Ингибитор bcr/abl-тирозинкиназы в лечении больных хроническим миелолейкозом, резистентных к интерферону-а тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Дружкова, Галина Анатольевна

• Дружкова, Галина Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дружкова, Галина Анатольевна

Оглавление

Список сокращений

Введение

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления о патогенезе ХМЛ.

1.1.1. Строение Филадельфийской хромосомы.

1.1.2. Функциональные домены BCR-ABL

1.1.2. Ген BCR-ABL

1.1.3. Ген ABL-BCR

1.1.4. Влияние BCR-ABL на внутриклеточные 17 сигнальные пути.

1.1.5. Аберрантная адгезия при ХМЛ.

1.2 Лечение хронической фазы ХМЛ.

1.3 Прогностические факторы, влияющие на выживаемость и 24 ответ на терапию в хронической стадии ХМЛ.

1.3.1 Клиническая гетерогенность заболевания.

1.3.2 Молекулярная гетерогенность заболевания.

1.4 Иматиниб мезилат в лечении больных в хронической 27 фазе ХМЛ.

1.4.1 Механизм действия.

1.4.2. Клинические испытания

1.4.3. Результаты международного рандомизированного 31 исследования «интерферон против STI571».

1.4.4. Резистентность к иматиниб мезилату.

1.4.5. Пути преодоления резистентности к иматиниб 34 мезилату.

1.5 Нейтропения и инфекции у больных в хронической фазе 38 ХМЛ при терапии иматиниб мезилатом.

ГЛАВА П. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Характеристика больных.

2.2 Назначение исследуемого препарата

2.3 Изменение дозы иматиниб мезилата.

2.4 Оценка эффективности терапии иматиниб мезилата.

2.5 Статистическая обработка данных.

ГЛАВА Ш. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Гематологический ответ.

3.1.1. Гематологическая прогрессия.

3.2. Цитогенетический ответ.

3.2.1 Стабильность полного цитогенетического ответа

3.2.2 Прогностические факторы, влияющие на 62 достижение БЦО.

3.2.3 Цитогенетический ответ у больных после 71 аутотрансплантации стволовых клеток крови.

3.2.4 Цитогенетическая прогрессия на фоне терапии 72 иматиниб мезилатом.

3.2.5 Дополнительные хромосомные аберрации, 74 возникшие на фоне терапии иматиниб мезилатом.

3.3. Выживаемость.

3.3.1 Прогностические факторы и выживаемость.

3.3.2 Цитогенетический ответ и выживаемость

3.4 Переносимость иматиниб мезилата и побочные эффекты.

3.4.1 Гематологическая токсичность.

3.4.2 Негематологическая токсичность.

3.5 Анализ результатов изменения дозы иматиниб мезилата.

3.6 Медико-социальные аспекты терапии иматиниб 105 мезилатом.

3.7 Анализ инфекционных осложнений у больных в ХФ ХМЛ.

ГЛАВА IV. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. 117 ВЫВОДЫ. 126 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. 128 Список литературы. 130 Приложение.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

АЛТ - аланинаминотрансфераза ACT - аспартатаминотрансфераза АТФ - аденозинтрифосфат

АутоТСКК - аутотрансплантация стволовых клеток периферической крови

АЧН — абсолютное число нейтрофилов БК - бластный криз

БЦО — большой цитогенетический ответ

ИМ - иматиниб мезилат

ИФ-а - альфа-интерферон

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

МДЦ - малые дозы цитозин-арабанозида мРНК - матричная РНК

МЦО - малый цитогенетический ответ

КМ - костный мозг

ПК - периферическая кровь

ПКГР - полная клинико-гематологическая ремиссия ПХТ - полихимиотерапия ПЦО - полный цитогенетический ответ СКК - стволовые клетки крови ТКМ - трансплантация костного мозга ФА - фаза акселерации ХМЛ - хронический миелоидный лейкоз XT - химиотерапия ХФ - хроническая фаза ЦГО - цитогенетический ответ ЧЦО - частичный цитогенетический ответ ЩФ - щелочная фосфатаза

Вар-1- BCR-ассоциированный протеин 1 BCL-2 - семейство генов, регулирующих апоптоз

ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) - Восточная коопереативная онкологическая группа

ERK (extracellular signal regulated kinase) - система киназ, входящая в сигнальный путь RAS

Fac (focal adliesion kinase) - центральная киназа адгезии FISH - флуоресцентная гибридизация in situ GIST - (gastrointestinal stromal tumors), гасгроинтестинальные стромальные опухоли

GM-CSF-гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

Grb-2 (growth receptor-bound protein 2) — ключевой протеин сигнального пути RAS

IL-3 - интерлейкин

JAK-STAT (Janus kinase - signal transducers and activators of transcription) -семейство тирозинкиназ, регулирующих процессы транскрипции ДНК JNK (JUN-terminal kinase) - система киназ, входящая в сигнальный путь RAS

МАРК (mitogen-activated protein kinases) - система киназ, входящая в сигнальный путь RAS - сигнальный путь, осуществляющий контроль за клеточной пролиферацией и дифференцировкой

MYC-онкоген, контролирующий процессы клеточной пролиферации и дифференцировки STAT (signal transducers and activators of transcriptions) -семейство ядерных транскрипционных факторов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ингибитор bcr/abl-тирозинкиназы в лечении больных хроническим миелолейкозом, резистентных к интерферону-а»

Актуальность темы исследования.

Хронический миелолейкоз - клональное миелопролиферативное заболевание, в основе которого лежит неопластическая трансформация плюрипотентной стволовой клетки. Для ХМЛ характерна специфическая генетическая аномалия - «Филадельфийская хромосома» (Ph'-хромосома), образующаяся в результате реципрокной транслокации между 9 и 22 хромосомами. Следствием этой транслокации является образование химерного гена BCR/ABL, кодирующего цитоплазматический белок р210, обладающий повышенной тирозинкиназной активностью и запускающий каскад патологических реакций, лежащих в основе патогенеза ХМЛ [157]. До настоящего времени единственным методом терапии, позволяющим надеяться на выздоровление, является аллогенная трансплантация костного мозга, однако, она может быть выполнена не более чем 22% всех больных ХМЛ, и не более чем 18% больных могут быть излечены с ее помощью [76].

Терапия химиопрепаратами (гидроксимочевина, бусульфан) позволяет некоторое время обеспечивать клинический и гематологический контроль, но случаи достижения цитогенетического ответа являются казуистическими, больные погибают от прогрессирования заболевания через 36-60 мес.

До настоящего времени интерферонсодержащие режимы терапии ХМЛ являлись стандартным методом лечения больных с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ, не имеющих совместимого донора костного мозга [162]. ИФ-а до настоящего времени являлся единственным препаратом, позволяющим получать большой цитогенетический ответ у 10-38% пациентов и обеспечивающим увеличение сроков выживаемости по сравнению с химиотерапией [38, 172]. Однако у подавляющего большинства больных со временем развивается резистентность к ИФ-а и прогрессирование заболевания в терминальную фазу.

В 1998г. впервые применен в клинической практике препарат иматиниб мезилат (STI571, гливек), который является селективным ингибитором bcr-аЫ-тирозинкиназы, играющей ключевую роль в развитии XMJI. В исследованиях in vitro и in vivo на животных моделях показано, что препарат селективно ингибирует пролиферацию bcr-abl-позитивных клеток и обладает мощным противоопухолевым эффектом. В зарубежных клинических исследованиях I и П фазы показана высокая эффективность ИМ у рефрактерных к ИФ-а больных в хронической фазе XMJI. Терапия ИМ в качестве второй линии позволила получить не только гематологическую ремиссию, но и цитогенетический ответ (в 55% случаев большой и 36%-полный) [102, 103]. Однако, стабильность полученных результатов, возможность длительного подавления Ph'-позитивного клона и взаимосвязь цитогенетического ответа с выживаемостью остаются неизученными. Для выбора тактики лечения целесообразно выделить клинико-гематологические параметры, позволяющие прогнозировать результаты терапии ИМ. Кроме того, в связи с развивающейся в ряде случаев миелосупрессией на фоне приема ИМ, нельзя исключить возможность увеличения при этом частоты инфекционных осложнений. В настоящее время в литературе практически нет сведений о частоте инфекционных осложнений и тактике ведения больных с частыми эпизодами нейтропении при терапии ИМ.

Цель исследования.

Оценить эффективность молекулярно-направленной терапии иматиниб мезилатом больных в хронической стадии хронического миелолейкоза при резистентности или непереносимости предшествующей терапии препаратами интерфероном-а.

Задачи исследования:

1. Оценить частоту и длительность клинико-гематологической ремиссии у больных, получавших лечение иматиниб мезилатом в качестве препарата второй линии.

2. Рассчитать основные показатели выживаемости (общую, выживаемость без прогрессии), оценить ежегодную летальность и темпы прогрессирования на фоне монотерапии иматинибом.

3. Проанализировать возможность частичного и полного восстановления Ph'-негативного гемопоэза у больных в хронической стадии хронического миелолейкоза в процессе терапии иматиниб мезилатом, оценить стабильность цитогенетического ответа.

4. Оценить взаимосвязь большого и полного цитогенетического ответа, полученного при терапии иматинибом, с выживаемостью.

5. Выявить факторы, влияющие на частоту достижения большого цитогенетического ответа при терапии иматинибом.

6. Проанализировать побочные эффекты лечения иматиниб мезилатом, их частоту и выраженность.

7. Сопоставить частоту развития инфекционных заболеваний у пациентов в хронической фазе хронического миелолейкоза на фоне терапии иматиниб мезилатом и интерфероном-а и в контрольной группе здоровых людей.

Научная новизна.

Выявлено длительное сохранение остаточного пула Ph'-негативных клеток у больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза и возможность его полного восстановления при терапии ингибитором Ьсг/аЫ-тирозинкиназы.

Показано замедление темпов прогрессирования заболевания и увеличение трехлетней выживаемости при восстановлении Ph'-негативного кроветворения на фоне терапии иматиниб мезилатом.

Установлено, что в поздней хронической фазе при монотерапии иматиниб мезилатом в качестве препарата второй линии полной элиминации Ph'-позитивного клона не происходит, и для поддержания цитогенетического ответа необходим постоянный прием препарата.

Выявлено, что увеличение дозы иматиниб мезилата позволяет преодолеть первичную цитогенетическую резистентность у 25% больных.

Практическая значимость.

Показана высокая эффективность и безопасность препарата с направленным патогенетическим механизмом действия у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза после неэффективной терапии препаратами интерферона-а. Доказано, что у данной группы больных с неблагоприятным прогнозом в подавляющем большинстве случаев удается получить стойкую полную клинико-гематологическую ремиссию, а также стабильное уменьшение Ph'-положительных клеток в костном мозге.

В ходе исследования разработана тактика ведения больных в хронической фазе XMJI при терапии специфическим ингибитором bcr/abl-тирозинкиназы - иматиниб мезилатом.

Проанализирована сопоставимость различных клинико-лабораторных параметров, отражающих состояние кроветворения на момент начала терапии иматиниб мезилатом, с частотой достижения большого цитогенетического ответа. На основе этого анализа выделена группа больных с высокой степенью вероятности резистентности к иматиниб мезилату, у которых требуется изначальная интенсификация терапии.

Показано, что у больных, получающих лечение иматиниб мезилатом, в периоды нейтропении не происходит увеличения частоты развития инфекционных эпизодов, в связи с чем медикаментозной профилактики инфекций и госпитализации не требуется.

Разработан и использован опросник для больных, получающих иматиниб мезилат или препараты интерферона-а для сбора информации о всех видах медицинской помощи, оказываемой пациентам по основному заболеванию, сопутствующей патологии, в том числе, острым инфекционным процессам, а также о всех видах потери трудоспособности. Данные опросника планируется использовать для расчета прямых медицинских затрат при фармакоэкономическом анализе эффективности иматиниб мезилата в сравнении с интерфероном-а.

Внедрение результатов работы в практику.

Результаты исследований явились основанием для регистрации иматиниб мезилата в России, внедрения его в клиническую практику гематологической службы страны. На основе полученных в ходе исследования данных разработаны практические рекомендации для врачей-гематологов, планирующих использование иматиниб мезилата у больных с непереносимостью препаратов интерферона-а или с развившейся к ним резистентностью.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Дружкова, Галина Анатольевна

ВЫВОДЫ.

1. Специфический ингибитор Ьсг/аЫ-тирозинкиназы высокоэффективен при терапии больных в хронической фазе хронического миелолейкоза при резистентности к интерферону-а или его непереносимости.

2. Ингибитор Ьсг/аЫ-тирозинкиназы обладает способностью быстро индуцировать полную клинико-гематологической ремиссию у подавляющего большинства (97%) больных, которая остается стабильной у 86% пациентов при медиане наблюдения 40,3 мес.

3. Молекулярно-направленнная терапия дает возможность достичь выраженного подавления Ph'-позитивного клона (большого цитогенетического ответа) у 57% больных. У 48% стало возможным достижение полного восстановления Ph'-негативного кроветворения. Потеря большого цитогенетического ответа является редким событием, в данном исследовании не превышавшем 4%.

4. Полный цитогенетический ответ, достигнутый при терапии ингибитором Ьсг/аЫ-тирозинкиназы у больных ХМЛ после неуспешной терапии интерфероном-а не является стабильным: у 84% больных, его достигших, при динамическом наблюдении периодически выявляется остаточное количество Ph'-позитивных клеток, что свидетельствует в пользу необходимости постоянной терапии.

5. Цитогенетический ответ является благоприятным признаком, ассоциированным со снижением летальности и темпов прогрессирования: показатели общей выживаемости и выживаемости без прогрессии для больных с полным цитогенетическим ответом составляют 100% и 97%, тогда как для больных без цитогенетического ответа - только 48% и 30% соответственно.

6. Благоприятными факторами для достижения большого цитогенетического ответа являются: наличие в анамнезе цитогенетического ответа при лечении интерфероном-а, длительность заболевания менее 12 месяцев до начала лечения ингибитором bcr/ablтирозинкиназы. С увеличением времени от установления диагноза до начала лечения ингибитором bcr/аЫ-тирозинкиназы вероятность достижения большого и полного цитогенетического ответа уменьшается.

7. Показана хорошая переносимость терапии, низкий уровень токсичности Ш-IV степени. Наиболее частым побочным эффектом терапии являются нейтропения и тромбоцитопения (54% и 44% соответственно). Длительные повторные эпизоды нейтропении и тромбоцитопении приводят к уменьшению эффективности терапии -снижению частоты большого цитогенетического ответа.

8. У пациентов, получающих лечение ингибитором bcr/abl-тирозинкиназы, частота инфекционных эпизодов не превышает таковую в группе лиц без гематологических заболеваний. При развитии нейтропении Ш степени учащения возникновения инфекций не происходит, в связи с чем не требуется проведения профилактической терапии и госпитализации больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Рекомендуется назначение иматиниба в ранние сроки после установления диагноза хронического миелолейкоза, так как при длительности заболевания менее 1 года увеличивается вероятность достижения большого и полного цитогенетического ответа, ассоциирующихся с длительным безрецидивным течением хронического миелолейкоза.

2. Необходимо по возможности избегать длительных перерывов в лечении и снижения дозы иматиниба ниже 400 мг/сут, так как при этом вероятна потеря достигнутого цитогенетического ответа, в том числе полного, а у больных без цитогенетического ответа — гематологической ремиссии.

3. Рекомендовано увеличивать дозу иматиниба до 600-800 мг/сут при отсутствии малого цитогенетического ответа к 3 мес и большого цитогенетического ответа к 6 мес терапии.

4. Поскольку традиционно используемые системы (Socal, New scale risk group) не позволяют оценить вероятность достижения большого цитогенетического ответа, общую и безрецидивную выживаемость у больных, получающих иматиниб, для прогнозирования риска прогрессирования возможно использование прогностической модели ГНЦ-98.

5. С целью оценки вероятности достижения большого цитогенетического ответа можно ориентировочно определить с помощью количественного учета неблагоприятных клинико-гематологических признаков (спленомегалия, анемия, тромбоцитоз, бластемия, эозинофилия, базофилия) перед началом терапии иматинибом. Наилучших результатов можно ожидать при отсутствии или наличии не более 1 неблагоприятного признака. При сочетании 3 и более из перечисленных признаков частота достижения БЦО не превышает 22%. При наличии 2 признаков прогноз промежуточный - частота достижения БЦО 27-33%. Таким образом, при наличии 2 и более неблагоприятных признаков монотерапия иматинибом в дозе 400 мг/сут в качестве препарата второй линии малоэффективна, исходно требуется доза иматиниб мезилата выше 400 мг/сут, либо комбинация его с другими агентами.

6. При возникновении побочных явлений тактика прерывистой терапии позволяет избежать тяжелых осложнений. Развитие нейтропении III-IV степени не требует профилактического назначения антибактериальной и противогрибковой терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дружкова, Галина Анатольевна, 2005 год

1. Абдулкадыров К.М., Шабалин В.Н. Основные принципы амбулаторного ведения больных лейкозами. Гематология и трансфузиология. 1983,11: 22-27

2. Авксентьева М.В., Воробьев П.А., Герасимов В.Б., Горохова С.Г., Кобина С.А. «Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ)». М.: «Ньюдиамед», 2000: с. 15 -17

3. Висковатова Т.Н. Особенности неспецифической иммунологической реактивности у больных лейкозами. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М.1976, с.17

4. Волкова М.А. Хронический миелолейкоз. В кн. «Клиническая онкогематология: руководство для врачей». Под ред. М.А.Волковой. М.: Медицина, 2001: с. 239-240

5. Волкова М.А. Клинико-патогенетические основы современной терапии хронических лейкозов. Дис. докт. мед. наук, М., 1975

6. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д. « Хронический миелолейкоз ». В кн. Руководство по гематологии. Москва, 1985, т. 1, с. 234-244

7. Голосова Т.В., Файнштейн Ф.Э., Мартынова В.А., Абакумов Е.М. Инфекция и естественный иммунитет при лейкозах. М., Медицина, 1980

8. Дронов О.Н., Волкова М.А., Агафонов В.А. Инфекционные осложнения у больных бластным кризом хронического миелолейкоза. Проб, гематол., 1982;3:14-17

9. Современное состояние клинических исследований иматиниба мезилата (STI571, Гливек) в качестве монотерапии и комбинированной терапии хронического миелоидного лейкоза. Современная онкология, 2003; экстравыпуск: 10-16

10. Ю.Туркина А.Г. Клиническое значение молекулярно-генетических и иммунофенотипических характеристик хронического миелолейкоза. Автореф. дисс. д-ра мед. наук. М., 1998

11. Туркина А.Г. Клинико-иммунологическая характеристика хронического миелолейкоза на различных стадиях заболевания. Автореф. дисс. канд.мед. наук. М. 1984

12. Хорошко Н.Д. Современная терапия хронического миелолейкоза. Автореф. докт. дисс., Москва, 1992,45с.

13. Afar D.E., McLaughlin J., Sherr C.J., Witte O.N., Roussel M.E. Signalling by ABL oncogenous througt cyclin Dl. Proc Natl Acad Sci USA, 1995; 92: 9540-9544

14. Afar D.E., Goga A., McLaughlin J., Shibuya N., Witte O.N., Smithgall Т.Е. Differential complementation of BCR-ABL point mutants with c-Myc. Sciensce, 1994; 264; 424-426

15. Alimena G., Morra E., Lazzarino M., et al. Interferon alpha-2b as therapy for Ph-positive chronic myelogenous leukemia: a studyof 82 patienrs treated with intermittent or daily administration. Blood, 1988; 72: 532-538

16. Allan N.C., Richards S.M., Shepherd P.C.A., et al.: UK Medical Research Council randomized, multicentre trial of interferon-anl for chronic myeloid leukaemia: Improved survival irrespective of cytogenetic response. Lancet, 1995; 345: 1392-1397

17. Angstreich G.R., Mastui HW.H., Vala M.S., et al. Interferon alfa mediated terminal differentiation of chronic myeloid leukemia. Abstracts of the 44th Annual Meeting of the American Society of Hematology, 2002, Philadelphia, Pensylvania

18. Armitage J.O. Bone Marrow Transplantation. New Engl J of Med., 1994; 330: 827-838

19. Baccarani M., Rosti G., De Vivo A., et al. A randomized study of interferon-a and low-dose arabinosyl cytosine in chronic myeloid leukemia. Blood, 2002; 99: 1527-1535

20. Barthe C., Cony-Makhoul P., et al. Roots of Clinical Resistance to STI-571 Cancer Therapy Sciense, 2001; 293: 21

21. Barrett A J., Malkovska V. Graft-versus-leukemia: understanding and using the allo-immune response to treat haematological malignancies. Brit J Haematol, 1996; 93: 754-761

22. Bedi A., Zehnbauer B.A., Barber J.P., Sarkis S.J., Janes R.J. Inhibition of apoptosis by BCR-ABL in chronic myeloid leukemia. Blood, 1994; 83: 20382044.

23. Bennett J.H. Case of hypertrophy of the spleen and liver, in which death took place from suppuration of the blood. Edinburgh Medical and Surgery Journal 1845; 64:413-423

24. Bhatia R., Wayner E.A., McGlave P.B., Verfaillie C.M. Interferon-a restores normal adhesion of chronic myelogenous leukemia progenitors to bone marrow stroma by correcting impaired fil integrin receptor function. J Clin Invest, 1994; 94: 384-391

25. Bhatia R., McCartthy J.B., Verfaillie C.M. Interferon-alpha restores normal beta 1 integrin-mediated ingibition of hematopoietic progenitor proliferation by the marrow microenvironment in chronic myeloid leukemia. Blood, 1996; 87(9): 3883-3891

26. Boultwood j., Peniket A., Watkins F., et al. Telomere length shorteningin chronic myelogenous leukemia is associated with reduced time to accelerated phase. Blood, 2000; 96: 358-361

27. Brummendorf Т.Н., Dragovska W., Zijmans J.M., Thornbury G., Landsdoф P.M. Asymmetric cell divisions sustain long-term hematopoiesis from single-sorted human fetal liver cells. J Exp Med, 1998; 188: 1117-1124

28. Brummendorf T.N., Holyoake T.L., Rufer N., et al. Prognostic implication of differences telomere length between normal and malignant cells from patients with chronic myeloid leukemia measured by flow cytometry. Blood, 2000; 95: 1883-1890

29. Carella A.M., Podesta M., Frassoni F. at al. Collection of "normal" blood repopulating crlls during early hematopoietic recovery in chronic myelogenous leukemia. Bone Marrow Transplant., 1993; 12: 267-271.

30. Chopra R., Pu Q.Q., Elefanty A.G. Biology of BCR-ABL. Blood Reviews, 1999; 13:211-229

31. Chronic Myeloid Leukemia Trialists' Collaborative Group. Interferon alfa versus chemotherapy for chronic myeloid leukemia: a meta-analysis of seven randomized trials. J Natl Cancer Inst. 1997; 89: 1616-1620

32. Clift R.A., Buckner C.D., Thomas E.D., et al. Marrow transplantationfor chronic myeloid leukemia: a randomized study comparing cyclophosphamide and total body irradiation with busulfan and cyclophosphamide. Blood, 1994; 84: 2036-2043

33. Clift R.A., Buckner C.D., Thomas E.D., et al. Marrow transplantation for patients in accelerated phase of chronic myeloid leukemia. Blood, 1994; 84: 4368-4373

34. Cortes J.L., Talpaz M., Gilles F.J., et al. High-dose imatinib mesylate (STI571, Gleevec) in patients with chronic myeloid leukemia (CML) resistant or intolerant to interferon-alpha (IFN). Prog/Proc ASCO 2002; 21 (part 1, p 262a): No 1044

35. Cortes J.E., Albitar M., Thomas D., et al. Efficacy of the farnesyl transferase inhibitor, R115777, in chronic myeloid leukemia and other hematologic malignanses. Blood, 2002; 101:1692-1697

36. Cortez D., Kadlec L., Pendergast A.M. Structural and signaling requirement for BCR-ABL-mediated transformation and inhibition of apoptosis. Mol Cell Biol, 1995; 15:10282-10286

37. Daley G.Q., Hoover R.R., Carr D., et al. SCH66336/lonafarnib together with STI571/imatinib shows synergistic killing of BCR/ABL transformed leukemia cells/ Blood, 2002; 101: 2070

38. Daley G.Q., Van Ettern R.A., Baltimore D. Induction of chronic myelogenoes leukemia in mice by p210BCR"ABL gene of the Philadelphia chromosome. Sciense, 1990; 247: 824-830

39. Deiniger M.V.N., Goldman J.M., Lydon N., Melo J.V. The tyrosin kinase inhibitor CGP57148B selectively inhibits the growth of Bcr-Abl-positive cells. Blood, 1997; 90: 3691-3698

40. Deininger M.V.N. Cytogenetic studies in patients on imatinib. Semin Hematol, 2003; 40(suppl 2): 50-55

41. De la Fuente J., Merx K., Steer J., et al. ABL-BCR expression does not correlate with deletions of the derivatic chromosome 9 or survival in chronic myeloid leukemia. Blood, 2001; 98: 2879-2880.

42. De Lange T. Telomere dynamics and genome instability in human cancer. Telomeres. Cold Spring Harbor Laboratory Press: New York, 1995; 256-293

43. Devergie A., Reiffers J., Vernant J.P., et al. Long-term follow-up after bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia: factors associated with relapse. Bone Marrow Transplant., 1990; 5: 379

44. Dhut W., Chaplin Т., Young B.D. BCR-ABL and BCR proteins: biochemical characterization and localization. Leukemia, 1990; 4(11): 745-750

45. Dowding C., Guo A-P., Osterholts J., et al. Interferon-a overrides the deficient adhesion of chronic myeloid leukemia primitive progenitor cells to bone marrow stromal cells. Blood, 1991; 78: 499-505

46. Downward J. Regulation of p21 ras by GTPase activating proteins and guanine nucleotide exchange proteins. Curr Opin Genat Dev, 1992; 2:13-18

47. Druker B.J., Tamura S., Buchbinder E., et al. Effects of a selective inhibitor of the ABL tyrosine kinase on the growth of BCR-ABL positive cells. Nat Med., 1996; 2: 561-566

48. Druker B.J., Lydon N.B., Lessons learned from development of an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukemia. J of Clin Invest., 2000; 105: 3-7

49. Druker B.J., Talpaz M., Resta D.J., et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia . N Engl О Med, 2001; 344: 1031-1037

50. Druker B.J. for the IRIS Study Group. STI571 (Gleevec/Glivec, imatinib) versus interferon (INF) + cytarabine as initial therapy for patients with CML: results of a randomized study. Program/Proceeding ASCO, 2002; 21: part l,p la, No 1.

51. O'Dwyer M.E., Mauro M.J., Druker B.J. Recent advancement in the treatment of chronic myelogenous leukemia. Annual Rev Med., 2002; 53; 369381

52. O'Dwyer M.E., Mauro M.J., Aust S., et al. Ongoing evaluation of the combination of imatinib mesylate (Glivec) with low dose interferon-alpha for the treatment of chronic phase of CML. Hematol J, 2002; 3 (0990): suppl. 1, 293

53. Eaves C.J., Eaves A.C. Stem cell kinetics. Bailieres Clin. Hematol. 1997. -Vol. 10,-P. 233-157.

54. Eaves C.J., Eaves A.C. Progenitor cell dynamics. In: Carella A.M., Dally G.Q., Eaves C.J., Goldman J.M., Hehlmann R., eds. Chronic myeloid leukaemia: biology and treatment. London: Martin Dunitz, 2001; 73-100.

55. Einhorn S., Blomgren H., Strander H. Interferon and spontaneous cytotoxicity in man: Enhancement of the spontaneous cytotoxicity of peripheral lymphocytes by human leukocyte interferon, bit J Cancer 1978; 22: 405-412

56. Elefanty A.G., Hariharan J.K., Coiy S. Bcr-abl, hallmark of chronic myeloid leukemia in man, induces multiple hemopoietic neoplasm in mice. EMBO J., 1990; 9: 1069-1078

57. Faderl S., Talpaz M., Estrov Z. The biology of Chronic Myeloid Leukemia. New Engl J of Med, 1999; 341; 164-172

58. Fahey J.L., Scoggins R., Utz J.P., Szwed C.E. Infection, antibody response and gamma globulin components in multiple myeloma and macroglobulinemia. Am.J.Med., 1963; 35: 698-707

59. Fialkow P.J., Martin P.J., Naifeld V., Penfold G.K., Jakobson R.J., Hansen J.A. Evidense for a multistep pathogenesis of chronic myelogenous leukemia. Blood, 1981; 58:158-163

60. Gale R.P., Hehlmann R., Zhang M-J., et al. Survival with bone maiTow transplantation versus hydroxyurea or interferon for chronic myelogenous leukemia. The German CML Study Group. Blood, 1998; 92(5): 1810-1819

61. Gambacorti-Passerini C., Barni R., le Coutre P. Role of alphal acid glycoprotein in the in vivo resistance of human BCR-ABL (+) leukemic cells to the abl inhibitor STI571. Journal of the National Cancer Institute, 2000; 92 (20): 1641-1650.

62. Gardembas M., Rousselot Ph., Tilliez M., et al. bnatinib (Gleevec) and cytarabine (Ara-C) is an effective regimen in Philadelphia (Ph)-positive chronic myelogenous leukemia (CML) chronic phase (CP) patients. Blood, 2002; 100: 95a, abstr. 351

63. Gidlund M., Orn A., Wigzell H., Senik A. Gresser I. Enhanced NK cell activity in mice injected with interferon and interferon inducers. Nature 1978; 273: 759

64. Glave P.B., De Fabritis P., Deisseroth A., et al. Autologous transplantation for chronic myeloid leukaemia: results from eith transplant groups. Lancet, 1994; 343(8911): 1486-1488

65. Goldman J.M. Stell Cells Transplantation for CML: It's place in treatment algoritms 2001. In: Chronic Myelogenous Leucemia. Hematology 2001; 103

66. Goldman J.M., Szydlo R., Horowitc M.M., et Al. Choice of pretransplant treatment and timing of transplants for chronic myelogenous leukemia in chronic phase. Blood, 1993; 82: 2235-2238

67. Goldman J.M. Stem Cell Transplantation for CML: its place in treatment Algorithms 2001. In: Chronic Myelogenous Leukemia. Haematology, 2001; 103

68. Goldman J.M., Gale R.P. Horowitz M.M. et al. Bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia in chronic phase: increased of relapse associated with T-cell depletion. Ann Intern Med., 1988; 108: 806814

69. Graham S.M., Jorgensen H.G., Allan E., et all. Primitive, quiescent, Philadekphia-positive stem cells from patients with chronic myeloid leukemia are insensitive to STI571 in vitro. Blood, 2002; 99: 319-325

70. Grand F.H., Kulkarni S., Chase A., Goldman J.M., Gordon M., Cross N.C.P. Frequent deletion of hSNF5/INI-l, a component of SW1/SNF complex, in chronic myeloid leukemia. Cancer Res., 1999; 59; 3870-3874

71. Guilhot F., Chastang C., Michallet m., et al. Interferon-a2b combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia. N Engl J., 1997; 337: 223-229

72. Hahn E.A. The quality of life of patients with chronic phase chronic myeloid leukemia in the IRIS study of interferon-alpha plus ara-c vs imatinib (STI571, Glivec). The Hematol J, 2002; 3: (1014 suppl.l): 300.

73. Hansen J.A., Gooly T.A., Martin P.J., et al. Bone-marrow transplants from unrelated donors for patients with chronic myeloid leukemia. N Engl J Med., 1998; 338: 962-968

74. Harfast B, Huddlestone JR, Casall P, Merigan TC, Oldstone MB. Interferon acts directly on human В lymphocytes to modulate immunoglobulin synthesis. J Immunol 1981; 127:2146

75. Hasford J., Pfirmann M., Hehlmann R., et al. A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. J Natl Cancer Inst., 1998; 90: 850-858

76. Hehllmann R., Heimpel H., Hasford J., et al.: Randomized comparison of interferon-a with busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia. Blood, 1994; 84: 4064-4077

77. HochhausA., Kreil S., Corbin A.S., et al. Molecular and chromosomal mechanisms of resistance to imatinib (STI571) therapy. Leukemia, 2002; 16: 2190-2196

78. Hochhaus A. cytogenetic and molecular mechanisms of resistanse to imatinib. Semin Hematol., 2003; 40 (suppl 2): 69-79

79. Hoover R.R., Mahon F.X., Melo J.V., et al. Overcoming STI571 resistanse with the farnesyl transferase inhibitor SCH66336. Blood, 2002; 100: 1068-1071

80. Huntly B.J., Reid A.G., Bench A.G., et al. Deletions of the derivative chromosome 9 occur at the time of the Philadelphia transformation and provide a powerful and independent prognostic indicator in chronic myeloid leukemia. Blood, 2001; 98: 1732-1738

81. Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia:Long-term follow-up of the Italian trial of interferon-a versus conventional chemotherapy in chronic myeloid leukemia. Blood, 1998; 92: 1541-1548

82. Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia: Interferon-alpha 2f as compared with conventional chemotherapy for the treatment of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med., 1994; 330: 820-825

83. Iwama H., Ohyashiki K., Ohyashiki J.H., et al. The relationship between telomere length and therapy-associated cytogenetic responses in patients with chronic myeloid leukemia. Cancer, 1997; 79:1552-15601

84. Jiang X., Lopez A., Holyake Т., Eaves C. Autocrine production and action of П-3 and granulocyte-stimulating factor in chronic myeloid leukemia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA ,1999; 96: 12804-12809.

85. Kano Y., Akutsu M., Tsunoda S., Mano H.,Sato Y.,Honma Y., Furukawa Y. In vitro cytotoxic effects of a tyrosine kinase inhibitor STI571 in combination with commonly used antileukemic agents. Blood, 2001;97 :1999 -2007

86. Kantaijian H.M., Sawyers C.L., Hochhaus A., Guilhot F., et. al. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med, 2002; 346 (9): 645-652

87. Kantaijian H.M., Talpaz M. ,Santini V., Murgo A., Cheson В., O'Brien S.M. Homoharringtonine: history, current research, and future direction. Cancer, 2001; 92: 1591 -1605.

88. Kantaijian H.M., Smith T.L., O'Brien S., et al. Prolonged survival in chronic myelogenous leukemia. Ann Intern Med., 1995; 122: 254-261

89. Kantaijian H, Sawyers CL, Hochhaus A. A phase П study of STI571, a tyrosine kinase inhibitor, in patients with resistant or refractory Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia. Blood, 2000; 96: 470a

90. Kantaijian H, Sawyers CL, Hochhaus A, et al. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myeloid leukemia: N Engl J Med., 2002; 346: 645-652

91. Kantaijian H.M., Talpaz M., O'Brien S., at all. Dose escalation of imatinib mesylate can overcome resistanse to standart-dose therapy in patients with chronic myelogenous leukemia. Blood, 2003; 101: 473-475

92. Kantaijian H.M., Keating M.J., Estey E.H., et al. Treatment of advanced stages of Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia with interferon-alpha and low-dose cytarabine. J Clin Oncol, 1992; 10: 772-778

93. Kantaijian H.M., Cortes J.E., O'Brien S., at al. Imatinib mesylate therapy in newly diagnosed patients with Philadelphia-positive chronic myelogenousleukemia: high incidence of early complete and major cytogenetic responses. Blood, 2003; 101: 97-100.

94. Kharbanda S., Padney P., Jin S,, at al. Functional interaction between DNA-PK and c-Abl in response to DNA damage. Narure, 1997; 386: 732-735

95. Koeffler H.P., Golde D.W. Chronic myelogenous leukemia. New conceps. New Engl J Med., 1981; 304:1201-1209

96. Kolibaba K.S., Druker J.B. Protein tyrosine kinases and cancer. Biochimica et Biophisica Acta, 1997; 1333: 217-248

97. Larson R.A. Imatinib (STI571, Gleevec) as initial therapy for patients with newly diagnosed Ph+ chronic myeloid leukemia (CML): Results of a randomized phase in study vs Interferon-alpha plus cytarabine (DNF + Ara-c). Blood, 2002; 100: 4a, abstr2

98. Launville P. ABL tyrosine kinase. Semin Immunol., 1995; 7: 255-266

99. Laurent E., Talpaz M., KantaijianH., et al. The BCR Gene and Philadelphia Chromosome-positive Leukemogenesis. Cancer Research, 2001; 61:2343-1355

100. Li В., Boast S., de los Santos K., at al. Mice deficien in ABL are osteoporotic and have defects in osteoblast maturation. Nat. Genet., 2000; 24: 304-308.

101. Lindahl P., Leary R., Gresser I. Enhancement by interferon of the specific cytotoxicity of sensitized lymphocytes. Proc Natl Acad Sci USA 1972; 69: 721

102. Malion F.X., Deininger M.W.N., Schultheis В., et al. Selection and characterization of BCR-ABL positive cell lines with differential sensitivity to the tyrosine kinase inhibitor STI571: Diverse mechanisms of resistance. Blood, 2000; 96: 1070-1079

103. Mahon F.X., Deininger M.W., Schultheis В., et al. Selection and characterization of BCR-ABL positive cell lines with differential sensitivity to the tyrosine lanase inhibitor STI571: diverse mechanisms of resistance. Blood, 2000;

104. Mahon F.X., Fabures C., Pueyo S., et al. Response at three months is a good predictive factor for newly diagnosed chronic myeloid leukemia treated by recombinant interferon-a. Blood, 1998; 92: 4059-4065

105. Marktel S., Martin D., Foot N., et al. Chronic myeloid leukemia in chronic phase responding to imatinib: The occurrence of additional cytogenetic abnormalities predicts disease progression. Haematologica, 2002; 88: 246-253

106. Mauro M.J., Druker B.J. STI 571: Tergeting BCR-ABL as therapy for CML. Oncologist, 2001; 6: 233-238

107. Маги Y., Witte O.N., Shibuya M. Deletion of the ABL SH3 domain reactivates de-oligomerized BCR-ABL for growth factor independence. FEB S Lett., 1996; 379: 244-246.

108. McLean L.A., Gathman I., Capdeville R. Correlation of cytogenetic response with gene expression in chronic myeloid leukemia patients treated with Imatinib (Gleevec/Glivec)/Blood, 2002; 100;140a, abstr. 527

109. McKenzie E., Stewart E., Bimie G.D. ABL-BCR m RNAs transcribed from chromosome 9q+ in Philadelphia-chromosome-positive chronic myeloid leukemia. Leukemia, 1993; 7: 702-706

110. McWhirter J.R., Galasso D.L., Wang J.Y. A coiled-coil oligomerisation domain of BCR is essential for the transforming function of BCR-ABL oncoproteins. Mol. Cell Biol., 1993; 13: 7587-7595

111. McWhirter J, Wang J. An actin-binding function contributes to transformation by the BCR-ABL leukemias. EMBO J., 1993; 12: 1533-1546

112. Melo J.V., Hochhaus A., Yan X.H., Goldman J.M. Lack of correlation between ABL-BCR expression and response to interferon-alfa in chronic myeloid leukemia. Br J Haematol, 1996; 92: 684-686

113. Melo J.V. The diversity of BCR-ABL fusion proteins and their relationship to leukemia phenotype. Blood, 1996; 88:1375-1384

114. Melo J.V. The molecular biology of chronic myeloid leukemia. Leucemia., 1996; 10; 751-756.

115. Nowell P.C., Hunderford D.A. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science, 1960; 132: 1497

116. Ohinishi K., Yokohama Т., Yamashita H., Miyata A. et al. Interstitial pneumonia during imatinib mesylate therapy. ASH, 2003; abstr. 3387

117. Ohnishi K., Ohno R., Tomonada M., et al. A randomized trial comparing interferon-a with busulfan for newly diagnosed chronic myelogenous leukemia in chronic phase. Blood, 1995; 86: 909-916

118. Ohno R., Nakamura Y. Prediction of response to Imatinib by DNA microarray analysis. Seminars in Hematology, 2003; Vol 40, No 2, suppl 2: 4250

119. Ortaldo J.R. et al. Effects of recombinant and hybrid recombinant human leukocyte interferons on cytotoxic activity of natural killer cells. J Biol Chem 1983; 258: 1501 1505.

120. Ortaldo J.R. et al. Effects of recombinant and hybrid recombinant human leukocyte interferons on cytotoxic activity of natural killer cells. J Biol Chem 1983; 258:1501-1505.

121. Ortaldo J.R. et al. Effects of several species of human leukocyte interferon on cytotoxic activity of NK cells and monocytes. Int J Cancer 1983; 31: 285 -289

122. Pane F., Frigeri F., Sindona M., et al. Neutrophilic-chronic myeloid leukemia: A distinct disease with a specific molecular marker (BCR/ABL with C3/A2 junction). Blood, 1996; 88: 2410-2414

123. Pendergast A.M., Quilliam L.A., Cripe L.D., et al. BCR-ABL induced oncogenesis is mediated by direct interaction with the SH2 domain of the GRB-2 adaptor protein. Cell, 1995; 75:175-185

124. Peng В., Hayes M., Racine-Poon A., et al. Clinical investigation of the PK/PD relationship for Glivec (STI571): A novel inhibitor of signal transduction. Proc Am Soc Clin Oncol.,2001; 20:7If (abstr)

125. Pluk H., Dorey K., Superti-Eurga G. Autoinhibition of c-ABL. Cell., 2002; 108: 247-259.

126. Rosti G., Testoni N., Martinelli G., Baccarani M. The cytogenetic response as a surrogate marker of survival. Seminars in Hematology, 2003; Vol 40, No 2, suppl 2: 56-61

127. Rowley J.D. A new consistent chromosomal abnormality in chronic mielogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature, 1973; 243: 290-293

128. Sacchi S., Cortes J., Kantaijian H., et al. Effects of interferon-alpha therapy on lymphocyte subpopulation in patients with chronic myeloid leukemia. Hematology and molecul hematol., 1997; 11(1): 41-47

129. Saglia R., Brunkhorst В., PisickE., et al. Increased tyrosine phosphorylation of focal adhesion proteins in myeloid cell lines expressing p210 BCR/ABL. Oncogene, 1995; 11:1149-1155

130. Saglia R., Li J.L., Evanuk D.S., et al. BCR/ABL induces multiple abnormalities of cytosceletal function. J Clin Invest, 1997; 100: 46-57

131. Sattler M., Salgia R. Activation of hematopoietic growth factor signal transduction pathways by the human oncogene BCR/ABL. Cyt Grow Fact Rev, 1997; 8: 63-79

132. Sattler M., Mohi M.G., Pride Y.B., at al. Critical role for Gab 2 in transformation by BCR/ABL. Cancer Cell, 2002; 1: 479-492

133. Sattler M., Salgia R. Role of the adaptor protein CRKL in signal transduction of normal hematopoietic and BCR/ABL-transformed cells. Leukemia, 1998; 12: 637-644

134. Sawyers S.I. Chronic myeloid leukemia. New Engl J of med, 1999; 340: 1330-1338

135. Sawyers C.L. Molecular studies in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors. Semin Hematol., 2001; Vol.38, No.3, suppl.l: 15-21.

136. Sawyers C.L., Hochhaus A., Feldman E., et al. Glivec ™ (imatinib mesylate) induced hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic myeloid leukemia in myeloid blast crisis: Results a phase П study. Blood, 2002; 99: 3530-3539

137. Schwarzberg P.L., Stoll A.M., Hardin J.D., at. al. Mice homozygous for the ABLml mutation show poor vitality and depletion of selected В and T cell populations cell., 1991; 65: 1165-1175.

138. Scultz R.M., Papamatheakis J.D., Chirgos M.A. Interferon: an inducer of macrophage activation by polyanions. Science 1977; 197: 674

139. Shet A.S., Jahagirdar B.D. and Verfaillie C.M. Chronic myelogenous leukemia: mechanisms underlying disease progression. Leukemia, 2002; 16: 1402-1411

140. Shinder T. et al. Structural mechanism for STI571 inhibition of Abelson tyrosine kinase. Sciense 2000; 289: 1938

141. Sinclair P.B., Nacheva E.P., Leversha M., et al. Large deletions at thet (9;22) breakpoint are common and may identify a poor prognosis subgroup of patients with chronic myeloid leukemia. Blood, 2000; 95: 738-743

142. Sokal J.E., Сох E.B., Baccarani M., et al. and the Italian Cooperative CML Study Group. Prognostic discrimination in "good-risk" chronic granulocytic leukemia. Blood, 1984; 63: 189-799

143. Sun X., Layton J.E., Elefanty A., Lieschke G.J.Comparison of effects of the tyrosine kinase inhibitors AG957, AG490 and STI571 on BCR-ABL-expressing cells, demonstrating synergy between AG490 and STI571. Blood, 2001; 97: 2008-2015.

144. Talpaz M., Kantaijian H.M., McCredie K., Trujilo J.M., Keating M.J., Gutterman J.U. Hematologic remission and cytogenetic improvement induced by recombinant human interferon alpha A in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med., 1986; 314:1065-1069

145. Talpaz M., Kantaijian H.M., Trujilo J.M., Gutterman J.U. Interferon-alpha produced sustained cytogenetic responses in chronic myelogenous leukemia. Ann Intern Med., 1991; 114: 532-538

146. Talpaz M., O'Brien S., Kurzrock R., at al. Alfa interferon (INF-2a) and chemotherapy combination in early chronic myelogenous leukemia (CML) a summary of 3 MD Anderson studies. Proc Am Soc Clin Oncol., 1993; 11:274

147. Tanabe Т., Kuwabara Т., Warashina M., Tani К., Taira A., Asano S. Oncogene inactivation in a mouse model. Nature, 2000; 406: 473-474

148. Thaler J., Gastl G., Fluckinger Т., et al. Interferon alpha-2c therapy of patients with chronic myelogenous leukemia: long-termresults a multicenter phase-П study. AnnHemaol., 1996; 72: 349-355

149. Thiesing J.T., Ohno-Jones S., Kolibaba K.S., Druker B.J.Efficacy of STI571,an abl tyrosine kinase inhibitor,in conjunction with other antileukemic agents against bcr-abl-positive cells.Blood 2000;96:3195 -3199.

150. Thomas E.D., Clift R.A., Fefer A., et al. Marrow transplantation for the treatment of chronic myelogenous leukemia. Ann Intern Med., 1986: 104: 155163

151. Topaly J,Zeller WJ,Fruehauf S. Synergistic activity of the new ABL-specific tyrosine kinase inhibitor STI571 and chemotherapeutic drugs on BCR-ABL-positive chronic myelogenous leukemia cells. Leukemia 2001;15:342 -347.

152. Tura S. Cytarabine increases karyotypic response in a-INF treated chronic myeloid leukemia patients: results of a national prospective randomized tial. Blood, 1998; 92: 317a

153. Tybulewicz V.L., Crawford C.E., Jackson P.K., at al. Neonatal lethality and lymphopenia in mice with homozygous disruption of the c-abl proto-oncogene. Cell., 1991; 65:1153-1163.

154. Upadhyaya G., Guba S.C., Sih S.A. et al. Interferon- alpa restores the deficient expression of the cytoadhesion molecule lymphocyte function antigen-3 by chronic myelogenous leukemia progenitor eels. Clin Invest, 1991; 88:2131-2136

155. Van Ettern R.A., Jacson P., Baltimore D., at al. The COOH terminus of the c-Abl tyrosine cinase contains disingt F- and C-actin binding domain with bundling activity. J Cell Biol., 1994; 124: 325-340

156. Vazini H., Dragovska W., Allsop R.C., Thomas Т.Е., Harley C.B., Landsdorp P.M. Evidence for a mitotic clock in human hematopoietic stem cells: Loss of telomeric DNA with age. Proc Natl Acad Sci USA, 1994; 91: 9857-9860

157. Vertafaille C.M., McCarthy J.B., McGlGlave P.B. Mechanismus underlying abnormal trafficking of malignant progenitors in chronic myelogenous leukemia. J Clin Invest, 1992; 90:1232-1241

158. Virchow R.L.K. Weisses Blut Froriep's Neue Notizen a.d. Geb. D. Nat. u. Heilk., Weimar, 1845; 36: 151-155

159. Weisberg E., Griffin J.D. Mechanism of resistance to the ABL tyrosine kinase inhibitor STI571 in BCR/ABL-transformed hematopoietic cell lines. Blood, 2000; 95:3498-350596: 1070-1079

160. Wen S.T., Jacson P.K., Van Ettern R.A. The cytostatic function of c-ABL is controlled by multiple nuclear localization signals and requires the p53 and Rb tumor suppressor gene product. EMBO J., 1996; 15: 583-590

161. Xu D., Song J., Li D., Verfaillie C.M., Zhao R.C.H. Anti-ABL tyrosine kinase intrabody promotes apoptosis in K562 cells. Blood, 2001; 98: 146a abstract.

162. Yin J.L., Williams B.G., Arthur C.K., Ma D.D. Interferon response in chronic myeloid leukemia correlates with ABL/BCR expression; a preliminary study. Br J Haematol., 1995; 89: 539-545

163. Zhang X., Ren R. BCR-ABL efficienty induces a myeloproliferative disease and production of excess interleukin-3 and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in mice: a novel model for chronic myeloid leukemia. Blood, 1998; 92: 3829-3840