Иммунопатогенез и иммунологические критерии прогрессирования хронического вирусного гепатита С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, доктор медицинских наук Никитин, Владимир Юрьевич

• Никитин, Владимир Юрьевич
• доктор медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Никитин, Владимир Юрьевич

Страница

СОКРАЩЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1 ИММУНОПАТОГЕНЕЗ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С (Обзор литературы).:.

1.1 Основные механизмы развития реакций противовирусного иммунитета.

1.2 Особенности иммунопатогенеза острого гепатита С.

1.3 Особенности иммунопатогенеза хронического гепатита С и иммунологические критерии прогрессирования заболевания.

Глава 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Общая характеристика обследованных больных и объем проведенных исследований.

2.2 Проточно-цитометрический метод определения субпопуляций лимфоцитов.

2.3 Методы определения цитокинов, иммуноглобулинов классов Е, М, О, А и подклассов ^О ^ОЗ, ^04) в сыворотке крови.

2.4 Метод определения уровня циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови.

2.5 Методы оценки активности фагоцитарной системы.

2.6 Серологические и молекулярно-генетические методы исследования, морфологические исследования гепатобиоптатов.

2.7 Методы статистической обработки.

Глава 3 ХАРАКТЕРИСТИКА КЛЕТОЧНОГО И ГУМОРАЛЬНОГО ЗВЕНЬЕВ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ХГС СО СЛАБЫМ ФИБРОЗОМ ПЕЧЕНИ.

3.1 Клинико-лабораторная характеристика больных ХГС со слабым фиброзом печени (Ф1).

3.2 Изменение субпопуляционного состава лимфоцитов у больных

ХГС со слабым фиброзом (Ф1).

3.3 Характеристика гуморальных факторов В-клеточного звена иммунной системы у больных ХГС со слабым фиброзом (Ф1).

3.4. Спектр цитокинов у больных ХГС со слабым фиброзом (Ф1).

3.5. Оценка функциональной активности фагоцитарной системы у больных ХГС со слабым фиброзом (Ф1).

Глава 4 ХАРАКТЕРИСТИКА КЛЕТОЧНОГО И ГУМОРАЛЬНОГО ЗВЕНЬЕВ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ХГС С УМЕРЕННЫМ ФИБРОЗОМ ПЕЧЕНИ.

4.1 Клинико-лабораторная характеристика больных ХГС с умеренным фиброзом печени (Ф2).

4.2 Изменение субпопуляционного состава лимфоцитов у больных

ХГС с умеренным фиброзом (Ф2).

4.3 Характеристика гуморальных факторов В-клеточного звена иммунной системы у больных ХГС с умеренным фиброзом (Ф2).

4.4 Спектр цитокинов у больных ХГС с умеренным фиброзом (Ф2).

4.5 Оценка функциональной активности фагоцитарной системы у больных ХГС с умеренным фиброзом (Ф2).

Глава 5 ХАРАКТЕРИСТИКА КЛЕТОЧНОГО И ГУМОРАЛЬНОГО ЗВЕНЬЕВ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ХГС С ТЯЖЕЛЫМ ФИБРОЗОМ ПЕЧЕНИ.

5.1 Клинико-лабораторная характеристика больных ХГС с тяжелым фиброзом печени (ФЗ).

5.2 Изменение субпопуляционного состава лимфоцитов у больных

ХГС с тяжелым фиброзом (ФЗ).

5.3 Характеристика гуморальных факторов В-клеточного звена иммунной системы у больных ХГС с тяжелым фиброзом (ФЗ).

5.4 Спектр цитокинов у больных ХГС с тяжелым фиброзом (ФЗ).

5.5 Оценка функциональной активности фагоцитарной системы у больных ХГС с тяжелым фиброзом (ФЗ).

Глава 6 ХАРАКТЕРИСТИКА КЛЕТОЧНОГО И ГУМОРАЛЬНОГО ЗВЕНЬЕВ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ХГС С ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ.

6.1 Клинико-лабораторная характеристика больных ХГС с циррозом печени (Ф4).

6.2 Изменение субпопуляционного состава лимфоцитов у больных

ХГС с циррозом печени (Ф4).

6.3 Характеристика гуморальных факторов В-клеточного звена иммунной системы у больных ХГС с циррозом печени (Ф4).

6.4 Спектр цитокинов у больных ХГС с циррозом печени (Ф4)

6.5 Оценка функциональной активности фагоцитарной системы у больных ХГС с циррозом печени (Ф4).

Глава 7 ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПАТОГЕНЕЗА, КРИТЕРИИ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗА ХГС.

7.1 Закономерности изменений клинико-лабораторных показателей у больных ХГС и их взаимосвязь со степенью фиброза.

7.2 Патогенетическое и прогностическое значение изменений Т-клеточного звена иммунной системы у больных ХГС.

7.3 Патогенетическое и прогностическое значение изменений В-клеточного звена иммунной системы у больных ХГС.

7.4 Патогенетическое и прогностическое значение изменений естественных киллеров у больных ХГС.

7.5 Взаимосвязь изменений фагоцитарной активности с иммунопато-генезом и прогнозом течения ХГС.

7.6 Оценка роли цитокинов в иммунопатогенезе и прогнозе течения

7.7 Иммунопатогенетические взаимосвязи с некоторыми клинико-лабораторными показателями.

Глава 8 ХАРАКТЕРИСТИКА КЛЕТОЧНОГО И ГУМОРАЛЬНОГО ЗВЕНЬЕВ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ХГС С РАЗЛИЧНЫМИ ГЕНОТИПАМИ НСУ.

8.1 Клинико-лабораторная характеристика групп больных ХГС с субтипами НСУ Заи 1Ь.

8.2 Особенности Т-клеточного звена иммунной системы у больных ХГС с субтипами НСУ За и 1Ь.

8.3 Особенности В-клеточного звена иммунной системы у больных ХГС с субтипами НСУ За и 1Ь.

8.4 Особенности врожденного иммунитета у больных ХГС с субтипами НСУ Заи 1Ь.

8.4.1 Характеристика системы естественных киллеров у больных

ХГС с субтипами НСУ За и 1Ь.

8.4.2 Оценка функциональной активности фагоцитарной системы у больных ХГС с субтипами НСУ Заи 1Ь.

8.4.3 Спектр цитокинов у больных ХГС с субтипами НСУ За и 1Ь.

8.5 Анализ корреляционных взаимосвязей между генотипами НСУ

За и 1Ь и клинико-лабораторными показателями.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунопатогенез и иммунологические критерии прогрессирования хронического вирусного гепатита С»

Актуальность исследования. По данным ВОЗ в настоящее время в мире насчитывается более 170 млн. больных хроническим вирусным гепатитом С, а количество инфицированных HCV (вирус гепатита С) достигает 500 млн. человек [Балаян М.С., Михайлов М.И., 1999; Радченко В.Г. и соавт., 2004; Lauer G.M. et al., 2001; Afdhal N., Nunes D., 2004]. Вирусный гепатит С занимает лидирующее место среди гепатотропных инфекций в развитых странах, где инфицировано 1-2% населения [Aller H.J., Seeff.L.B., 2000; Afdhal N., Nunes D., 2004]. В России больных хроническими формами и носителей HCV не менее 2 млн. человек [Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., 2003]. Характерной особенностью вирусного гепатита С является высокая частота хронизации инфекции (>85%), развития цирроза печени (20-30%) и гепатокарциномы (48%) [Соринсон С.Н., 1998; Miailhes P. et al., 2000; Marcellin P. et al., 2002; Ahmad A., Alvares F., 2004]. Различное течение и исходы заболевания обусловлены гетерогенностью иммунного ответа, определенного как иммуногенетическим своеобразием организма-хозяина, так и биологическими особенностями HCV.

Считается, что главным фактором, обуславливающим персистенцию HCV, является высокая скорость мутаций вируса. Благодаря высокой генетической вариабельности, HCV у каждого инфицированного лица существует в виде комплекса генетически близких постоянно изменяющихся вариантов (квазивидов) [Соринсон С.Н. и соавт., 1998; Blum H. Е., 1995; Kanto T., 1995; Alter H. J., Seeff L.B., 2000]. Другим механизмом, реализующим возможность персистенции, может быть подавление иммунного ответа под действием белков HCV [Фридлянд И.Ф. и соавт., 2002; Sarobe P. et al., 2003]. Третьим фактором, способствующим персистенции HCV, считается инфицирование этим вирусом лимфоидных клеток [Соринсон С.Н. и соавт., 1997; Lauer G.M. et al., 2001; Kanto T., Hayashi N., 2006]. Резервуаром инфекции в периферической крови и других тканях организма могут служить В- и Тлимфоциты, моноциты/макрофаги, гранулоциты и другие клетки. Кроме названных механизмов персистенции, имеется предположение о том, что важнейшую роль в хронизации и прогрессировании гепатита С играют дисбаланс между Thl- и Th2-лимфоцитами и секретируемыми ими цитокинами [Приймяги JI.C. и соавт., 2002; Царегородцева Т.М., Серова Т.И., 2003; Наследникова И.О. и соавт., 2005; Рязанцева Н.В. и соавт., 2006; Antonaci S. et al., 1998; Fan X. et al., 1998; Cramp M. et al., 1999; Boyer N. et al., 2000].

Наличие хронического инфекционного процесса, безусловно, является следствием недостаточности противовирусного иммунитета. Как продемонстрировали многочисленные исследования, главную роль в элиминации HCV играет Т-клеточный ответ, так как действие нейтрализующих антител зачастую оказывается неэффективным. Спонтанное прекращение острой HCV-инфекции ассоциируется с сильным продолжительным мультиспецифическим С04+-Т-клеточным пролиферативным и IFN-y-ответом, направленным одновременно на множество вирусных эпитопов-мишеней [Cramp М. et al., 1999; Day C.L. et al., 2002; Rosen H.R. et al., 2002; Chang К. M. et al., 2003; Wertheimer A.M. et al., 2003; Wollard D.J. et al., 2003]. При хроническом течении болезни наблюдается утрата способности CD4+- и CD8-Т-клеток к пролиферации и к секреции IFN-y [Wedemeyer Н. et al., 2002; Ulsinheimer A. et al., 2003]. В ряде исследований было показано, что HCV способен снижать С08+-Т-клеточный ответ [Wedemeyer Н. et al., 2002; Sugimoto К. et al., 2003; Boettler Т. et al., 2005]. Этот факт может объяснять частую клиническую ассимптоматичность острой HCV-инфекции и слабую степень повреждения печени у большинства пациентов [Wedemeyer Н. et al., 2002; Accapezzato D. et al., 2004; Kanto Т., Hayashi N., 2006].

Предполагается, что и острое и хроническое повреждение печени при гепатите С происходит, в основном, за счет реализации иммунного ответа на HCV, а не его цитопатического действия [Racanelli V. et al., 2001; Chang К. M. et al., 2003; Ahmad A., Alvares F., 2004; Kanto Т., Hayashi N., 2006]. Клеточный иммунный ответ играет ключевую роль не только в элиминации вируса, но и в патологии печени при хронической HCV-инфекции. Однако, в настоящее время об изменениях субпопуляционного состава Т-лимфоцитов, других, участвующих в иммунном ответе факторах, связанных с повреждением печени при хронической HCV-инфекции, известно немного.

Особое внимание уделяется изучению роли в иммунопатогенезе ХГС регуляторных Т-клеток с иммунофенотипом CD3+CD4+CD25+ (Tregs) [Sugimoto К. et al., 2003; Cabrera R. et al., 2004; Sakaguchi S., 2004; Boettler T. et al., 2005]. В большинстве работ сообщается о повышении содержания CD4+CD25h'sh Tregs (популяция с высокой степенью экспрессии антигена CD25) в периферической крови HCV-инфицированных пациентов по сравнению с выздоровевшими больными или неинфицированным контролем [Sugimoto К. et al., 2003; Cabrera R. et al., 2004]. Тем не менее, до сих пор не ясна причина повышения Tregs при HCV-инфекции [Kanto T., Hayashi N., 2006]. Большой интерес представляет исследование Т-клеток с экспрессией маркеров NK-клеток (CD16, CD56, CD161), включающих CD3+CD16+56+ Т-киллеры и регуляторные NKT-клетки, несущие на своей поверхности инвариантный Т-клеточный рецептор (ТКР), также участвующие в механизме повреждения печени при ХГС за счет выработки профибротических цитокинов (IL-4 и IL-13) 2 типа [Kawarabayashi N. et al., 2000; Ahmad A., Alvares F., 2004; De Lalla С. et al., 2004].

В последнее время интенсивно изучается характер CD4+- и CD8+-T-клеточного ответа на белки HCV как в печени, так и в других компартментах (периферическая кровь, костный мозг и др.) [Shirren С.А. et al., 2000; Penna A. et al., 2002; Leroy V. et al., 2003; Watson M.W.et al., 2003; Morita К. et al, 2005]. Было выявлено, что IFN-y-ответ мононуклеаров периферической крови (МНПК) на С-соге-антиген HCV может быть маркером тяжести заболевания при ХГС [Watson M.W. et al., 2003]. Важное прогностическое значение при хронических заболеваниях печени могут иметь исследования цитокинового спектра. Как показано в большинстве работ, повышение содержания некоторых цитокинов связано с изменением активности и прогрессией ХГС [Логинов А.С. и соавт., 2001; Приймяги Л.С. и соавт., 2003; Наследникова И.О. и соавт., 2005;

Скляр Л.Ф. и соавт., 2005; Рязанцева Н.В. и соавт., 2006; Zilberberg Н. et al., 1999]. Появились публикации о связи В-клеточного фенотипа со степенью фиброза у пациентов с хронической HCV-инфекцией [Racanelli V. et al., 2001; Ni J. et al., 2003; Sansonno D. et al., 2004; Morita K. et al, 2005].

В то же время, многие аспекты иммунопатогенеза HCV-инфекции остаются неясными и требуют более глубокого изучения. Так, практически отсутствуют сведения об экспрессии активационных маркеров (CD25, HLA-DR, CD95) на поверхности основных субпопуляций Т-, В-лимфоцитов и натуральных киллеров (NK-клеток) у больных с различной степенью фиброза печени. Важной представляется оценка роли Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов, экспрессирующих антигены CD25 и HLA-DR, а также Т-киллеров (CD3+CD16+56+) в иммунопатогенезе ХГС и прогрессировании заболевания на стадии формирования цирроза печени. Мало изучена диагностическая значимость изменений провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, которые могли бы выступать в качестве иммунологических маркеров прогрессирования и дифференцирования стадий ХГС. До сих пор не установлены взаимосвязи между факторами гуморального, врожденного иммунитета и темпами прогрессирования фиброза печени у больных ХГС.

Особое значение приобретает создание дифференциально-диагностических и прогностических алгоритмов при ХГС, разработанных на основе анализа изменений клеточного и гуморального звена иммунной системы для случаев, когда отсутствует возможность проведения пункционной биопсии печени. В настоящее время их практически нет, поэтому разработка и практическое внедрение таких алгоритмов поможет клиницисту дифференцировать стадии, тип иммунного ответа при ХГС, оценить прогноз и выбрать рациональную лечебную тактику у конкретного больного.

Таким образом, дальнейшее уточнение иммунопатогенеза хронической HCV-инфекции и идентификация иммунологических критериев, ассоциированных с прогрессией ХГС, нарастанием степени фиброза печени и благоприятным ответом на лечение, является актуальной медицинской проблемой.

Все вышеизложенное и предопределило цель и задачи настоящего диссертационного исследования.

Цель исследования. Изучить иммунопатогенез хронической НСУ-инфекции при различных степенях фиброза печени и генотипах НСУ, разработать дифференциально-диагностические и прогностические критерии заболевания.

Задачи исследования.

1. Дать характеристику изменений клеточного и гуморального звеньев иммунной системы и неспецифической резистентности у больных ХГС на различных стадиях заболевания.

2. Исследовать изменения клеточного и гуморального звеньев иммунной системы и неспецифической резистентности у больных ХГС с циррозом печени.

3. Оценить роль клеточных и гуморальных факторов иммунной системы в иммунопатогенезе хронической НСУ-инфекции.

4. Выявить особенности изменений иммунной системы при хронической НСУ-инфекции, вызванной За и 1Ь генотипами вируса.

5. Разработать иммунологические критерии дифференциальной диагностики и прогноза течения хронической НСУ-инфекции.

Научная новизна исследования. У больных ХГС со слабой, умеренной, тяжелой степенями фиброза и циррозом печени впервые выявлены обусловленные прогрессией заболевания достоверные различия в содержании субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, ЦИК, иммуноглобулинов, интерлейкинов и функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов.

Впервые выявлены особенности иммунопатогенеза ХГС со слабой и умеренной степенью фиброза печени и сформулированы положения о доминировании гуморального иммунного ответа по ТЬ2 типу и снижении субпопуляций Т- и 1ЧК-клеток, реализующих киллерные механизмы цитотоксичности.

Впервые выявлены прогностические и дифференциально-диагностические иммунологические критерии, позволяющие проводить иммунологический мониторинг и прогнозировать течение ХГС у больных с различными степенями фиброза и компенсации цирроза печени.

Впервые выявлены закономерности и взаимосвязь процессов активации и апоптоза иммунокомпетентных клеток у больных ХГС.

На основе изученных у больных ХГС закономерностей изменений клеточного, гуморального иммунитета и неспецифической резистентности для практического здравоохранения впервые разработаны расширенный и сокращенный варианты обследования больных и алгоритмы дифференциальной иммунодиагностики ХГС на различных стадиях заболевания.

Практическая значимость. В целях дифференциальной диагностики и прогнозирования течения ХГС при слабой, умеренной и тяжелой степени фиброза, компенсированном и декомпенсированном циррозе печени предложен перечень иммунологических критериев и алгоритмы дифференциальной иммунодиагностики заболевания.

Определен объем первичного иммунологического обследования больных ХГС, включающий изучение показателей Т-, В-систем иммунитета, факторов неспецифической резистентности. Разработаны расширенный и сокращенный варианты углубленного иммунологического обследования больных ХГС, позволяющие установить доминирующий тип иммунного ответа.

Предложена система иммунологического мониторинга у больных ХГС, включающая изучение в динамике определенных субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, в том числе, экспрессирующих маркеры активации и апоптоза. На основании изучения соотношений активированных и неактивированных субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, разработаны иммунологические критерии прогноза ХГС.

Личное участие автора в получении результатов. Автором уточнены особенности иммунопатогенеза начальных и поздних стадий НСУ-инфекции, проанализированы иммунологические, клинико-лабораторные и морфологические проявления заболевания на различных его этапах, созданы алгоритмы дифференцирования начальных и поздних стадий ХГС, а также оценки характера иммунного ответа, разработаны иммунологические критерии прогрессирования ХГС на основе анализа изменений иммунной системы у больных с различной степенью выраженности фиброза печени.

Автор осуществлял планирование и принимал непосредственное участие в иммунологическом обследовании больных, организации всех лабораторно-инструментальных и гистологических исследований, самостоятельно проводил анализ количественного состава субпопуляций лимфоцитов периферической крови на проточном цитометре с использованием тройных комбинаций прямых моноклональных антител, а также осуществлял определение содержания различных цитокинов в сыворотке крови с помощью иммуноферментного анализа. Автором лично формировалась база данных, проводилась их статистическая обработка и обобщение полученных результатов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Изменения иммунной системы у больных ХГС при слабой и умеренной степенях фиброза печени проявляются снижением уровня клеток, реализующих киллерные механизмы цитотоксической активности, доминированием гуморального иммунного ответа с преобладанием цитокинов ТЬ2-профиля, высоким уровнем В-лимфоцитов, иммуноглобулинов и ЦИК, нарушением функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов.

2. При тяжелой степени фиброза и компенсированном циррозе печени у больных ХГС наряду с сохраняющимся превалированием В-клеточного иммунного ответа при прогрессии заболевания еще более снижается уровень С03"С08+, С03"С016+56+ естественных киллеров и усиливается активность Т-клеточного звена иммунной системы, проявляющаяся повышением содержания СЭЗ+С04+, СОЗ+СЭ16+56+, СОЗ+НЬА-ОЯ+, СЭЗ+СЭ95+ субпопуляций Тлимфоцитов.

3. Прогрессирование ХГС сопровождается патогенетически значимыми изменениями Т-клеточного звена иммунной системы, характеризующимися взаимосвязью процессов активации и апоптоза иммунокомпетентных клеток.

Реализация и внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в научную, учебную и лечебно-диагностическую работу НИЛ общей иммунологии и иммуногенетики НИО передовых медико-биологических технологий НИЦ ВМедА им. С.М. Кирова, кафедр и клиник инфекционных болезней, факультетской терапии, клинической биохимии и лабораторной диагностики, микробиологии ВМедА им. С.М. Кирова, инфекционных центров и отделений госпиталей МО РФ. На основании полученных данных изданы методические рекомендации ГВМУ МО РФ: «Дифференциальная лабораторная иммунодиагностика вирусных гепатитов» (М., 2002), «Латентные формы вирусных гепатитов В, С и О: диагностика, лечение и профилактика» (М., 2002), подготовлены к изданию методические рекомендации «Иммунологическое обследование больных вирусными гепатитами» (2006).

Апробация и публикация материалов исследования. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научной конференции с международным участием «Вирусные инфекции на пороге XXI века: эпидемиология и профилактика» (Санкт-Петербург, 1999); Научной конференции «Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней» (Санкт-Петербург, 1999); 4 научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2000» (Санкт-Петербург, 2000); 5 Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2001); 5 научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2001» (Санкт-Петербург, 2001); Всероссийской научной конференции, посвященной 125-летию со дня рождения профессора Н.К. Розенберга и 105-летию основания кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург, 2001); 6 Всероссийской научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2002» (Санкт-Петербург, 2002); 1 съезде военных врачей медико-профилактического профиля ВС РФ (Санкт-Петербург, 2002); Научной конференции «Проблемы инфекции в клинической медицине» и VIII съезде Итало-Российского общества по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, 2002); VII Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И.Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2003); VI Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2003); VIII, IX, X, XI Всероссийских научных Форумах с международным участием имени академика В.И.Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2004-2007).

По материалам исследования опубликовано 32 печатные работы, в том числе 2 методических рекомендаций, 16 научных публикаций, в журналах реферируемых ВАК.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 318 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 8 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, шести глав результатов собственных исследований), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 265 источников, в том числе 76 отечественных и 189 зарубежных. Текст содержит 92 таблицы, 20 рисунков и 8 приложений.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Никитин, Владимир Юрьевич

ВЫВОДЫ

1. Изменения клеточного, гуморального иммунитета и неспецифической резистентности у больных ХГС со слабой и умеренной степенью фиброза печени характеризуются достоверным, по сравнению со здоровыми лицами, снижением в периферической крови уровней СВЗ+СБ16+56+ субпопуляций Т-лимфоцитов, а также естественных киллеров, повышением СВЗ+СЭ95+ субпопуляций Т- и СЭ19+, С019+СБ95+ субпопуляций В-лимфоцитов, содержания ^М, ДО, ДОЗ, 1Ь-1[3, ТОТ-а, 1Ь-4,1Ь-6, 1Ь-10, ЦИК всех типов и нарушениями функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов, проявляющимися повышением уровней кислородзависимой бактерицидности, активности неферментных лизосомально-катионных белков, поглотительной способности и снижением завершенности фагоцитоза.

2. Изменения иммунной системы у больных ХГС с тяжелой степенью фиброза печени характеризуются достоверным, по сравнению со здоровыми лицами, снижением в периферической крови уровней СВЗ"СБ25+ субпопуляций В-лимфоцитов и СОЗ"СБ8+ естественных киллеров, повышением уровней СЭЗ+СВ95^ субпопуляции Т- и С019+, СБ19+СБ95+ субпопуляций В-лимфоцитов, содержания ^А, ЦИК всех типов, 1Ь-1(3, ТОТ-а, 1Ь-4, 1Ь-10, а также нарушениями функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов, проявляющимися повышением уровня кислородзависимой бактерицидности, поглотительной способности и снижением завершенности фагоцитоза.

3. Изменения иммунной системы у больных ХГС с циррозом печени характеризуются достоверным, по сравнению со здоровыми лицами, повышением в периферической крови уровней

СЪЗ С04+, СОЗ НЬА-ОТГ, СБЗ+СБ95+ субпопуляций Т-лимфоцитов, С019+ В-лимфоцитов, снижением СБЗ+СБ8+, С03'С025+, СВЗ"СБ8+ лимфоцитов, уровня спонтанного НСТ-теста, повышением содержания ^О, 1§А, ЦИК всех типов, 1Ь-1|3, ТКБ-а, 1ИЧ-у, 1Ь-10.

4. Изменения иммунной системы у больных ХГС с субтипом HCV Ib характеризуются достоверным, по сравнению с больными ХГС с генотипом HCV За, повышением количества CD3+CD16+56+ Т-киллеров, активированных CD3+HLA-DR+ Т-лимфоцитов, высоко-, средне- и низкомолекулярных ЦИК.

5. Особенностями иммунопатогенеза ХГС со слабой и умеренной степенями фиброза печени является доминирование гуморального типа иммунного ответа, проявляющегося ростом числа (CD19H) В-лимфоцитов, иммуноглобулинов М, G и его подклассов G2, G3, G4, ЦИК, цитокинов Th2 профиля (IL-4, IL-10), сопровождающееся снижением количества CD3+CD16+56+ Т-лимфоцитов и CD3"CD8+, CD3'CD16+56+ субпопуляций NK-клеток, реализующих киллерные механизмы цитотоксичности.

6. Особенностями иммунопатогенеза ХГС на стадии цирроза печени, по сравнению со стадией тяжелого фиброза, являются повышение содержания CD3+CD4+, CD3+CD16+56+, CD3+HLA-DR+ субпопуляций Т-лимфоцитов, уровней иммуноглобулинов М, G, ЦИК всех типов, TNF-a, IFN-y, а также снижение числа CD3+CD8+ Т-лимфоцитов и CD3"CD8+, CD3"CD16+56+ субпопуляций NK-клеток.

7. У больных ХГС на стадии развития декомпенсированного цирроза печени возникают достоверные, по сравнению с больными ХГС с компенсированным циррозом печени, дифференциально-диагностически значимые изменения иммунной системы: снижение уровня CD3+CD8+, CD3+CD16+56+и повышение уровня CD3+CD4+субпопуляций Т-лимфоцитов.

8. У больных ХГС отмечаются патогенетически значимые изменения иммунной системы, характеризующиеся взаимосвязью процессов активации, что отражается возрастанием уровней активированных CD8+CD25 , CD4+CD25+, CD8+HLA-DR+, CD4+HLA-DR+ субпопуляций Т-лимфоцитов, и апоптоза иммунокомпетентных клеток, проявляющегося увеличением числа Т-лимфоцитов, экспрессирующих Fas- рецептор (CD3+CD95+).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях дифференциальной диагностики между ХГС со слабым фиброзом и ХГС с умеренным фиброзом печени рекомендуется использовать «Алгоритм дифференциальной иммунодиагностики ХГС на I и II стадии заболевания», включающий определение в периферической крови содержания ^СЗ, 1Ь-10, С03"С025+. Для прогнозирования перехода ХГС со слабым фиброзом в ХГС с умеренным фиброзом печени рекомендуется исследование в периферической крови содержания СОЗ+СЭ4+, СОЗ+СЭ8+ субпопуляций Т-лимфоцитов, определение соотношения СВЗ+С04+/С03+С08+, СОЗТЮ25+ субпопуляции В-лимфоцитов, ^ОЗ, ЦИК всех типов, ТИР-а, 1Ь-10.

2. Для прогнозирования перехода ХГС с умеренным фиброзом в ХГС с тяжелым фиброзом печени рекомендуется исследование в периферической крови содержания СВЗ+СЭ4+, СЭЗ+С08+, СОЗ+НЬА-ОК+ субпопуляций Т-лимфоцитов, определение соотношения СОЗ С04 /СИЗ СЭ8 , СОЗ"СЭ25+ субпопуляции В-лимфоцитов, СОЗТЮ8+ ]ч1К-клеток, ЦИК всех типов, 1Ь-10.

3. В целях дифференциальной диагностики между ХГС с тяжелым фиброзом и ХГС с компенсированным циррозом печени рекомендуется использовать «Алгоритм дифференциальной иммунодиагностики ХГС на стадии тяжелого фиброза и компенсированного цирроза печени», включающий определение в периферической крови содержания СБЗ СЭ8 , СИЗ СЭ16+56 , ТИР-а, №N-7, ^М, 1§0. Для прогнозирования перехода ХГС с тяжелым фиброзом в ХГС с компенсированным циррозом печени рекомендуется исследование в периферической крови содержания СБЗ+С04+, СОЗ+СЭ8+, СЭЗ+С016+56+, С03+НЬА-011+ субпопуляций Т-лимфоцитов, определение соотношения СИЗ СЭ4 /СБЗ СБ8 , СОЗ"СЭ25 субпопуляции В-лимфоцитов, СОЗ"СЭ8+ Ж-клеток, ^А, ЦИК всех типов, ТОТ-а, №N-7,1Ь-10.

4. В целях дифференциальной диагностики ХГС с различной степенью компенсации цирроза печени рекомендуется использовать «Алгоритм дифференциальной иммунодиагностики ХГС на стадии компенсированного и декомпенсированного цирроза печени», включающий исследование в периферической крови содержания СБЗС04+, СБЗ+СБ8+, СБЗ+СБ16+56+ субпопуляций Т-лимфоцитов, определение соотношения СБЗ СБ4 /СБЗ СБ8 . Для прогнозирования перехода стадии компенсированного цирроза в стадию декомпенсированного цирроза печени у больных ХГС рекомендуется исследование в периферической крови содержания СБЗ+СБ4+, СБЗ+СБ8+, СБЗ СБ16+56 , СОЗ НЬЛ-БЯ субпопуляций Т-лимфоцитов, определение соотношения С03+С04+/С03 'С08+, СБЗО)25+ субпопуляции В-лимфоцитов, СВЗ"СБ8+ ЫК-клеток, 1ёА, ДО, ЦИК всех типов, ТОТ-а, №N-7,1Ь-10.

5. Первичное иммунологическое обследование больных ХГС рекомендуется проводить по расширенному варианту обследования. В целях установления доминирующего типа иммунного ответа у таких больных, достаточно использования сокращенного варианта иммунологического обследования.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Никитин, Владимир Юрьевич, 2008 год

1. Абдукадырова М.А. Прогностические маркеры хронизации вирусного гепатита С / М.А. Абдукадырова // Иммунология. - 2002. - Т.23, №1. - С.47-50.

2. Балаян М. С. Вирусные гепатиты. Энциклопедический словарь. 2-е изд. / М. С. Балаян, М. И. Михайлов. - М.: Амипресс, 1999. - 304 с.

3. Буеверов А.О. Апоптоз лимфоцитов и гранулоцитов периферической крови при хронических HBV- и HCV-инфекциях / А.О. Буеверов, Е.В. Тихонина, Е.Ю. Москалева и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2000. №6. - С.33-36.

4. Буеверов А.О. Клинические аспекты изучения апоптоза при хронических вирусных гепатитов / А.О. Буеверов, А.Е. Грязин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. - №2. — С.4-10.

5. Виноградова E.H. Вирусные гепатиты В и С (проблемы диагностики и терапии): Автореф. дис. . д-ра мед. наук / E.H. Виноградова. СПб., 1997. - 40 с.

6. Герасимов И.Г. Оптимизация метода определения концентрации циркулирующих иммунных комплексов различной величины / И.Г. Герасимов, Е.В. Зоркова // Клин. лаб. диагностика 2001. - №7. - С.48-49.

7. Гриневич Ю.А. Определение иммунных комплексов в крови онкологических больных / Ю.А. Гриневич, А.Н. Алферов // Лаб. дело 1981. — №8. - С.493-496.

8. Гусев Д.А. Хронический гепатит С: течение, прогноз и лечение больных в военно-медицинских учреждениях: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / Д.А. Гусев. СПб., 2006. - 44 с.

9. Дьяченко A.A. Продукция цитокинов при инфекции вирусом гепатита С / A.A. Дьяченко, А.Г. Дьяченко // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2001. - №1. - С. 85-91.

10. Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: Дис. . д-ра мед. наук / К.В.Жданов. СПб., 2000. - 327 с.

11. Жукова О.Б. Вирусная персистенция: иммунологические и молекулярно-генетические аспекты патогенеза / О.Б. Жукова, Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий // Бюл. Сибирской медицины. 2003. - №4. — С. 12-17.

12. Зайцев В.М. Прикладная медицинская статистика / В.М. Зайцев, В.Г. Лифляндский. СПб.: СПбГМА им. И.И. Мечникова, 2000. - 300 с. '

13. Ивашкин В.Т. Взаимодействие вирусов гепатита В и С с клетками иммунной системы макроорганизма / В.Т. Ивашкин, С.Н. Маммаев, А.О. Буеверов и др. // Клин. лаб. диагностика 2001. - №7. - С.45-48.

14. Ивашкин В.Т. Система цитокинов у больных хроническим гепатитом С при лечении интерфероном-а / В.Т. Ивашкин, С.Н. Маммаев, Е.А. Лукина и др. // Терапевт, арх. 2002. - Т.74, № 2. - С.37-41.

15. Игнатова Т.М. Внепеченочные проявления хронического гепатита С / Т.М. Игнатова, З.Г. Апросина, В.В. Серов и др. // Терапевт, арх. 1998. - Т.70, № 2. - С.9-16.

16. Ильина E.H. Хронические вирусные заболевания печени / E.H. Ильина, В.М. Говорун, И.О. Иваников. М., 2001.-31 с.

17. Калинина О.В. Молекулярная эпидемиология гепатита С / О.В. Калинина, С.Л. Мукомолов // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 2000. -№3. - С.9-15.

18. Кетлинский С.А. Роль гетеродимерных цитокинов семейства IL-12 в развитии и регуляции врожденного иммунитета и Thl иммунного ответа / С.А. Кетлинский II Мед. академ. журн. — 2005. Т.5, №3. - С. 13-27.

19. Красавцев Е.Л. Уровень некоторых цитокинов и антител к вирусу гепатита С / Е.Л. Красавцев, В.М. Мицура, С.В. Жаворонок и др. // Журн. микробиол. 2005. - №5. - С. 103-105.

20. Круглов И.В. Спектр антител к различным антигенам HCV при различных вариантах течения хронической HCV-инфекции / И.В. Круглов О.О. Знойко, O.JI. Огиенко и др. // Вопр. вирусол. 2002. -№2. - С. 11-15.

21. Курамшин Д.Х. Содержание цитокинов Тх1 и Тх2 типа в сыворотке крови больных гепатитом С / Д.Х. Курамшин, Н.П. Толоконская, А.Н. Силков и др. // Журн. микробиол. 2001. - №1. - С.56-61.

22. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / Под ред. В.В. Меньшикова. М.: Медицина, 1987. - 368 с.

23. Лесняк О.М. Аутоиммунные и ревматические аспекты инфицированности вирусом гепатита С / О.М. Лесняк, Н.В. Рязанцева, Е.В. Белобородова и др. // Клин. мед. 1999. -№12. - С. 14-19.

24. Логинов A.C. Интерлейкины при хроническом вирусном гепатите / A.C. Логинов, Т.Н. Царегородцева, М.М. Зотина // Терапевт, арх. 2001. - Т.73, №2. - С.17-20.

25. Макашова В.В. Состояние иммунитета у больных ХГС на фоне интерферонотерапии / В.В. Макашова, А.К. Токмалаев, Л.Е. Павлова // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2002. -№3. - С.36-40.

26. Маммаев С.Н. Динамика показателей цитокинового статуса больных хроническим вирусным гепатитом С при лечении а-интерфероном / С.Н. Маммаев // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2001. — №1. — С.39-43.

27. Маммаев С.Н. Показатели клеточного и гуморального иммунитета больных хроническим гепатитом С при лечении интерфероном а. / С.Н. Маммаев // Мед. иммунология. 2001. - Т.З, №4. - С 557-562.

28. Маммаев С.Н. Продукция цитокииов у больных хроническим вирусным гепатитом С на фоне терапии интерфероном-а / С.Н. Маммаев, Е.А. Лукина, С.А. Луговская и др. // Клин. лаб. диагностика 2001. - №8. - С.45-48.

29. Маммаев С.Н. Субпопуляционный состав лимфоцитов крови больных хроническим гепатитом С в динамике интерферонотерапии / С.Н. Маммаев // Клин. лаб. диагностика 2002. - №7. - С. 15-18.

30. Масалова О.В. Изменение показателей гуморального и клеточного иммунитета у пациентов с хроническим гепатитом С различной тяжести / О.В. Масалова, А.Г. Абдулмеджидова, К.В. Моргунов и др. // Вопр. вирусол. 2003. - Т.48, №3. - С.15-19.

31. Наследникова И.О. Дизрегуляция клеточного звена иммунитета при хроническом вирусном гепатите / И.О. Наследникова, Н.В. Рязанцева, Е.В. Белобородова и др. // Бюл. СО РАМН. 2005. - Т.118, №4. - С.59-63.

32. Наследникова И.О. Иммунорегуляторные цитокины и хронизация вирусного гепатита С: клинико-иммунологические параллели / И.О. Наследникова, Н.В. Рязанцева, Е.В. Белобородова и др. // Клин. мед. 2005. -№9. - С.40-44.

33. Никитин И.Г. Интерферонотерапия хронического гепатита С и клеточно-опосредованный иммунитет / И.Г. Никитин, С.Л. Кузнецов, Ю.И. Мордвинова и др. // Клин. мед. 1999. - № 6. - С.33-37.

34. Николаева Л.И. Иммунитет при разных формах гепатита С / Л.И. Николаева, Л.В. Оленина, Е.Ф. Колесанова // Russian J. of immunology. — 1999. -T.4, № 2. C.91-112.

35. Новиков Д.К. Разнообразие путей распознавания антигенов и развития иммунного ответа, роль CD1 молекул / Д.К. Новиков // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2001. — № 1. — С.5-12.

36. Павлюк A.C. Фенотип интактных и активированных in vitro митогенами Т-лимфоцитов. Исследование субпопуляций Т-клеток здоровых доноров / A.C. Павлюк, М.В. Беда, A.B. Веселова и др. // Иммунология. 1993. -№3.- С. 21-24.

37. Петров Р.В. Региональные проблемы здоровья населения России / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, И.В. Орадовская и др. М., 1993. - С.175-185.

38. Пинцани М. Эволюция развития фиброза печени: от гепатита к циррозу / М. Пинцани // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2002. - Т. 12, №5. - С.4-7.

39. Подымова С.Д. Болезни печени: Руководство для врачей / С.Д. Подымова. — 4-е изд., перераб. и доп. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - 768 с.

40. Покровский В.И. Хронический гепатит С: современные представления о пато- и морфогенезе. Концепция антивирусной стратегии гепатоцитов / В.И. Покровский, Г.И. Непомнящих, Н.П. Толоконская // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2003. - Т. 135, №4. - С.364-376.

41. Приймяги JI.C. Функциональное состояние системы интерферона при иннапарантной и клинической инфекции вирусными гепатитами В и С / JI.C. Приймяги, И.Б. Кремерман, В.Т. Тефанова и др. // Вопр. вирусол. — 1999. №2. - С.85-88.

42. Приймяги JI.C. Th-1 цитокины при хронических формах вирусных гепатитов В и С / JI.C. Приймяги, В.Т. Тефанова, Т.Г. Талло и др. // Вопр. вирусол. 2002. - №3. - С.23-27.

43. Приймяги JI.C. Иммунорегуляторные Thl- и ТЬ2-цитокины при хронических инфекциях, вызванных вирусами гепатитов В и С / J1.C. Приймяги, В.Т. Тефанова, Т.Г. Талло и др. // Вопр. вирусол. — 2003. — №4. С. 37-40.

44. Радченко В.Г. Оптимизация этиопатогенетической терапии хронического гепатита С / В.Г. Радченко, В.В. Стельмах, В.К. Козлов. СПб.,2004.- 168 с.

45. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. М.: МедиаСфера, 2003. - 312 с.

46. Ройт А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф., Д. Мейл; Пер. с англ. М.: МИР, 2000.-581 с.

47. Рязанцева Н.В. Молекулярные механизмы изменения продукции ФНО-а мононуклеарами крови при хроническом вирусном гепатите С / Н.В. Рязанцева, И.О. Наследникова, А.П. Зима и др. // Бюл. эсперим. биол. и мед.2005. Т. 139, №2. - С. 191-195.

48. Рязанцева Н.В. Цитокины и противовирусный иммунитет / Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий, В.В. Белоконь и др. // Успехи физиологических наук. 2006. - Т.37, №4. - С.34-44.

49. Сенников C.B. Экспрессия генов и продукция основных иммунорегуляторных цитокинов при вирусном гепатите С / C.B. Сенников, Д.Х. Курамшин, Н.П. Толоконская и др. // Цитокины и воспаление. 2003. -Т.2, № 4. - С.10-13.

50. Серов В.В. Иммунопатология хронических вирусных заболеваний печени /В.В. Серов, H.A. Мухин // Вестник РАМН. 2000. - №11. - С.44-47.

51. Скляр Л.Ф. Цитокиновый профиль при хроническом гепатите С / Л.Ф. Скляр, Н.Д. Никифоров, Е.В. Маркелова и др. // Клин. мед. — 2005. №10. -С.40-44.

52. Собчак Д.М. Показатели иммунитета у больных хроническим гепатитом С при различной гистологической активности / Д.М. Собчак, Э.А. Монакова // Клин. мед. 2004. - № 4. - С.49-52.

53. Соринсон С.Н. Гепатит С: механизмы многолетней персистенции вируса и фазы инфекционного процесса / С.Н. Соринсон, H.A. Селиванов, О.В. Корочкина и др. // Клин. мед. 1997. - Т.75, № 10. - С.27-30.

54. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты / С.Н. Соринсон. СПб.: ТЕЗА, 1998.-306 с.

55. Старожаков Г.И. Хронические вирусные заболевания печени — системные инфекции? / Г.И. Старожаков, И.Г. Никитин // Терапевт, арх. 1998.- Т.70, № 2. С.80-82.

56. Тотолян A.A. Клетки иммунной системы. 1-Й том / A.A. Тотолян, И.С. Фрейдлин. СПб.: Наука, 2000. - 231 с.

57. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты / И.С. Фрейдлин. -СПб.: НТФФ"Полисан", 1998. 112 с.

58. Фрейдлин И.С. Иммунные комплексы и цитокины / И.С. Фрейдлин, С.А. Кузнецова // Мед. иммунология. 1999. - Т.1, №1-2. - С.27-36.

59. Фрейдлин И.С. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков / И.С. Фрейдлин, П.Г. Назаров // Вестник РАМН. 1999.- №5. С.28-32.

60. Фрейдлин И.С. Интерлейкин-12 ключевой цитокин иммунорегуляции / И.С. Фрейдлин. // Иммунология. — 1999. — №5. — С.3-11.

61. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты / И.С. Фрейдлин. — СПб.:, 2000.-231с.

62. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции / И.С. Фрейдлин. // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000. -№8. - С.73-80.

63. Фридлянд И.Ф. Хронический вирусный гепатит С: особенности иммунитета у больных с персистенцией вируса в мононуклеарных клетках / И.Ф., О.Н. Гришаева, М.П. Гришаева и др. // Иммунология. 2002. - Т.23, №2.- С.121-124.

64. Хаитов P.M. Взаимодействие клеток иммунной системы: физиологические и медицинские аспекты иммунитета / P.M. Хаитов // Аллергия, астма и клиническая иммунология. — 1999. — №1. С.6-16.

65. Хаитов P.M. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. — 1999. — №1. С. 14-24.

66. Хаитов P.M. Современные представления о защите организма от инфекции / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2000. - № 1. - С.61-64.

67. Хаитов P.M., Иммунология / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. -М.: Медицина, 2000. 432 с.

68. Царегородцева Т.М. Цитокины в гастроэнтерологии / Т.М. Царегородцева, Т.И. Серова. М.: Анархасис, 2003. - 96 с.

69. Ющук Н.Д. Закономерности персистенции HCV в плазме и лейкоцитах при хронической HCV-инфекции / Н.Д. Ющук, О.О. Знойко, Е.А. Климова и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2000. - Т. 10, №4. - С.59-63.

70. Ющук Н.Д. Иммунный статус больных с различными исходами острого гепатита С / Н.Д. Ющук, К.Р. Дудина, О.О. Знойко и др. // Терапевт, арх. 2005. - Т.77, №11.- С.32-37.

71. Ярилин А.А. Межклеточная кооперация при иммунном ответе. Выбор клеткой формы ответа / А.А. Ярилин // Иммунология. 1999. - №1. - С. 17-24.

72. Ярилин А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. М.: Медицина, 1999.-607 с.

73. Ярилин А.А. Симбиотические взаимоотношения клеток иммунной системы / А.А. Ярилин // Аллергия, астма и клин, иммунология. 2000. - №8.1. C.66-72.

74. Abaily В. Serum profile of Т helper 1 and T helper 2 cytokines in patients with chronic hepatitis С virus infection / B. Abaily, A. Canataroglu, H. Akkiz // Turk. J. Gastroenterol. 2003. - Vol.14, N1. - P.7-11.

75. Accapezzato D. Hepatic expansion of a virus-specific regulatory CD8 (+) T cell population in chronic hepatitis С virus infection / D. Accapezzato, V. Francavilla, M. Paroli // J. Clin. Invest. 2004. - Vol.113, N7. - P.963-972.

76. Afdhal N.H. Evaluation of liver fibrosis: a concise review / N.H. Afdhal,

77. D. Nunes // Am. J. Gastroenterol. 2004. - Vol.99, N6. - P.1160-1174.

78. Ahmad A. Role of NK and NKT cells in the immunopathogenesis of HCV-induced hepatitis / A. Ahmad, F. Alvarez // J. Leukoc Biol. 2004. - Vol.76, N4. -P.743-759.

79. Alter H.J. Epidemiology of hepatitis C in the West / H.J. Alter // Semin. Liver Dis. 1995. - Vol.15, N1. - P.5-14.

80. Alter H.J. Recovery, persistence, and sequelae in hepatitis C virus infection: a perspective on long-term outcome / H.J. Alter, L.B. Seeff // Semin. Liver Dis. 2000. - Vol.20, N1. - P.17-35.

81. Ando K. Perforin, Fas/Fas ligand, and TNF-a pathways as specific and bystander killing mechanisms of hepatitis C virus-specific human CTL / K. Ando, K. Hiroishi, T. Kaneko et al. // J. Immunol. 1997. - Vol.158, N11. - P.5283-5291.

82. Appay V. HIV-specific CD8+ T cells produce antiviral cytokines but are impaired in cytolytic function / V. Appay, D.F. Nixon, S.M. Donahoe et al. // J. Exp. Med. 2000. - Vol.192, N1. - P.63-75.

83. Bantel H. Caspase activation correlates with the degree of inflammatory liver injury in chronic hepatitis C virus infection / H. Bantel, A. Liigering, C. Poremba et al. // Hepatology. 2001. - Vol.34, N4. - P.758-767.

84. Barnaba V. Professional presentation of antigen by activated human T-cells / V. Barnaba, C. Watts, M. Boer et al. // Eur. J. Immunol. 1994. - Vol.24, N1. -P.71-75.

85. Barnes E. The dynamics of T-lymphocyte responses during combination therapy for chronic hepatitis C virus infection / E. Barnes, G. Harcourt, D. Brown et al. // Hepatology. 2002. - Vol.36, N3. - P.743-754.

86. Bedossa P. The French METAVIR Cooperative Study Group. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C / P. Bedossa, T. Poynard // J. Hepatol. 1996. - Vol.24, N2. - P.289-283.

87. Behrens S.E. Identification and properties of the RNA-dependent RNA polymerase of hepatitis C virus / S.E. Behrens, L. Tomei, R. Francesco // Embo J. -1996. Vol.15, N1. - P.12-22.

88. Belkaid Y. Natural regulatory T cells in infectious disease / Y. Belkaid, B.T. Rouse // Nature Immunol. 2005. - Vol.6, N4 - P.353-360.

89. Belz G.T. Diversity of epitope and cytokine profiles for primary and secondary influenza A virus-specific CD8+ T cell responses / G.T. Belz, W. Xie, P.C. Doherty // J. Immunol. 2001. - Vol.166, N7. - P.4627-4633.

90. Bennett S.R. Help for cytotoxic-T-cell responses is mediated by CD40 signaling / S.R. Bennett, F.R. Carbone, F. Karamalis et al. // Nature. 1998. -Vol.393, N6684. - P.478-480.

91. Benyon R.C. Is liver fibrosis reversible? / R.C. Benyon, J.P. Iredale // Gut.- 2000. Vol.46, N3. - P.443-446.

92. Bertoletti A. Different profiles of intrahepatic T-cells in chronic hepatitis B and C virus infection / A. Bertoletti, M.M. D'Elios, C. Boni et al. // Gastroenterology.- 1997. Vol.112, N1. - P.193-199.

93. Bianchi L. Histological patterns of liver disease in hemophiliacs with special reference to morphologic characteristics of non A-non B hepatitis / L. Bianchi, V. J. Desmet, H. Popper et al. // Semin. Liver Dis. 1987. - Vol.7. - P.203-212.

94. Blum H.E. Variants of hepatitis B, C and D viruses: Molecular biology and clinical significance / H.E. Blum // Digestion. 1995. - Vol.56, N2. - P.85-95.

95. Bonis P.A. M.M. Is Liver Fibrosis Reversible? / P.A. Bonis, S.L. Fridman, M.M. Kaplan // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol.344, N6. - P.452-454.

96. Boyer N. Pathogenesis, diagnosis and management of hepatitis C / N. Boyer, P. Marcellin // J. Hepatol. 2000. - Vol.32, Suppl.l. - P.98-112.

97. Brady M.T. Hepatitis C virus non-structural protein 4 suppresses Thl responses by stimulating IL-10 production from monocytes / M.T. Brady, AJ. MacDonald, A.G. Rowan et al. // Eur J Immunol. 2003. - Vol.33, N12. - P.3448-3457.

98. Cabrera R. An immunomodulatory role for CD4(+) CD25 (+) regulatory T lymphocytes in hepatitis C virus infection / R. Cabrera, Z. Tu, Y. Xu et al. // Hepatology. 2004. - Vol.40, N5. - P.1062-1071.

99. Callan M. F. Direct visualization of antigen-specific CD8+ T cells during the primary immune response to Epstein-Barr virus in vivo / M.F. Callan, L. Tan, N. Annels et al. // J. Exp. Med. 1998. - Vol.187, N9. - P.1395-1402.

100. Chamberlain R.W. Complete nucleotide sequence of a type 4 hepatitis C virus variant, the predominant genotype in the Middle East / R.W. Chamberlian, N. Adams, A.A. Saud et al. // J. Gen. Virology. 1997. - Vol.78, Pt6. - P.1341-1347.

101. Chang K.M. Identification of HLA-A3 and -B7- restricted CTL response to hepatitis C virus in patients with acute and chronic hepatitis C / K.M. Chang, N.H. Gruener, S. Southwood. et al. // J. Immunology. 1999. - Vol. 162, N2. - P. 11561164.

102. Chang K. M. Differential CD4 and CD8 T-cell responsiveness in hepatitis C virus infection / K.M. Chang, R. Thimme, J.J. Melpolder et al. // Hepatology. -2001. Vol.33, N1. - P.267-276.

103. Chang K.M. Immunopathogenesis of hepatitis virus infection / K.M. Chang // Clin. Liver Dis. 2003. - Vol.7, N1. - P.89-105.

104. Chang M. In situ distribution of hepatitis C virus replicative-intermediate RNA in hepatic tissue and its correlation with liver disease / M. Chang, A.P. Marquardt, B.L. Wood // J. Virol. 2000. - Vol.74, N2. - P.944-955.

105. Chatila T.A. Role of regulatory T cells in human diseases / T.A. Chatilla // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. - Vol.116, N5. - P.949-959.

106. Chen G. CD8 T cells specific for human immunodeficiency virus, Epstein-Barr virus, and cytomegalovirus lack molecules for homing to lymphoid sites of infection / G. Chen, P. Shankar, C. Lange et al. // Blood. 2001. - Vol.98, N1. -P.156-164.

107. Chen L. CD8+ T-cell interaction with HCV replicon cells: Evidence for both cytokine- and cell-mediated antiviral activity / L. Chen, Z. Haizhen, T. Zhengkun et al. // Hepatology. 2003. - Vol.37, N6. - P.1335-1342.

108. Cooper S. Analysis of a successful immune response against hepatitis C virus / S. Cooper, A.L. Erickson, E.J. Adams et al. // Immunity. 1999. - Vol.10, N4. - P.439-449.

109. Cramp M. Hepatitis C virus (HCV) specific immune response in anti-HCV positive patients without hepatitis C viremia / M. Cramp, P. Catucci, S. Rossol et al. // Gut. 1999. - Vol.44, N3. - P.424-429.

110. Cristea V. The nonhomogeneous aspect of cell immunity parameters in chronic viral hepatitis B and C / Cristea V., Grigorescu M. // Rom. Arch. Microbiol, and Immunol. 1997. - Vol.56, N3-4. - P.225.

111. Day C.L. Broad specificity of virus-Specific CD4+ T-helper-cell responses in resolved hepatitis C virus infection / C.L. Day, G.M. Lauer, G.K. Robbins et al. // J. Virol. 2002. - Vol.76, N24. - P.12584-12595.

112. Desmet V.J. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging / V.J. Desmet, M. Gerber, J.H. Hoofnagle // J. Hepatol. 1994. - Vol.19, N6. - P.1513-1520.

113. De Lalla C. Production of profibrotic cytokines by invariant NKT cells characterizes cirrhosis progression in chronic viral hepatitis / C. De Lalla, G. Galli, L. Aldrighetti et al. // J. Immunol. 2004. - Vol.173, N2. - P.1417-1425.

114. Di-Bisceglie A.M. Hepatitis C / A.M. Di-Bisceglie // Lancet. 1998. -Vol.351, N9099. - P.351-355.

115. Di-Bisceglie A.M. Natural history of hepatitis C: its impact on clinical management / A.M. Di-Bisceglie // J. Hepatol. 2000. - Vol.31, N4. - P.1014-1018.

116. Diepolder H.M. Possible mechanism involving T lymphocytc to response to non-structural protein 3 in viral clearance in acute hepatitis C infection / H.M. Diepolder, K. Zachoval, R.M. Hoffman et al. // Lancet. 1995. - Vol.346, N8981. -P.1006-1007.

117. Diepolder H.M. Immunodominant CD4+ T cell epitope within nonstructural protein 3 in acute hepatitis C virus direction / H.M. Diepolder, J.T. Gerlach, R. Zachoval. et al. // J. Virol. 1997. - Vol.71, N8. - P.6011-6019.

118. Doherty D.G. Innate and adaptive lymphoid cells in the human liver / D.G. Doherty, C. O'Farelly // Immunol. Rev. 2000. - Vol.174. - P.5-20.

119. Eckels D.D. In vitro human Th-cell responses to a recombinant hepatitis C virus antigen: failure in IL-2 production despite proliferation / D.D. Eckels, N. Tabatabail, T.H. Bian et al. // Hum. Immunol. 1999. - Vol.60, N3. - P.187-199.

120. Emi K. Magnitude of activity in chronic hepatitis C is influenced by apoptosis of T-cells responsible for hepatitis C virus / K. Emi, K. Nakamura, K. Yuh et al. // J. Gastroenter. Hepatol. 1999. - Vol.14, N10. - P.1018-1024.

121. Fan X.G. Circulating Thl and Th2 cytokines in patients with hepatitis C virus infection / X.G. Fan, W.E. Liu, C.Z. Li // Mediators. Inflamm. 1998. - Vol.7, N4. - P.295-297.

122. Farci P. A long-term study of hepatitis C virus replication in non-A, non-B hepatitis / P. Farci, H.J. Alter, D. Wong et al. // N. Eng. J. Med. 1991. - Vol.325, N2.-P. 98-104.

123. Farci P. Lack of protective immunity against reinfection with hepatitis C virus / P. Farci, H.J. Alter, S. Govindarajan et al. // Science. 1992. - Vol.258, N5079. - P.135-140.

124. Farci P. Prevention of hepatitis C virus infection in chimpanzees after antibody-mediated in vitro neutralization / P. Farci, H.J. Alter, D. Wong et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol.91, N16. - P.7792-7796.

125. Ferrari C. T-cell response to structural and nonstructural hepatitis C virus antigens in persistent and self-limited hepatitis C virus infections / C. Ferrari, A. Valli, A. Galati et al. // Hepatology. 1994. - Vol.19, N2. - P.286-295.

126. Ferrari C. Antiviral cell-mediated responses during hepatitis B and hepatitis C virus infections / C. Ferrari, A. Penna, A. Bertoletti et al. // Recent Results Cancer Res. 1998. - Vol.154. - P.330-336.

127. Freeman A.J. Immunopathogenesis of hepatitis C virus infection / A.J. Freeman, G. Marinos, R.A. French et al. // Immunol. Cell Biol. 2001. - Vol.79, N6. -P.515-536.

128. Gerlach J.T. Recurrence of hepatitis C virus after loss of virus-specific CD4+ T-cell response in acute hepatitis C / J.T. Gerlach, H.M. Diepolder, M.C. Jung et al.// Gastroenterology. 1999. - Vol.117, N4. - P.933-941.

129. Gramantieri L. Imbalance of IL-1 beta and IL-1 receptor antagonist mRNA in liver tissue from hepatitis C virus (HCV) related chrome hepatitis / L.

130. Gramantieri, A. Casali, D. There et al. // Clin. Exp. Immunol. 1999. - Vol.115, N3.1. P.515-520.

131. Gremion C. Cytotoxic T lymphocytes derived from patients with chronic hepatitis C virus infection kill bystander cells via Fas-FasL interaction / C. Gremion, B. Grabscheid, B. Wölk et al. // J Virol. 2004. - Vol.78, N4. - P.2152-2157.

132. Griffiths G.M. The cell biology of CTL killing / G.M. Griffiths // Curr. Opin. Immunol. 1995. - Vol.7, N3. - P.343-348.

133. Gruner N.H. Association of hepatitis C virus-specific CD8+ T cells with viral clearance in acute hepatitis C / N.H. Gruner, T.J. Gerlach, M.C. Jung et al. // J. Infect. Dis. 2000. - Vol.181, N5. - P.1528-1536.

134. Guida S. Defective interleukin-2 production in children with chronic hepatitis B: role adherent cells / S. Guida, M. Flore, I. Scotese et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1997. - Vol.24, N3. - P.312-316.

135. Haltgren C. The antiviral compound ribavirin modulates the T-helper (Th) 1/Th2 subset balance in hepatitis B and C virus specific immune responses / C. Haltgren, D.R. Milich, O. Weiland et al. // J. Gen. Virol. - 1998. - Vol.79, N10. -P.2381-2391.

136. Hamann D. Phenotypic and functional separation of memory and effector human CD8+ T cells / D. Hamann, P.A. Baars, M.H. Rep et al. // J. Exp. Med. 1997.- Vol.186, N9. P.1407-1418.

137. Hammel P. Regression of liver fibrosis after biliary drainage in patients with chronic pancreatitis and stenosis of the common bile duct / P. Hammel, A. Couvelard, D. O'Toole et al. // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol.344, N6. - P.418-423.

138. Haydon G.H. Viral level and histological activity in chronic hepatitis C virus infection / G.H. Haydon, K.J. Simpson, L.M. Jarvis // J. Pathol. 1997. -Vol.181, Suppl.l.-P.48.

139. Houghton M. Molecular biology of the hepatitis C viruses: implications for diagnosis, development and control of viral disease / M. Houghton, A. Weiner, J. Han // Hepatology. 1991. - Vol.14, N2. - P.381-388.

140. Huang Y.S. Serum levels of cytokines in hepatitis C-related liver disease: a longitudinal study / Y.S. Huang, S.J. Hwang, C.Y. Chan et al. // Chung Hua. I. Hsuch. Tsa. Chin. Taipei. 1999. - Vol.62, N6. - P.327-333.

141. Ibe M. Identification and characterization of a cytotoxic T cell epitope of hepatitis C virus presented by HLA 3501 in acute hepatitis / M. Ibe, T. Sakaguchi, K. Tanaka et al. // J. Gen. Virology. 1998. - Vol.79, Pt7. - P.1735-1744.

142. Idrovo V. Hepatitis C virus RNA quantification in right and left lobes of the liver in patients with chronic hepatitis C / V. Idrovo, P.J. Dayley, L.J. Jeffers et al.// J. Viral. Hepat. -1996. Vol.42, N4. - P.570-575.

143. Imavari M. Pathogenesis of viral hepatitis / M. Imavari // Asian med. J. -1999. Vol.42, N4. - P.l78-183.

144. Isomaki P. Interleukin-10 functions as an anti-inflammatory cytokine in rheumatoid sinovium / P. Isomaki, R. Luukkainen, R. Saario et al. // Arthritis Rheum.- 1996. Vol.39, N3. - P.386-395.

145. Izzo F. Correlation of soluble interleukin 2 receptor levels with severity of chronic hepatitis C virus liver injury and development of hepatocellular cancer / F. Izzo, S. Curley, P. Maio et al. // Surgery. 1996. - Vol.120, N1. - P.100-105.

146. Kagi D. Fas and perforin pathways as major mechanisms of T-cell-mediated cytotoxici / D. Kagi, F. Vignaux, B. Ledermann et al. // Science. 1994. -Vol.265, N5171. -P.528-530.

147. Kalams S.A. The critical need for CD4 help in maintaining effective cytotoxic T lymphocyte responses / S.A Kalams, B.D. Walker // J. Exp. Med. 1998.- Vol.188, N12. P.2199-2204.

148. Kanto T. Density analysis of hepatitis C virus particle population in the circulation of infected hosts: Implications for virus neutralization or persistence / T. Kanto, N. Hayashi, T. Takehara et al. // J. Hepatol. 1995. - Vol.22, N4. - P.440-448.

149. Kanto T. Immunopathogenesis of C Virus Infection: Multifaceted Strategies Subverting Innate and Adaptive Immunity / T. Kanto, N. Hayashi // Intern. Med. 2006. - Vol.45, N4. - P.183-191.

150. Kato N. Quantification of hepatitis C virus by competitive reverse transcription-polymerase chain reaction: increase of the virus in advanced liver disease / N. Kato, O.Yokosuka, K. Hosoda et al. // Hepatology. 1993. - Vol.18, N1.- P.16-20.

151. Kato N. Genetic drift in hypervariable region 1 of the viral genome in persistent hepatitis C virus infection / N. Kato, J. Ootsuyama, H. Sekiya et al. // J. Virol. 1994. - Vol.68, N8. - P.4776-4784.

152. Kawakami Y. Increased frequency of interferon-gamma-producing peripheral blood CD4+T cells in chronic hepatitis C virus infection / Y. Kawakami, S. Nabeshima, N. Farusyo et al. // Am. J.Gastroenterol. 2000. - Vol.95, N1. -P.227-232.

153. Kenny-Walsh E. Clinical outcomes after hepatitis C infection from contaminated anti-D immune globulin / E. Kenny-Walsh // N. Engl. J. Med. 1999.- Vol.340, N16. P.1228-1233.

154. Knodell R.G. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis / R.G. Knodell, K.G. Ishak, W.S. Black // J. Hepatol. 1981. - Vol.1, N3. - P.431-435.

155. Kobayashi M. Clinical application of hepatitis C virus core protein in early diagnosis of acute hepatitis C / M. Kobayashi, E. Tanaka, A. Matsumoto et al. // J. Gastroenterol. 1998. - Vol.33, N4. - P.508-511.

156. Koziel M.G. The role of immune responses in the pathogenesis of hepatitis C virus infection / M.G. Koziel, D. Dudley, N. Afdhal et al. // J. Viral. Hepat. 1997. - Vol.4, N2. - 31-41.

157. Kronenberger B. Interferon alfa down-regulates CD81 in patients with chronic hepatitis C / B. Kronenberger, B. Rüster, R. Elez et al.// Hepatology. 2002.- Vol.33, N6. P.1518-1526.

158. Kugelmas M. Serum cytokine response to iron reduction in chronic hepatitis C patients / M. Kugelmas, W.D. Carey, J. McClain // J. Trase Elem. Exp. Med. 2000. - Vol.13, N4. - P.327-331.

159. Lanford R. Demonstration of in vitro infection of chimpanzee hepatocytes with hepatitis C virus using strand-specific RT-PCR / R.E. Lanford, C. Siireau, J.R. Jacob et al.// Virology. 1994. - Vol.202, N5. - P.604-610.

160. Lauer G.M. Hepatitis C Virus Infection / G.M. Lauer, B.D. Walker // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol.345, N1. - P.41-52.

161. Lawal Z. Hepatitis C virus genomic variability in untreated and immunosuppressed patients / Z. Lawal, J. Petrik, V.S Wong, et al. // Virology. -1997. Vol.228, N1. - P.107-111.

162. Lechner F. Analysis of successful immune responses in persons infected with hepatitis C virus / F. Lechner, D.K. Wong, P.R. Dunbar et al. // J. Exp. Med. -2000. Vol.191, N9. - P.1499-1512.

163. Lee J.W. Identification of a domain containing B cell epitopes in hepatitis C virus E2 glycoprotein by using mouse monoclonal antibodies / J.W. Lee, K.M. Kirn, S.H. Jung et al. // J. Virol. 1999. - Vol.73, N1. - P.ll-18.

164. Leroy V. Phenotypic and functional characterization of intrahepatic T lymphocytes during chronic hepatitis C / V. Leroy, I. Vigan, J.F. Mosnier et al. // Hepatology. 2003. - Vol.38, N4. - P.829-841.

165. Liu W.E. A study of the autoimmune pathogenesis of chronic HCV infection / W.E. Liu, D.M. Tan, Z. Zhang // Hunan Yi. Ke. Da. Xue. Xue. Bao. -2000. Vol.25, N4 - P.367-370.

166. Liu W.E. Lymphocyte subset and its apoptosis in chronic hepatitis C / W.E. Liu, D.M. Tan, Z. Zhang et al. // Zhonghua Gan Zang. Bing. Za Zhi. 2000. -N8 - P.269-271.

167. Liversidgc J. Retinal antigen lymphocytes, TCR T cells and CD5+ B cells cultured from the vitreous in acute sympathetic ophthalmitis / J. Liversidge, A. Dick, Y.F. Cheng // Autoimmunity. 1993. - Vol.15, N4. - P.257-266.

168. Lohr H.F. Liver-infiltrating and circulating CD4+ T cells in chronic hepatitis C: immunodominant epitopes, HLA-restriction and functional significance / H.F. Lohr, J.K. Schlaak, S. Kollmannsperger et al. // Liver. 1996. - Vol.16, N3. -P.174-182.

169. Lu Z. CD40-independent pathways of T cell help for priming of CD8+ cytotoxic T lymphocytes / Z. Lu, L. Yuan, X. Zhou et al. // J. Exp. Med. 2000. -Vol.191, N3.-P.541-550.

170. Marcellin P. Fibrosis and disease progression in hepatitis C / P. Marcellin, T. Asselah, N. Boyer // J. Hepatol. 2002. - Vol.36, Suppl.l. - P.47-56.

171. Mason L.H. LGL-:a potential triggering molecule on murine NK-cells / L.H. Mason, H. Yagita, J.R Ortaldo // J. Leukoc. Biol. 1994. - Vol.55, N3. - P.362-370.

172. Masumoto T. Serum IL-8 levels and localisation of IL-8 liver from patients with chronic viral hepatitis / T. Masumoto, K. Ohkubo, K. Yamamoto et al. // Hepatogastroenterol. 1998. - Vol.45, N23. - P.l630-1634.

173. McMichael A.J. A new look at T cells / A.J. McMichael, C.A. O'Callaghan // J. Exp. Med. 1998. - Vol.187, N9. - P.1367-1371.

174. Medzhitov R. Innate immunity: the virtues of a nonclonal system of recognition / R. Medzhitov, A. Janeway // Cell. 1997. - Vol.91, N3. - P.295-298

175. Mendes R. Flow cytometric visualisation of cytokine production by CD3" CD56+ NK cells and CD3+CD56+ NK-T cells in whole blood / R. Mendes, K.V. Bromelow, M. Westby et al. // Cytometry. 2000. - Vol.39, N1. - P.72-78.

176. Mercer J.C. Natural killer Tcells: rapid responders controlling immunity and disease / J.C. Mercer, M.J. Ragin, A. August // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2005. - Vol.37, N7. - P.1337-1343.

177. Mink M.A. Characterization and mapping B cell immunogenic domain in hepatitis C E2 glycoprotein using a yeast peptide library / M.A. Mink, S. Benichou, P. Madaule et al. // Virology. 1994. - Vol.200, N1. - P.246-255.

178. Missale G. Cytokine mediators in acute inflammation and chronic course of viral hepatitis / G. Missale, C. Ferrari, F. Fiaccadori // Ann. Ital. Med. Interna. -1995. Vol.10, N1. - P.14-18.

179. Moretta A. IL-2 mediated T-cells proliferation human is blocked by MonAT direct against monomorphic determinants of HLA-DR antigens / A. Moretta, R.S. Accolla, J. Cerottini // J. Exp. Med. 1982. - Vol.155, N2. - P.599-604.

180. Morita K. Peripheral lymphocyte subsets vary with stage of hepatitis C virus-associated liver disease / K Morita, Y. Fukuda, I. Nakano et al. // Hepatogastroenterology. 2005. - Vol.52, N66. - P.1803-1808.

181. Murakami J. Functional B-cell response in intrahepatic lymphoid follicles in chronic hepatitis C / J. Murakami, Y. Shimizu, Y. Kashii et al. // Hepatology. -1999. Vol.30, N1. - P.143-150.

182. Navas S. Genetic diversity and tissue compartmentalization of the hepatitis C virus genome in blood mononuclear cells, liver, and serum from chronic hepatitis C patients / S. Navas, J. Martin. // J. Virol. 1998. - Vol.72, N2. - P.1640-1646.

183. Nelson D.R. Long-term interleukin 10 therapy in chronic hepatitis C patients has a proviral and anti-inflammatory effect / D.R. Nelson, Z. Tu, C. Soldevila-Pico et al. // Hepatology. 2003. - Vol.38, N4. - P.859-68.

184. Neville J.A. Antigenic variation of core, NS3, and NS5 proteins among genotypes of hepatitis C virus / J.A. Neville, L.E. Prescott, V. Bhattacherjee et al. // J. Clin. Microbiol. 1997. - Vol.35, N12. - P.3062-3070.

185. Ni J. Accumulation of B lymphocytes with a naive, resting phenotype in a subset of hepatitis C patient / J. Ni, E. Hembrador, A.M.D. Bisceglie et al. // J. Immunol. 2003. - Vol.170, N6. - C.3429-3439.

186. Niederau C. Prognosis of chronic hepatitis C: results of large prospective cohort study / C. Niederau, S. Lange, T. Heintges // J. Hepatol. 1998. - Vol.28, N8. - P.1687-1695.

187. Oderberg J. Variation of hepatitis C virus hypervariable region 1 in immunocompromised patients / J. Oderberg, Z. Yun, A. Sonnerborg et al. // J. Infect. Dis. 1997. - Vol.175, N4. - P.938-944.

188. Odum N. Signal transduction by HLA class II antigens expressed on activated T-cell / N. Odum, P.J. Martin, G.L. Schieven et al. // Eur. J. Immunol. -1991. Vol.21, N1. - P.123-129.

189. Ormandy L.A. Increased Populations of Regulatory T Cells in Peripheral Blood of Patients with Hepatocellular Carcinoma / L.A. Ormandy, T. Hillemann, H. Wedemeyer et al. // J. Cancer Res. -2005. Vol.65, N6. - P.2457-2464.

190. Osna N. Chronic hepatitis C: T helper 1/T helper 2 imbalance could cause virus persistence in peripheral blood / N. Osna, G. Silonova, N. Vilgert et al. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1997. - Vol.57, N8. - P.703-710.

191. Panasiuk A. Peripheral blood T, B, and NK cells in relation to histological hepatitis activity and fibrosis stage in chronic hepatitis C / A. Panasiuk, D. Prokopowicz, J. Zak et al. // J. Hepatogastroenterol. 2003. - Vol.50, N49. - P.178-82.

192. Penna A. Molecular basis for the defective cytotoxic response in chronic HCV infection / A. Penna, M. Pilli, A. Zerbini // J. Hepatol. 2005. - Vol.42, Suppl.2.-P.l 64-165.

193. Pereboeva L.A. Identification of antigenic sites on three hepatitis C virus proteins using phage-displayed peptide librares / L.A. Pereboeva, A.V. Pereboev, G.E. Morris // J. Med. Virol. 1998. - Vol.56, N2. - P.105-111.

194. Peters J.H. Signals required for differentiating dendritic cells from human monocytes in vitro / J.H. Peters, H. Xu, J. Ruppert et al. // Adv. Exp. Med. Biol. -1993. Vol.329. - P.275-280

195. Peters J.H. Dendritic cells: from ontogenetic orphans to myelomonocytic descendants / J.H. Peters, R. Gieseler, B. Thiele et al. // Immunol. Today. 1996. -Vol.17, N6. - P.273-278.

196. Pileri P. Binding of hepatitis C virus to CD81 / P. Pileri, Y. Uematsu, S. Campagnoli et al. // Science. 1998. - Vol.282, N5390. - P.938-941.

197. Pohjanpelto P. Hepatitis C genotypes in Finland determined by RFLP / P. Pohjanpelto, M. Lappalainen, A. Widell et al. // Clin.Diagn.Virol. 1996. - Vol.7, N1. - P.7-16.

198. Poynard T. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR and DOSVIRC groups / T. Poynard, P. Bedossa, P. Opolon // Lancet. 1997. - Vol.349, N9055. - P.825-832.

199. Racanelli V. Molecular Characterization of B Cell Clonal Expansions in the Liver of Chronically Hepatitis C Virus-Infected Patients / V. Racanelli, D. Sansonno , C. Piccoli et al. //J. Immunol. 2001. - Vol.167, N1. - P.21-29.

200. Reiner S.L. T helper cell differentiation in immune response / S.L. Reiner, R.A. Seder // Curr. Opin. Immunol. 1995. - Vol.7, N3. - P.360-366.

201. Robbins P.A. Activated T-cells and monocytes have characteristic patterns of class II antigen expression / P.A. Robbins, V.C. Maino, N.L. Warner // J. Immunol. 1988. - Vol.144, N4. - P.1281-1287.

202. Rodrigues C.M. Apoptotic cell death does not parallel other indicators of liver damage in chronic hepatitis C patients / C.M. Rodrigues, D. Brites, F. Serejo et al. // J. Viral Hepat. 2000. - Vol.7, N3. - P.175-183.

203. Rosen H.R. Association of multispecific CD4+ response to hepatitis C and severity of recurrence after liver transplantation / H.R. Rosen, D.J. Hinrichs, D.R. Gretch et al. // Gastroenterology. 1999. - Vol.117, N4. - Vol.926-932.

204. Rosen H.R. Frequencies of HCV-specific effector CD4+ T cells by flow cytometry: Correlation with clinical disease stages / H.R. Rosen, C. Miner, A.W. Sasaki et al. // Hepatology. 2002. - Vol.35, N1. - P.190-198.

205. Sakaguchi S. Naturally arising CD4+ regulatory T cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses / S. Sakaguchi // Annu. Rev. Immunol. 2004. - Vol.22. - P.531-562.

206. Sakaguchi S. Naturally arising FoxP3-expressing CD4+CD25+ regulatory T cells in immunological tolerance to self- and non-self / S. Sakaguchi // Nature Immunol. 2005. - Vol.6, N4. - P.345-352.

207. Sansonno D. Intrahepatic B cell clonal expansions and exlrahepatic manifestations of chronic HCV infection / D. Sansonno, G. Lauletta, V. De Re et al. // Eur. J. Immunol. 2004. - Vol.34, N1. - P.126-136.

208. Sarobe P. Hepatitis C Virus Structural Proteins Impair Dendritic Cell Maturation and Inhibit In Vivo Induction of Cellular Immune Responses / P. Sarobe, J.J. Lasarte, A. Zabaleta et al. // J. Virol. 2003. - Vol.77, N20. - P.10862-10871.

209. Schirren C.A. Liver-Derived Hepatitis C Virus (HCV)-Specific CD4+ T Cells Recognize Multiple HCV Epitopes and Produce Interferon Gamma / C.A. Schirren, M.C. Jung, Gerlach J.T. et al. // Hepatology. 2000. - Vol.32, N3. - P.597-603.

210. Scotto G. Association between HLA class II antigens and hepatitis C virus infection / G. Scotto, V. Fazio, G. DAIessandro et al. // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 2003. - Vol.17, N4. - P.316-21.

211. Seeff L.B. Natural history of chronic hepatitis C / L.B. Seeff // J. Hepatol. 2002. - Vol.36, Suppl.l. - P.35-46.

212. Shalekoff S. Effects of anticoagulants and temperature on expression of activation markers CD lib and HLA-DR on human leukocytes / S. Shalekoff, L. Page-Shipp, C. Tiemessen // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1998 - Vol.5, N5. -P.695-702.

213. Shibolet O. NKT and CD8 lymphocytes mediate suppression of hepatocellular carcinoma growth via tumor antigen-pulsed dendritic cells / O. Shibolet, R. Alper, L. Zlotogarov et al. // Int J. Cancer. 2003. - Vol.106, N2. -P.236-243.

214. Sieg S. Viral regulation of CD95 expression and apoptosis in T lymphocytes / S. Sieg, Y. Huang, D. Kaplan // J. Immunol. -1997. Vol.159, N3. -P.1192-1199.

215. Simmonds P. A proposed system for the nomenclature of hepatitis C viral genotypes / P. Simmonds, A. Alberti, H.J. Alter et al. // Hepatology. 1994. - Vol.19, N5. - P.1321-1324.

216. Simmonds P. Clinical relevance of hepatitis C virus genotypes / P. Simmonds // Gut. 1997. - Vol.40, N3. - P.291-293.

217. Simmonds P. Consensus proposals for a unified system of nomenclature of hepatitis C virus genotypes / P. Simmonds, J. Bukh, C. Combet et al. // Hepatology. 2005. - Vol.42, N4. - P.962-973.

218. Sugimoto H. The clinical significance of the measurement of serum soluble interleukin-2 receptors in various diseases / H. Sugimoto, N. Hashimoto, S. Suzuki // Rinsho Byori. -1996. Vol.44, N2. - P.176-182.

219. Sugimoto K. Suppression of HCV-specific T cells without differential hierarchy demonstrated ex vivo in persistent HCV infection / K. Sugimoto, F. Ikeda, J. Stadanlick et al. // Hepatology. 2003. - Vol.38, N6. - P.1437-1448.

220. Tagashira M. Expression of perforin and Fas ligand mRNA in the liver of viral hepatitis / M. Tagashira, K. Yamamoto, K. Fujio et al. // J. Clin. Immunol. -2000. Vol.20, N5. - P.347-353.

221. Takaki A. Cellular immune responses persist, humoral responses decrease two decades after recovery from a single source outbreak of hepatitis C / A. Takaki, M. Wiese, G. Maertens et al. // Nat. Med. 2000. - Vol.6, N5. - P.578.

222. Taya N. Fas-mediated apoptosis of periferal blood mononuclear cells in patient with hepatitis C / N. Taya, Y. Torimoto, M. Shido et al. // Br. J. Hematol. -2000. Vol.110, N1. - P.89-97.

223. Thimme R. Determinants of viral clearance and persistence during acute hepatitis C virus infection / R. Thimme, D. Oldach, K.M. Chang et al. // J. Exp. Med. 2001. - Vol.194, N10. - P.1395-1406.

224. Ulsenheimer A. Detection of functionally altered hepatitis C virus-specific CD4+ T cells in acute and chronic hepatitis C / A. Ulsenheimer, J.T. Gerlach, N.H. Gruener et al. // Hepatology. 2003. - Vol.37, N5. - P.1189-1198.

225. Valiante N.M. Life, activation and death of intrahepatic lymphocytes in chronic hepatitis C / N.M. Valiante, A. D'Andrea, S. Crotta et al. // Immunol. Rev. -2000.-Vol.174.-P.77-89.

226. Vassalli P. The pathophysiology of tumor necrosis factors / P. Vassalli // Annu. Rev. Immunol. 1992. - Vol.10. - P.411-452.

227. Wallace W.A. The immunological architecture of B-lymphocyte aggregates in cryptogenic alveolitis / W.A. Wallace, S.E. Howie, A.S. Krajewski et al. // J. Pathol. 1996. - Vol.178, N3. - P.323-329.

228. Watson M.W. Interferon-gamma response by peripheral blood mononuclear cells to hepatitis C virus core antigen is reduced in patients with liverfibrosis / M.W. Watson, A. Jaksic, P. Price et al. // J. Infect. Dis. 2003. - Vol.188, N10. - P.1533-1536.

229. Wedemeyer H. Impaired Effector Function of Hepatitis C Virus-Specific CD8+ T Cells in Chronic Hepatitis C Virus Infection / H. Wedemeyer, X.S. He, M. Nascimbeni et al. //J. Immunol. 2002. - Vol.169, N6. - P.3447-3458.

230. Weiner A.J. Variable and hypervariable domains are found in the regions and the pestivirus envelope glycoproteins / A.J. Weiner, M.J. Brauer, J. Resenblatt et al. // Virology. 1991. - Vol.180, N2. - P.842-848.

231. Wenner C. Roles of IFN-y and IFN-a in IL-12-induced T helper cell-1 development / C. Wenner // J. Immunol. -1996. Vol.156, N4. - P.1442-1447.

232. Wertheimer A.M. Novel CD4+ and CD8+ T-cell determinants within the NS3 protein in subjects with spontaneously resolved HCV infection / A.M. Wertheimer, C. Miner, D.M. Lewinsohn et al. // Hepatology. 2003. - Vol.37, N3. -P.577-589.

233. Wiese M. Low frequency of cirrhosis in a hepatitis C (genotype lb) single-source outbreak in Germany: a 20-year multicenter study / M. Wiese, F. Berr, M. Lafrenz et al. // Hepatology. 2000. - Vol.32, N1. - P.91-96.

234. Woitas R.P. CD3 induction and cytokine profiles in hepatitis C virus core-specific peripheral blood T-lymphocytes / R.P. Woitas, M. Lechmann, G. Jung et al. // J.Immunol. -1997. Vol.159, N2. - P.1012-1018.

235. Woollard D.J. Characterization of HCV-specific Part class II restricted CD4+ T cell responses in an acutely infected chimpanzee / D.J. Woollard, A. Grakoui, N.H. Shoukry et al. // Hepatology. 2003. - Vol.38, N5. - P.1297-1306.

236. Wozniakowska-Gesicka T. Intrahepatic and peripheral blood NK cells in patients with chronic hepatitis C / T. Wozniakowska-Gesicka, M. Winiewska-Ligier, A. Kaluzynski et al. // Med. Wieku. Rozwoj. 2002. - Vol.6, N3. - P.203-211.

237. Yang P.M. Serum 2'.5'-oligoadenylate synthetase concentrations in acute and chronic hepatitis C / P.M. Yang, J.T. Wang, B.L. Chiang et al. // J. Formos. Med. Assoc. 1997. - Vol.96, N5. - P.314-319.

238. Yonekura K. Liver-infiltrating CD56 positive T lymphocytes in hepatitis C infection / K. Yonekura, T. Ichida, T. Sato et al. // J. Liver. 2000. - Vol.20, N5. -P.357-365.

239. Yoshioka K. Humoral immune response to hypervariable region of hepatitis C virus differs between genotypes lb and 2a / K. Yoshioka, T. Aiyama, A. Okumura et al. //J. Infect. Des. 1997. - Vol.175, N3. - P.505-511.

240. Young C.L. Immunohistologic characterization of synovial membrane lymphocytes in rheumatoid arthritis / C.L. Young, T.C. Adamson, J.H. Vaughan et al. // Arthritis Rheum. 1984. - Vol.27, N1. - P.32-39.

241. Zola H. T-cells memory: a role for the MHC class II molecules on the T-cells? / H. Zola // Immunol. Cell. Biol. 1992. - VoJ.70, Pt.5. - P.337-341.

242. Zylberberg H. Soluble tumor necrosis factor receptors in chronic hepatitis C: a correlation with histological fibrosis and activity / H. Zylberberg, A.C. Rimaniol, S. Pol et al. // J. Hepatol. 1999. - Vol.30, N2. - P.185-191.