Индивидуализированная химиотерапия больных с диссеминированным колоректальным раком на основе предиктивных маркеров противоопухолевой терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Зорина, Екатерина Юрьевна

  • Зорина, Екатерина Юрьевна
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2014, Санкт-ПетербурСанкт-Петербур
  • Специальность ВАК РФ14.01.12
  • Количество страниц 142
Зорина, Екатерина Юрьевна. Индивидуализированная химиотерапия больных с диссеминированным колоректальным раком на основе предиктивных маркеров противоопухолевой терапии: дис. кандидат медицинских наук: 14.01.12 - Онкология. Санкт-Петербур. 2014. 142 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Зорина, Екатерина Юрьевна

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1

1. Обзор литературы

1.1 Эпидемиология, заболеваемость, смертность при КРР

1.2 Наследственная предрасположенность к возникновению КРР

1.3 Патогенез рака ободочной и прямой кишки

1.4 Традиционные методы лечения рака ободочной и прямой кишки

1.4.1 Хирургическое лечение

1.4.2 Лучевое лечение

1.4.3 Химиотерапевтическое лечение

1.5 История химиотерапии рака ободочной и прямой кишки

1.6 Молекулярно-генетические исследования для определения предиктивных маркеров чувствительности к цитостатикам

1.7 Применение иммуногистохимического анализа для определения прогностических факторов

1.8 Интерпретация результатов молекулярно-генетического и иммуногистохимического исследований опухолевой ткани

1.9 Опыт проведения индивидуализированной химиотерапии на основе предиктивных маркеров к цитостатической терапии

Глава 2

2.1 Материалы и методы

2.2 Панель молекулярно-генетических маркеров

2.3 Индивидуализация химиотерапии в зависимости от молекулярно-генетического профиля опухолевой ткани

2.4 Статистическая обработка результатов

2.5 Характеристика пациентов контрольной и исследуемой групп

2.6 Оценка эффективности проводимого лечения

Глава 3

3.1 Результаты собственных исследований

3.1.1 Клинические факторы, определяющие прогноз течения

опухолевого процесса

3.1.1.1 Оценка «естественной истории» опухолевого процесса у пациентов дКРР, не получавших ХТ

3.1.1.2 Течение опухолевого процесса у пациентов получавших лечение 5-ФУ с модификаторами биологического ответа

3.1.1.3 Течение опухолевого процесса у пациентов получавших лечение 5-ФУ с оксалиплатином или иринотеканом

3.2 Изучение гетерогенности молекулярно-генетического статуса у пациентов дКРР

Глава 4

4.1 Оценка эффективности эмпирической и индивидуализированной, на основе предиктивных маркеров, противоопухолевой терапии

4.1.1 Сравнительная характеристика моно- и полихимиотерапии больных с дКРР в зависимости от молекулярно-генетических характеристик опухоли

4.2 Эффективность лечения отдельными противоопухолевыми препаратами в зависимости от молекулярно-генетических предиктивных маркеров

4.2.1 Включение митомицина в схемы полихимиотерапии для лечения пациентов с дКРР в зависимости от экспрессии СОХ-2 в опухолевой

ткани

4.2.2 Молекулярно-генетический профиль опухолевой ткани и назначение капецитабина

4.2.3 Молекулярно-генетический профиль опухолевой ткани и назначение оксалиплатина

4.3 Гиперэкспрессия 5-ти опухолевых маркеров и ответ на стандартные схемы химиотерапии

4.4 Изменчивость Егсс-1 опухолевой ткани на фоне проведенного химиотерапевтического лечения

Обсуждение

Выводы

Практические рекомендации

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Список литературы

Список сокращений

КРР - колоректальный рак

дКРР-диссеминированный колоректальный рак

TS - тимидилатсинтетаза

TP - тимидинфосфорилаза

DPD - дигидропиримидиндегидрогеназа

Егсс-1- ген пострепликационной репарации ДНК

СОХ-2 - циклооксигеназа

LV-лейковорин

5-Р1ДФУ) - 5-фторурацил

Cpt- иринотекан

Оха - оксалиплатин

MSI- микросателлитная нестабильность САР- капецитабин

АРС - ген аденоматозного полипоза толстой кишки

БЭ-стабилизация опухолевого процесса

РЯ - частичный регресс опухолевого процесса

СЯ - полный регресс опухолевого процесса

РБ - прогрессирование заболевания

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ХТ - химиотерапия

ПХТ - полихимиотерапия

ЦРО - циторедуктивное хирургическое лечение Мтс - метастаз

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Онкология», 14.01.12 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Индивидуализированная химиотерапия больных с диссеминированным колоректальным раком на основе предиктивных маркеров противоопухолевой терапии»

Введение

На сегодняшний день во всем мире регистрируется неуклонный рост заболеваемости раком ободочной и прямой кишки. По данным международного агентства по изучению рака с 2002 года в мире регистрируется больше миллиона больных с впервые выявленными злокачественными новообразованиями толстой кишки. В России ежегодно регистрируется более 50 тысяч новых случаев выявления пациентов с данной патологией. В Санкт-Петербурге в структуре онкологической заболеваемости, рак ободочной и прямой кишки вышел на 4 место у мужчин (после рака легкого, предстательной железы и желудка) и на 2 место у женщин (после рака молочной железы) и характеризуется высокими показателями смертности. В Санкт-Петербурге в 2009 году зарегистрировано 1123 случая вновь заболевших пациентов, что на 61 случай больше, чем в 2008 году. [Мерабишвили В.М. 2009г].

Одногодичная летальность составляет 31,2% для ободочной кишки и 28,6% для прямой кишки. В первый год с момента установления диагноза диссеминированного рака толстой кишки погибают более 37тыс. пациентов [http://globacan.iarc/fr//].

Высокая смертность у этой категории больных обусловлена в первую очередь, биологическими характеристиками злокачественной опухоли (активные мутации, высокая пролиферативная активность, склонность к синхронному метастазированию, скрытое клиническое течение и т.д.), и отсутствием программ раннего выявления опухолей этой локализации. У 30% первичных больных на момент постановки диагноза обнаруживаются отдаленные метастазы и у 50-60% пациентов, подвергшихся радикальному хирургическому лечению по поводу ранних стадий, в течение первого года выявляется прогрессирование заболевания [Моисеенко В.М., Орлова Р.В., 2000; Тюляндин С. А., 2001].

Противоопухолевое лечение на стадии диссеминации приобретает паллиативный характер, задачей которого является увеличение продолжительности и качества жизни. На этом этапе рак ободочной и прямой кишки объединяется под одним термином - колоректальный рак (КРР), так как принципы лечения не зависит от локализации первичной опухоли.

За последние годы в клинической онкологии произошел значительный прогресс в лечении пациентов диссеминированным КРР: расширился арсенал цитостатических препаратов, появились новые препараты таргетного действия, модифицировались схемы и режимы введения химиотерапии, увеличилась доля выполнения циторедуктивных оперативных вмешательств. Все это стало возможным благодаря открытиям последнего десятилетия в фундаментальной онкологии. Идентифицированы факторы и рецепторы опухолевого роста, ключевые механизмы сигнальных путей канцерогенеза, ряд генов и мутации генов в опухолевой ткани, отвечающих за реализацию эффекта многих препаратов, применяемых для лечения диссеминированного КРР. Таким образом, стало понятным, что с биологической точки зрения КРР является гетерогенным заболеванием, как по агрессивности течения опухолевого процесса, так и по чувствительности к противоопухолевому лечению. Наряду с прогностическими факторами (стадия, морфологический вариант опухоли, мутации генов и т.д.) существуют и предиктивные маркеры к которым относятся: дигидропириминдегидрогеназа (DPD), тимидилатсинтетаза (TS), тимидинфосфорилаза (TP), ген репарации ДНК (Егсс-1), ген, участвующий в процессах ангиогенеза (СОХ-2), ген k-RAS, микросателлитная нестабильность - (MSI).

Таким образом, знание молекулярно-генетических прогностических и предиктивных маркеров высокоактуально, так как позволит правильно

использовать арсенал цитостатической терапии, индивидуализировать подход к лечению конкретного пациента, рационально составить план ведения больного, увеличить вероятность выполнения циторедуктивных оперативных вмешательств, избежать использования неэффективных препаратов, и, в конечном итоге, продлить жизнь больных с диссеминацией опухолевого процесса. Кроме того, назначение противоопухолевого лечения с учетом клинических, молекулярно-генетических факторов позволит уменьшить экономические затраты лечебного учреждения на лекарственное обеспечение за счет рационального планирования лекарственной терапии.

Цель исследования

Целью настоящей работы является увеличение частоты объективных ответов и продолжительности жизни больных диссеминированным КРР на основе изучения клинических и молекулярно-генетических маркеров.

Задачи исследования

1. Изучить «естественное течение» опухолевого процесса у больных диссеминированным КРР, влияние системного лекарственного лечения на течение опухолевого процесса для оценки гетерогенности пациентов с данной патологией.

2. Сопоставить сочетание внутриопухолевых молекулярно-генетических маркеров с течением опухолевого процесса, сформировать группы пациентов по прогнозу заболевания.

3. Оценить влияние индивидуализированной химиотерапии на основе предиктивных маркеров противоопухолевой терапии на частоту наступления объективных ответов и медиану выживаемости.

4. Проанализировать зависимость результатов лечения от прогноза течения опухолевого процесса.

5. Оценить возможность молекулярно-генетической трансформации опухолевой ткани на фоне эффективной химиотерапии дКРР.

Научная новизна

Впервые комплексно оценены молекулярно-генетические факторы опухолевой ткани, что позволило доказать гетерогенность диссеминированного КРР. На основании молекулярно-генетического портрета опухоли сформированы группы благоприятного, промежуточного, неблагоприятного прогноза течения опухолевого заболевания. Разработаны подходы для индивидуализации химиотерапии пациентов с диссеминированным КРР. Впервые доказано, что эффективная цитостатическая терапия является причиной молекулярно-генетической трансформации опухолей ткани.

Практическая значимость работы

Разделение пациентов с диссеминированным КРР по прогнозу заболевания позволит выбрать оптимальную лечебную тактику. Индивидуализация химиотерапии увеличивает частоту наступления объективных ответов и увеличивает продолжительность жизни больных дКРР.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Пациенты с дКРР представляют собой гетерогенную группу с различными показателями выживаемости.

2. Гетерогенность диссеминированного КРР определяется молекулярно-генетическими характеристиками опухолевой ткани и дает возможность выделить группы благоприятного, промежуточного, неблагоприятного прогноза с точки зрения эффективности лечения и показателей выживаемости.

3. Различное сочетание молекулярно-генетических предиктивных факторов определяет эффективность химиотерапевтического лечения.

4. Эффективная химиотерапия является причиной молекулярно-генетической трансформации опухолевой ткани у больных диссеминированным КРР.

ГЛАВА 1

1. Обзор литературы 1.1 Эпидемиология, заболеваемость, смертность при колоректальном

раке

Рак ободочной и прямой кишки считается исключительно частой патологией: индивидуальный риск развития данного заболевания достигает 5- 6 %. Рак толстой кишки характеризуется колоссальными географическими и этническими колебаниями встречаемости[Имянитов Е.Н., Хансон К.П., 2007г]. Принято считать, что колоректальный рак чаще выявляются у жителей развитых государств. Наиболее часто рак толстой кишки встречается в США, Канаде, Европейских странах, Японии, в то время как в Китае, Вьетнаме, Индонезии, Индии колоректальный рак встречается в 10-20 раз реже. Вероятно, это связано с характером питания: в регионах с «западным» стилем питания преобладает потребление мясных продуктов и жиров животного происхождения, тогда как в менее богатых странах преобладает растительная nnLna.[Faivre J., Bouvier А. М., Epidtmiology and screening of colorectal cancer // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol.-2002 - Vol.l6-P.187-199]. Обсуждаются и такие факторы риска развития рака толстой кишки как малоподвижный образ жизни, ожирение, употребление в пищу жаренных и копченых продуктов [Чиссов В.И., Дарьялова С.Л., 2006.]

Следует подчеркнуть, что роль диеты в формировании риска развития рака толстой кишки выглядит очевидной только в наблюдениях описательного характера. Тщательно спланированные проспективные исследования, выполненные в русле аналитической эпидемиологии, заставляют воздержаться от окончательных выводов.

В целом, эпидемиологические работы не позволяют убедительно объяснить происхождение большинства случаев рака толстой кишки. Во многом такая ситуация связана с трудностями методологического характера: многие научные данные свидетельствуют о принципиально разных механизмах канцерогенеза в проксимальных и дистальных отделах толстой кишки; особого внимания заслуживает мнение о необходимости выделения в отдельную нозологическую группу рака прямой кишки [Имянитов E.H., Хансон К.П., 2007].

На сегодняшний день статистические данные свидетельствуют о том, что в России колоректальный рак занимает одну из ведущих позиций. За последние 20 лет рак толстой кишки переместился в структуре онкологической заболеваемости населения Российской Федерации с 6-го на 3-е место.

В России в 2008 г. среди заболевших злокачественными новообразованиями мужчин колоректальный рак составил 8,6%, прочно занимая 3-е место после рака легкого (26,5%) и рака желудка (14,2%), среди заболевших женщин соответственно 11,1% вслед за раком молочной железы (18,3%) и кожи (13,7%) [Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В.2008]. В публикациях отмечается, что заболеваемость этой формой рака выходит на 2-е место после рака легких у мужчин и после рака молочной железы у женщин [Гарин А. М., Базин И.С. 2003]. За период с 1998 по 2008гг., отмечено увеличение темпов прироста стандартизованных показателей заболеваемости раком ободочной (до 13,9% и 15,7% соответственно у мужчин и женщин) и прямой кишки (8,2% и 2,2%) [Аксель Е.М., Бармина Н.М., 2008]. Мужчины заболевают раком прямой кишки в 1.5 раза чаще, чем женщины. Наибольший удельный вес рака обеих локализаций отмечен в возрасте старше 60 лет у мужчин (6,4% и 5,8%) и женщин (9,8% и 7,0%) [Трапезников H.H., Аксель Е.М., 1999;

Е

Старинский В.В. с соавт., 1998]. В структуре смертности от злокачественных новообразований на долю рака ободочной кишки приходится 4,3% у мужчин и 7,9% у женщин, прямой кишки — 4,2% и 6,1% соответственно. В динамике, с 1998 по 2008гг., в структуре умерших от онкологических заболеваний, увеличилась доля рака ободочной кишки у мужчин с 3,5% до 4,3%, у женщин — с 7,0% до 7,9%. Практически не изменилась доля рака прямой кишки у лиц обоего пола, оставаясь, с небольшими колебаниями, на уровне 4-6% [Давыдов М.И., Аксель Е.М. 2008].

Следует отметить факт, что на 100 вновь выявленных больных раком ободочной и прямой кишки приходится более 70 умерших, из них на 1-м году с момента установления диагноза погибает около 40%. Данное обстоятельство обусловлено тем, что при первичном обращении пациентов к врачу, запущенные формы рака (Ш-1У стадии) диагностируются у 71,4% больных раком ободочной кишки и у 62,4% в случаях заболевания раком прямой кишки [Давыдов М.И., Аксель Е.М. 2002].

Приведенные статистические данные свидетельствуют, что в России колоректальный рак в структуре онкологической заболеваемости занимает одну из ведущих позиций, сохраняя при этом высокий процент запущенных форм. [Мартынюк В.В 2004]. Несмотря на совершенствование ранней диагностики, уже на этапе постановки диагноза у 30% больных выявляют отдаленные метастазы, еще у 25-30% их обнаруживают при последующем динамическом наблюдении. Результаты лечения больных с метастатическим колоректальным раком остаются

малоудовлетворительными, 5-тилетний рубеж переживают менее 10% [Патютко Ю.И., Сайгадак И.В., 2007].

t

1.2 Наследственная предрасположенность к возникновению колоректального рака В то время как роль внешних факторов в формировании риска развития РТК продолжает обсуждаться, представления о наследственном компоненте в патогенезе рака толстой кишки стали наиболее определенными. До 6% пациентов от общего числа имеют наследственную природу болезни. Наследственный РТК включает в себя семейный неполипозный РТК (синдром Линча), а также рак, возникший из наследственных аденоматозных и гамартомных полипов [Имянитов E.H., Хансон К.П. 2007].

Наследственная заболеваемость раком толстой кишки передается по аутосомно-доминантному типу. Семейный полипоз толстой кишки проявляется возникновением сотен полипов толстой кишки, некоторые из которых неминуемо трансформируются в злокачественную опухоль. Синдром семейного полипоза чаще всего сопряжен с мутацией в гене АРС -гена аденомотозного полипоза кишки. Неполипозный рак толстой кишки характеризуется существованием фенокопий, т.е. наличием нескольких генов, мутации последних приводят к идентичным фенотипическим отклонениям. Все эти гены отвечают за репарацию ДНК, их инактивация проявляется картиной микросателлитной нестабильности [Adlard J., et.al.2002].

Большинство случаев рака толстой кишки возникают спорадически. Предполагается, что риск спорадического рака может модифицироваться нормальными вариантами генома - генными полиморфизмами. Однако, многочисленные исследования, направленные на выявление взаимосвязи между риском развития РТК и генетическими полиморфизмами систем метаболизма канцерогенов, репарации ДНК, контроля клеточного цикла,

не привели к значимым результатам [de Jong M.M., Nolt I.M., te Meerman G.J. et al. 2002].

1.3 Патогенез рака ободочной и прямой кишки

Развитие злокачественной опухоли многофакторный и

многостадийный процесс, в основе которого лежит накопление клетками различных генетических нарушений, приводящих к злокачественной трансформации. Малигнизация нормальных клеток является следствием каскадного накопления в их геноме различных нарушений. Предполагается, что для развития рака у человека необходимы изменения не менее 6-10 генетических факторов. Известно, что основной причиной возникновения и прогрессии злокачественных новообразований является нарушение функционирования относительно небольшого числа генов, в частности протоонкогенов, генов-супрессоров опухолевого роста (антионкогенов). Кроме того, существует большая группа генов-модуляторов, не отвечающих за злокачественную трансформацию клеток, но способствующих распространению опухоли в организме [Зборовская И. Б., Чижиков В.В. 2003].

Впервые модель канцерогенеза РТК была представлена в литературе в 1988 году [Fearon E.R., Vogelstein В]. Ген АРС (аденоматозного полипоза кишки) ответственен за развитие аденом у больных семейным полипозом. Мутация этого гена (потеря аллели в 5-й хромосоме) ведет к гиперпролиферации нормального эпителия. При наследственном РТК потеря аллели в 5-й хромосоме не наблюдается никогда, при спорадическом ненаследственном РТК она отмечается у 30-50% больных. Образование ранних аденом - второй этап в развитии РТК, связывают с мутированным колоректальным раковым геном ММС (ген, участвующий в передаче сигнальной трансдукции) и метилированием ДНК [Kinzler К.,

Nibert M., Vogelstein В., et. al 1991]. Метилирование ДНК необходимо для регуляции экспрессии генов и важно для метаболизма цитозин нуклеотидов. По современным представлениям, гипометилирование дополняет клеточную генетическую нестабильность [Goelz S.E., Vogelstein В., Hamilton S.R., et. al. 1985]. Переход ранних аденом в «промежуточные» обусловлен генами ras. Мутации k-RAS и N- RAS генов обнаруживаются у 45-50% больных РТК. При аденомах размером менее 1см, мутации гена встречаются у 10% больных, при размерах более 1 см - у 50%.Мутации приводят к расстройствам трансдукционных сигналов с клеточной мембраны в ядро клетки [Goelz S.E., Vogelstein В., Hamilton S.R., et. al. 1985].

Потеря аллели в 18 хромосоме отмечается у 70% больных РТК и 50% больных с поздними аденомами. Потерянная аллель обычно содержит ген DCC (D от слова deleted- потерянный, СС - рак ободочной кишки). DCC -это супрессорный ген, ответственный за процессы клеточной адгезии. Снижение экспрессии гена DCC ведет к метастазированию [Fearon E.R., Cho K.R., Nigro J.M., et. al. 1990]. При развитии колоректального рака важную роль выполняет и ген Р-53. Мутации этого супрессорного гена, тормозящего клеточную прогрессию и трансформацию, приводят к потере контроля над процессом пролиферации [Scott N., Sagar P., Stewart J., et. al. 1991].

Процесс канцерогенеза характеризуется накоплением необратимых изменений клеточного фенотипа, в основе которых лежат генетические изменения, сопровождающиеся клонированием эпителиальных клеток с новым генотипом.

В человеческих злокачествееных опухолях описаны разные виды генетической нестабильности, в числе которых повреждения системы коррекции неспаренных оснований ДНК (КНО), приводящие к

возникновению опухолей с фенотипом микросателлитной нестабильности MSI (от англ. M icrosatel 1 itein stability). MSI встречается среди наследственных (наследственный неполипозный рак толстой кишки), а также спорадических карцином, примерно в 10-15% колоректальных, желудочных раках и раков эндометрия. Микросателлиты обнаружены в кодирующих областях многих генов, репликация которых приводит к мутациям сдвига рамки считывания. Накопление таких изменений в рецепторах факторов роста, транскрипционных и проапоптозных факторах, мембранных белках, регуляторах клеточного цикла (кодируемых такими генами, как TGFBRII, ВАХ, E2F4, 1GFIIR, BLM, генами системы КНО hMSH3 и hMSH6) является основным молекулярным механизмом, с помощью которого клетки с MS1 приобретают функциональные изменения с возможным онкогенным действием [Fearon E.R., Cho K.R., Nigro J.M., et.al. 1990].

В последнее время появились данные, свидетельствующие о том, что в процесс патогенеза спорадических и наследственных раков ЖКТ с фенотипом MSI вовлечены также гены рекомбинационной репарации ДНК.

К настоящему времени для злокачественных опухолей ЖКТ известны два основных пути канцерогенеза:р-53-зависимый и "мутаторный" путь. Первый характеризуется возникновением мутаций в генах APC, k-RAS, DCC и р-53. Мутации в гене р-53 являются наиболее общими для злокачественных новообразований человека различной локализации. В случае раков ЖКТ они происходят на последнем этапе, перед развитием инвазивных свойств опухоли и выявляются у 60% больных спорадическим раком данной локализации.[Scott N., Sagar Р.,Stewart J„ et. al. 1991].

Основой мутаторного пути является выход из строя системы коррекции неспаренных оснований ДНК (КНО). Наряду с другими, эта репаративная система контролирует точность репликации ДНК, повышая ее на два порядка. Нарушение КНО приводит к появлению неспаренных оснований. Известной ошибкой ДНК-полимеразы является ее способность "проскальзывать" на повторяющихся буквах генетического кода, что приводит к делетированию или вставке части повтора. Делеция или вставка одного - двух нуклеотидов приводит к мутации сдвига рамки считывания. Система КНО исправляет различные, в том числе и такие, ошибки. Повреждения генов hMSH2 и hMLHl системы КНО обнаружены у более 80% пациентов с наследственным неполипозным раком толстой кишки (ННРТК) и у 10-15% спорадических карцином толстой кишки, желудка, эндометрия и яичников [Вострюхина O.A., Штамм Т.А., Бутрович Г.М. 2008].

Следует отметить, что РТК является идеальной моделью для изучения фундаментальных аспектов канцерогенеза. Для РТК в наивысшей степени характерна стадийность морфологической трансформации, которая в свою очередь, обусловлена стадийностью накопления РТК-ассоциированных мутаций в онкогенах и супрессорных генах. Работы, посвященные молекулярным закономерностям прогрессии неопластических изменений кишечного эпителия, стали классикой молекулярной онкологии. [Имянитов E.H., Хансон К.П. 2007].

1.4 Традиционные методы лечения рака ободочной и прямой кишки

1.4.] Хирургическое лечение

На сегодняшний день, единственным радикальным методом лечения колоректального рака остается хирургический метод, все чаще

дополняемый лучевой и/или химиотерапией. Принципы хирургического лечения не изменились за много лет и состоят в удалении опухоли с проксимальным и дистальным запасом неизмененной кишки для элиминации подслизистого лимфатического распространения опухолевых клеток, удалении регионарных брыжеечных лимфатических узлов, визуальном интраоперационном стадировании болезни. По современным данным, резектабельность рака ободочной кишки составляет 70 - 80 %, послеоперационная летальность достигает 5%. Результаты хирургической операции при колоректальном раке в первую очередь зависят от вовлечения в опухолевый процесс лимфатических узлов и стадийности по Dukes. При негативных лимфатических узлах и Dukes А- пятилетняя выживаемость достигает 90%. При отсутствии метастазов в лимфатических узлах, но опухоль прорастает в мышечный слой Dukes В-пятилетняя выживаемость составляет 80%. Если во время операции были удалены пораженные раковой опухолью лимфатические узлы, пятилетняя выживаемость различается в зависимости от степени инвазии опухоли в стенку кишки: 74% при Dukes А, 48% при Dukes В, 30% при Dukes С. [Cohen А. М„ Shank В., Friedman М. А. 1989].

1.4.2 Лучевое лечение

Лучевая терапия у больных раком ободочной и прямой кишки не относится к основным видам первичного лечения. Предпринимаются экспериментальные попытки снизить частоту местных рецидивов с помощью интраоперационного и послеоперационного облучения больных в случае прорастания опухоли в окружающие ткани и органы, при неуверенности хирурга в радикальности вмешательства.

В настоящее время лучевая терапия рекомендуется при колоректальном раке с симптоматической и паллиативной целью. Она

проводится на гамма-терапевтических аппаратах или линейных ускорителях с граничной энергией квантов 5 МэВ, средними фракциями 3 Гр до 30 - 35 Гр суммарно через прямоугольные поля РИП - 75-100 см.

1.4.3 Химиотерапевтическое лечение

Основным методом лечения больных с диссеминированным раком ободочной и прямой кишки является химиотерапия. Данный метод лечения сохраняет чрезвычайную актуальность на сегодняшний день в связи с неуклонным ростом заболеваемости этой патологией. Растет выявление распространенных форм колоректального рака, как в России, так и во всем мире. Применение стандартных режимов химиотерапии позволило увеличить медиану выживаемости до 20 месяцев [Гарин A.M. 2005 год]. Введение в клиническую практику применения моноклональных антител (бевацезумаб, цетуксимаб, панитумумаб) позволило в сочетании с химиотерапией увеличить общую выживаемость больных дКРР до 24 месяцев [Гарин А. М. 2005; Adamo V. et. al. 2007]. Несмотря на указанные достижения, статистические данные свидетельствуют о том, что пятилетняя выживаемость пациентом с дКРР остаются на прежнем уровне от 0 до 10% [Мерабишвили В.М. 2006].

Среди причин низкой эффективности лекарственного лечения диссеминированных солидных опухолей можно предположить:

- особенности кинетики опухолевого роста;

- врожденная и приобретенная лекарственная резистентность клеток;

- свойства физиологического микроокружения опухолевых клеток;

- репопуляция новообразования;

- стволовые опухолевые клетки.

Однако данные факторы не всегда учитываются при проведении лекарственного лечения больных [Чубенко В.А., Моисеенко В.М.].

Таким образом, очевидно, что для увеличения показателей выживаемости больных необходим пересмотр общепринятой стратегии лечения диссеминированных солидных новообразований. Это означает использование цитостатиков не на основе максимально переносимых доз с регрессом опухоли в качестве основного критерия эффективности, а в ином режиме. Например, увеличение плотности дозы препарата в единицу времени, за счет уменьшения интервалов между последовательными циклами химиотерапии, при поддержке колониестимулирующих факторов (dose-dense терапия); метрономная терапия; последовательное назначение химиопрепаратов в максимально переносимых дозах с последующей метрономной терапией в сочетании с ингибиторами сигнальной трансдукции и ангиогенеза ("chemo-switch" режим); назначение лекарственных препаратов с учетом кинетики опухолевого роста; попытки воздействия на стволовые клетки опухоли. При этих методиках в качестве критерия эффективности лечения должна выступать общая выживаемость, а не объективный ответ опухоли на терапию. Несомненно, что достижение полного регресса новообразования увеличивает продолжительность жизни больных. Однако, даже при назначении самой современной терапии, частота полного регресса опухоли не превышает 10% [De Vita V.T. et al., 2008]. Частичный регресс заболевания в основном способствует улучшению качества жизни пациентов. При этом вследствие репопуляции опухоли, показатели общей выживаемости практически не изменяются. Предполагая, что продолжительность жизни зависит от времени достижения летального или «критического» объема опухоли, основным критерием эффективности лечения является длительная стабилизация процесса [Чубенко В. А.,2008].

1.5 История химиотерапии рака ободочной и прямой кишки

Многие годы основным препаратом для лечения РТК считался 5-фторурацил. Хотя с момента синтеза 5-фторурацил (5-FU) прошло около 50 лет, этот препарат не потерял своего значения и в наши дни. 5-FU способен вызвать объективное улучшение в среднем у 20% больных. Медиана продолжительности ремиссии - 4-5 месяцев, и на выживаемости пациентов этот эффект не сказывается [Гарин А. М. 1998]. Поскольку 5-фторурацил довольно быстро элиминируется из крови при струйном введении, были разработаны методы инфузии этого препарата. Эффект при длительных инфузиях увеличился до 30%, а токсичность уменьшилась (за исключением hand-foot синдрома, парестезии и эритродизестезии пальцев рук и ног) [Lokich J.J., Ahlgren J.D., Güilo J.J., et. al. 1989]. Введение кальций фолината повышает в среднем эффективность фторурацила при РТК до 30-40%. Спорным является вопрос о режимах введения кальций фолината. Одинаковые результаты достигаются при дозах 20 мг/ м2 5 дней подряд и 500 мг/ м2 внутривенно еженедельно, при соответствующих дозах 5-фторурацила 425 мг/ м2 и 600 мг/ м2. [Doroshow J., et. al. 1990].

Похожие диссертационные работы по специальности «Онкология», 14.01.12 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Онкология», Зорина, Екатерина Юрьевна

125 ВЫВОДЫ

1. Пациенты с дКРР (п= 353) представляют собой гетерогенную группу с точки зрения показателей выживаемости, клинического течения, молекулярно-генетического профиля опухолевой ткани, что позволяет выделить группы благоприятного, промежуточного, неблагоприятного прогноза (МВ от 7 мес. и более).

2. Внедрение комбинированной ХТ (РОЬРОХ, РОЬПШ) в лечение дКРР увеличивает (р=0,006) медиану выживаемости больных до 12 месяцев, по сравнению с монотерапией 5-фторурацилом (МВ 10 мес.) и симптоматической терапией (МВ 7 месяцев).

3. Выявление в молекулярно-генетической панели опухолевой ткани комбинации низкой экспрессии 5 маркеров (ТБ, ТР, ЭРО, СОХ-2, Егсс-1) и отсутствия к-Г^АБ-мутации, является наиболее прогностически благоприятным (3-летняя выживаемость 83,4%). Наличие высокой экспрессии 5 маркеров и наличие к-ЯАБ мутации с отсутствием МБ1 являются прогностически неблагоприятным (1-годичная выживаемость - 0%, медиана выживаемости 2 месяца).

4. Наличие микросателлитной нестабильности - МБ1 в опухолевой ткани является самостоятельным независимым фактором благоприятного прогноза у больных дКРР (3-х летняя выживаемость у 80% больных дКРР).

5. Использование как монохимиотерапии 5-ФУ (с!е вгато^, Мейо), так и полихимиотерапии (РОЬРОХ, РОЬР1Я1) у больных дКРР при низкой экспрессии: ТБ, ТР, ЭРО, СОХ-2, Егсс-1, и отсутствии к-ЯАБ мутации, в равной степени приводит к частоте объективного ответа в 75%) случаев, к стабилизации опухолевого процесса в 25% случаев,

Использование комбинированной химиотерапии 5-ФУ с оксалиплатином или иринотеканом (РОЫЮХ, РОЬРШ!) у больных дКРР при высокой экспрессии от 1 до 3 внутриопухолевых маркеров, независимо от мутации в гене к-ЯАБ приводит к частоте объективного ответа в 65,3% случаев, в 26% случаев - к стабилизации опухолевого процесса. Использование монохимиотерапии в этой группе пациентов привело к стабилизации процесса у 20% и прогрессированию процесса в 80% случаев.

6. Индивидуализированная химиотерапия по сравнению с эмпирической химиотерапией увеличивает эффективность 1 линии лечения пациентов с дКРР: частота объективного ответа 60%, что дает возможность выполнения циторедуктивных операций в 51,7% случаев и достижения лечебного патоморфоза 3-4 степени с увеличением 3-х годичной выживаемости до 57,1% против 34,3% (р = 0,001).

7. Эффективная химиотерапии первой линии приводит к молекулярно-генетической трансформации опухолевой ткани у пациентов дКРР (п = 7): изменение статуса Егсс-1 зарегистрировано в 100% случаев, статуса к-ЛА8 в 14,3%, маркеров чувствительности к препаратам фторпиримидинового ряда в 33,3% случаев дКРР.

Практические рекомендации

В комплекс диагностических мероприятий у пациентов с диссеминированным колоректальным раком наряду с рутинными методами исследования следует включать молекулярно-генетический анализ опухолевой ткани:

1) для оценки прогноза заболевания;

2) для планирования комплексного лечения и определения последовательности противоопухолевого воздействия;

3) для выбора потенциально эффективных цитостатических препаратов;

4) для индивидуализации второй линии химиотерапии необходимо повторное молекулярно-генетическое исследование опухолевой ткани с учетом трансформации опухолевой ткани после эффективного лечения в первой линии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Зорина Е.Ю., Манихас Г.М., Антимоник Н.Ю., Опыт применения лечебной химиотерапии диссеминированного колоректального рака на основе определения предиктивных маркеров чувствительности к цитостатикам // Врач-аспирант. - 2010. - Т 6.3 (43) - С. 365-369.

2. Зорина E.IO. Опыт применения лечебной химиотерапии колоректального рака на основе определения предиктивных маркеров чувствительности к цитостатикам //Наследие Пирогова: Материалы научной конференции с международным участием, посвященная 200-летию со дня рождения Н.И. Пирогова. - СПб, 2010. - С.264-265.

3. Зорина Е.Ю., Манихас Г.М., Антимоник Н.Ю., Индивидуализированная химиотерапия на основе предиктивных маркеров у больных с диссеминированным колоректальным раком // Вопросы онкологии. - 2011. - Т. 57. - № 4. - С. 531-532.

4. Ханевич М.Д., Манихас Г.М., Балахнин П.В., Куканов М.А., Зорина Е.Ю., Антимоник Н.Ю., Аносов H.A., Фридман М.Х., Диникин М.С. Предварительные результаты химиоэмболизации опухолей печени лекарственно-насыщаемыми гепасферами с применением плоскодетекторной компьютерной томографии как метода оценки эффективности лечения по критериям EALS и RECIST // Интервенционная радиология и сосудистая хирургия в онкологии: Материалы научной конференции. - СПб. 2011.С -270-271.

5. Балахнин П.В., Ханевич М.Д., Манихас Г.М., Куканов М.А., Зорина Е.Ю., Антимоник Н.Ю., Фридман М.Х., Диникин М.С. Частота развития и причины повреждения артерий печени при проведении повторных курсов химиоэмболизации лекарственно-насыщаемыми гепасферами // Интервенционная радиология и

сосудистая хирургия в онкологии: Материалы научной конференции. - СПб. 2012. - С.69 (доклад).

6. Балахнин П.В., Зорина Е.Ю., Вовк A.B., Поздняков A.B., Диникин М.С., Ханевич Д.Х., Манихас Г.М. Результаты ПДКТ-контрольной химиоэмболизации метастазов колоректального рака в печени лекарственно-насыщаемыми эмбосферами в сочетании с системной химиотерапией // Российский научный центр радиологии и хирургических технологии: Материалы научно-практической конференции с международным участием. - СПб. 2013,-С. 140.

7. Балахнин П.В., Рылло А.Г., Черниковский И.Л., Вовк A.B., Зорина Е.Ю., Диникин М.С., Ханевич Д.Х., Манихас Г.М. Случай успешного рентгенохирургического лечения механической желтухи и гидронефроза, обусловленных генерализованной формой колоректального рака, у пациента с выраженной коагулопатией и анемией // Актуальные вопросы интервенционной радиологии: Материалы конференции. - СПб. 2013,-С. 4-5.

8. Зорина Е.Ю., Орлова Р.В. Молекулярно-генетические различия в опухолевой ткани у пациентов с диагнозом диссеминированного колоректального рака при благоприятном и неблагоприятном течении заболевания // Клинико-лабораторный консилиум. - 2013. - № 2-3 (46). - С.- 77-79.

9. Зорина Е.Ю., Орлова Р.В. Оптимизация режимов химиотерапии диссеминированного колоректального на основе анализа

комбинации молекулярных предиктивных маркеров // Клинико-лабораторный консилиум. - 2013. - №2-3 (46). - С.-79 -81.

Ю.Зорина Е.Ю., Орлова Р.В.. Прогностические факторы опухолевого процесса у больных диссеминированным колоректальным раком // Онкологическая колопроктология- 2014 -№ 2. -С. -33-41.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Зорина, Екатерина Юрьевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. АйалаФ. Современная генетика/Ф. Айала-М.: Мир, 1984- 295с.

2. Амосенко Ф.А. Анализ соматических мутаций гена k-RAS при аденокарциномах толстой кишки и поджелудочной железы /Ф.А. Амосенко. // Генетика. - 20Ю.-№ 46(5).-С. 617-624.

3. Базин И.С. Рак толстой кишки, состояние проблемы / И.С. Базин, A.M. Гарин // Российский медицинский журнал. - 2003. -Т. 11, № 11.-С. 674-679.

4. Базин И.С. Современная тактика комбинированного лечения метастатического рака толстой кишки / И.С. Базин // Трудный пациент. - 2006. - Т. 6, № 11. - С. 23 - 26.

5. Бланк М.А. Хронобиомедицина для онкологии/ М. А. Бланк, O.A. Бланк-СПб: NIKA, 2010.-120 с.

6. Гарин A.M. Новые антиметаболиты в онкологической практике /A.M. Гарин//М. 1998.-С. 41 -61.

7. Гарин A.M. Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей/ A.M. Гарин, И.С. Базин //- М.: КМН, 2006.-266 с.

8. Гарин А.М.Справочное руководство по лекарственной терапии солидных опухолей /A.M. Гарин, И. С. Базин //—М.: МГУ,2007. -300с.

9. Гарин A.M. Злокачественные опухоли пищеварительной системы /A.M. Гарин, И. С. Базин. //М.: Инфомедиа, 2003. - 256 с.

10. Гергова М.М. Выявление микросателитной нестабильности в опухолях яичников. / М. М. Гергова, С. Я. Максимов, Е. Н. Имянитов. // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ,-2008.-С. 380.

11. Гергова. М. М. Клинико-молекулярные аспекты наследственного неполипозного рака толстой кишки./ М. М. Гергова, А. В. Гуляев, В. В. Егоренков, Е. Н. Имянитов, О. Р. Мельников. // Материалы съезда «Современные подходы к диагностике и лечению гинекологического рака», СПб.- 2005. -С. 34-35.

12. Давыдов М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ (состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность)/М.И.Давыдов, Е.М. Аксель // М. -2002.-281 с.

13. Имянитов E.H. Клинико-молекулярные аспекты колоректального рака: этиопатогенез, профилактика, индивидуализация лечения / E.H. Имянитов // Практическая онкология-2005. - Т. 6, №2 - С. 65 - 70.

14. Имянитов E.H. Молекулярная генетика опухолей человека. / E.H. Имянитов, В. П. Калиновский, П. Г. Князев и др., // Вопросы онкологии.-1997.-№ 1.-С. 95-101.

15. Имянитов E.H. Молекулярные аспекты патогенеза первично-множественных опухолей /E.H. Имянитов, К.П Хансон // Российский онкологический журнал,-1998 - № 5 - С. 47-51.

16. Имянитов E.H. Молекулярная онкология: клинические аспекты / Е.Н Имянитов, К.П. Хансон //, СПб.: NIKA, 2007,- 211с.

17. Имянитов E.H. Стандартные и потенциальные предиктивные маркеры при опухолях желудочно-кишечного тракта / E.H. Имянитов // Практическая онкология.-2012.-Т.13, №4-С. 219 - 228.

18. Копнин Б.П. Механизмы действия онкогенов и опухолевых супрессоров /Б.П. Копнин // Практическая онкология - 2003. -Т.3,№ 4, С.-5 -33.

19. Корытова Л.И. Показания к лучевой терапии у больных раком ободочной кишки практическая онкология/ Л.И. Корытова // Практическая онкология - 2000. -№1 -37с.

20. Корытов О.В.Основные прогностические факторы при местно-распространенном раке прямой кишки /О.В. Корытов, О.Р. Мельников, Д.Е. Мацко и соав// Вопросы онкологии.-2005.-№4-498с.

21. Крутяков В.М. ДНК-полимеразы и канцерогенез. / В.М. Крутяков, Т.П. Кравецкая // Биохимия-2010. - Т. 75, № 8,- С. 1055 -1061.

22. Луд А.Н. Капецитабин в лечении больных раком желудка / А.Н. Луд // Фарматека. - 2009. - № 18,-С. 53 - 56.

23. Луд А.Н. Факторы прогноза при раке желудка / А.Н. Луд // Достижения фундаментальной, клинической медицины и фармации: Материалы 64-й юбилейной научной сессии ВГМУ, Витебск, Беларусь,- 2009. - С. 37-40.

24. Луд. А.Н. Значение молекулярно-биологических маркеров при раке желудка: / А.Н. Луд //автореф. к. мед. наук А.Н. Луд. -М.: 2010.-24 с.

25. Мартынюк В.В Рак толстой кишки (заболеваемость, смертность, факторы риска, скрининг) / В.В. Мартынюк //Практическая онкология: Избранные лекции / под редакцией С.А. Тюляндина, В.М. Моисеенко. Спб.: Центр ТОММ, 2004-С-151-161.

26. Мацко Д.Е. Современные методы в практической онкоморфологии / Д.Е. Мацко, К.В. Шелихова// Практическая онкология,- 2007.-Т.8 - № 4, -С. 182-187.

27. Мерабишвили В.М., Щербук Ю.А. Онкологическая служба в Санкт-Петербурге и районах города в 2009 году./В.М. Мерабишвили, Ю.А. Щербук И Ежегодник Популяционного ракового регистра (№16). - СПб.: ООО «А-ВИР»,- ООО «ИПК «Коста»,- 2010. С - 224.

28. Моисеенко В.М. Возможности капецитабина (кселоды) в лечении больных распространенными формами солидных опухолей /Моисеенко В.М., Орлова Р.В.. Семенова А.И. и др. // Вопросы онкологии.-2001.-Т. 47(1).-С. 112-119

29. Орлова Р.В. Новые лекарственные средства в лечении колоректального рака / Р.В. Орлова // Практическая онкология. 2004- Т. 3 (4) - С. 273-283

30. Орлова Р.В. Принципы лекарственного лечения больных диссеминированным раком /Р.В. Орлова // Практическая онкология: избранные лекции под. ред. С.Л. Тюляндина, В.М. Моисеенко.— СПб.: Центр ТОММ, 2004. - С. 127-132.

31. Орлова Р.В. Обоснование лекарственного лечения у больных с диссеминированными солидными опухолями: Дис. д-ра мед. наук.-СПб.:-2004. 251с.

32. Орлова Р. В. Адьювантное лечение больных раком ободочной кишки / Р.В. Орлова // Практическая онкология. -2000.-Т- 1(1). -С. 19-23.

33. Степанова Е.В. Значение уровня тимидилатсинтетазы для прогноза и эффекта химиотерапии при колоректальном раке./Е.В. Степанова, О.В. Абсалямова, М.Р.// Современная онкология.-2004.-Т.6-№ 4,-С. 12-14.

34. Тюляндин С.А. Противоопухолевая активность УФТ. / С.А Тюляндин //М., - 1998.- 44с.

35. Филимоненко В.П. Поиск путей индивидуализации лекарственного лечения больных колоректальным раком препаратами фторпиримидинового ряда: Дисс. канд. мед. наук -СПб.:- 2007,- 153с.

36. Филимоненко В.П. Экспрессия DPD, TS и TP коррелируют с противоопухолевым эффектом фторпиримидинов/ В.П. Филимоненко, А.Г. Иевлева, Буслов К.Г., и др. // Вопросы онкологии -2006,- Т.52 - № 1, - С. 16.

37. Чиссов В.И. Состояние онкологической помощи населению России в 2008 году./В.И, Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова// М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий».-2009,-192 е.: ил.

38. Чубенко В.А. Перспективные методы лечения злокачественных новообразований/ В.А. Чубенко // Практическая онкология-2007. -Т.8.- № 4,-С. 228-234.

39. Abad A. UFt plus oral folinic acid / A. Abad, M. Navarro, J. Sastre et.al. //as. -2007.

40. Adlard J.W. Prediction of the response of colorectal cancer to systemic therapy/ J.W. Adlard, S.D. Richtnan, M.T. Seymour, P. Quirke //Lancet Oncol. - 2002. - Vol. 3. - P. 75-82.

41.Araki Y. Dihydropyrimidine dehydrogenase activity and thymidylate synthase level are associated with response to 5-fluorouracil in human colorectal cancer./ Y. Araki, H. Isomoto, Kurume Med J -2001; 48 (2)-P. 93-8.

42. Aschele C.Thymidylate synthase protein expression in primary colorectal cancer compared with the corresponding distant metastases and relationship with the clinical response to 5-fluorouracil. /C. Aschele, D. Debernardis, G. Tunesi et al//ClinCancerRes-2000; 6 (12): 4797-802.

43. Aschele C. Thymidylate Synthase expression as a predictor of clinical response to fluoropyrimidine-based chemotherapy in advanced colorectal cancer. /C. Aschele, S. Lonardi ,S. Monfardini // Cancer Treat Rev.- 2002 Feb; 28(1 )-P. 27-47.

44. Bertino J. Is the measurement of thymidylate synthase to determine suitability for treatment with 5-fluoropyrimidines ready for prime time? /Bertino J, Banerjee D. //Clin Cancer Res -2003;- 9: 1235-9.

45. Brienza S. Oxaliplatin added to 5-fluorouracil-based therapy (5-FU +/- FA) in the treatment of 5-FU-pretreated patients with advanced colorectal carcinoma (ACRC) / S. Brienza, M.A. Bensmaine, P. Soulieetal. //results from the European compassionate-use programAnn Oncol- 1999; 10(11):- 1311-6.

46. Buroker T.R., O'Connell M.J., Wieand H.S., et.al. Randomized comparison of two schedules of fluorouracil and leucovorin in the treatment of advanced colorectal cancer. / T.R. Buroker T.R., M.J. O'Connell, H.S. Wieand et.al. //J.Clin.Oncol -1994; 12- P. 14-20.

47. Carter S.K. Large. The current status of treatment/ S.K. Carter Large//Nat. Cane. Inst.-1976; 56:3-1 Op.

48. Chiusolo P. Preponderance of methylenetetrahydrofolate reductase C677T homozygosity among leukemia patients intolerant to methotrexate /P. Chiusolo, G. Reddicont, I. Casorelli, L. Laurenti, F. Sora, L. Mele, L. Annino, G. Leone, S. Sica S. //. Ann Oncol - 2002 -13(12).—1915-8,;

49. Ciccolini J. Thymidine phosphorylase and fluoropyrimidines efficacy: a Jekyll and Hyde story. / J. Ciccolini, A. Evrard, P. Cuq Curr Med C//Anticancer Agents.- 2004 -4(2)- P. 71 -81.

50. Colorectal Cancer ( PDQ®): Treatment Last Modified -2008. 51.0 Connor S.L. The application of molecular tech-niques to solid

tumor/S.L.O Connor, J.H. Cbo, T.J. McDonnel // Semin. Diagn. Pathol.-2002.-P.94-103.

52. Cohen A. M. Colorectal cancer. / A.M. Cohen, B. Shank, M.A. Friedman// Cancer principal a Practice of oncolog. -1989; -P. 895964.

53. Dabbs D.J. Diagnostic Immunohistochemistry 2-nd ed. Elsevier-2006.-P. 828.

54. de Jong M.M. Low-peretrance genes and their nvolvtmtnt in colorectal cancer susceptibility/M.M. de Jong, l.M. Nolt, G.J. te Meermanet ai.// Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.-2002.~Vol.l 1-P.1332-1352.

55. Delap R.J. antimetabolik agents./ R.J. Delap //Current cancer Therapeutics - 2003.

56. Diasio R.B. Clinical implications of dihydropyrimidine dehydrogenase on 5-FU pharmacology. / R. B. Diasio// Oncology (Huntingt)-2001-Suppl.: 21-6-discussion 27.

57. Diaz Rubio E. Multicentric phase II study with oxaliplatin in 5-FU refractory patients with advanced colorectal cancer. /E. Diaz Rubio, M. Mart, J. M. Extra et.al //Fifth Int.Cong. Anticancer Chemother., Paris -1995; -ab.0721.

58. Doroshow J. Prospective randomized comparison of fluorouracil versus fluorouracil and high dose continious infusion leucovorin calcium for the treatment of advanced measurable colorectal cancer in patients previously unexposed to chemotherapy ./J. Doroshow et. al // J.CIin.OncoL- 1990. №8, -P.491-501.

59. Chy E. Chemotherapy / E Chy et V.T DeVita // Drug Manual -2007,-441 p.

60. Edler D. Thymidylate synthase expression in colorectal cancer: a prognostic and predictive marker of benefit from adjuvant fluorouracil-based chemotherapy. / D. Edler, B.GIimelius, M. Hallstrom et al. // J Clin Oncol -2002. -20: 1721-8.

61. El-Naggar A.K. Metods in molecular surgical pathology ./A.K. El-Naggar// Semin. Diagn. Pathol. -2002.-P.56-71.

62. Faivre J. Epidtmiology and screening of colorectal cancer / J. Faivre, A.M. Bouvier // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol-2002. -Vol.16-P.187-199.

63. Fearon E.R. Indentification of a chromosome 18q gene which is altered in colorectal cancer./E.R. Fearon, K.R. Cho, J.M. Nigro et.al. // Science.-l990.247. - P.49-56.

64. Fearon E.R., Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. J Clin Oncol 20052; 20: 1326-6.

65. Ford H.E.R.A pharmacodynamic study of raltitrexed in patients with advanced colorectal cancer. Predictors of response and toxicity. /

Ford H.E.R., D.C. Farrugia, D. Cunningham et.al. // Proc.lOth NCI-EORTC Symp.new drugs in canc.ther.-1998.-ab.606.

66. Formentini A. Thymidylate synthase expression and prognosis of patients with gastrointestinal cancers receiving adjuvant chemotherapy: a review. /A. Formentini, D. Henne-Bruns, M. Kornmann // Langenbecks Arch Surg. -2004.-389(5)-405-13.

67. Gil-Delgado M.A. Final results of a phase I-II of Cpt-1 1 + mitomycin C combination in patients with advanced cancer of the gastrointestinal system./ M.A. Gil-Delgado M, E.C. Antoine, v. Bassot et.al. // Proc. ASCO -1998.-ab.1030.

68. Goelz S.E. Hypomethylation of DNA from benign and malignant human colon neoplasm. / S.E. Goelz, B. Vogelstein, S.R. Hamilton et.al. //Science-1985.-P. 187-190.

69. Innocenti F. Irinogenetics and UGT1A: from genotypes to haplotypes./ F. Innocenti, M.J. Ratain // Clin Pharmacol Ther. - 2004. 75(6). - P.495-500.

70. Innocenti F. Irinogenetics: what is the right star? / F. Innocenti, E.E. Vokes, M. Ratain // J Clin Oncol.- 2006. 24(15).-2221 -4.

71. Ishitsuka H. Capcetabine: An orally available fluoropirimidine with tumor selective activity./ H. Ishitsuka, M. Miwa, T. Ishikawa et.al. // Proc.ASCO-1995.-ab.407.

72. Kerr D.J. Clinical efficacy of tomudex (raltitrexed) in advanced colorectal cancer. /D.J. Kerr // Anti-cancer Drugs.-l 997.8;- suppl -P.ll-15.

73. Kerr D.J. Combination chemotherapy of capecitabine and other cytostatic agents in metastatic colorectal cancer.. /D.J. Kerr //In 4th Int/Conf.Biol.Prev.Treat.Gastrointest. Malign.Cologne -2001 .-P. 107108.

74. Kinzler K. Identification of gene located chromosome 5q 21 that is mutated in colorectal cancers. /K. Kinzler, M. Nibert, B. Vogelsteinet.al. // Science -1991 .-P. 1366-1370.

75. Lichinitser M. Oxaliplatin (Oxa) combined with 4-hour 5-fluoro-uracil (5-FU) infusion and folinic acid (FA) every 2 weeks in patients with metastatic colorectal cancer (MCRC)./M, Lichinitser, A. Garin, V. Gorbunova et. al. // Proc Am S Clin. 0ncol.-2001; 20: 143a. -Abstract 569.

76. Liu L. Targeted modulation of MGMT: clinical implications./L. Liu, S.L. Gerson // Clin Cancer Res. -2006.-P. 328-331.

77. Lokich J.J. A prospective randomized comparison of continuous infusion fluorouracil with conventional bolus schedule in metastatic colorectal carcinoma. / J.J. Lokich , J.D. Ahlgren, J.J. Gullo et.al. // Mid-Atlantic Oncology Program study. J.Clin.Oncol.-1989. -7:425.

78. Lynch H.T., Smyrk T., Watson P. Et.al. Hereditary colorectal cancer. /H.T. Lynch, T. Smyrk, P. Watsonet.al //Sem.Oncol.-1991 P.337-366.

79. Marsh S. Thymidylate synthase pharmacogenetics. / S. Marsh // Invest New Drugs. -2005. -P. 533-537.

80. Omura K. Clinical implications of dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) activity in 5-FU-based chemotherapy: mutations in the DPD gene, and DPD inhibitory fluoropyrimidines. / K.Omura Hi Clin Oncol. -2003.№ 8, -P. 132-82.

81. Peters GJ.Molecular downstream events and induction of thymidylate synthase in mutant and wild-type p53 colon cancer cell lines after treatment with 5-fluorouracil and the thymidylate synthase inhibitor raltitrexed. /G.J. Peters,B. van Triest, H.H. Backus et. al. //J Cancer-2000. №36,-P. 916-24.

82. Pusztai L. Individualized chemotherapy treatment for breast cancer: is it necessary? Is it feasible? / L. Pusztai, R. Rouzier, P. Wagner, W.F. Symmans// Drug Resist Updat. -2004.№7(6), - P. 32531.

83. Robert J. Predicting drug response based on gene expression./J. Robert, A. Vekris, P. Pourquier et. al. // Crit Rev Oncol Hematol. -2004.№51(3),- P. 205-27.

84. Robert J. Predicting drug response and toxicity based on gene polymorphisms. /J. Robert, VI. Morvan, D. Smith, P.Pourquier, Bonnet J. //Crit Rev Oncol Hematol. -2005. №54(3), -P.171-96.

85. Saeki T. An early phase 2 study with Xeloda in patients with metastatic breast cancer. / T. Saeki, S. Takashima, M. Terashima, et.al. // Proc. 10-th NCI-EORTC Symp.- 1998-.ab. 594.

86. Saltz L.B. A fixed ratio combination of uracil and ftorafur with low dose leucovorin. / L.B. Saltz, C.G. Leichman, C.W. Young , et.al. // Cane. -1995.-P.782-785.

87. Sanchiz F.. Tegafur-uracil (UFt) plus fblinic acid in advanced rectal cancer. /F. Sanchiz , A. Milla// J. clin. Oncol. -1994.- P322-326.

88. Simon I. Association of colorectal cancer intrinsic subtypes with prognosis, chemotherapy response, deficient mismatch repair, and epithelial to mesenchymal transition (EMT) /1. Simon, P. Roepman, A. Schlicker et. al. //J. Clin. Oncol. -2012 - Vol.30, (suppl. 34; abstr. 333).

89. Scott N. P-53 in colorectal cancer: clinicopathological correlation and prognostic significance./ N. Scott N, P. Sagar, J. Stewart, et.al. // Br.j.Cane.-1991.- P. 317-319.

90. Seifert P., Baker L.H., Reed M.D., Vaitkevicius V.K.. Comparison of continuously infused 5-fluorouracil with bolus infusion in the

treatment of patients with colorectal adenocarcinoma. / P. Seifert, L.H. Baker, M.D. Reed, V.K. Vaitkevicius V.K // Cane. -1975.-P. 123.

91. Shah A.K. 5-FU infusion in advanced colorectal cancer. A comparison of three dose shedules. /A.K. Shah A, W. MacDonald, J. Goldie et.al. //Canc.Treat.Rep.- 1985.-69:739.

92. Sobrero A. Fluorouracil in colon cancer: a tale of two drugs: implication for biochemical modulation./ A.Sobrero, C. Aschele, JR. Bertino // J Clin Oncol -1997.15, 368-81.

93. Stohlmacher J. Pharmacogenetics in gastrointestinal tumors. / J. Stohlmacher //Oncology. -2005.; 28(8-9):-435-40.

94. Taguchi T. Late phase II study of S-l in patients with advanced colorectal cancer in Japan Proc./T. Taguchi, A. Ohtsu, Y. Sakata et.al. II 10th NCI-EORTC Symp. New.drugs in Canc.Chem.- 1998,-ab.687.

95. Toffoli G. MTHFR gene polymorphism and severe toxicity during adjuvant treatment of early breast cancer with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil (CMF). / G. Toffoli, A.M. Veronesi, // Boiocchi. Ann 0ncol.-2000.-l 1 (3):—373-4.

96. Toffoli G. Effect of methylenetetrahydrofolate reductase 677C-->T polymorphism on toxicity and homocysteine plasma level after chronic methotrexate treatment of ovarian cancer patients. / G. Toffoli, A. Russo, F. Innocenti et. al. // J Cancer. -2003 J .-103(3)-294-9.

97. Twelves C. Development and clinical results of capecitabine metastatic colorectal cancer. / C. Twelves // In 4th lnt.Conf.Biol.Prev.Treat. Gastrontest. Malign. Cologhe- 2001.-P.106.

98. Urano N. Clinical significance of class 111 beta-tubulin expression and its predictive value for resistance to docetaxel-based chemotherapy in gastric cancer. / N. Urano, Y. Fujiwara, Y. Doki et. al.// Int J Oncol.- 2006.-28(2):375-81.

99. van Kuilenburg A. B. Dihydropyrimidine dehydrogenase and the efficacy and toxicity of 5-fluorouracil. /A.B. van Kuilenburg // Eur J Cancer.- 2004.-40(7):939-50.

100. Wong N.A.. Nuclear thymidylate synthase expression, p53 expression and 5FU response in colorectal carcinoma./N.A.Wong L.Brett, M. Stewart et al.//J Cancer-2001.-85 (12).—1937—43.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.