Информативность лабораторных технологий в оценке характера течения острого коронарного синдрома (клинико-экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Морозова, Лариса Юрьвна

• Морозова, Лариса Юрьвна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Морозова, Лариса Юрьвна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Современная диагностика острого коронарного синдрома

1.1.1 Критерии диагноза и клинические варианты острого коронарного синдрома

1.1.2 Диагностическая значимость «традиционных» и современных маркеров повреждения миокарда

1.1.3 Диагностическая значимость современных маркеров повреждения миокарда

1.1.4 Особенности используемых лабораторных методов определения сердечных тропонинов

1.2. Роль воспаления в развитии острого коронарного синдрома, диагностическая значимость высокочувствительного С-реактивного белка

1.3 Участие сосудистого эндотелия в развитии острого коронарного синдрома

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика обследованных групп больных и объём проведённых исследований

2.2 Методики исследований, используемые для оценки повреждения миокарда

2.2.1 Определение тропонина Т(качественный экспресс-тест)

2.2.2 Определение тропонина I (качественный экспресс-тест)

2.2.3 Количественное определение тропонина I

2.2.4 Определение массы КФК-МВ

2.2.5 Определение содержания аспартат-атаминотрансферазы

2.2.6 Определение содержания креатинфосфокиназы

2.2.7 Определение активности КФК-МВ

2.2.8 Определение содержания лактатдегидрогеназы

2.2.9 Определение содержания ЛДГ

2.3 Методики исследований, используемые для оценки показателей дисфункции эндотелия и воспаления

2.3.1 Количественное определение тканевого активатора плазминогена (ТАП) в плазме крови

2.3.2 Колориметрическое определение ингибитора тканевого активатора плазминогена (ИТАП) в плазме крови методом хромогенных субстратов

2.3.3 Количественное определение аннексина V

2.3.4 Определение С-реактивного белка высокочувствительным методом

2.4 Характеристика и объем экспериментальных исследований

2.4.1 Экспериментальная модель ишемии-реперфузии миокарда

2.4.2 Способы воздействия на размер инфаркта в эксперименте путем воспроизведения пре- и поскондиционирования

2.5 Методы оценки размера некроза миокарда в эксперименте

2.5.1 Методика определения размера экспериментального инфаркта миокарда

2.5.2 Определение маркеров повреждения миокарда в сыворотке крови у животных в эксперименте

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Значимость маркеров повреждения миокарда в оценке размера некроза миокарда в эксперименте

3.2 Диагностическая значимость современных и традиционных маркеров повреждения у пациентов в зависимости от характера течения острого коронарного синдрома

3.3 Сравнительная оценка тест-систем, применяемых для экспресс определения сердечных тропонинов в диагностике острого коронарного синдрома

3.4 Диагностическая значимость содержания маркеров дисфункции эндотелия и ЬбСРБ в зависимости от характера течения острого коронарного синдрома

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Информативность лабораторных технологий в оценке характера течения острого коронарного синдрома (клинико-экспериментальное исследование)»

N

Актуальность проблемы.

Сердечно-сосудистые заболевания остаются главной причиной высокой летальности в индустриально- развитых странах и в России (Беленков Ю.Н. и соавт., 2002). Прогноз Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) свидетельствует о том, что инфаркт миокарда (ИМ) останется главной причиной летальности в мире до 2020 г. (Lopez А. D., Murrau С. С., 2005).

Термин острый коронарный синдром (ОКС) используют для обозначения острого течения ишемической болезни сердца. Эксперты Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) приняли следующее определение ОКС (2001г.): «ОКС-термин, обозначающий любую группу клинических признаков или симптомов, позволяющих подозревать острый инфаркт миокарда (ОИМ) или нестабильную стенокардию. Включает в себя ОИМ, ИМ без подъема сегмента ST (ИМБП ST), ИМ с подъемом сегмента ST (ИМП ST), ИМ, диагностированный по изменению ферментов, по биомаркерам, по поздним ЭКГ признакам, и НС». Соответственно, ОКС-рабочий диагноз в первые часы и сутки заболевания, тогда как понятие ИМ и НС сохраняются для использования при формулировании окончательного диагноза.

Ключевыми проблемами ведения пациентов с ОКС являются быстрый и точный диагноз, отбор больных на ранних этапах госпитализации, оценка степени риска и прогноза заболевания, назначение адекватной системы лечебных процедур.

Согласно современным представлениям, диагностическим критерием ОКС наряду с клиническими и электрокардиографическими признаками, являются лабораторные маркеры повреждения миокарда (Jaffe А. et al., 2006).

Внедрение в клиническую практику определения сердечных тропонинов (СТр) послужило основой для пересмотра предыдущих критериев диагностики инфаркта миокарда, и на конференции экспертов Европейского общества кардиологов и Американской коллегии кардиологов в 1999 году (Вгаип\уа1с1 Е. е1 а1., 2002) была принята рекомендация об использовании сердечных тропонинов - тропонина Т (ТрТ), и тропонина I (Тр1), как высокоспецифичных диагностических маркеров некроза миокарда. В то же время качество определения тропонинов зависит от аналитических характеристик применяемых методов их детекции. Проблема необходимости определения тропонинов на догоспитальном этапе привела к развитию внелабораторной диагностики (экспресс-тесты) в качестве возможной альтернативы лабораторным методам. Подчеркивается скорость и удобство такого тестирования. Однако, в литературе нет данных, сопоставляющих чувствительность экспресс-тестов и лабораторных методов оценки содержания тропонинов в крови.

В то же время, дорогостоящие методы исследования содержания тропонинов в крови доступны не каждому лечебному учреждению, поэтому по-прежнему сохраняется интерес к традиционным маркерам повреждения миокарда в связи с большей доступностью и простотой проведения анализа.

В последние годы в патогенезе ОКС большое внимание уделяется функциональному состоянию эндотелия (Ьее Я.Т, ЫЬЬу Р., 1997; Бапг I. ег а1., 2006), обеспечивающему регуляцию тонуса сосудов, процессов гипертрофии и пролиферации гладкомышечных клеток, модуляцию свертывания крови и фибринолиза, а также процесса воспаления (Ра1к Е. е! а1., 1996; ЫЬЬу Р., 2001;Кт1ау 8. е1 а1., 2008). Вопрос о чувствительности традиционных маркеров повреждения миокарда в сравнении тропонинами изучен недостаточно, как и оценка значимости показателей повреждения эндотелия в диагностике ОКС, что требует проведения специального исследования.

Цель исследования: установить роль повреждения эндотелия в механизмах развития острого коронарного синдрома и сопоставить информативность определения маркеров повреждения миокарда и показателей повреждения эндотелия для оптимизации лабораторной диагностики.

Задачи исследования:

1. Исследовать сопоставимость современных маркеров повреждения миокарда - (сердечные тропонины I и Т) с традиционными маркерами повреждения (ACT, КФК, активность КФК-МВ, масса КФК-МВ, ЛДГ, ЛДГ-1) в клинической практике и в эксперименте.

2. Провести сравнительное исследование диагностической значимости качественного и количественного определения тропонинов в верификации острого коронарного синдрома.

3. Оценить диагностическое значение ТАЛ, ИТАП, hsCPB, аннексина V в оценке эндотелиального повреждения при ОКС.

4. Выявить взаимосвязь между маркерами повреждения миокарда и эндотелия для оценки значения повреждения эндотелия в патогенезе острого коронарного синдрома.

5. Оптимизировать лабораторную диагностику острого коронарного синдрома с использованием дополнительных критериев (маркеров повреждения эндотелия).

Научная новизна работы

Выявлена зависимость показателей Tpl, ЛДГ1, ACT и ЛДГ от размера экспериментального инфаркта миокарда, измеренного с помощью прямого гистохимического метода.

Показано, что экспресс-диагностика методом иммунохроматографического анализа с помощью экпресс-тестов «TROPONIN I - CHECK-1» и «TROPT sensitive» значительно уступает в чувствительности количественному методу определения СТр при постановке точного диагноза ИМ или дифференциального диагноза между ИМ и НС.

Показано, что маркеры повреждения эндотелия могут служить дополнительным критерием оценки повреждения миокарда при ОКС.

Установлена диагностическая значимость показателей повреждения эндотелия hsCPB и аннексина V в группах больных с ИМ, что расширяет возможности лабораторной диагностики ОКС и дополняет представления о патогенезе ишемической болезни сердца.

Научно-практическая значимость

Выявленные ограничения диагностической чувствительности экспресс-тестов методом сухой иммунохимии («TROPONIN I - CHECK-1» и «TROPT sensitive») в дифференциальной диагностике ИМ и НС позволяют рекомендовать их применение только на догоспитальном этапе при предварительной диагностике ОКС.

Полученные результаты свидетельствуют о необходимости использовать иммунохемилюминисцентные методы количественной оценки уровня СТр для дифференциального диагноза между ИМ и НС и проведения стратификации риска развития осложнений ОКС.

В комплексное обследование больных с ОКС, помимо оценки уровня СТр рекомендовано включать показатели hsCPB, аннексии V.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедрах клинической лабораторной диагностики и патофизиологии с курсом клинической патофизиологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, используются в работе клинико-диагностической лаборатории Клинической больницы №122 им. Л.Г. Соколова г. Санкт-Петербурга, и в Центре лабораторной диагностики СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Выявленная корреляционная связь между размером инфаркта и содержанием тропонина I, ЛДГ1, ACT, ЛДГ в сыворотке крови в эксперименте свидетельствует о достаточной кардиоспецифичности не только современных, но и традиционных миокардиальных маркеров.

2. Достоверное повышение ТАП, ИТАГТ, hsCPB, и аннексина V у больных ОКС и корреляционная связь этих показателей с уровнем Tpl свидетельствует о патогенетической значимости повреждения эндотелия в механизме развития острого коронарного синдрома, что может служить основой разработки дополнительных критериев диагностики ОКС.

3. Низкая чувствительность экспресс-тестов («TROPONIN I - CHECK-1» и «TROPT sensitive» для определения СТр, по сравнению с количественной оценкой уровня СТр, ограничивает их использование для верификации и дифференциального диагноза между различными формами острого коронарного синдрома

Апробация работы.

Основные положения работы доложены на заседаниях кафедры патофизиологии с курсом клинической патофизиологии ГОУ ВПО, Проблемной комиссии по клинической лабораторной диагностике «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», VII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2005), IX ежегодной научно-практической конференции «Кедровские чтения» (Санкт-Петербург, 2005).

Объем и структура диссертации.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Морозова, Лариса Юрьвна

105 ВЫВОДЫ

1. На модели экспериментального инфаркта миокарда выявлена корреляция между показателями размера инфаркта миокарда и содержания Tpl, ЛДГ, ЛДГ1, ACT, в сыворотке крови, что свидетельствует о высокой чувствительности этих лабораторных маркеров повреждения миокарда.

2. У больных острым коронарным синдромом отмечается корреляционная взаимосвязь уровня Tpl с содержанием в сыворотке крови традиционных маркеров повреждения миокарда: КФК, КФК-МВ(м), ЛДГ1, зависящая от тяжести течения ОКС, что подтверждает значимость традиционных маркеров для диагностики острого коронарного синдрома.

3. При остром коронарном синдроме имеется увеличение уровня hsCPB и эндотелиальных маркеров: антигена ТАП, ИТАП, аннексина V, что свидетельствует о повреждении эндотелия, степень выраженности которого зависит от тяжести заболевания.

4. Корреляционная взаимосвязь Tpl с показателями повреждения эндотелия и уровнем hsCPB, наиболее выраженная у больных с ИМП ST, указывает на важное патогенетическое значение повреждения эндотелия в механизмах развития острого коронарного синдрома.

5. Экспресс-тесты определения сердечных тропонинов («TROPONIN I-СНЕСК-1» и «TROPT sensitive»)noKa3ajiH низкую чувствительность на сроках до 12 часов от начала развития ОКС (0-31%); на более поздних сроках сохраняется неудовлетворительная чувствительность в отношении нестабильной стенокардии (0%). Чувствительность количественного метода определения Tpl на всех сроках от начала ОКС является достаточно высокой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В условиях невозможности определения тропонинов традиционные маркеры повреждения миокарда КФК, КФК-МВ, ЛДГ, ЛДГ1 могут быть использованы для диагностики острого коронарного синдрома.

2. Достоверное повышение аннексинаУ, hs СРВ, антигена ТАП, ИТАП позволяют рекомендовать эти показатели в качестве дополнительных критериев для диагностики ОКС.

3. Неудовлетворительная диагностическая чувствительности экспресс-тестов («TROPONIN 1-СНЕСК-1» и «TROPT sensitive») в дифференциальной диагностике ИМ и НС позволяют рекомендовать их применение только на догоспитальном этапе при предварительной диагностике ОКС.

107

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Морозова, Лариса Юрьвна, 2009 год

1. Амелюшкина В. А., Филипенко М. Б., Староверов И. И. и др. Определение массы изофермента креатинкиназы-МВ в сыворотке крови у больных инфарктом миокарда // Клин. лаб. диагностика. 2002. - № 2. - С. 3-7.

2. Бокерия Л.А., Бузиашвили Ю. И., Работников В. С. и др. Острый коронарный синдром. Возможности диагностики и лечения. М.: Медицина, 2004. - 286 с.

3. Грацианский H.A. Нестабильная стенокардия, острый коронарный синдром. III. Предупреждение обострений ишемической болезни сердца. Статины и антибиотики // Кардиология. 1997. - Т. 37, № 11. - С. 4-17.

4. Турин А. В., Молош А. И., Сидоренко Г. И. Прерывистая ишемия -уникальный адаптивный феномен. Перспектива новых путей фармакологического воздействия // Кардиология. 1997. - Т. 37, № 6. - С. 4552.

5. Елисеев О. М., Киселева Н. В., Новикова Л. С. Методы определения размеров инфаркта миокарда и способы их ограничения. М.: Медицина, 1979. -87 с.

6. Каган-Пономарев М.Я., Добровольский А.Б., Староверов И.И. и др. Коагулологические особенности у больных инфарктом миокарда при раннемспонтанном и медикаментозном восстановлении коронарного кровотока // Кардиология. 1994. - Т. 34, № 11. - С. 4-10.

7. Карпищенко А.И., Бутко A.JL, Принцев Н.Д. Инфаркт миокарда // Медицинская лабораторная диагностика / Под. ред. Карпищенко А.И. М., 1997.-С. 21-29.

8. Коган А. X. Хирургический метод моделирования коронароокклюзионного инфаркта и аневризмы сердца у крыс // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1975. - № 12. - С. 79-82.

9. Коровкин Б.Ф. Ферменты в диагностике инфаркта миокарда. М.: Медицина, 1965. - 112 с.

10. Котляров A.A., Чукаров М.З., Амелькин Д.А. и др. Опыт применения тест-систем «тропт сенситив» в отделении интенсивной терапии городской клинической больницы // Рос. кардиол. журн. 2005. —№ 1. - С.65-66.

11. Лаптев Б. И., Халиулин И. Г., Ущеко Д. В. Предупреждение реперфузионных повреждений сердца крыс с помощью предварительных кратковременных эпизодов ишемии различной длительности // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1997. - Т. 83, № 9. - С. 69-73.

12. Меньшиков В.В. Методики клинических лабораторных исследований. Справочное пособие. М.: Лабора, 2009. - Т.2, - 304с.

13. Лисицын Ю. П. Здоровье населения и современные теории медицины. -М.: Медицина, 1982. 189 с.

14. Новиков В. П. Инфаркт миокарда: патогенез, фармакотерапия, профилактика. СПб.: Лань, 2000. - 335 с.

15. Новикова JI.И. Определение белков острой фазы в клинике методом радиальной иммунодиффузии И Количественное определение белков плазмы человека: Материалы науч.-метод. семинара НИИЭМ им. Г.Н. Габричевского. -М., 1995.-С. 20.

16. Петрищев H.H., Власов Т.Д. Дисфункция эндотелия. Патогенетическое значение и методы коррекции. СПб.: ИИЦ BMA, 2007. - 296 с.

17. Сапрыгин Д.Б. Ферментная диагностика при заболеваниях сердца // Руководство по кардиологии / Под ред. Е.И. Чазова. М., 1982. - С. 506 - 521.

18. Сапрыгин Д.Б., Романов М.Ю. Миокардиальные маркеры // Лаб. медицина. -2000. -№3.-С.13-18.

19. Сапрыгин Д.Б., Романов М.Ю. Миокардиальные маркеры. Традиционные и современные диагностические тест-программы, диагностическая специфичность // Лаб. медицина. -1999. № 2. - С. 10-15.

20. Сидоренко Г. И., Турин А. В. Феномен прерывистой ишемии у человека и его роль в клинических проявлениях ишемической болезни сердца // Кардиология. 1997. - Т. 37, № 10. - С. 4-16.

21. Сыркин А.Л. Инфаркт миокарда. М.: Медицина, 2003. - 466 с.

22. Трифонов И.Р. Биохимические маркеры некроза миокарда. Часть I. Общая характеристика биомаркеров. Их применение для диагностики инфарктамиокарда: обзор современных рекомендаций // Кардиология. 2001. - № 11. -С. 93-98.

23. Филипенко М. Б., Амелюшкина В. А., Короткова А. А. и др. Диагностическое значение определения тропонина Т в крови у больных инфарктом миокарда // Клин. лаб. диагностика. 2003. - № 12. - С. 11-13.

24. Хехт А. Введение в экспериментальные основы современной патологии сердечной мышцы / Пер. с нем. М.: Медицина, 1975. - 503 с.

25. Швец О.И., Мазур Н.А., Танхилевич Б.М. и др. Сердечный тропонин I у больных инфарктом миокарда динамика его содержания в крови и связь с объемами некроза // Кардиология. 1999. - Т.39, № 9. - С.53-56.

26. Швилкин А. В., Левицкий Д. О., Серебрякова Л. И. и др. Метод моделирования окклюзионно-реперфузионного инфаркта миокарда и количественной оценки эффективности ограничения его размеров // Кардиология. 1990. - Т. 30, № 7. - С. 88-91.

27. Шрейдер Е.В., Шахнович P.M., Казначеева Е.И. и др. Сравнительная динамика маркеров воспаления и NT-proBNP при различных вариантах лечения больных с острым коронарным синдромом // Кардиология. — 2008. Т. 48, № 8. - С.20-27.

28. Abendschein D., Seacord L. М., Nohara R. et al. Prompt detection of myocardial injury by assay of creatine kinase isoforms in initial plasma samples // Clin. Cardiol. 1988. - Vol. 11, № 10. -P. 661- 666.

29. Adams J.E., Bodor G.S., Davila-Roman V.G. et al. Cardiac troponin I. A marker with high specificity for cardiac injuiy // Circulation. 1993. - Vol. 88, № 1. -P.101-106.

30. Aillaud M.F., Juhan-Vague I., Alessi M.C., et al. Increased PA-inhibitor levels in the postoperative period—no cause-effect relation with increased Cortisol // Thromb. Haemost. 1985. - Vol. 54, № 2. - P.466-468.

31. Alessi M.C., Juhan-Vague I. Contribution ofPAI-1 in cardiovascular pathology // Arch. Mal. Coeur. Vaiss. 2004. - Vol. 97, № 6. - P.673-678.

32. Antman E., Tanasijevic M., Thompson B. et al. Cardiac-specific troponin I levels to predict the risk of mortality in patients with acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 33, № 18. - P.1342-1349.

33. Antman E.M. The search for replacements for unfractionated heparin // Circulation.-2001.-Vol. 103, № 18.-P. 2310-2314.

34. Ardissino D., Merlini P.A., Ariens R. et al. Tissue factor antigen and activity in human coronary atherosclerotic plaques // Lancet. 1997. - Vol. 349, № 9054. -P.769-771.

35. Bakker A.J., Koelemay M.J., Gorgels J.P. et al. Failure of new biochemical markers to exclude acute myocardial infarction at admission // Lancet. 1993. - Vol. 342, № 8881. - P. 1220-1222.

36. Bauriedel G., Hutter R., Welsch U. et al. Role of smooth muscle cell death in advanced coronary primary lesions: implications for plaque instability // Cardiovasc. Res. 1999. - Vol. 41, № 2. - P.480 - 488.

37. Bertinchant J.P., Larue C., Pernel I. et al . Release kinetics of serum cardiac troponin I in ischaemic myocardial injury // Clin. Biochem. 1996. - Vol. 29, № 6. -P.587-594.

38. Bhayaria V., Henderson A.R. Biochemical markers of myocardial damage // Clin. Biochem. 1995. - Vol. 28, № 1. - P. 1-29.

39. Blann A.D. Endothelial cell activation, injury, damage and dysfunction: separate entities or mutual terms? // Blood Coagul. Fibrinolysis. 2000. - Vol. 11, № 7.-P. 623-630.

40. Buchta R., Pontet M., Fiedkin M. Binding of C-reactive protein to human neutrophils 11FEBS Lett. 1987. - Vol. 211, № 2. - P. 165- 168.

41. Cannon C.P. Advances in the management of acute coronary syndromes // J. Thromb. Trombolysis. 1999. - Vol. 7, № 2. - P. 171-189.

42. Cermak J., Key N., Bach R. et al. C-reactive protein induces human peripheral blood monocyte to synthesize tissue factor // Blood. 1993. - Vol. 82, № 2. - P. 513520.

43. Christenson R.H., Apple F.S., Morgan D.L. et al. Cardiac troponin I measurement with the ACCESS immunoassay system: analytical and clinical performance characteristics // Clin. Chem. 1998. - Vol. 44, № 1. - P. 52-60.

44. Collinson P.O. Troponin T or troponin I or CK-MB (or none?) // Eur Heart J. -1998.-Vol. 19, Suppl. N. P. 16-24.

45. Cook D.C., Mendall M.A., Whincup P.H. et al. C-reactive protein concentration in children: relationship to adiposity and other cardiovascular risk factor // Atherosclerosis. 2000. - Vol. 148, № 1. - P.139-150.

46. Cook N., Julie E., Ridker R. The Effect of Including C-Reactive Protein in Cardiovascular Risk Prediction Models for Women // Ann. Intern. Med. 2006. -Vol. 145, № 1.-P. 21-29.

47. Cummins B., Auckland M.L., Cummins P. Cardiac-specific troponin-I radioimmunoassay in the diagnosis of acute myocardial infarction // Am. Heart J. -1987.-Vol. 13, № 6. P.1333-1344.

48. Danesh J., Wheeler J.G., Hirschfield G.M. et al. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease // N. Engl. J. Med.-2004.-Vol. 350, № 14.-P. 1387-1397.

49. De Beer F.C., Hind C.R.K., Fox K.M. et al. Measurement of serum C-reactive protein concentration in myocardial ischemia and infarction // Br. Heart J. — 1982. -Vol. 47, №3.-P. 239-243.

50. Derosa G., Cicero A.F., Scalise F. et al. Metalloproteinase-2 and -9 in diabetic and nondiabetic subjects during acute coronary syndromes // Endothelium. — 2007. -Vol. 14, № l.-P. 45-51.

51. Doubell A.F., Lazure C., Charbonneau C. et al. Identification and immunolocalization of annexins V and VI, the major cardiac annexins, in rat heart // Cardiovasc. Res. 1993. - Vol. 27, № 7. -P.1359-1367.

52. Downey J. M., Cohen M. V. Reducing infarct size in the setting of acute myocardial infarction // Prog. Cardiovasc. Dis. 2006. - Vol. 48, № 5. - P. 363-371.

53. Dumont E.A., Reutelingsperger C.P.M., Smits J.F.M. et al. Real-time imaging of apoptotic cell-membrane changes at the single-cell level in the beating murine heart//Nat. Med.-2001.-Vol. 7, № 12.-P. 1352-1355.

54. Eggers K.M., Lagerqvist B., Venge P. et al. Persistent cardiac troponin I elevation in stabilized patients after an episode of acute coronary syndrome predicts long-term mortality // Circulation. 2007. - Vol. 116, № 17. - p. 1907-1914.

55. Eisenstein E. L., Shaw L. K., Anstrom K. J. et al. Assessing the clinical and economic burden of coronary artery disease: 1986-1998 // Med. Care. 2001. - Vol. 39, № 8.-P. 824-835.

56. Fishbein M. C., Meerbaum S., Rit J. et al. Early phase acute myocardial infarction size quantification: validation of the tripheniltetrazolium chloride tissue enzyme staining technique // Am. Heart J. 1981. - Vol. 101, № 5. - P. 593-600

57. Fuster V., Badimon .L, Badimon J J. et al. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes (2) // N. Engl. J. Med. 1992. -Vol. 326, №5.-310-318.

58. Fuster V., Badimon L., Badimon J.J. et al. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes (1) // N. Engl. J. Med. 1992. - Vol. 326, № 4. - P.242-250.

59. Gella F.J., Olivella T., Cruz Pastor M. et al. A simple procedure for routine determination of aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase with pyridoxal phosphate // Clin. Chim. Acta. 1985. - Vol. 153, № 3. - 241-247.

60. Gerhardt W., Waldenstom R., Horder M. et al. Creatine kinase and B-subunit activity in serum in cases of suspected myocardial infarction // Clin. Chem. 1982. -Vol. 28, №2. -P. 277-283.

61. Gerhardt W., Waldenstrom G. Creatine kinase B-subunit activity in serum after immunoinhibition of M-subunit activity // Clin. Chem. 1979. - Vol. 25, № 7. - P. 1274-1279.

62. Gho B.C., Schoemaker R.G., van den Doel M.A. et al. Myocardial protection by brief ischemia in noncardiac tissue // Circulation. 1996. - Vol. 94, № 9. - P. 2193—2200.

63. Gibbons R. J., Valeti U. S., Araoz P. A. et al. The quantification of infarct size //J. Am. Coll. Cardiol. -2004. Vol. 44, № 8. - P. 1533-1542.

64. Goldstein J.A., Demetriou D., Grines C.L. et al. Multiple complex coronary plaques in patients with acute myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343, № 13.-P. 915-922.

65. Hafner G., Thome-Kromer B., Schaube J. et al. Cardiac troponins m serum in chronic renal failure // Clin. Chem. 1992. - Vol. 40, № 9. - P.1790-1791.

66. Halpern M. The dual blood supply of the rat heart. // Am. J. Anat. 1957. -Vol. 101, № l.-P. 1-15.

67. Hamm C.W., Katus H.A. New biochemical markers for myocardial cell injury // Curr. Opin. Cardiol. 1995. - Vol. 10, № 4. - P. 355- 360.

68. Hamm CW., Braunwald E. A classification of unstable angina revisited // Circulation. 2000. - Vol. 102, № 1. - P. 118 - 122.

69. Hamm C.W. Troponin T: a new marker for myocardial cell injury (editorial) // Ann. Med. 1994. - Vol. 26, № 5. -P. 319-320.

70. Harrison D.G. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 100, № 9. p. 23-27.

71. Heeschen C., Hamm C.W., Bruemmer J. et al. Predective value of C-reactive protein and troponin T in patients with unstable angina: a comparative analysis // J. Am. Coll. Cardiol. -2000. Vol. 35, № 6. - P.1535-1542.

72. Heimburger R. F. Injection into pericardial sac and ligation of coronary artery of the rat // Arch. Surg. 1946. - № 52. - P. 677-689.

73. Heitzer T., Schlinzig T., Krohn K. et al. Endothelial dysfunction, oxidative stress and risk of cardiovascular events in patients with coronary disease // Circulation. 2001. - Vol. 104, № 22. - P.2673-2678.

74. Hofstra L., Liem I.H, Dumont E.A. et al. Visualisation of cell death in vivo in patients with acute myocardial infarction // Lancet. 2000. - Vol. 356, № 9225. -P.209-212.

75. Jaffe A., Babuin L, Apple F. Biomarkers in Acute Cardiac Disease // Am. Coll. Cardiol. 2006. - Vol. 48, № 1. - P. 1-11.

76. Jaffe A., Scrota H., Grace A. et al. Diagnostic changes creatine kinase isoforms early after the onset of acute myocardial infarction // Circulation. -1986. -Vol. 74, № l.-P. 105-109.

77. Jaffe A.S., Ravkilde J., Roberts R., et al. It's time for a change to a troponin standard // Circulation. 2000. - Vol. 102, № 11. - P.1216-1220.

78. Jamison J.N., Nilsson T.K., Olofsson B.O. Tissue plasminogen activator and other risk factors as predictors of cardiovascular events in patients with severe angina pectoris // Eur. Heart J. Med. 1991. - Vol. 12, № 2. - P. 157-161.

79. Jialal I., Devaraj S., Venogupal S.K. C-reactive protein: risk marker or mediator in atherothrombosis? // Hypertension. 2004. - Vol. 44, № 1. - P. 6-11.

80. Johns T. N., Olson B. J. Experimental myocardial infarction. A method of coronary occlusion in small animals // Ann. Surg. 1954. - Vol. 140, № 5. - P. 675681.

81. Kaneko N., Matsuda R., Toda M. et al. Inhibition of annexin V-dependent Ca2 movement in large unilamellar vesicles by K201, a new 1,4-benzothiazepine derivative // Biochim. Biophys. Acta. 1997. - Vol. 1330, № 1. - P. 1-7.

82. Kaneko N., Matsuda R., Hosoda S. et al. Measurement of plasma annexin V by ELISA in the early detection of acute myocardial infarction // Clin. Chim. Acta. -1996.-Vol. 251, № 1. P.65- 80.

83. Kaneko N., Matsuda R., Chiwaki F. et al. Purification of cardiac annexin V from the beagle dog heart and changes in its localization in the ischemic rat heart // Heart Vessels. -1994. Vol. 9, № 3. -P.148-154.

84. Karmen A., Wroblewski F., Ladne J. S. Transaminase activity in human blood //J. Clin. Invest.- 1955.-Vol. 34, № l.-P. 126-133.

85. Kauf T. L., Velazquez E. J., Crosslin D. R. et al. The cost of acute myocardial infarction in the new millennium: evidence from a multinational registry // Am. Heart J.-2006.-Vol. 151, № l.-P. 206-212.

86. Kin H., Zhao Z. Q., Sun H. Y. et al. Postconditioning attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury by inhibiting events in the early minutes of reperfusion // Cardiovasc. Res. -2004. -Vol. 62, № 1. P. 74-85.

87. Kinlay S., Schwartz G.G., Olsson A.G. et al. Inflammation, statin therapy, and risk of stroke after an acute coronary syndrome in the MIRACL study//Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2008.-Vol.28, №1. - P. 142-147.

88. Kloner R. A., Bolli R., Marban E. et al. Medical and cellular implications of stunning, hibernation and preconditioning: an NHLBI workshop special report. // Circulation. 1998. - Vol. 97, № 18. - P. 1848-1867.

89. Kloner R. A., Rezkalla S. H. Cardiac protection during acute myocardial infarction: where do we stand in 2004? // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. - Vol. 44, № 2.-P. 276-286.

90. Kühr L.P., Baum H., Schweigert R. et al. Evaluation of a rapid, quantitative cardiac troponin I immunoassay // Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1997. - Vol. 35, № 5. - P.399-404.

91. Kushner I., Broder M.L., Karp D. Control of the acute phase response. Serum C-reactive protein kinetics after acute myocardial infarction // J. Clin. Invest. 1978.- Vol. 61, № 2. P. 23 5-242.

92. Lagrand W.K., Niessen H.W.M., Wolbink G.J. et al. C-reactive protein localizes with complement in human heart during acute myocardial infarction // Circulation. 1997. - Vol. 95, № 1. - P. 97-103.

93. Lavoinne A., Hue G. Serum cardiac troponins I and T in early posttraumatic rhabdomyolysis // Clin. Chem. 1998. - Vol. 44, № 3. - P. 667-668.

94. Lee T.H., Weisberg M.C., Cook E.F. et al. Evaluation of creatine kinase and creatine kinase-MB for diagnosing myocardial infarction. Clinical impact in the emergency room // Arch. Intern. Med. 1987. - Vol. 147, № 1. - P. 115-121.

95. Lee T.H., Goldman L. Serum enzyme assays in the diagnosis of acute myocardial infarction. Recommendations based on a quantitative analysis // Ann. Intern. Med. 1986. - Vol. 105, № 2. -P. 221-233.

96. Lee R.T., Libby P. The unstable atheroma // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 1997.-Vol. 17, № 10.-P. 1859-1867.

97. Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes // Circulation. 2001- Vol. 104, № 3. - P. 365-372.

98. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes // Circulation. -1995.-Vol. 91, № 11.-P. 2844-2850.

99. Libby P., Ridker P. M. Novel inflammatory markers of coronary risk. Circulation.-1999.-Vol. 100, № 11.-P. 1148-1150.

100. Libby P., Aikawa M. Stabilization of atherosclerotic plaques: new mechanisms and clinical targets // Nat. Med. 2002. - Vol. 8, № 11. - P. 1257-1262.

101. Lindahl B., Toss H., Siegbahn A. et al. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery desease // N. Eng. J. Med. 2000. - Vol. 343, № 16. - P. 1139-1147.

102. Lloyd-Jones D., Liu K., Tian L. et al. Narrativ Review: Assesment of C-Reactive Protein in Risk Prediction for Cardiovascular Disease // Ann. Interm. Med. -2006.-Vol. 145, № 1.-P. 35-42.

103. Lopez A. D., Murrau C. C. The global burden disease, 1990-2020 // Nat. Med.- 1998.-Vol. 4,№ 11.-P. 1241-1243.

104. Loughlin S., Kzijnen P., Jblonsky D. et al. Diagnostic efficiency of lactate dehydrogenase isoenzyme 1 ratios in serum after myocardial infarction // Clin. Chem.- 1988.-Vol. 34, № 10.-P. 1960-1965.

105. Mair J. Progress in myocardial damage detection: new bio chemical markers for clinicians //Grit. Rev. Clin. Lab. Sci. 1997. - Vol. 3, № 1. - p.1-66.

106. Maseri A., Cianflone D. Inflammation in acute coronary syndromes // Eur. Heart J. 2002. - Vol. 4, Suppl. B. - P. 8-13.

107. Matsuda R., Kaneko N., Kikuchi M. et al. Clinical significance of measurement of plasma annexin V concentration of patients in the emergency room // Resuscitation. -2003. Vol. 57, № 2. -P.171-177.

108. Matsuda R., Kaneko N., Horikawa Y. Presence and comparison of Ca2 transport activity of annexins I, II, V and VI in large unilamellar vesicles // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. - Vol. 237, № 3. -P.499-503.

109. Moreno P.R. Atherothrombosis: the global approach for a global disease. Pathophysiology of atherothrombosis. Highlights monograph from an International expert meeting on atherombosis. Milan, 1998. - 25 p.

110. Munkvad S., Gram J., Jespersen J. A depression of active tissue plasminogen activator in plasma characterizes patient with unstable angina pectoris who develop myocardial infarction // Eur. Heart J. 1990. - Vol. 11, № 6.-P.525-528.

111. Ohlmann P., Jaquemin L., Morel O. et al. Prognostic value of C-reactive protein and cardiac troponin I in primary percutaneous intervention for ST-elevation myocardial infarction // Am. Heart. J. 2006. - Vol. 152, № 6. - P. - 1161-1167.

112. Ohman E.M., Armstrong P.W., Christenson R.H. et al. Cardiac troponin T levels for risk stratification in acute myocardial ischemia. GUSTO IIA Investigators //N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 335, № 18. - P. 1333 -1341.

113. Pell T. J., Baxter G. F., Yellon D. M. et al. Renal ischemia preconditions myocardium: role of adenosine receptors and ATP—sensitive potassium channels // Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 275, № 5, Pt. 2. - P. H1542-H1547.

114. Pepys M.B., Rowe I.F., Baltz M.L. C-reactive protein: binding to lipids and lipoproteins // Int. Rev. Exp. Pathol. 1985. - № 27. - P.83-111.

115. Pesce M.A. The CK isoenzymes: Findings and their meaning // Lab.management. 1982. - Vol. 20, № 1. - P.25-37.

116. Pietila K., Hermens W.T., Harmoinen A. et al. Comparison of peak serum C-reactive protein and hydroxybutirate dehydrogenase levels in patients with alterplase and streptokinase // Am. J Cardiol. 1997. - Vol. 80, № 8. - P. 1075-1077.

117. Price C.P., Trull A.K., Berry D. et al. Development and validation of a paticle-enchanced turbidimetric immunoassay for C-reactive protein // J. Immunol. Methods. 1987. - Vol. 99, № 2. - P.205-211.

118. Rader D.J. Inflammatory markers of coronary risk // N. Eng. J. Med. 2000. -Vol. 343, № 16. -P.l 179 -1182.

119. Rajappa M., Sharma A. Biomarkers of cardiac injury: an update // Angiology. -2005. Vol. 56, № 6. - P. 677-691.

120. Rao S.V., Kaul P.R., Liao L. et al. Association between bleeding, blood transfusion, and costs among patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes //Am. Heart J. 2008. -Vol.155,№ 2. -P.369-374.

121. Raynal P., Pollard H.B. Annexins: the problem of assessing the biological role for a gene family of multifunctional calcium- and phospholipid-binding proteins // Biochim. Biophys. Acta. 1994. - Vol. 1197, № 1. - P.63-93.

122. Reynolds G.D., Vance R.P. C-reactive protein immunogistologically localisation in normal and atherosclerotic human aorta // Arch. Pathol. Lab. Med. -1987.-Vol. Ill, № 3. -P.265-269.

123. Ridker P.M., Vaughan D.E., Stampfer M.J. et al. Endogenous tissue-type plasminogen activator and risk of myocardial infarction // Lancet. -1993. -Vol. 341, № 8854.-P.l 165-1168.

124. Ridker P.M. High-sensetive C-reactive protein. Potetial adjiunct for global risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease // Circulation. 2001. -Vol. 103, № 13. -P.1813-1818.

125. Ridker P.M., Hennekens C.H., Cerskus A. et al. Plasma concentration of cross-linked fibrin degradation product (d-dimer) and risk of future myocardial infarction among apparently healthy men // Circulation. 1994-Vol. 90, № 5. - P.223 6-2240.

126. Ridker P.M., Buring J.E., Shin J. et al. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women // Circulation. 1998. - Vol. 98, № 8. - P.731-733.

127. Rott D., Leibowitz D., Finci-Yeheskel Z. et al. The relationship of plasminogen activator inhibitor-1 levels to the ST deviation pattern of acute myocardial infarction // Cardiology. 2009. - Vol. 112, № 1. - P. 56-59.

128. Sanz J., Moreno P., Fuster V. The Year in Atherothrombosis // J. Am. Coll. Cardiol. -2006. Vol. 51, № 9. - P. 944-955.

129. Savonitto S., Ardissino D., Granger C.B. et al. Prognostic value of admission electrocardiogram in acute coronary syndromes // JAMA. 1999. - Vol. 281, № 8. -P. 707-713.

130. Scarabelli T.M., Knight R., Stephanou A. et al. Clinical implications of apoptosis in ischemic myocardium // Curr. Probl. Cardiol. 2006. -Vol. 31, № 3. -P. 181-264.

131. Selye H., Bajusz E., Grasso S., Mendell P. Simple techniques for the surgical occlusion of coronary vessels in the rat // Angiology. 1960. - Vol. 11, № 5. - P. 398-407.

132. Sgarbossa E.B., Pinski S.L., Barbagelata A. et al Electrocardiographic diagnosis of evolving acute myocardial infarction in the presence of left bundle branch block 11 N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334, № 8. - P. 481-487.

133. Shine B., de Beer F.C., Perys M.B. Solid phase radioimmunoassays for C-reactive protein // Clin. Chim. Acta. 1981. - Vol. 117, № 1. - P. 13-23.

134. Slater D.K., Hlatky M.A., Mark D.B. et al. Outcome in suspected acute myocardial infarction with normal or minimally abnormal admission electrocardiographic findings // Amer. J. Cardiol. 1987. -Vol. 60, № 10. - P. 766770.

135. Smith F.B., Lee A.J., Fowkes F.G.R. et al. Hemostatic factor as predictor of ischaemic heart disease and stroke in the Edinburg Artery Study // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. -Vol. 17, № 11. - P.3321-3325.

136. Solymoss B.C., Bourassa M.G., Wesolowska E. et al. The role of cardiac troponin T and other new biochemical markers in evaluation and risk stratification of patients with acute chest pain syndromes // Clin. Cardiol. 1997. - Vol. 20, № 11. -P. 934-942.

137. Spodick D.H. Decreased recognition of the post-myocardial infarction (Dressier) syndrome in the postinfarct setting: does it masquerade as "idiopathic pericarditis" following silent infarcts? // Chest. 2004. - Vol. 126, № 5. - P. 14101411.

138. Sulfi S., Timmis A. Heart failure complicating acute myocardial infarction in patients with diabetes: pathophysiology and management strategies // Br. J. Diabetes Vase. Dis. -2006. Vol. 6, № 5. - P. 191-196.

139. Sweeney J.C., Cody M., O'Sullivan P. et al. Women's early warning symptoms of acute myocardial infarction // Circulation. 2003. - Vol. 108, № 21. - P. 26192623.

140. Szasz G., Gruber W., Bernt E. Creatine kinase in serum: 1. Determination of optimum reaction conditions // Clin. Chem. 1976. - Vol. 22, № 5. - P. 650-656.

141. Tait J.F., Glibson D. Measurement of membrane phospholipids asymmetry in normal and sickle-cell erythrocytes by means of annexin V binding // J. Lab. Clin. Med. -1994. Vol. 123, № 5. - P.741-748.

142. Thygesen K., Alpert J.S., White H.D. on behalf of the Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Redefinition of Myocardial Infarction. Universal definition of myocardial infarction // Eur. Heart. J. 2007. - Vol. 28, № 20.-P. 2525-2538.

143. Tomoda H., Aoki N. Prognostic value of C-reactive protein levels within 6 hours after the onset of acute myocardial infarction // Am. Heart J. 2000. -Vol. 140, № 2. -P.324-328.

144. Toschi V., Gallo R., Lettino M. et al. Tissue factor modulates the thrombogenecity of human atherosclerotic plaques // Circulation. 1997. -Vol. 95, № 3. -P.594-599.

145. Vasudevan G., Mercer D. W., Varat M. A. Lactic dehydrogenase isoenzyme determination in the diagnosis of acute myocardial infarction // Circulation. — 1978. -Vol. 57, № 6. P. 1055-1077.

146. Verheugt F.W., ten Cate J.W., Sturk A. et al. Tissue plasminogen activator activity and inhibition in acute myocardial infarction and angiographically normal coronary arteries //Am. J. Cardiol. 1987. - Vol. 59, № 12. - P. 1075-1079.

147. Vigo C. Effect of C-reactive protein on platelet-activating factor induced platelet aggregation and membrane stabilization // J. Biol. Chem. 1985. - Vol. 260, № 6. -P.341-3422.

148. Volanakis J.E. Complement activation by C-reactive protein complexes //Ann. N.Y. Acad. Sci. 1982. - № 389. - P.235-250.

149. Volanakis J.E., Narkates A.J. Interaction of C-reactive protein with artificial phosphatidyl-choline bilayers and complement // J. Immunol. 1981. - Vol. 126, № 5.-P. 1820-1825.

150. Wang Y. P., Maeta H., Mizoguchi K. et al. Intestinal ischemia preconditions myocardium: role of protein kinase C and mitochondrial K(ATP) channel // Cardiovasc. Res. 2002. - Vol. 55, № 3. - P. 576-582.

151. Winter R. J., Koster R. W., Sturk A. et al. Value of myoglobin, troponin T, and CK-MBmass in ruling out an acute myocardial infarction in the emergency room // Circulation. 1995. - Vol. 92, № 12. - P. 3401-3407.

152. Wolbink G.J., Brouwer M.C., Buysmann S. et al. CRP-mediated activation of complement in vitro // J. Immunol. 1996. - Vol. 157, № 1. - P.473-480.

153. Wu A.H.B., Feng Y.J. Biochemical differences between cTnT and cTnl and their significance for diagnosis of acute coronary syndromes // Eur.J.Cardiol. 1998. -Vol. 19.-P. 25-29.

154. Wu A.H.B., Feng Y.J., Moore R. et al. Characterisation of cardiac troponin sub unit release into serum after acute myocardial infarction and comparison of assays for troponin T and I // Clin. Chem. 1998. - Vol. 44. - P. 1198-1208.

155. Wurzburg U., Hennrich N., Orth H.D. et al. Quantitative determination of creatine kinase isoenzyme catalytic concentrations in serum using immunological methods. //J.Clin. Chem. Clin. Biochem. 1977. - Vol. 15, № 3. - P. 131-137.

156. Yan J., Huang Z., Liu R. et al. A study on reserve capacity of endothelial tissue plasminogen activator in patients with acute coronary syndrome // Zhonghua Nei Ke ZaZhi. 1999. -Vol. 38, № 12. -P.817-820.

157. Yip H.K., Wu C.J., Chang H.W. et al. Levels and values of serum high-sensitivity C-reactive protein within 6 hours after the onset of acute myocardial infarction // Chest. 2004. -Vol. 126, № 5. -P. 1417-1422.

158. Young D.S. Effects of drugs on clinical laboratory tests // Ann. Clin. Biochem. 1997. - Vol. 34, № 6. - P. 579-581.

159. Zalewski A., Shi Y., Nardone d. et al. Evidence for reduced Fibrinolytic Activity in Unstable Angina at rest. Clinical, Biochemical and Angiographic Correlates// Circulation. 1991. - Vol. 83, № 5. - P. 1685-1691.

160. Zhao Z. Q., Corvera J. S., Halkos M. E. et al. Inhibition of myocardial injury by ischemic postconditioning during reperfusion: comparison with ischemic preconditioning // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003. - Vol. 285, № 2. - P. H579-H588.

161. Zimmerman J., Fromm R., Meyer D. et al. Diagnostic marker cooperative study for the diagnosis of myocardial infarction // Circulation. 1999. - Vol. 99, № 13. -P. 1671-1677.

162. Zweig M.H., Campbell G. ROC Plots: A Fundamental Evaluation Tool in Clinical Medicine // Clin. Chem. 1993. - Vol. 39, № 4. - P. 25-37.

163. Kinlay S., Schwartz G.G., Olsson A.G. et al. Inflammation, statin therapy, and risk of stroke after an acute coronary syndrome in the MIRACL study//Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -Vol.28, №1. P. 142-147.

164. Rao S.V., Kaul P.R., Liao L. et al. Association between bleeding, blood transfusion, and costs among patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes //Am. Heart J. 2008. -Vol.155,№ 2. -P.369-374.