Индукция локального и системного иммунного ответа патогенными и аттенуированными вирусами гриппа А тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат биологических наук Петухова, Галина Дмитриевна

• Петухова, Галина Дмитриевна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Петухова, Галина Дмитриевна

Список сокращений

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Морфология MAJIT верхнего дыхательного тракта

1.2 Локальный гуморальный иммунный ответ к вирусам гриппа в MAJIT верхнего отдела респираторного тракта

1.2.1 Характеристика и механизм продукции секреторных антител

1.2.2 Роль секреторных IgA-антител в защите от гриппа

1.2.3 Продукция SIgA-антител при экспериментальной гриппозной инфекции и вакцинации

1.2.4 Данные обследования людей

1.3 Локальный клеточный иммунный ответ к вирусам гриппа в МАЛТ верхнего отдела респираторного тракта

1.3.1 Экспериментальные данные

1.3.2 Данные обследования людей

1.4 Вирус гриппа и апоптоз

1.4.1 Молекулярные механизмы апоптоза, индуцированного вирусом гриппа

1.4.2 Индукция вирусом гриппа апоптоза неиммунных клеток, способных поддерживать его репликацию

1.4.3 Индукция вирусом гриппа апоптоза клеток иммунной системы

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Животные

2.2 Модель экспериментальной гриппозной инфекции и вакцинации

2.3 Вакцинируемые контингента и вакцина

2.4 Сыворотки крови мышей

2.5 Смывы нижних и верхних дыхательных путей мышей

2.6 Выделение лимфоцитов НАЛТ мышей

2.7 Выделение лимфоцитов селезенки мышей

2.8 Сыворотки крови и секреты верхних дыхательных путей людей

2.9 Мононуклеары периферической крови людей

2.10 Антигемагглютинирующие сывороточные антитела

2.11 Антитела секретов дыхательных путей и сыворотки крови мышей

2.12 Авидность секреторных IgA-антител людей

2.13 Пролиферативная активность лимфоцитов

2.14 Распределение лимфоцитов по мембранным маркерам

2.15 Количественное определение цитокинов

2.16 Апоптоз лимфоцитов HAJIT и селезенки мышей и МНПК волонтеров

2.17 Статистические методы

3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Локальный и системный гуморальный иммунный ответ при гриппозной инфекции и вакцинации

3.1.1 Динамика продукции сывороточных антител у мышей

3.1.2 Локальный гуморальный иммунный ответ у мышей в верхних и нижних ^ ^ отделах дыхательного тракта

3.1.3 Авидность локальных IgA-антител у иммунизированных ЖГВ людей

3.2 Локальный и системный клеточный иммунный ответ при гриппозной инфекции и вакцинации

3.2.1 Динамика пролиферативной активности общего пула лимфоцитов HAJIT и селезенки

3.2.2 Поствакцинальные и постинфекционные изменения уровней различных субпопуляций лимфоцитов HAJIT и селезенки

3.2.3 Продукция Th 1/Тк2-цитокинов в HAJIT и селезенке

3.2.4 Уровни CD4V- и CD8+-лимфоцитов в периферической крови волонтеров до и после вакцинации ЖГВ

3.3 Апоптоз и пролиферация лимфоцитов при гриппозной инфекции и вакцинации

3.3.1 Апоптоз и пролиферация лимфоцитов HAJIT

3.3.2 Апоптоз и пролиферация спленоцитов

3.3.3 Апоптоз МНПК людей, иммунизировапн ых ЖГВ

4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 100 ВЫВОДЫ Ш СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Индукция локального и системного иммунного ответа патогенными и аттенуированными вирусами гриппа А»

Актуальность проблемы. Грипп, наряду с ВИЧ-инфекцией и вирусными гепатитами, остается одной из центральных проблем вирусологии. Особое место в защите от гриппа занимает местный (локальный, мукозальный) иммунитет, формирующийся во входных воротах инфекции, то есть в слизистой оболочке верхнего отдела дыхательного тракта. В вирусологической иммунологии изучению локального иммунитета отводится ведущее значение [59, 131,164].

У людей первым и наиболее действенным барьером на пути проникновения в организм возбудителей респираторных инфекций, в том числе и вируса гриппа, является мукозоассоциированная лимфоидная ткань (МАЛТ) лимфоглоточного кольца Пирогова-Вальдейера [98, 161]. Поэтому изучение локального противогриппозного иммунитета сводится, в основном, к получению информации о механизмах развития постинфекционного и поствакцинального иммунного ответа в этом участке слизистой оболочки. Однако у людей прямое изучение роли МАЛТ в формировании локального иммунитета сопряжено с большими трудностями, поскольку это возможно только путем иммунологических исследований эктомированных или биопсинизированных участков слизистой оболочки органов лимфоглоточного кольца Пирогова-Вальдейера у больных гриппом или вакцинированных лиц. Подобная ситуация резко тормозила получение исчерпывающих знаний о клеточном локальном иммунитете к возбудителям гриппа и других респираторных инфекций.

Прорывом в данной области послужило открытие [95, 98], а затем и создание метода выделения [37, 39] у лабораторных животных (мыши, крысы, хомяки) так называемой «назоассоциированной лимфоидной ткани» (НАЛТ) - функционального аналога кольца Пирогова-Вальдейера у людей [95]. Считается, что знания об иммунном ответе в НАЛТ дают представление об иммунных процессах в эквивалентной человеческой лимфоидной ткани [95,161]. Все это в совокупности позволило использовать данную методику в наших исследованиях локального противогриппозного иммунитета.

В настоящее время огромное внимание в мире уделяется способности противогриппозных вакцин стимулировать именно локальный иммунитет верхних дыхательных путей [164]. В мировой практике для профилактики гриппа применяются два типа вакцинных препаратов: интраназальные живые аттенуированные реассортантные гриппозные вакцины (ЖГВ) и парентеральные инактивированные гриппозные вакцины (ИГВ).

Доказано, что парентеральное (традиционное) введение ИГВ практически не стимулирует локальный противогриппозный иммунитет [13, 51, 52]. Поэтому в последние годы предпринята попытка создания ИГВ для интраназальной инокуляции совместно с мукозальными адъювантами. Однако такие вакцины пока не нашли широкого практического применения из-за наличия побочных эффектов, в том числе аллергизирующих свойств [161].

Альтернативой ИГВ является ЖГВ. Она значительно опережает инактивированные гриппозные вакцины по широте спектра индуцируемых факторов противовирусного иммунитета, в том числе и локальной природы [13,15,16,17].

Эталоном иммуногенности любых вакцин служит иммунный ответ, возникающий при естественной инфекции [10]. Поэтому важно установить, в какой степени метод получения вакцинных штаммов влияет на индукцию разных параметров иммунной защиты по отношению к вирулентному циркулирующему вирусу, из которого они приготовлены. Способ создания вакцинных штаммов для ЖГВ основан на генетической реассортации между вирулентным циркулирующим вирусом и холодоадаптированным донором аттенуации [1]. В результате такой реассортации вакцинные штаммы приобретают два гена поверхностных белков (гемагглютинина и нейраминидазы) от первого штамма и все гены внутренних белков (шесть) от второго. Как следствие, вакцинный штамм становится аттенуированным, то есть неспособным вызывать клинически выраженную инфекцию. Однако чрезмерная аттенуация вирусов гриппа может приводить к снижению их иммуногенности. Поэтому важно знать, насколько оптимально соблюден баланс между этими двумя признаками. Проверить этот баланс можно путем сопоставления иммуногенной активности вакцинного штамма и его вирулентного родительского вируса. К сожалению, проведение такого исследования доступно только в эксперименте из-за невозможности заражения людей «диким» вирулентным вирусом. Подобные экспериментальные работы по сравнению параметров поствакцинального иммунного ответа на ЖГВ и постинфекционного иммунного ответа ранее не проводились.

Недавно в опытах in vitro показано, что вирус гриппа является индуктором апоптоза лимфоцитов [128]. В этой связи изучение вирусиндуцированного апоптоза клеток лимфоидного ряда становится актуальным с точки зрения оценки последствий как гриппозной инфекции, так и массовой вакцинации гриппозными вакцинами. Однако исследований этого вопроса in vivo до настоящего времени не осуществлялось.

Цель исследования: изучить формирование локального и системного иммунного ответа на патогенный и аттенуированные вирусы гриппа А

Задачи исследования:

1. В эксперименте in vivo сравнить локальный иммунный ответ в HAJTT мышей на аттенуированный реассортантный вирус гриппа и его генетические родители (патогенный вирус и холодоадаптированный донор аттенуации) по следующим параметрам: выработка вирусспецифических секреторных антител, динамика пролиферативной активности общего пула лимфоцитов, накопление CD4+, CD8+ и CD19+-лимфоцитов и продукция Thl- и Th2- цитокинов.

2. Сопоставить эти данные с результатами тестирования системного иммунного ответа в селезенке мышей по тем же параметрам.

3. Изучить апоптоз лимфоцитов при гриппозной инфекции и вакцинации.

4. Оценить у людей способность ЖГВ: (i) стимулировать накопление CD4+-и CD8+- лимфоцитов в периферической крови; (ii) повышать авидность локальных IgA-антител.

Научная новизна работы.

1. Впервые проведено сравнительное исследование формирования локального иммунитета в HAJIT мышей при экспериментальной гриппозной инфекции и вакцинации мышей аттенуированным реассортантным вирусом гриппа А - экспериментальным аналогом вакцинного штамма для ЖГВ. Показано, что аттенуированный реассортант не уступает патогенному родительскому штамму A/PR/8/34 (H1N1) в активности индукции изученных факторов иммунитета.

2. Впервые исследован апоптоз лимфоцитов HAJIT и селезенки мышей в процессе развития иммунного ответа при гриппозной инфекции и вакцинации аттенуированным вирусом. Установлено, что в обоих случаях не возникает опасности индукции апоптотического дисбаланса иммунной системы.

3. Впервые проведена оценка ЖГВ по способности: (i) стимулировать накопление CD4+- и CD8+- лимфоцитов в периферической крови; (й) изменять авидность локальных антител. Отмечено, что в первом случае ЖГВ повышает уровень CD4+ и CD8+ в периферической крови лишь незначительно, во втором - активно увеличивает показатели авидности секреторных IgA-антител.

Практическая значимость работы.

1. В экспериментальных исследованиях на мышах оценен способ приготовления вакцинных штаммов для ЖГВ с позиции сохранения способности аттенуированного реассортантного вакцинного штамма индуцировать полноценный локальный иммунный ответ во входных воротах инфекции.

2. Обоснована иммунологическая безвредность ЖГВ с точки зрения опасности возникновения апоптотического дисбаланса иммунной системы.

3. Апробирован способ оценки иммуногенности ЖГВ у людей по авидности локальных IgA-антител.

4. В эксперименте на мышах дана оценка иммуногенности человеческого вируса А/Ленинград/134/47/57 (H2N2) как кандидата в вакцинные штаммы для ЖГВ в случае угрозы возвращения в эпидемическую циркуляцию вируса гриппа серотипа A (H2N2).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Иммунизация мышей аттенуированным реассортантным вирусом гриппа (экспериментальный аналог вакцинного штамма для ЖГВ) не уступает гриппозной инфекции в активности индукции изученных параметров локального иммунитета верхних дыхательных путей (продукция вирусспецифических секреторных антител, пролиферативная активность общего пула лимфоцитов, накопление в HAJIT CD4+-, CD8+- и CD19+-лимфоцитов и локальная секреция цитокинов).

2. Повторная неосложненная гриппозная инфекция и повторная вакцинация аттенуированным реассортантом не вызывают усиление апоптоза лимфоцитов HAJIT и селезенки. При первичном поствакцинальном и постинфекционном иммунном ответе апоптоз лимфоцитов этих органов увеличивается только на раннем этапе репродукции вирусов и продолжается не более суток. Далее показатели апоптоза возвращаются к норме.

3. У людей иммунизация ЖГВ существенно повышает авидность секреторных вирусспецифических IgA-антител. Поэтому данный маркер может рассматриваться в качестве дополнительного критерия оценки иммуногенности вакцинации в отношении индукции локального иммунного ответа.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на VIII всероссийском форуме с международным участием им. акад. В.И. Йоффе «Дни иммунологии в. Санкт-Петербурге (Санкт-Петербург, 2004); на I международной конференции "Influenza Vaccines for the World " (Лисабон, 2004); на II всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии (Москва, 2004); на IX научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2005) - доклад занял II место на конкурсе молодых ученых; на научно-практической конференции с международным участием «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань, 2006) - доклад занял 1 место на конкурсе молодых ученых; на международной конференции молодых учёных Одесского государственного медицинского университета "Вчеш майбутнього" (Одесса, 2006).

Диссертационная работа апробирована на совместной научной конференции отделов иммунологии и вирусологи ГУ НИИЭМ РАМН 5 марта 2007 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 4 статьи и 7 тезисов.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, изложения результатов исследования и их обсуждения, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 129 страницах текста, включающего 21 таблицу и 12 рисунков. Список цитируемой литературы содержит 191 источник, в том числе 33 отечественных и 158 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Петухова, Галина Дмитриевна

выводы

1. Вакцинация аттенуированным реассортантным вирусом гриппа А (экспериментальным аналогом вакцинного штамма для живой гриппозной вакцины) активно индуцирует локальный иммунный ответ в назоассоциированной лимфоидной ткани мышей (продукция секреторных антител, пролиферативная активность общего пула лимфоцитов, накопление СБ4+-, СБ8+- и СБ 19+-лимфоцитов и локальная продукция цитокинов). При этом по количественным показателям стимуляции перечисленных параметров она не уступает гриппозной инфекции.

2. По сравнению с гриппозной инфекцией, вакцинация мышей аттенуированным реассортантным штаммом менее активно стимулирует системный иммунный ответ, в частности, сывороточные ^в-антитела, накопление СБ8+-лимфоцитов и продукцию ИФН-у в селезенке

3. Гриппозная инфекция и вакцинация аттенуированным реассортантным штаммом приводят к усилению апоптоза локальных (в назоассоциированной лимфоидной ткани) и системных (в селезенке) лимфоцитов только при первичном иммунном ответе на раннем этапе репродукции вируса и на очень короткий промежуток времени (не более суток). При вторичном иммунном ответе на инфекцию и вакцинацию уровень апоптоза не увеличивается.

4. Иммунизация людей живой гриппозной вакциной:

- не повышает апоптоз мононуклеаров периферической крови;

- слабо влияет на изменение уровней СБ4+ и СБ8+ -лимфоцитов в периферической крови;

- способствует увеличению авидности локальных 1§Д-антител в секретах верхних дыхательных путей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Петухова, Галина Дмитриевна, 2007 год

1. Александрова Г.И., Климов А.И. Живая вакцина против гриппа. Спб.: «Наука», 1994.-151 с.

2. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза. М., «Эдиториал УРСС». - 2002. - 320 с.

3. Егоров А.Ю., Гармашова Л.М., Неведомская Г.Н. и др. Иммуногенность для мышей аттенуированный реассортантов вируса гриппа А/Ленинград/134/47/57 (Н2Ы2) в зависимости от состава их генома. Вопросы вирусологии. - 1994. - № 5. - с. 198 - 201

4. Западнюк И.П., Западнюк В.И., Захария Е.А., Западнюк Б.В. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте. Киев.: «Вища школа». - 1983. - 383 с.

5. Калинин В.Л. Введение в молекулярную вирусологию. СПб, издательство СПбГТУ. - 2002. - 302 с.

6. Карпухин Г.И. Грипп. СПб.: Гиппократ, 2001. - 359 с.

7. Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н. Новые иммуногенетические взгляды: апоптотические иммунодефицита // Иммунология. 1998. - № 6. - с. 17-18

8. Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н., Апоптогенные механизмы возникновения иммунодефицитных заболеваний // Журн. микробиол. -1999.-№5.-с. 47-52

9. Матвеева Н.Ю. Апоптоз: морфологические особенности и молекулярные механизмы // Тихоокеанский медицинский журнал. -2003.-№4.-с. 12-16

10. Ю.Медуницын Н.В. Вакцинология. М.: «Триада-Х» - 2004. - 448с.11 .Методические указания к работе опорных баз Всесоюзного центра по гриппу и ОРЗ. Л., 1986. - С. 40-42.

11. Найхин А.Н., Артемьева С.А., Босак Л.В., Каторгина Л.Г. Значение функциональной активности антител в противогриппозном иммунитете // Вестник РАМН. 1995. - №9 - с. 32 - 36

12. М.Найхин А.Н., Донина С.А., Кустикова Ю.Г. и др. Моноклональная иммуиоферментная тест-система для оценки секреторного иммунитета к вирусам гриппа А и В // Вопросы вирусологии. 1997. - № 5. - с.212 -219

13. Найхин А.Н., Рекстин А.Р., Баранцева И.Б. и др. Иммунный ответ на живую гриппозную вакцину // Вестник РАМН. 2002. - № 12. - с. 24 -28

14. Найхин А.Н., Рекстин А.Р., Кац Дж. и др. Продукция интерлейкина-2 in vitro и in vivo у пожилых людей, привитых раздельно и сочетано живой и инактивированной гриппозными вакцинами // Вопросы вирусологии. 2000. - № 1. - с. 25-29

15. Найхин А.Н., Рекстин А.Р., Кац Дж. и др. Пролиферативная активность лимфоцитов лиц пожилого возраста in vitro при раздельной и сочетанной иммунизации живой и инактивированнй гриппозными вакцинами // Вопросы вирусологии. 2000. - № 2. - с. 41 - 45

16. Никонова М.Ф., Литвина М.М., Варфоломеева М.Н. и др. Апоптоз и пролиферация как альтернативные формы ответа Т-лимфоцитов на стимуляцию // Иммунология. 1999. - №2. - с. 20 - 23

17. Норкин М.Н., Леплина О.Ю., Тихонова М.А. и др. Роль апоптоза и анергии Т-клеток в патогенезе гнойно-септических заболеваний // Мед. иммунология. 2000. - № 1. - с. 35 - 42

18. Рекстин А.Р., Найхин А.Н., Баранцева И.Б. и др. B-клеточный и цитотоксический лимфоцитарный иммунный ответ на патогенные, аттенуированные и реассортантные вирусы гриппа // Вопросы вирусологии. 2002. - № 4. - с. 27 - 32

19. Руденко Л.Г., Шварцман Я.С., Исполатова A.B. и др. Основные характеристики живой гриппозной вакцины для детей из штаммов вирусов гриппа A (H1N1) и A (H3N2) при раздельном и совместном их применении // Вопросы вирусологии 1989. - №1. - С. 29 - 34.

20. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. «Иммунология». Москва, «Мир». -2000. - 592 с.

21. Смородинцев A.A., Лузянина Т.Я., Смородинцев Ал.А. Основы противовирусного иммунитета. Л.: «Медицина», 1975. - 312 с.

22. Смородинцев A.A., Чалкина О.М., Гуламов А.Г. Изменение вируснейтрализующих свойств носового секрета в процессе иммунизации против гриппа // Журн. микробиол. 1945. - № 3. - с. 31

23. Смородинцев A.A., Шишкина О.И. Механизм приобретенного и естественного иммунитета при гриппозной инфекции // Архив биол. наук.- 1940.-в. 1-2.-с. 3-37

24. Смородинцев A.A., Шишкина О.И. Экспериментальный анализ профилактического лечебного действия гриппозной иммцносыворотки на вирусную инфекцию мышей при различных способах ее аппликации. // Архив биол. наук. 1938. - т.52. - с. 132 - 154

25. Солдатов И.Б. Лекции по оториноларингологии. Москва, «Медицина». - 1994. - 288 с.

26. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты. Руководство для врачей СПб.: НТФФ «Полисан», 1998. - 113 с.

27. Шварцман Я.С., Исполатова A.B., Найхин А.Н. Актуальные задачи изучения иммунологии гриппа // в кн. Иммунология, клиника и лечение гриппа. ВНИИ Гриппа. - Л., 1980. - с. 5 - 13

28. Шварцман Я.С., Найхин А.Н., Корчанова Н.Л. Проблемы иммунологии гриппа (обзор). ВНИИМИ, М.: серия «медицинская генетика и иммунология», 1984. - 56 с.

29. Шварцман Я.С., Шуратов И.Х., Найхин А.Н. и др. Иммунология гриппа. Алма-Ата: «Наука», 1985. - 144 с.

30. Ярилин A.A. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1998. -№2.-стр. 38-48

31. Ярилин A.A. Основы иммунологии. -М.: Медицина, 1999. 607 с.

32. Ada G.L., Jones P.D. The immune response to influenza infection // Curr. Top. Microbal. Immunol. 1986. - Vol. 128. - P 1-54.

33. Asahi Y., Yoshikawa T., Watanabe I. et al. Protection against influenza virus infection in polymeric Ig receptor knockout mice immunized intranasally with adjuvant-combined vaccines // J. Immunol. 2002. - Vol. 168.-p. 2930-2938

34. Asanuma H., Aizawa Ch., Kurata T., Tamura S. IgA antibody-forming cell responses in the nasal-associated lymphoid tissue of mice vaccinated by intranasal, intravenous and/or subcutaneous administration // Vaccine. -1998.-Vol. 16.-P. 1257-1262.

35. Asanuma H., Inaba Y., Aizawa Ch., Kurata T., Tamura S. Characterization of mouse nasal lymphocytes isolated by enzymatic extraction with collagenase // J. Immunol. Meth. 1995. - Vol. 187. - P. 41-51.

36. Asanuma H., Koide F., Suzuki Y. Cross-protection against influenza virus infection in mice vaccinated by combined nasal/subcutaneous administration //Vaccine.- 1995.-Vol. 13.-P. 3-5.

37. Asanuma H., Thompson A.H., Iwasaki T. et al. Isolation and characterization of mouse nasal-associated lymphoid tissue // J. Immunol. Meth. 1997. - Vol. 202. - p. 123 - 131

38. Beagley K.W., Husband A.J. Intraepithelial lymphocytes: origins, distribution and function // Crit. Rev. Immunol. 1998. - Vol. 18, № 3. - P 237-254.

39. Bender B.S., Bell W.E., Taylor S., Small P.A. Jr. Class I major histocompatibility complex-restricted cytotoxic T lymphocytes are not necessary for heterotypic immunity to influenza // J. Infect. Dis. 1994. -Vol. 170.- №5. -p. 1195-1200

40. Benton K.A., Misplon J.A., Lo C.Y. et al. Heterosubtypic immunity to influenza A virus in mice lacking IgA, all Ig, NKT cells, or y5 T cells // J. Immunol. 2001. - Vol. 166. - № 12. - p. 7437 - 7445

41. Bienenstock J., McDermott M.R. Bronchus- and nasal-associated lymphoid tissues // Immunological reviews. 2005. - Vol. 206. - P 22-31.

42. Boon A.C.M., de Mutsert G., van Baarle D. et al. Recognition of homo- and heterosubtypic variants of influenza A viruses by human CD8+ T lymphocytes // J. Immunol. 2004. - Vol. 172. - P 2453-2460.

43. Bot A., Reichlin A., Isobe H. et al. Cellular mechanisms involved in protection and recovery from influenza virus infection in immunodeficient mice // J. Virol. 1990. - Vol. 70. - № 8. - p. 5668 - 5672

44. Brandtzaeg P. Immunocompetent cells of upper airway: function in normal and diseased mucosa // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 1995. - Vol. 1. - P. 8-21.

45. Brantzaeg P., Krajci P., Lamm M.E. et al. Epithelial and hepatobiliary transport of polymeric immunoglobulins // in Ogra P.L., Lamm M.E., McGhee J.R. Handbook of Mucosal Immunology. Academic Press, San Diego, USA.-1994.-p. 113

46. Brantzaeg P. Role of mucosal immunity in influenza // Dev. Biol. (Basel). -2003.-Vol. 115.-p.39-48

47. Brokstad K.A., Cox R.J., Olofsson J. et al. Parenteral influenza vaccination induce a rapid systemic and local immune response // J. Infect. Dis. 1995. -Vol. 171.-p. 198-203

48. Brokstad K.A., Cox R.J., Oxford J.S. Haaheim L.R. IgA, IgA subclasses, and secretory component levels in oral fluid collected erom subjects after parenteral influenza vaccination // J. Infect. Dis. 1995. - Vol. 171. - p. 1072-1074

49. Brokstad K.A., Eriksson J-C., Cox R.J. et al. Parenteral vaccination against influenza does not induce a local antigen-specific immune response in the nasal mucosa // J. Infect. Dis. 2002. - Vol. 185. - p. 878 - 884

50. Brokstad KA, Cox RJ, Eriksson JC, Olofsson J, Jonsson R, Davidsson A. High prevalence of influenza specific antibody secreting cells in nasal mucosa. Scand J Immunol. 2001 Jul-Aug;54(l-2):243-7.

51. Brydon E.W., Smith H., Sweet C. Influenza A virus-induced apoptosis in bronchiolar epithelial (NCI-H292) cells limits pro-inflammatory cytokine release // J. Gen. Virol. - 2003. - Vol. 84. - № 9 - p. 2389 - 2400

52. Choi Y.K., Kim T.-K., Kim C.-J. et al. Activation of the intrinsic mitochondrial apoptotic pathway in swine influenza virus-mediated cell death // Exp. Mol. Med. 2006. - Vol. 38. - № 1. - p. 11 - 17

53. Corrigan E.M., Clancy R.L. Is there a role for mucosal influenza vaccine in the elderly? // Drugs and aging. 1999. - Vol. 15. - №3. - p. 169 - 181

54. Crowe J.E. The role of antibodies in respiratory viral immunity // Semin. Virol. 1996. - Vol. 7. - p. 273 - 283

55. Cunningham-Rundles C. Immunodeficiency and mucosal immunity // in Mestecky J., Bienenstosk J., Lamm M.E. et al. Mucosal immunology, 3rd edn. Amsterdam: Elsevier. Academic press. - 2005. - p. 1145 - 1157

56. DeAmelio R., Palmisano L., LeMoli S. Serum and salivary IgA levels in normal subject: comparison between tonsillectomized and non-tonsillectomized subjects // Int. Arch. Allergy Immunol. 1982. - Vol. 68. -P. 256-259.

57. Deliyannis G., Jackson D.C., Ede N.J. et al. Induction of long-term memory CD8+ T cells for recall of viral clearing responses against influenza virus // J. Virol. 2002. - Vol. 76. -No 9.- p. 4212 - 4221

58. Depraetere V., Golstein P. Fas and other cell death signaling pathways // Sem. Immunol. 1997 - Vol. 9. - p. 93 - 107

59. Donovan R., Soothill J.E. Immunological studies in children undergoing tonsillectomy // Clin. Exp. Immunol. 1973. - Vol. 14. - P. 347-357.

60. Edwards K.M., Snyder P.N., Stephens D.S. Wright P.F. Human adenoid organ culture: a model to study the interaction of influenza A with human nasopharyngeal mucosa // J. Infect Dis. 1986. - Vol. 153. - p. 41 - 47

61. Edwards K.M., Snyder P.N., Thompson J.M. et al. In vitro production of anti-influenza virus antibody after simultaneous administration of H3N2 and

62. H1N1 cold-adapted vaccines in seronegative children // Vaccine. 1986. -Vol. 4.-p. 50-54

63. Eichelberger M., Allan W., Zijlstra M. et al. Clearance of influenza virus respiratory infection in mice lacking class I major histocompatibility complex-restricted CD8+ T cells // J. Exp. Med. 1991. - Vol. 174. - № 4. -p. 875 -880

64. English G., White M., Harshorn K.L. Role of the respiratory burst in cooperative reduction of neutrophil survival by influenza A virus and Esherischia coli // J. Med. Microbiol. 2002. - Vol. 51.- p.484 - 490

65. Eriksson J.C., Davidsson A., Garberg H., Brokstad K.A. Lymphocyte distribution in the tonsils prior to and after influenza vaccination // Vaccine. 2003. - Vol. 22, №1. - P 57-63.

66. Faith A., McDonald J., Peek E. et al. Functional plasticity of human respiratory tract dendritic cells: GM-CSF enhances Th2 development //J. Allerg. Clin. Immunol. 2005. - Vol. 116. - №5. - p. 1136 - 1143

67. Fazekas de St. Groth S. Nasal mucus and influenza virus // J. Hyg. 1952. -Vol. 50.-№4.-p. 471-190

68. Fazekas de St. Groth S., Donely M. Studies on experimental immunology of influenza // Austr. J. Exp. Biol. Med. Sci. 1950. - Vol. 28. - p. 61

69. Flynn K.J., Belz G.T., Altman J.D. et al. Virus-specific CD8+ T-cells in primary and secondary influenza pneumonia // Immunity. 1998. - Vol. 8. -p. 683-691

70. Flynn K.J., Riberdy J.M., Christensen J.P., Doherty P.C. In vivo proliferation of naive and memory influenza-specific CD8(+) T-cells. -Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - Vol. 96. -№ 15. - p. 8597-8602

71. Fujimoto I., Takizawa Т., Ohba Y., Nakanishi Y. Co-expression of Fas and Fas-ligand on the surface of influenza virus-infected cells // Cell Death Differ. 1998. - Vol.5. - № 5. - p. 426 - 431

72. Gentile D., Doyle W., Whiteside T. et al. Increased IL-6 levels in nasal lavage samples following experimental influenza A virus infection // Clin. Diagn. Labor. Immunol. 1998. - Vol. 5. - № 5. - p. 604 - 608

73. Gerhard W., Mozdzanowska K. Roles of CD4+ T and B cells in influenza virus infection//International Congress Series 1219. -2001.-p. 311-318

74. Gerhard W., Mozdzanowska K., Furchner M. et al. Role of B-cell response in recovery of mice from primary influenza virus infection // Immunol. Rev. -1997.-Vol. 159.-p. 95-103

75. Govorkova E.A., Murti G., MeigneizB. et al. African green monkey kidney (Vero) cells provide an alternative host cell system for influenza A and influenza B viruses //J. Virol.- 1996.- Vol. 70.-p.5519-5524

76. Grayson J.M., Harrington L.E., Lannier J.G. Differential sensitivity of naive and memory CD8+ T cells to apoptosis in vivo // J. Immunol. 2002. - V. 169.-p. 3760-3770

77. Haunstetter A., Izumo S. Apoptosis. Basic mechanisms and implications for cardiovascular disease // Circ. Res. 1998. - Vol. 82. - p. 1111 - 1129

78. Hay S., Kannourakis G. A time to kill: viral manipulation of the cell death program // J. Gen.Virol. 2002. - Vol. 83. - p. 1574 - 1564

79. Hayden F.G., Fritz R.S., Lobo M.C. et al. Local and systemic cytokine response during experimental human influenza A virus infection // J. Clin. Invest. 1998. - Vol. 101. - № 3. - p. 643 - 649

80. Hechtfischer A., Marschall M., Helten A. et al. A highly cytopathogenic influenza C virus variant induces apoptosis in cell culture // J. Gen. Virol. -1997.-Vol. 78.-p. 1327-1330

81. Hengartner M.O. The biochemistry of apoptosis // Nature. 2000. - Vol. 407.-p. 770-776

82. Heritage P.L., Underdown B.R., Arsenault A.L. Comparison of murine nasal-associated lymphoid tissue and peyer's patches //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 156. -P 1256-1262.

83. Hinshaw V.S., Olsen C.W., Dybdahl-SissokoN.R., Evans D. Apoptosis: A mechanism of cell killing by influenza A and B viruses // J. Virol. 1994. -Vol. 68.-p. 3667-3673

84. Iton N., Yonehara S., Ishii M. et al. The polypeptide encoded by DNA for human cell surface antigen Fas can mediate apoptosis // Cell. 1993. - Vol. 66.-p. 233-243

85. Jones P., Ada G. Influenza virus-specific antibody-secreting cells in the murine lung during primary influenza virus infection // J. Immunol. 1986. -Vol. 60. -p.614-619

86. Kiyono H, Fukuyama S. NALT- versus Peyer's-patch-mediated mucosal immunity // Nat Rev Immunol. 2004. - Vol. 4, № 9. - P 699-710.

87. Koonstra P.J., De Jong F., Veek L., et al. The Waldeyer ring equivalent in the rat // Acta Otolaryng. 1991. - Vol. 111. - P. 591-599.

88. Koshland M.E. The coming of age of the immunoglobulin J chain. // Arm. Rev. Immunol. 1985. - Vol. 3. - p. 425 - 453

89. Kumar S. Mechanisms mediating caspase activation in cell death // Cell Death Differ. 1999. - Vol.6. - p. 1060 - 1066

90. Kuper C.F., Koornstra P.J., Hameleers D.M. et al. The role of nasopharyngeal lymphoid tissue. Immunology Today. - 1992. - Vol.13. -P. 129 -224.

91. Kurokawa M., Koyama A.H., Yasuoka S., Adachi A. Influenza virus overcomes apoptosis by rapid multiplication // Int. J. Mol. Med. 1999. -Vol.3.-№5.-p. 527-530

92. Kutsuna H., Hiroi T., Kodama S. Characterization of mucosal lymphocytes in nasal inductive and effector tissue // Immunol. Cell. Biol. 1997. - Vol.75, Suppl.l. P. 43.

93. Lenardo M.J. Introduction: The molecular regulation of lymphocyte apoptosis // Semin. Immunol. 1997. - V.9. - p. 1 - 5.

94. Li H., Li H., Li W., Xiao L. et al. Apoptosis of cancer cells induced by influenza virus and its elementary mechanism // Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2003. - Vol. 34. - № 3, p. 409 - 412

95. Li H., Xiao L., Li H., Li W. et al. Apoptosis in Raji cell line induced by influenza A virus // Clin. Med. J. 2003. - Vol. 119. - № 9. - p.1321 - 1324

96. Liang B., Hyland L., Hou S. Nasal-associated lymphoid tissue is a site of long-term virus-specific antibody production following respiratory virus infection of mice // J. Virol. 2001. - Vol. 75. - № 11. -p. 5416 - 5420

97. Lowy R.J. Influenza virus induction of apoptosis by intrinsic and extrinsic mechanisms // Int. Rev. Immunol. 2003. - Vol. 22. - p. 425 - 449

98. Lowy R.J., Dimitrow D.S. Charcterisation of influenza virus-induced death of J774.1 macrophages // Exp. Cell Res. 1997. - V. 234. - p. 249 - 258

99. Lu Q., Harrington E.O., Rounds S. Apoptosis and lung injury // Keio J. Med. -2005.-Vol. 54.-№4.-p. 184-189

100. Lu Y., Wambach M., Katze M.G., Krug R.M. Binding of influenza virus NS1 protein to double-stranded RNA inhibits the activation of the protein kinase that phosphorylatrs the elF2 tranclation initiation factor // Virology. -1995.-Vol. 212.-p. 222-228

101. Martin S. Programmed cell death and AIDS // Science. 1993. - Vol.262. -№5138.-p. 1355- 1357

102. Maruoka S., Hashimoto S., Gon Y. et al. ASK1 regulates influenza virus infection-induced apoptotic cell death // Boichem. Biophys. Res. Commun. 2003. - Vol. 307. - № 4. - p. 870 - 876

103. Matsuo K., Iwasaki T., Asanuma H. et al. Cytokine mRNAs expression in the nasal-associated lymphoid tissue during influenza virus infection and nasal vaccination // Vaccine. 2000. - Vol. 18. - p. 1344 - 1350

104. Mazanec M.B., Coulder C.L., Fletcher D.R. Intracellular neutralization of influenza virus by immunoglobulin A anti-hemagglutinin monoclonal antibodies // J. Virol. 1995. - Vol. 69. - p. 1339 - 1343

105. McDermott M.R., Lukacher A.E., Braciale V.L. et al. Characterization and in vivo distribution of influenza-virus-specific T-lymphocytes in the murine respiratory tract // Am. Rev. Respir. Dis. 1987. - Vol. 135. - № 1. - p. 245 -249

106. McMichael A. Cytotoxic T lymphpcytes specific for influenza virus // Curr. Top. Microb. Immunol. Vol. 189. - p. 75 - 91

107. Medema J.P., Toes R.E.M., Scaffidi C. et al. Cleavage of FLICE by granzyme B during cytotoxic T-lymphocyte-induced apoptosis // Eur. J. Immunol. 1997. - Vol. 27. - p. 3492 - 3498

108. Miyamoto D., Kusagaya Y., Endo N. et al. Thujaplicin-copper chelates inhibit replication of human influenza viruses. Antiviral Res. - 1998. -Vol. 39.-№2.-p. 89-100

109. Morris S.J., Price G.E., Bamett J.M. et al. Role of neuraminidase in influenza virus-induced apoptosis // J. Gen. Virol. 1999. - Vol. 80. - p. 137-146

110. Mori I., Kimura Y. Neuropathogenesis of influenza virus infection in mice // Microbes Infect. 2001. - Vol. 3. - №6.- p. 475 - 479

111. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular-growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. J. Immunol. Meth. -1983.-Vol.65.-P.55-63.

112. Murphy B.R. Mucosal immunity to viruses // in Ogra P.L., Lamm M.E., McGhee J.R. et al. Handbook of mucosal immunology. 1994. - Academic press, San Diego, USA. - p. 333 - 343

113. Murphy B.R., Clements M.L. The systemic and mucosal immune response of humans to influenza A virus // Curr. Top. Microb. Immunol. 1989. -Vol. 146.-p. 107-116

114. Nagata S., Golstein P. The Fas death factor. 1995. - Science. - Vol. 267. -p. 1449- 1456

115. Newberry R.D., Lorenz R.G. Organizing a mucosal defense // Immunological reviews. 2005. - Vol. 206. - P 6-21.

116. Nichols J.E., Niles J.A., Roberts N.J. Human lymphocytes after exposure to influenza A virus // J. Virol. 2001. - Vol. 75 (13). - p.5921 - 5929

117. Nunez G., Hockenleiy D., Mc Donnell T.J. et al. Bcl-2 maintains B cell memory // Nature. 1991. - V. 353. - p. 71 - 73

118. Ogra P.L. Effect of tonsillectomy and adenoidectomy on nasopharyngeal antibody response to poliovirus // N. Engl. J. Med. 1971. - Vol. 284. - P. 59-64.

119. Ogra P.L., Faden H., Welliver R.C. Vaccination strategies for mucosal immune responses. // Clin. Microbiol. Rev. 2001. - Vol. 14, №2. - P 430445.

120. Olsen C.W., Kehren J.C., Dybdahl-SissokoN.R., Hinshaw V.S. Bcl-2 alters influenza virus yield, spread and hemagglutinin glycosylation // J. Virol.1996. Vol. 70. - №1. - p. 663 - 666

121. Onishi Y., Kizaki H. Apoptosis and diseases // Hum. Cell. 1994. - Vol. 7. - № 1.-p. 27-32

122. Peppard J.V., Russel M.W. Phylogenetic development and comparative physiology of IgA // in Ogra P.L. Metecky J., Lamm M.E. et al. Mucosal immunology. - 1999. - Academic Press, San Giego, CA. - p. 163

123. Prise G., Smith H., Sweet C. Differential induction of cytotoxicity and apoptosis by influenza virus strains of differing virulence // J. Gen. Virol.1997. -V. 78.-p. 2821-2829

124. Ramphal R., Cogliano R.C., Shands J.W., Small P.A. Serum antibody prevents lethal murine influenza pneumonitis but not tracheitis // Infect. Immun. 1979. - Vol. 25. - p. 992 - 997

125. MO.Renegar K.B., Jackson G.D., Mestecky J. In vitro comparison of the biologic activities of monoclonal monomeric IgA, polymeric IgA, and secretory IgA // J. Immunol. 1998. - Vol. 160. - p. 1219 - 1223

126. Ml.Renegar K.B., Small P.A. Immunoglobulin A mediation of murine nasal anti-influenza virus immunity // J. Virol. 1991. - Vol. 65.-2146-2148

127. Renegar K.B., Small P.A. Passive transfer of local immunity to influenza virus infection by IgA antibody // J. Immunol. 1991. - Vol. 146. - p. 1972 -1978

128. Renegar K.B., Small P.A., Boykins L.G., Wright P.F. Role of IgA versus IgG in the control of influenza viral infection in the murine respiratory tract // J. Immunol. 2004. - Vol. 173. - p. 1978 - 1986

129. Rich T., Allen R.L., Wyllie A.H. Defying death after DNA damage // Nature. 2000. - Vol. 407. - p. 777 - 783

130. Scherle P.A., Palladino G., Gerhard W. Mice can recover from pulmonary influenza virus infection in the absence of class I-restricted cytotoxic T-cells //J. Immunol. 1992. - Vol. 148.-№ 1.-p. 212-217

131. Schultz-Cherry S., Hinshaw V.S. Influenza virus neuraminidase activates latent transforming growth factor p // J. Virol. 1996. - Vol. 70. - № 12. -p. 8624 - 8629

132. Schultz-Cherry S., Krug R.M., Hinshaw V.S. Induction of apoptosis by influenza virus // Semin. Virol. 1998. - Vol. 8. - p.491 - 495

133. Shultz-Cherry S., Dybdahl-Sissoko N., Newmann G. et al. Influenza virus NS1 protein induces apoptosis in cultured cells // J.Virol. 2001. - Vol. 75. -№ 17.-p. 7875-7881

134. Spierings D.C., Agsteribble E., Wilschut J., Huckriede A. Characterization of antigen-presenting properties of tumor cells using virus-specific cytotoxic T-lymphocytes // Br. J. Cancer. 2000. - Vol. 82. - № 8. - p. 1474 - 1479

135. Surijan L. Tonsills and lympho-epithelial structures in the pharynx as a immuno-barriers // Acta Otolaryngol. 1987. - Vol. 103. - P. 369-372.

136. Takizawa T. Mechanism of the induction of apoptosis by influenza virus infection // Nippon Rinsho. 1996. - Vol. 54. - № 7. - p. 1836 - 1841

137. Takizawa T., Fukuda R., Miyawaki T. et al. Activation of the apoptotic Fas antigen-encoding gene upon influenza virus infection involving spontaneously produced beta-interferon // Virology. 1995. - Vol. 209. - p. 288-296

138. Takizawa T., Ohashi K, Nakanishi Y. Possible involvement of double-stranded RNA-activated protein kinase in cell death by influenza virus infection // J. Virol. 1996. - Vol. 70. - № 11. - p. 8128 - 8132

139. Takizawa T., Shigeru M., Higuchi Y. et al.Induction of programmrd cell death (apoptosis) by influenza virus infection in tissue culture cells // J. Gen. Virol. 1993. - Vol. 74. - p. 2347 - 2355

140. Takizawa T., Tatematsu C., Ohashi K., Nakanishi Y. Recruitment of apoptotic cysteine proteases (caspases) in influenza virus-induced cell death //Microbiol. Immunol. 1999. - Vol. 43. - № 3. - p. 245 - 252

141. Tamura S., Funato H., Hirabayashi Y. et al. Cross-protection against influenza A virus infection by passively transferred RT IgA antibodies to different hemagglutinin molecules // Eur. J. Immunol. 1991. - Vol. 20. - p. 1337-1344

142. Tamura S., Funato H., Hirabayashi Y. et al. Functional role of RT hemagglutinin-specific IgA antibodies in protection against influenza // Vaccine. 1990. - Vol. 8. - p. 479 - 485

143. Tamura S., Iwasaki T., Thompson A.H. et al. Antibody-forming cells in nasal-associated lymphoid tissue during primary influenza virus infection // J. Gen. Virol. 1998. - Vol. 79 - p. 291 - 299

144. Tamura S., Kurata T. Defence mechanisms against influenza virus infection in the respiratory tract mucosa // Jpn. J. Infect. Dis. 2004. -Vol.57.-P.236-247.

145. Tamura S., Kurata T. Mucosal immune responses against influenza virus // Nippon Rinsho. -1997. Vol. 55. - P. 2725-2731.

146. Tamura S., Miyata K., Matsuo K. et al. Acceleration of influenza virus clearance by Thl cells in the nasal site of mice immunized intranasally with adjuvant-combined recombinant nucleoprotein // J. Immunol. 1996. - Vol. 156. -№ 10. -p. 3892-3900

147. Tamura S., Tanimoto T., Kurata T. Mechanisms of broad cross-protection provided by influenza virus infection and their application to vaccines // Jpn. J. Infect. Dis. -2005. Vol.58. - P. 195-207.

148. Tango M., Suzuki E., Gejyo F. et al. The presence of Specialized Epithelial cells on the bronchus-associated lymphoid tissue (BALT) in the mouse // Arch. Histol. Cytol. -2000. Vol. 63, № 1. - P 81-89.

149. Technau-Ihling K., Ihling C., Kromer J., Brander G. Influenza A virus infection of mice induces nuclear accumulation of the tumorsupressor protein p53 in the lung //Arch. Virol. 2001. - Vol. 146. - № 9. - p. 1655 -1656

150. Teodoro J.G., Branton P.E. Regulation of apoptosis by viral gene products //J. Virol. 1997. - Vol. 71. - p. 1739- 1746

151. The mucosal immune system // Janeway Ch.A., Travers P., Walport M. et al. Immunobiology, 5th ed. New York, «Grand Publishing». - 2001.

152. Thompson C.B. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease. -1995. Science. - Vol. 267. - p. 1456 - 1462

153. Topham D.J., Tripp R.A., Sarawar S.R. et al. Immune CD4+ T-cells promote the clearance of influenza virus from major histocompatibility complex class II -/- respiratory epithelium // J. Virol. 1996. - Vol. 70. - № 2.-p. 1288- 1291

154. Uchide N., Ohyama K., Bessho T. et al. Apoptosis in cultured human fetal membrane cells infected with influenza virus // Biol. Pharm Bull. 2002. -Vol. 25. -№ l.-p. 109-114

155. Uchide N., Ohyama K., Besso T. et al. Effect of antioxidants on apoptosis induced by influenza virus infection: inhibition of viral gene replication and transcription with pyrrolidine dithiocarbamate // Antiviral Res. 2002. -Vol. 56.-№3.-p. 207-217

156. Uchide N., Ohyama K., Yuan B. et al. Differential mRNA expression of inflammatory cytokines in cultured human fetal membrane cells responding to influenza virus infection // Biol. Pharm Bull. 2002. - Vol. 25. - № 2. -p. 239-243

157. Van Campen H., Easterday B.C., Hinshaw V.S. Destruction of lymphocytes by virulent avian influenza A virus // J. Gen. Virol. 1989. -Vol. 70.-p. 467-472

158. Van Kempen M.J.P., Rijkers G.T., van Cauwenberge P.B. The immune response in adenoids and tonsils // Int. Arch. Allerg. Immunol. 2000. -Vol. 122.-p. 8-19

159. Wareing M.D., Tannock G.A. Live attenuated vaccines against influenza; an historical review // Vaccine. 2001. - Vol. 19. - p. 3320 - 3330

160. White E. Life, death, and the pursuit of apoptosis // Genes Dev. 1996. -Vol. 10.-p. 1-15

161. White M.R., Crouch E., van Eijik M. et al. Cooperative anti-influenza activities of respiratory innate immune proteins and neuraminidase inhibitor // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2005. - Vol. 288. - №5. - p. 831 -840

162. Wiley J.A., Hogan R.J. Woodland D.L., Harmsen A.G. Antigen-specific CD8+ T-cells persist in the upper respiratory tract following influenza virus infection // J. Immunol. 2001. - Vol. 167. - p. 3293 - 3299

163. Woof J.M., Metecky J. Mucosal immunoglobulins // Immunol. Rev. -2005.-Vol. 206.-p. 64-82

164. Wright P. F. Introduction: viral pathogenesis // Virol. 1996. - Vol. 7. - P. 225-235.

165. Wu H.-Y., Nguyen H.N., Russel M.W. Nasal lymphoid tissue (NALT) as a mucosal inductive site // Scand. J. Immunol. 1997. - Vol. 46. - p. 506 -511

166. Wurzer W.J., Planz O., Ehrhardt C. et al. Caspase 3 activation is essential for efficient influenza virus propagatiopn. EMBO J. - 2003. - Vol. 22. - № 11.-p. 2414-2728

167. Yoshikawa T., Matsuo Ke., Matsuo Ka. et al. Total viral genome copies and virus-Ig complexes after infection with influenza virus in the nasal secretions of immunized mice // J. Gen. Virol. 2004. -.

168. Zhang Y., Wang Y., Gilmore X. et al. Apoptosis and reduced influenza A virus specific DC8+ T cells in aging mice // Cell Death Differ. 2002. - V. 9.-p. 651 -660

169. Zheng T.S., Schlosser S.F., Dao T. et al. Caspase-3 controls both cytoplasmic and nuclear events associated with Fas-mediated apoptosis in vivo // Proc Natl Acad Sci USA. 1998. - Vol. 95. - p. 13618 - 13623

170. Zhirnov O.P., Klenk H.D. Human influenza A viruses are propteolytically activated and do not induce apoptosis in CACO-2 cells // Virology. 2003. -Vol. 313. - № l.-p. 198-212

171. Zhirnov O.P., Konakova T.E., Wolff T., Klenk H.D. NS1 protein of influenza A virus down-regulates apoptosis // J. Virol. 2002. - Vol. 76. -№ 4. - p. 1617-1625

172. Zhirnov O.P., Vorobjeva I.V., Ovcharenko A.V., Klenk H.D. Intracellular cleavage of human influenza virus hemagglutinin and its inhibition // Biochemistry (Mosc.) 2003. - Vol. 86. - № 9. - p. 1020 - 1026

173. От всей души благодарю своего научного руководителя Анатолия Нойевича Найхина за бесценную помощь и поддержку, оказанную в ходе выполнения представленной работы.

174. Выражаю глубокую благодарность всем сотрудникам отдела вирусологии ГУ НИИЭМ РАМН, особенно Елене Петровне Григорьевой, Светлане Александровне Дониной, Андрею Роальдовичу Рекстину за активное участие и помощь в освоении новых методик.

175. Выражаю глубокую признательность руководителю отдела вирусологии ГУ НИИЭМ РАМН Ларисе Георгиевне Руденко за предоставленную возможность обучения в аспирантуре, всестороннюю помощь и поддержку.