // Наркология. -2007.- №10.-С.-10-12.

60. Сосин И.К., Чуев Ю.Ф. Героиновая наркомания: клинико-терапевтический аспект // Международный медицинский журнал. 1999. - №1. - С. 61-64.

61. Сторожаков Г.И., Гендлин Г.Е. Инфекционный эндокардит искусственных клапанов сердца // Сердце. 2003. - Т.2, №5. - С. 236-241.

62. Сумароков A.B. Инфекционные эндокардиты // Болезни сердца и сосудов: Рук. Для врачей в 4-х томах / Под ред. Е.И.Чазова. М.: Медицина, 1992. -Т.2. - С. 404-427.

63. Тазина С.Я., Гуревич М.А. Современный инфекционный эндокардит (Часть 1) // Клиническая медицина. 1999. - № 12. - С. - 19-23.

64. Тазина С.Я. Особенности современного инфекционного эндокардита: Автореф. дис. канд. мед. наук.- М., 1999. -28 с.

65. Таранова М.В. "Маски" подострого инфекционного эндокардита // Терапевтический архив. -1999. -№ 1. С. 47-50.

66. Тареев Е.М., Демин JI.A. Клинические варианты поражения почек при подостром септическом эндокардите // Советская медицина. — 1948. — №3. — С. 16-19.

67. Татарченко И.П., Комаров В.Т. Инфекционный эндокардит: современное течение, диагностика и лечение,- Пенза: ПГИУВ, 2001. 325 с.

68. Теодори М.И. Затяжной септический эндокардит. — М.: Медицина, 1965. — 243с.

69. Тец В.В. Микроорганизмы и антибиотики. Сепсис. СПб.: Эскулап, 2003. -154с.

70. Титков Ю.С. Инфекционный эндокардит с поражением трехстворчатого клапана//Кардиология. 1995. -№ 10. - С. 95-98.

71. Тутинская М.Н., Туманская Ф.Д. О характере поражения почек при подостром септическом эндокардите // Советская медицина. 1953. -№5. -С. 32-35.

72. Тюрин В.П. Инфекционный эндокардит. М. :ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 224 с.

73. Тюрин В.П. Острый инфекционный эндокардит: тактика ведения и лечения // Сердце. 2003. - Т.2, №5. - С. 226-230.

74. Уланова В.И., Мазуров В.И. Инфекционный эндокардит. Учебное пособие. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2007. - 128 с.

75. Хубулава Г.Г. Инфекционный эндокардит правых камер сердца. — СПб.: Наука, 1996. 170 с.

76. Целинский Б.П., Коробов A.B. Незаконный оборот наркотиков и связанная с ним преступность в Российской Федерации: обзорно-аналитические оценки // Вопросы наркологии. 1996. - №3. - С. 10-21.

77. Целлариус Ю.Г., Семенова JI.A., Непомнящих JIM. и др. Некоторые фундаментальные проблемы гистопатологии миокарда // Бюллетень СО АМН СССР. 1982. - № 3. - С. 22-29.

78. Цукерман Г.И., Косач Г.А., Малашенков А.И. Хирургическое лечение протезного эндокардита // Грудная хирургия. 1990. — №2. — С. 14-19.

79. Черепанин И.М. Инфекционный эндокардит протезированного клапана: Автореф. дис. . докт. мед. наук. СПб., 1999. -34с.

80. Чипигина Н.С., Озерецкий К.С. Инфекционный эндокардит: внесердечные клинические проявления // Сердце. 2003. - Т.2, №5. - С. 231-235.

81. Шабанов П.Д., Штакельберг О.Ю. Наркомании: патопсихология, клиника, реабилитация. СПб.: Лань, 2000. - 368с.

82. Шевченко Ю.Л. Хирургическое лечение инфекционного эндокардита. -СПб.: Наука, 1995.-230 с.

83. Шевченко Ю.Л. Хубулава Г.Г. Инфекционный эндокардит правых камер сердца. СПб.: Наука, 1996. - 170 с.

84. Якушин С.С., Филоненко С.П., Косов И.Н. Инфекционный эндокардит . эволюция болезниУ/Российский медицинский журнал.-1996.-№ 5.-С. 14-17.

85. Agaado J.M., Aijona R., Ugarte P. Septic pulmonari emboli: A rare cause of bilateral pneumothorax in drug abusers // Chest. -1990. -Vol. 98, № 5. -P. 1302 -1304.

86. Baddour L.M., Wilson W.R., Bayer A.S., et al. Infective endocarditis: diagnosis, antimicrobial therapy and management of complications: a statement for health care professionals// Circulation. -2005. -Vol. 111. P. 394-434.

87. Baker A.J., Mooney A., Hughes J. et al. Mesangial cell apoptosis: The major mechanism for resolution of glomerular hypercellularity in experimental mesangial proliferative nephritis//J.Clin.Invest. 1994. - Vol. 94. - P. 2105-2116.

88. Barrau K., Boulamery A., Imbert G. et al. Causative organism of infective endocarditis according to host status//Clin. Microbiol. Infect. 2004. - Vol. 10. -P. 302-308.

89. Bayer A.S., Blomquist I.E., Sello E. Tricuspid valve endocarditis // Chest. -1990. Vol. 93. -P. 247-253.

90. Bissonnette R.P., Echeverri F., Mahoubi A. et al. Apoptotic cell death induced by c-myc is inhibited by bcl-2 // Nature . -1992. Vol. 359. - P. 552-554.

91. Bone R.C. The pathogenesis of sepsis // Ann. Intern. Med. 1991. - Vol. 115. -P. 457-469.

92. Bristow M.R. Tumor necrosis factor and cardimyopathy//Circulation . —1999. -Vol. 97.-P. 1340-1341.

93. Carvalho A.C., Freeman N.J. How coagulation defects alteration outcome in sepsis: Survival may depend on reversing procoagulant conditions // J. Grit. Illnes. 1994. - Vol. 9. -P. 51-75.

94. Chastre J., Trouillet J.L. Early infective endocarditis on prosthetic valves 11 Eur. Heart J. 1999. Vol. 8. - Suppl. B. - P. 21-28.

95. Colucci W.S. Apoptosis in the heart // New. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 335. -P. 1224-1226.

96. Connors A.F., Castele R.L., Farhat N.Z. et al. Complication of right heart catheterization: a prospective autopsy study // Chest. -1995. Vol. 88, № 4. - P. 567 - 572.

97. Crawford M.H., Durack D.T. Clinical presentation of infective endocarditis // Cardiol. Clin—2003 —Vol. 21 -P. 159-166.

98. Dajani A.S., Taubert K.A., Kuriyama Y. et al. Prevention of bacterial endocarditis. Recommendations by the American Heart Association // JAMA. — 1997. Vol. 27. -P. 1794-1801.

99. Date H., Imamura T., Sumi T., et al. Effect of interleukin-6 produced in coronary circulation on production of C-reactive protein and coronary microvascular resistence//Am.J.Cardiol., 2005.-Vol.95, №7.-P. 849-852.

100. Delay D., Pellerin M., Marchand R., et al. Immediate and longterm results of valve replacement for native and prosthetic valve endocarditis// Ann. Thorac. Surg. -2000. Vol. 70. -P. 1219-1223.

101. De Moissac D., Guervich R.M., Zheng H. et al. Caspase activation and mitochondrial cytochrome C release during hypoxia-mediated apoptosis of adult ventricular myocytes //J. Mol. Cell Cardiol. 2000. - Vol. 32 - P. 53-63.

102. Dhavan V.K. Infective endocarditis in elderly patients// Clin. Infect. Dis. -2002. Vol. 34- P. 806-812.

103. Di Salvo G., Thuny F., Rosenberg V. et al. Endocarditis in the elderly: clinical, echocardiographic, and prognostic features // Eur. Heart. J. -2003. Vol. 24, № 17- P. 1576-1583.

104. Durack D.T., Phil D. Prevention of infective endocarditis // N. Engl. J. Med. — 1995.-Vol. 332.-P. 38-44.

105. Duval X., Papastamopoulos V., Longuet P. et al. Definite Streptococcus bovis endocarditis : characteristics in 20 patients// Clin. Microbiol. Infect. 2001. -Vol. 7- P. 3-10.

106. Eichi K. Infective endocarditis with cerebral complications // Eur. Heart J. -1997. Vol. 21- P. 129-132.

107. GahlK. Infective endocarditis. Darmstadt: Steinkopff-Verlag. 1994.-396 s.

108. Gants N. Geriatric endocarditis: Avoiding the trend toward mismanagement // Geriatrics. 1981. - Vol. 46 - P. 66-68.

109. Gillinov M., Diaze R., Blackstone E., et al. Double valve endocarditis// Ann. Thorac. Surg. -2001. Vol. 71- -P. 1874-1879.

110. Gogos C.A., Drosou E., Bassaris H.P. et al. Pro-versus antiflammatory cytokine profile in patients with severe sepsis: A marker for prognosis and future therapeutic options// Infect. Dis. 2000. - Vol. 181.-P. 176-180.

111. Gould F.K., et al. Guidelines for the prevention of endocarditis// J. Antimicrob. Chemother. 2006. - Vol. 57.-P. 1035-1042.

112. Gnecco G., Bezante G.P., Pestell S. Diagnosis of prosthetic valve endocarditis // Cardiologia. 1998. - Vol. 36. - P. 373-378.

113. Gregoratos G. Infective endocarditis in the elderly: diagnosis and.management // Am. J. Geriatr. Cardiol. -2003. Vol. 12 , № 3. -P. 183-189.

114. Harrison D.J. Cell death in the diseased glomerulus // Histopathology . —1988. -Vol. 12. P. 679-683.

115. Heiro M., Nikoskelainen J., Engblom E. et al. Neurologic manifestations of infective endocarditis . A 17-year experience in a teaching hospital in Finland // Arch. Men. Med. 2000. - Vol. 160. - P. 2781-2787.

116. Hessen M.T., Abrutyn E. Gram-negative bacterial endocarditis. New York: Raven Press, 1992.-P.251-64.

117. Hickman J. A. Apoptosis induced by anticancer drugs//Cancer Metastasis Rev. -1992. Vol. 2 . -P.121-139.

118. Horstkotte D. Late prosthetic valve endocarditis // Eur. Heart J. 1998. - Vol.12. -P.79-85.

119. Jaffe W.M. Infective endocarditis: 1991-1999 // J. Am.Coll.Cardiol. 1999. -Vol.15.-P. 1227-1234.

120. James T.N. Normal and abnormal consequences of apoptosis in the human heart: from postnatal morphogenesis to paroxismal arrythmias//Circulation . -1994. -Vol. 90.-P. 556-573.

121. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R.: Apoptosis: A basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics // Br. J. Cancer, 1972.-Vol. 26.-P. 239-257.

122. Kidokoro A., Iba T., Fukunaga M. et al. Alteration and fibrinolysis during sepsis // Shock. 1996. - Vol.5. - P. 223-228.

123. Knosalla C., Weng Y., Yankah A.H. et al. Surgical treatment of active aortic valve endocarditis with associated periannular abscess-11 year results// European Heart Journal. 2000. - Vol.21. - P. 490-497.

124. Kupferwasser L, Darius H., Muller A.M . et al. Clinical and morphological characteristics in Streptococcus bovis endocarditis: a comparison with other causative microorganisms in 177 cases// Heart. 1998. - Vol. 80. - P. 276-280.

125. Levi M., Van der Poll T., ten Gate H. et al. The cytokine-mediated imbalance between coagulant and anticoagulant mechanisms in sepsis and endotoxaemia // Eur. J. Clin.Invest. 1997. - Vol.27. - P. 3-9.

126. Levine D.P., Crane L.R., Zerrios M.J. Bacteremia in narcotic addicts at the Detroit Medical Center//Rev. Infect Dis. 1986. - Vol.8. - P. 374-396.

127. Li J.S., Sexton D.J., Mick N. et al. Proposed modifications to the Duke criteria for the diagnosis of infective endocarditis // Clin. Infect. Dis. -2000. Vol.30 , № 4.-P. 633-638.

128. Malhotra R. Glucose uptake and glycolises reduce hypoxia-induced apoptosis in cultured neonatal rat cardiac myocytes//J.Biol. Chem. 1999. - Vol.274. - P. 2567-2575.

129. Mann K.G., van't Veer C., Cawthern K. et al. The role of tissue factor pathway in initiation of coagulation // Blood Coagul. Fibnnolys. 1998. - Vol.9. - P. 3-7.

130. Maroni J.P., Terdjman M., Montely J.M. et al. Prosthetic valve endocarditis: current problems // Arch. Mai. Coeur Vaiss. 1998. - Vol.96. - Suppl. 18. - P. 1096-1013.4.

131. Marshall J.C. Inflammation, coagulopathy, and the pathogenesis of multiple organ dysfunction syndrome // Crit. Care Med. 2001. - Vol. 29. - P. 99-106.

132. Masur H., Johnson W.D. Clinical picture of endocarditis prosthetic valve // Eur. Heart J. 1998. - Vol. 28. -P. 1040-1044.

133. Mayer D.V., Edwards J.E. Infective endocarditis. New York: New York Universiti Press, 1997. - 299p.

134. Megran D.W. Enterococcal endocarditis. Clin. Infect. Dis. - 1992. - Vol. 15. -P.63-71.

135. Millaire A., Leroy O., Gaday V. et al. Incidence and prognosis of embolic events and metastatic infections in infective endocarditis // Eur. Heart J. —1997. -Vol.18, № 4.-P.677-684.

136. Miro J.M., del Rio A., Mestres C.A. Infective endocarditis and cardiac surgery in intravenous drug abusers and HIV-1 infected patients// Cardiol. Clin. 2003. -Vol. 21.-P. 167-184.

137. Moon M., Miller C., Moore K. et al. Treatment of endocarditis with valve replacement: the question of tissue versus mechanical proethesis // Ann. Thorac. Surg. -2001. Vol. 71. - P. 1164-1171.

138. Nawroth P.P., Stern D.M. Modulation of endothelial cell haemostatic properties by tumor necrosis factor // J. Exp. Med. 1986. - Vol. 163. - P.740-745.

139. Necla O., Ali D. et al. Aorta-right atrial fistula: a rare complication of prosthetic aortic valvular endocarditis// J. American Sosiety of Echocardiography . 2007. -Vol. 20, № 5. — P.538-539.

140. Olaison L., Belin L., Hogevik H. et al. Incidence of beta-lactam-induced delayed hypersensitivity and neutropenia during treatment of infective endocarditis // Arch. Intern. Med. 1999. -Vol. 159(6). -P. 607-615.

141. Olivetti G., Abbi R., Quaini F. et al. Apoptosis in failing human heart // New. Engl. J.Med. 1997.-Vol. 336.-P. 1131-1141.

142. Osick L.A., Lee T.P., Pedemonte M.B. et al. Hepatic amyloidosis in intravenous drug abusers and AIDS patiens // J. of Hepatology. 1993. - Vol. 19, № 1. -P.79-84.

143. Patterson J.E., Sweeney A.H., Simms M. et al. An analysis of 110 serious enterococcal infections: epidemiology,antibiotic susceptibility, and outcome// Medicine (Baltimore) . 1995. - Vol. 74. - P. 191-200.

144. Puschel K., Teschke F., Castrup U. et al. Typology of drug abuse deaths in Hamburg // Forensic Science International. 1993. - Vol. 621, № 2. - P. 151155.

145. Pulvirenti J.J. Kerns E., Benson C. et al. Infective endocarditis in infection drug users: importance of human immunodeficiency virus serostatus and degree of immunosuppression// Ibid. 1996. - Vol. 22. - P. 4-45.

146. Que Y., Haefliger J.5 Piroth L. et al. Fibrinogen and fibronectin binding cooperate for valve infection and invasion in Staphylococcus aureus experimental endocarditis // Experimental Medicine. 2005. - Vol. 201. - P. 1627-1635.

147. Ramirez I.A., Ragt M.I. Sepsis syndrome: recognition and pathophysiology // Sepsis and organ failure. 1992. - Vol. 2. - P.38-45.

148. Roberts R. Streptococcal endocadditis: the viridians and beta hemolytic streptococci. -New York: Raven Press. 1992. -P.191-208.

149. Sabbah H.N., Sherov V.G., Riddle J.M. et al. Mitichondrial abnormalities in myocardium of dogs with chronic heart failure //J. Mol .Cell. Cardiol. 1992. -Vol.24.-P. 1333-1347.

150. Sande M.A., Lee B.L., Mills J., Chambers H.F. Endocarditis in intravenous drag users. New York: Raven Press. - 1992. - P.345-359.

151. Sharov V.G., Sabbah H.N., Shimoyama H. et al. Abnormalities of contractile structures in miable myocytes of the failing // J. Mol. Cell. Cardiol. 1994. -Vol. 43. - P. 287-297.

152. Sharov V.G., Sabbah H.N., Shimoiama H. et al. Evidence of cardiocyte apoptosis in myocardium of dogs with chronic heart failure //Am. J. Pathol . -1996.-Vol.148. №1.-P. 41-49.

153. Shimizu A., Kitamura H., Masuda Y. et al. Apoptosis in the repair process of experimental proliferative glomerulonephritis // Kidney Int. 1995. - Vol. 47. -P. 114-121.

154. Shimizu A., Kitamura H., Masuda Y. Rare glomerular capillary regeneration and subsequent capillary, regression with endothelial cell apoptosis in progressive glomerulonephritis//Am. J. of Pathology.-1997.- Vol. 151, №5. P. 1231-1239.

155. StOllberger C., Finsterer J., Pratter A. et al. Ischemic stroke and splenic rupture in a case of streptococcus bovis endocarditis// J. Clin. Microbiol. 2003. - Vol. 41. -P. 2654-2658

156. Suda T., Takahashi T, Golstein P. et al. Molecular cloning and expression of the Fas ligand, a novel member of the tumor necrosis factor family// Cell. —1993. -Vol. 75.-P. 1169-1178.

157. Takemura T., Murakami K., Miyazoto H. Expression of FaS antigen and Bcl-2 in human glomerulonephritis // Kidney International. 1995. - Vol. 48, № 6. -P. 1886-92.

158. Tanaka U., Ito H., Adachi S. et al. Hypoxia induces with enhances expression of Fas antigen messenger RNA in cultured neonatal rat cardiomyocytes//Circul. Res. -1994.-Vol. 75. №3.-P. 426-433.

159. Ten Gate J.W., Van der Poll T., Levi M. et al. Cytokines: Triggers of clinical . thrombotic disease//Thromb. and Haemost. 1997. - Vol. 78. -P.415-419.

160. Terpenning M.S. Hospital acquired infective endocarditis // Arch. Intern.Med. -1988.-Vol. 148.-P. 1601-1603.

161. Thomas D.L., Vlahov D., Solomon L. et al. Correlates of hepatitis C virus infections among injection drug users // Medicine (Baltimore). 1995. - Vol. 74. -P.212-220.

162. Thornell L., Carlsson L., Mericskay M., Paulin D. Null mutation in the desmin gene gives rise to cardiomyopathy // J. Molecular and Cellular Cardiology. -1997. -Vol. 29. -P. 2107-2124.

163. VolkD., ReinkeP., Docke W.D. Immunostimulation with cytokines in patients with immunoparalysis. -In: Marshall J.C., Cohen J. Immune response in the critically ill. Berlin:Springer-Verlag. 1999. - P. 393-404.

164. Wheeler A.P., Bernard G.R. Treating patients with severe sepsis // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol.340. -P.207-214.

165. Wilson L.E.,Thomas D.L., Astemborski J. et al. Prospective study of infective endocarditis among injection drug users // J. Infect.Dis. -2002. Vol. 185. — P. 1761-1766.

166. Wilson W., et al. Prevention of infective endocarditis //Circulation. -2007. -Vol. 116.-P. 1736-1754.

167. Yamammoto S., Sawada K., Shimomura H. et al. On the nature of cell death during remodeling of hypertrophied human myocardium //J. Mol. Cell. Cardiol. -2000. Vol. 32. -P.161-175.

168. Yaoita H., Ogawa K., Maehara K., Maruyama Y. Attenuation of ischemia/reperfusion injury in rats by a caspase inhibitor // Circulation -1998. -V. 97.-P. 276-281.

169. Yaoita H., Ogawa K., Maehara K., Maruyama Y. Apoptosis in relevant clinical situations: contribution of apoptosis in myocardial infarction // Cardiovasc. Res. -2000.-V. 45.-P. 630-641.

170. Yue T.L., Ohlstein E.H., Ruffolo R:R. Apoptosis: a potential target for discovering novel therapies for cardiovascular diseases //Current opinion in chemical biology. 1999. - Vol. 3. - P.474-480.

171. Zhang H., Snead C., John D. Nitric oxide differentaille regulars induction of typell nitric oxide synthase in rat vascular smooth muscle cells macrophages // Arterioscler. Thromb. Vase. Bio. -2001. Vol. 21. -P.529-535.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.