Интерлейкин-6 и его рецептор в сыворотке крови больных опухолями и опухолеподобными поражениями костей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат биологических наук Тарасова, Татьяна Анатольевна

• Тарасова, Татьяна Анатольевна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Тарасова, Татьяна Анатольевна

Список условных сокращений.

Введение.

ГЛАВА I. Интерлейкин-6 (IL-6) в норме и при патологии костной системы (обзор литературы).

1.1. Цитокины и онкологические заболевания.

1.2. Цитокины и ремоделирование костной ткани.

1.3. Роль ИЛ-6 и его рецепторов при остеопорозе, связанном со снижением уровня половых стероидных гормонов.

1.4. Активность щелочной фосфатазы при новообразованиях скелета.

ГЛАВА II. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика больных.

2.1.1. Характеристика 135 больных злокачественными новообразованиями костей.

2.1.2. Характеристика 15 больных гигантоклеточной опухолью кости

2.1.3. Характеристика 9 больных доброкачественными новообразованиями костей.

2.2. Специальные лабораторные методы исследования.

2.3. Статистический анализ результатов исследования

ГЛАВА III .Результаты собственных исследований

3.1. Особенности течения заболевания у больных новообразованиями костей.

3.2. IL-6 у больных новообразованиями костей и в группе контроля.

3.2.1. Содержание IL-6 в сыворотке крови больных злокачественными новообразованиями костей и его связь с клиническими факторами.

3.2.2. Связь содержания IL-6 со степенью выраженности лечебного патоморфоза.

3.2.3. Содержание ТЬ-6 в сыворотке крови больных ГКО кости и его связь с клиническими факторами.

3.2.4. Содержание 1Ь-6 в сыворотке крови больных доброкачественными новообразованиями костей.

3.3. Исследование растворимого рецептора 1Ь-6 (81Ь-611) в сыворотке крови у больных новообразованиями костей

3.4. Щелочная фосфатаза (ЩФ) в сыворотке крови больных новообразованиями костей.

3.4.1. Активность ЩФ в группах больных злокачественными новообразованиями костей.

3.4.2. Сопоставление активности ЩФ у больных разных групп.

ГЛАВА IV. Безрецидивная выживаемость больных новообразованиями костей

4.1. Безрецидивная выживаемость больных злокачественными новоообразованиями костей.

4.1.1. Безрецидивная выживаемость больных остеосаркомой в зависимости от биохимических факторов.

4.1.2. Безрецидивная выживаемость больных первичной хондросар-комой кости с учетом клинических и биохимических факторов.

4.1.3. Безрецидивная выживаемость больных саркомой Юинга.

4.2. Безрецидивная выживаемость больных злокачественными новообразованиями костей с учетом уровня 81Ь-611 в сыворотке крови.

4.3. Многофакторный анализ безрецидивной выживаемости больных злокачественными новообразованиями костей с одновременно определенными значениями биохимических показателей в сыворотке крови.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Интерлейкин-6 и его рецептор в сыворотке крови больных опухолями и опухолеподобными поражениями костей»

Актуальность проблемы. Саркомы костей - один из важных и трудных в диагностическом и лечебном плане разделов клинической онкологии (Н.Н.Трапезников и соавт., 1986, 2001; Ю.Н.Соловьев, 1998; Н.Е.Кушлинский, 2000; М.Д.Алиев, 2008; Folpe A.L. et al., 2010). Эти заболевания объединяют группу различных морфологических вариантов опухолей, которые встречаются в основном в молодом возрасте, отличаются тяжестью клинического течения, низкой эффективностью лечебных мероприятий, ранним метастазированием и гибелью больных (Ю.Н.Соловьев, 1998; Н.М.Иванова и соавт., 2003; П.А.Ревелл, 1993; Dahlin D et al, 1986). При этом, последняя гистологическая классификация ВОЗ (1993г.), в отличие от предыдущих классификаций 20-х годов XX столетия, уже насчитывает почти в 5 раз больше нозологических форм опухолей костей (Ю.Н.Соловьев, 1998,2003; Fletcher Ch.D.M. et al., 2002).

Клинических работ, посвященных изучению биологии опухолевого роста при опухолях костей в России сравнительно немного и только незначительная часть из них (единичные наблюдения) касается вопросов, связанных с патогенетическими механизмами развития, роста и метастазирования, оценки эффективности проводимого лечения и прогноза этих заболеваний.

Клиническими наблюдениями доказана связь метаболических изменений в костной ткани с функциональным состоянием некоторых эндокринных органов (М.И.Балаболкин, 1978; В.П.Сметник и соавт., 1995; Fisher Е., 1995), а экспериментальными исследованиями был выяснен механизм контролирующего действия некоторых гипофизарных и половых стероидных гормонов, факторов роста, простагландинов в развитии костной системы (М.А.Корницкий, 1974; И.О.Смирнова, Ю.Н.Соловьев, 1986; Belgarosky A. et al., 1989; Н.Е.Кушлинский и соавт., 2006).

К биологически активным соединениям, влияющим на процессы обмена веществ в костях, относятся и цитокины — низкомолекулярные пептиды, секретируемые клетками воспаления и иммунного ответа и контролирующие активность и рост этих клеток (М.Н.Стахеева и соавт., 2003; А.А.Новик и соавт., 2004). Следует отметить, что цитокины могут синтезироваться практически всеми ядросодержащими клетками организма, причем гены некоторых цитокинов экспрессируются во всех без исключения клетках организма. К системе цитокинов в настоящее время относят 200 индивидуальных полипептидных веществ (А.С.Симбирцев, 2004). Все они имеют ряд общих биохимических и функциональных характеристик, среди которых важнейшими считаются следующие: плейотропность и взаимозаменяемость биологического действия, отсутствие антигенной специфичности, проведение сигнала путем взаимодействия со специфическими клеточными рецепторами, формирование цитокиновой сети (А.А.Воробьев и соавт., 2006). Последняя формировалась вместе с развитием многоклеточных организмов, что было обусловлено необходимостью образования посредников межклеточного взаимодействия, к которым также могут быть причислены гормоны, нейропептиды, молекулы адгезии (А.С.Симбирцев, 2002). Следует отметить, что регуляторная роль цитокинов в организме не ограничивается только иммунным ответом, она связана с закладкой и развитием ряда органов, в том числе иммунной системы; регуляцией нормальных физиологических функций, например, кроветворения; регуляцией защитных реакций организма и процессов регенерации для восстановления поврежденных тканей (А.Рабсон и соавт., 2006). Доказано, что на уровне организма цитокины осуществляют связь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами и служат для их вовлечения в организацию и регуляцию единой защитной реакции (Р.М.Хаитов, 2001).

Большинство биологических функций цитокинов локальные - действие или на соседние клетки (при межклеточном контакте, паракринный эффект), будучи активными в виде мембранной формы или на клетку, которая секретирует пептиды (аутокринный эффект); некоторые цитокины обладают дистанционным (системным, эндокринным) эффектом (В.Д.Маршал, 1999; Я.Я.Ветра и соавт., 2000).

В настоящее время выделено четыре класса цитокинов (провоспалительные цитокины, ростовые и дифференцировочные факторы лимфоцитов, отдельные регуляторные цитокины) (А.С.Симбирцев, 2004), однако нас заинтересовали интерлейкины (от inter - между, leukins - белые клетки крови) и, в частности, интерлейкин-6 (ИЛ-6) (IL-6) - гликопротеид с молекулярной массой 19-24 кДа.

Пристальное внимание цитокинам уделяют не только экспериментаторы, но и практические онкологи, так как с одной стороны, показано, что такие цитокины как IL-2, IL-4, IL-12, TNF и IFN оказывают прямое или опосредованное противоопухолевое действие. С другой стороны, злокачественные клетки могут сами секретировать некоторые цитокины, в частности, IL-1, IL-2, IL-6, IL-15, TNF и экспрессировать соответствующие рецепторы, используя их в качестве аутокринных факторов роста, способствующих экспансии опухоли (Maini А. et al, 1997). При этом чрезмерная продукция цитокинов клетками микроокружения опухоли также может благоприятствовать ее ускоренному росту, усиливать формирование васкуляризированной стромы, без которой опухоль не может развиваться до клинически значимых размеров и способствовать распространению регионарных и отдаленных метастазов.

Источником продукции IL-6 являются не только клетки иммунной системы, но также клетки, которые не имеют прямого отношения к иммунной системе (А.А.Воробьев и соавт., 2006). Так, экспрессия IL-6 обнаружена в фибробластах, кератиноцитах, клетках стромы эндометрия, клетках Лейдига, фолликулярно-звездчатых клетках гипофиза, гладкомышечных клетках кровеносных сосудов, эндотелиальных и синовиальных клетках, остеобластах человека SaM-1 (Я.Я.Ветра и соавт., 2000; Kondo А. et al., 2001).

Интерлейкин-6 играет важную роль в гомеостазе костной ткани, стимулируя развитие остеокластов, все больше данных появляется о том, что IL-6 способствует также развитию остеобластов (Manolagas S.C. et al., 1996). Более того, в настоящее время установлено, что мощное влияние половых стероидных гормонов, паратиреоидного гормона (ПТГ), тироксина (Т4) на ремоделирование и гомеостаз костной ткани опосредовано их влиянием на секрецию и активность IL-6 и IL-11. Показано, что гормоны регулируют активность этих цитокинов, изменяя экспрессию их рецепторов. Так, IL-6 способен повышать резорбцию костной ткани in vitro и оказывать влияние на дифференцировку остеокластов в культуре костной ткани (Manolagas S.C. et al., 1995; Suda Т. et al., 1995). Доказано, что IL-6 в большей степени способствует выработке новых остеокластов из клеток-предшественников, чем повышению активности зрелых остеокластов

За последние годы в литературе представлены данные о роли IL-6 в патогенезе ряда заболеваний, сопровождающихся повышением резорбции костной ткани: гиперпаратиреоз, болезнь Педжета, миеломная болезнь, ревматоидный артрит, тиреотоксикоз, синдром МакКьюна-Олбрайта, почечная остеодистрофия (А.А.Тотолян и соавт., 2000; Devlin R.D. et al., 1996; Grey A. et al., 1996). Таким образом, повышение скорости ремоделирования и потерю костной ткани, которые присущи некоторым заболеваниям, можно объяснить избыточной деятельностью остеокластов вследствие повышенной продукции или усиления эффектов таких цитокинов, как IL-6.

Кроме того, известно, что IL-6 синтезируется как нормальными, так и опухолевыми клетками, стимулирует синтез ДНК, что приводит к активации процессов пролиферации (М.Н.Стахеева и соавт., 2003; А.А.Новик и соавт., 2004).

В литературе имеются единичные сведения о том, что в сыворотке крови больных остеосаркомой и хондросаркомой наблюдается повышение уровня IL-6, причем базальная секреция последнего возрастает при диссеминации опухолевого процесса (Н.Е.Кушлинский, 2001; Rutkowski P. et al., 2003). Кроме того, представлены единичные экспериментальные наблюдения по изучению экспрессии IL-6 в клетках остеосаркомы: SaOS-2, HOS, MG-63 (Kondo A. et al., 2001).

Показана возможность использования IL-6 в качестве маркера агрессивности течения рака яичников, а показатели цитокина в сыворотке крови до лечения позволяют планировать объем хирургического вмешательства (Marks V. et al., 2002; М.Ж.Арзыкулова и соавт., 2004).

Известно, что некоторые цитокины, такие как IL-2, IL-4, IL-11, в том числе и IL-6, используют в лечении различных неонкологических заболеваний (В.Т.Ивашкин и соавт., 2003), а также в качестве вспомогательных средств для устранения побочных эффектов химио- и лучевой терапии, а именно, устранении тромбоцитопении, для локальной активации цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) и лимфокин активированных киллеров (ЛАК) (О.Е.Молчанов, 2002). Однако при выборе стратегии цитокиновой или антицитокиновой терапии следует учитывать, что цитокины могут способствовать аутокринному или паракринному росту и метастазированию опухолей, если они секретируются самими опухолевыми клетками, экспрессирующими рецепторы для этих цитокинов, или клетками микроокружения, инвазирующими опухоль (например, макрофаги, фибробласты, стромальные клетки) (Maini A. et al., 1997).

Часто грань между аутокринной и паракринной регуляцией опухолевого роста провести сложно. Однако, в любом случае показателем для проведения антицитокиновой терапии служит выявление экспрессии цитокиновых рецепторов опухолевыми клетками и высокая концентрация соответствующих цитокинов внутри самой опухоли. Наглядным примером этого факта служит антицитокиновая терапия при миеломе. Известно, что ремиссия при множественной миеломе достигается путем введения пациентам моноклональных антител (MA) к IL-6 (Bataille R. et al., 1995).

L-6 модулирует противоопухолевую активность макрофагов, защищает нейтрофилы от апоптоза и усиливает их цитотоксический потенциал в отношении опухолевых клеток, а в некоторых случаях приводит к лизису опухолевых клеток после связывания с фосфолипидами их мембран. Ингибирование роста опухоли IL-6 может быть связано с его способностью индуцировать секрецию антагониста рецептора IL-1(3. IL-6 может индуцировать регрессию слабоиммуногенных опухолей только на ранних стадиях процесса, но не оказывает такого эффекта на поздних стадиях иммуногенных опухолей.

В подавляющем большинстве случаев опухолевая прогрессия сопровождается увеличением уровня IL-6, IL-lp при раке гортани, желудка, печени, молочной и поджелудочной желез. Прогрессия опухолевого роста связана с усилением антителообразования под действием IL-6. Образующиеся противоопухолевые антитела блокируют антигены опухолевых клеток и рецепторы Т-киллеров, защищая опухолевую клетку от разрушения (Fuhrmann-Benzakein Е.,2000).

Биологическая активность IL-6 осуществляется после связывания цитокина с высокоаффинным рецепторным комплексом, состоящим из двух мембранных гликопротеинов 80 kDa, непосредственно связывающего IL-6, и 130 kDa, обеспечивающего высокую аффинность связывающего комплекса (Reth М. et al., 1991; Yamasaki К. et al., 1998; Н.Н.Тупицин, 2000,2005). Растворимый рецептор IL-6 (sIL-6R) является продуктом протеолиза мембраносвязанного рецептора IL-6 и представляет собой гликопротеин 50 kDa. Роль этих рецепторов до конца не ясна, высказываются предположения об их способности повышать активность IL-6 в условиях патологии (Narazaki М. et al., 1993; Yasukawa К. et al., 1987).

Проведены экспериментальные исследования, посвященные влиянию IL-6 на процессы обмена веществ в опухолях костей. Представлены единичные экспериментальные наблюдения по изучению IL-6 и SIL-6R у больных остеосаркомой кости (Rutkowski Р. et al., 2003; Olivera I.D. et al.,

2007). Однако работ по связи IL-6 и его растворимого рецептора с течением заболевания и прогнозом у больных с различными новообразованиями скелета — злокачественными и доброкачественными опухолями, а также гигантоклеточной опухолью (ГКО) кости в доступной нам литературе не выявлено. Изучив этот вопрос, можно будет выделить опухоли костей, чувствительные к IL-6, разработать критерии эффективности проводимого лечения, а также обсудить возможности использования новых препаратов с целью повышения эффективности патогенетической химиотерапии этих заболеваний.

Все выше изложенное свидетельствует об актуальности проблемы изучения роли IL-6 и его растворимого рецептора (sIL-6R) в клиническом течении опухолей костей.

Цель исследования

Цель исследования - сравнительный анализ содержания IL-6, sIL-6R, общей активности ЩФ в сыворотке крови больных саркомами, гигантоклеточной опухолью (ГКО) и доброкачественными новообразованиями костей, оценка их взаимосвязи с клинико-морфологическими характеристиками и прогнозом заболевания.

Для достижения указанной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Провести сравнительное определение частоты выявления и содержания IL-6 в сыворотке крови больных саркомами, ГКО и доброкачественными новообразованиями костей, а также у практически здоровых людей соответствующего возраста.

2. Изучить взаимосвязь между содержанием IL-6 в сыворотке крови больных новообразованиями костей и основными клиническими и морфологическими характеристиками болезни.

3. Провести сравнительный анализ уровней 1Ь-6 и общей активности щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови больных опухолями костей с учетом клинико-морфологических характеристик новообразования.

4. Определить содержание вНЬ-бЫ в сыворотке крови больных первичными опухолями костей.

5. Оценить роль 1Ь-6, 811.-611 и общей активности ЩФ сыворотки крови в прогнозе злокачественных опухолей костей.

Научная новизна

Впервые проведен сравнительный анализ содержания 1Ь-6, 81Ь-6Я, активности ЩФ в сыворотке крови больных саркомами, ГКО и доброкачественными новообразованиями костей с учетом клинико-морфологических характеристик заболеваний и их прогнозом. Доказано, что исходные уровни 1Ь-6 связаны с гистологическим строением опухолей костей и степенью выраженности их лечебного патоморфоза. Не выявлено различий в показателях эП^-бЫ и больными саркомами, доброкачественными новообразованиями и ГКО кости. Однако выраженность лечебного патоморфоза и степень злокачественности сарком были обратно пропорциональны исходному уровню БИ^-бЯ, а у больных хондросаркомой обнаружена положительная корреляционная связь показателей 81Ь-6Я и размера опухоли (критерий Т в системе ТКМ). Многофакторный анализ у больных саркомами костей выявил, что определяющими факторами прогноза безрецидивной выживаемости являются:

1. уровень 1Ь-6 в сыворотке крови;

2. степень активности ЩФ в сыворотке крови;

3. сочетание биохимических показателей 1Ь-6 и общей активности ЩФ в сыворотке крови до лечения (р=0,005);

4. критерий Т (размер опухоли в системе ТИМ) (р=0,03);

5. критерий М (наличие отдаленных метастазов в системе ТКМ) (р=0,0001).

Практическая значимость исследования

Многофакторный анализ безрецидивной выживаемости больных саркомами костей показал, что стадия заболевания, биохимические показатели 1Ь-6 и общей активности ЩФ в сыворотке крови являются значимыми и независимыми факторами прогноза.

Больные злокачественными опухолями костей с исходной (до лечения) концентрацией свободного 1Ь-6 в сыворотке крови >5 пг/мл составляют группу риска, у которых высока вероятность развития раннего рецидива опухолевого процесса. Поэтому эти пациенты нуждаются в пристальном наблюдении и, вероятно, в дополнительном лечении.

Разработан алгоритм клинико-лабораторного обследования больных злокачественными опухолями костей, который позволяет с высокой степенью вероятности прогнозировать развитие раннего рецидива заболевания, а также прогнозировать эффективность адъювантной химиотерапии. Основными критериями этого алгоритма следует считать сочетанные исходные «благоприятные» и «неблагоприятные» уровни 1Ь-6 и общей активности ЩФ в сыворотке крови, а также показатели распространенности опухолевого процесса Т и М.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Концентрация 1Ь-6 у практически здоровых людей высокозначимо ниже, чем у больных саркомами, гигантоклеточной опухолью кости и доброкачественными опухолями костей.

2. Наиболее высокие исходные значения 1Ь-6 в сыворотке крови выявлены у больных злокачественными новообразованиями костей при выраженной степени лечебного патоморфоза.

3. Не обнаружено различий в показателях з1Ь-6К в сыворотке крови между больными саркомами, гигантоклеточной опухолью кости и доброкачественными новообразованиями костей.

4. Выявлена положительная корреляционная связь значений 81Ь-6Я с размером первичной опухоли (Т), а исходные уровни рецептора в сыворотке крови обратно пропорциональны выраженности лечебного патоморфоза и степени злокачетвенности опухоли.

5. Значения общей активности ЩФ в сыворотке крови достоверно различались между больными доброкачественными и злокачественными новообразованиями костей.

6. Высока вероятность развития раннего рецидива опухоли у больных злокачественными новообразованиями костей с исходными значениями 1Ь-6 >5 пг/мл и активностью ЩФ >400 Ед/л в сыворотке крови.

7. Многофакторный анализ безрецидивной выживаемости в общей группе больных злокачественными новообразованиями костей показал, что значимыми и независимыми факторами прогноза были следующие биохимические показатели: сочетание 1Ь-6 и общей активности ЩФ, уровень растворимого рецептора 1Ь-6 (б1Ь-6К) в сыворотке крови до лечения, критерии Т и М.

Апробация работы

Основные результаты диссертации доложены на: XI Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 19-23 апреля 2004г.); Конгрессе «Национальные дни лабораторной медицины России-2004» (Москва, 20-22 октября 2004г.); Российской научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии», посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 24-25 июня 2004г.); XII Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 18-22 апреля 2005г.); I Всероссийской научно-практической конференции патологоанатомов «Актуальные вопросы патологической анатомии» (Орел, 31 мая - 2 июня 2005г.); X Российском онкологическом конгрессе (Москва, 21-23 ноября 2006г.); XIII Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 3-7 апреля 2006г.); XIV Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 8-12 апреля 2007г.); Конгрессе «Национальные дни лабораторной медицины России-2007» (Москва, 10-12 октября 2007г.).

Материалы диссертации доложены на совместной научной конференции лаборатории клинико-диагностической, лаборатории клинической биохимии и лаборатории клинической иммунологии опухолей централизованного клинико-лабораторного отдела, отделения опухолей опорно-двигательного аппарата, отделения вертебральной хирургии, патологоанатомического отдела опухолей человека НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 24 марта 2009г.

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ.

Структура и объем работы Диссертация изложена на 194 страницах машинописного текста, включает введение, обзор данных литературы, главы «Материалы и методы исследования» и «Результаты собственных наблюдений», обсуждение полученных данных, выводы, список цитируемой литературы, который состоит из 116 работ отечественных и 151 работы зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 51 таблицей, 33 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Тарасова, Татьяна Анатольевна

ВЫВОДЫ

1. Медиана показателя 1Ь-6 в сыворотке крови практически здоровых людей высокозначимо ниже (1,2 пг/мл), чем у больных саркомами (5,3 пг/мл), ГКО (3,9 пг/мл) и доброкачественными новообразованиями (3,2 пг/мл) костей, а наиболее высокие уровни 1Ь-6 обнаружены у больных ЗФГ и саркомой Юинга.

2. Исходные значения 1Ь-6 в сыворотке крови больных саркомами костей связаны со степенью лечебного патоморфоза опухоли.

3. Не обнаружено различий в показателях з1Ь-6К между больными саркомами, ГКО и доброкачественными новообразованиями костей.

4. Выявлена положительная корреляционная связь значений 81Ь-6Я с размером первичной опухоли, а исходные уровни 81Ь-611 в сыворотке крови были обратно пропорциональны выраженности лечебного патоморфоза и степени злокачественности опухоли.

5. Значения общей активности ЩФ в сыворотке крови достоверно различались между больными доброкачественными и злокачественными новообразованиями костей. Наиболее высокие медианы активности ЩФ обнаружены в сыворотке крови больных остеосаркомой и саркомой Юинга (502 и 376 Ед/л соответственно).

6. Выявлена достоверная зависимость (р=0,02) активности ЩФ в сыворотке крови больных саркомами костей с размером опухоли, наличием отдаленных метастазов и степенью злокачественности новообразования.

7. Многофакторный анализ выявил, что определяющими факторами прогноза безрецидивной выживаемости больных саркомами костей следует считать показатели 1Ь-6 и общей активности ЩФ в сыворотке крови до лечения (р=0,005), критерии Т (р=0,03) и М (р=0,0001).

Практические рекомендации

1. Многофакторньтй анализ безрецидивной выживаемости больных саркомами костей с учетом исходных уровней биохимических показателей в сыворотке крови и основных клинико-морфологических характеристик заболевания показал, что стадия заболевания, степень выраженности лечебного патоморфоза первичной опухоли в сочетании с биохимическими показателями 1Ь-6, БИ^-бИ. и общей активности ЩФ в сыворотке крови являются значимыми и независимыми факторами прогноза.

2. Больные злокачественными опухолями костей с исходными (до лечения) концентрацией свободного 1Ь-6 и активностью ЩФ в сыворотке крови равной >5 пг/мл и >400 Ед/л составляют группу риска, у которых высока вероятность развития раннего рецидива опухолевого процесса. Поэтому эти пациенты нуждаются в пристальном наблюдении и, вероятно, в дополнительном лечении.

3. Разработан алгоритм клинико-лабораторного обследования больных злокачественными опухолями костей, который позволяет с высокой степенью вероятности прогнозировать развитие раннего рецидива заболевания, а также прогнозировать эффективность адъювантной химиотерапии. Основными критериями этого алгоритма следует считать сочетанные исходные «благоприятные» и «неблагоприятные» уровни IЬ-6 и общей активности ЩФ в сыворотке крови, а также показатели распространенности опухолевого процесса Т и М.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Тарасова, Татьяна Анатольевна, 2010 год

1. Алиев М.Д., Соловьев Ю.Н., Харатишвили Т.К., Мусаев Э.Р., Соколовский В.А. Хондросаркома кости // М.-Инфра-М.-2006.-с.6-43.

2. Алиев М.Д. Первичные злокачественные опухоли костей // М.-РОНЦ.-2008.-408с.

3. Альберте Б., Брей Д., Льюис Д., Рэфф М., Роберте К., Уотсон Д. // Молекулярная биология клетки.-М. Мир.-1994.-Т.3.-452с.

4. Амирасланов А.Т. Комплексные методы лечения больных остеосаркомой // Автореф.дисс. докт.мед.наук.-М.-1984.

5. Антонов В.Г., Козлов В.К. Патогенез онкологических заболеваний: иммунные и биохимические феномены и механизмы // Цитокины и воспаление.- 2004. -т.З, №.1. — с.8-19.

6. Бабкина И.В. Ингибиторы апоптоза в крови больных новообразованиями костей // Автор.дисс. докт.мед.наук.-М.-2000,-с.56.

7. Балаболкин М.И. Секреция гормона роста в норме и патологии // М.-Медицина.-1978.

8. Балберкин А., Колондаев А., Баранецкий А. Первично-множественная остеогенная саркома // Врач.-2003.-№4.-с.10-12.

9. Барышников А.Ю., Степанова Е.В., Личиницер М.Р. Оценка ангиогенеза опухолей // Успехи современной биологии.-2000.-т.120, №6.-с.599-604.

10. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Система интерлейкинов и рак // Киев. -Издательство «Диа».-2000.-224с.

11. Берштейн JI.M. (под ред.) Гормоны, возраст и рак // Издательство «Наука».-Санкт-Петербург.-2005.-254с.

12. Берштейн JI.M. Онкоэндокринология (традиции, современность и перспективы).-Санкт-Петербург.-Издательство «Наука».-2004.-342с.

13. Ветра Я.Я., Иванова JI.B., Крейле И.Э. Цитокины // Гематол. и трансфузиол. 2000. - Т.45, №4.- с.45-49.

14. Виноградова Т.П. Опухоли костей // М.-Медицина.-1973.

15. Волков М.В. Болезни костей у детей // М.-Медицина.-1985.

16. Воробьев A.A., Быкова A.C., Караулов A.B. Иммунология и аллергология // М.-Практическая медицина.-2006.-278с.

17. Галактионов В.Г. Иммунология // М.-Академия.-2004.-520с.

18. Гарин A.M. Сложные ситуации, трудные и спорные вопросы ведения и лечения больных раком молочной железы. В кн. под ред. проф. Переводчиковой Н.И. «Новое в терапии рака молочной железы» // М.-1998,-с.67-76.

19. Гейн C.B., Горшкова К.Г., Тендрякова С.П. Роль ß-эндорфина в регуляции продукции провоспалительных цитокинов моноцитами периферической крови in vitro II Бэлл.Экспер.Биол.-2007.-том 143, №2.-с. 175178.

20. Георгиев Г.П. Молекулярные подходы к терапии рака // В материалах I Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 26-28 октября 2004г.).-М.-2004.-с.52-53.

21. Герштейн Е.С., Костылева О.И., Кушлинский Н.Е. Рецепторы эпидермального фактора роста как потенциальная мишень противоопухолевой терапии // Вестник РОНЦ РАМН России.-1995.-№2.-с.51-59.

22. Головизин М.В. Вмешательство раковых клеток в процессы созревания и селекции Т-лимфоцитов как фактор опухолевой прогрессии // Иммунология.-2001.-№6.-с.4-10.

23. Грачева JI.A. Цитокины в онкогематологии // -М.- 1996.- с.79, с.168.

24. Думбрайс К.О., Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Глазкова Т.Г., Байкова В.Н., Дурнов JI.A. Исследование возможных механизмов регуляции роста различных новообразований у детей // Современная онкология.-2001.-том 1, №3.-с.13-16.

25. Еремина JI.A. Разработка методов лечения первичных злокачественных опухолей костей // Автореф.дисс.докт.мед.наук.-М.-1979.

26. Зборовская И.Б., Татосян А.Г. Молекулярно-генетические исследования при раке молочной железы // В Кн.: Рак молочной железы (под ред. Н.Е.Кушлинского, С.М.Портного, К.П.Лактионова).-Редакционно-издательский совет Президиума РАМН.-М.-2005.-С.27-38.

27. Зезеров Е.Г., Северин Е.С. «Простатические» калликреины, половые гормоны, инсулиноподобные факторы роста комплекс регуляторных элементов у мужчин и женщин при физиологических процессах и канцерогенезе // Вестник РАМН.-1999.-№3.-с.49-56.

28. Иванова Н.М, Птушкина Е., Долгополов И., Менткевич Г., Глеков И., Петросян А. Лечение прогностически неблагоприятных форм саркомы Юинга и примитивной нейроэктодермальной опухоли у детей // Врач.-2003.-№4.-с.24-26.

29. Иванова Н.М. Саркома Юинга // В кн.: «Руководство по детской онкологии» (Под ред. Л.А.Дурнова).-М.-Издательство «Миклош».-2003.-с.410-420.

30. Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О., Лукина Е.А. Классические провоспалительные цитокины и их биологические эффекты при заболеваниях печени // Молекулулярная медицина.-2003.-№ 3.-C.34-43.

31. Камышников B.C. Клинико-диагностическое значение определения активности фосфатаз // В кн.: Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике. М. «Беларусь». - 2000. - с.412-418.

32. Кеттайл В.М., Арки P.A. Патофизиология эндокринной системы // М.-BINOM Publishers.-2001.-335с.

33. Киселев В.И., Ляшенко A.A. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов // М.-«Димитрейд График Групп».-2005.-348с.

34. Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. Общие принципы профилактики метастатической болезни и сенсибилизации опухолей // М.Медицина.-2007.С.16-30.

35. Кныш И.Т. Некоторые вопросы диагностики и прогнозирования остеогенной саркомы // Ортопед. травматол.-1984.-№11.-С.46-49.

36. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза // Биохимия.-2000.-том 65.-с.5-33.

37. Корницкий М.А. Влияние андрогенов на развитие опухолей костей в эксперименте //Вопр. онкол.-1974.-том 20, №11.-с.26-31.

38. Костылева О.И., Герштейн Е.С., Радченко A.A. и др. Клиническое значение рецепторов эпидермального фактора роста и их лигандов при остеогенной саркоме // Вопр. Биол. Мед. Фарм. Химии.-1998.-№1.-с.30-34.

39. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Общая гормонология // Биомедицинская химия.-2004.-том.50, вып.4.-с.344-366.

40. Кусень С.И., Стойка P.C. Молекулярные механизмы в действии полипептидных факторов роста / Отв. ред. И.Б.Збарский // М.-Наука.-1985.-236с. (Сер.: Проблемы биологии развития).

41. Кушлинский Н.Е. Возможности, неудачи и перспективы исследования опухолевых маркеров // Клин. лаб. диагн.-1999.-№3.-с.25-32.

42. Кушлинский Н.Е. Гормоны и аутопаракринные регуляторы опухолевого роста при остеогенной саркоме // Вестник РАМН.-1998.-№12.-с.54-58.

43. Кушлинский Н.Е. Новые подходы к противоопухолевой терапии в современной остеологии // Вестник ОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.-1998.-№1.-с.22-23.

44. Кушлинский Н.Е. Регуляторы опухолевого роста при остеосаркоме // Вестник РОЩ им. Н.Н.Блохина РАМН.-2003.-№2.-с. 10-15.

45. Кушлинский Н.Е., Бабкина И.В. Инсулиноподобные факторы роста в норме и при остеогенной саркоме // Вопр. онкол.-1996.-том 42, №6.-с.7-12.

46. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. Новые подходы к противоопухолевой терапии: использование препаратов, воздействующих на процессы регулируемые эпидермальным и/или а-трансформирующим факторами роста // Эксперим.клин.фармакол.-1996а.-№1.-с.74-80.

47. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. Роль фактора роста эндотелия сосудов при раке молочной железы // БЭБМ.-2002.-том 133, №6.-с.604-612.

48. Кушлинский Н.Е., Дегтярь В.Г, Метаболизм и механизм действия андрогенов // М.-Издательство РАМН.-2005.-С.180.

49. Кушлинский Н.Е., И.В.Бабкина, Ю.Н.Соловьев, М.Д.Алиев, Т.А.Тарасова, Н.Н.Трапезников. Интерлейкин-6 в сыворотке крови больных новообразованиями костей. — Кремлевская медицина. -2001.- № 4.-с. 62 -64.

50. Кушлинский Н.Е., Кузнецов И.Н., Соловьев Ю.Н. и соавт. Фактор роста эндотелия сосудов в сыворотке крови больных новообразованиями костей // В материалах X Российского онкологического конгресса (21-23 ноября 2006г., Москва) .-M.-2006.-c. 187.

51. Кушлинский Н.Е., Соловьев Ю.Н., Бабкина И.В. и соавт. Экспрессия ингибитора апоптоза растворимого Fas-антигена у больных со злокачественными и доброкачественными новообразованиями костей // Вестник РАМН.-2001.-№3.-c.3-8.

52. Кушлинский Н.Е., Соловьев Ю.Н., Бабкина И.В., Алиев М.Д., Трапезников H.H. Фактор роста эндотелия сосудов и ангиогенин в сыворотке крови больных остеосаркомой и опухолью Юинга // БЭБМ.-2000.-том 130, №7.-с.92-94.

53. Лебедев К.А. и Понякина И.Д. Иммунная недостаточность // М.Медицина. 2003. - с.81-83.

54. Лихтенштейн A.B., Потапова Г.И. Генетические дефекты как маркеры опухолевого роста // Мол. Биология.-2003.-т.37, №2.-с.181-193.

55. Маршал В.Д. Клиническая биохимия (перевод с английского под ред. д-ра мед. наук Новикова Н.И.) // Санкт-Петербург. 1999. - с. 213, 242.

56. Матковская Т.А., Попов К.И., Юрьева Э.А. Бисфосфонаты (свойства, строение и применение в медицине) // М.-«Химия».-2001.-223с.

57. Мачак Г.Н., Кочергина Н.В., Сенько О.В., Кузнецова A.B. Клинико-рентгенологические критерии оценки риска на фоне предоперационной химиотерапии остеосаркомы // Вопросы онкологии.-2005.-том 51, №3.-с.322-327.

58. Мачак Г.Н. Современные возможности и перспективы комбинированного лечения остеосаркомы // Автор.дисс. докт.мед.наук.-М.-2007.-С.З.

59. Моисеенко А.Б., Берштейн J1.M. Инсулиноподобный фактор роста-1, связывающий его белок (ВР-3) и инсулин при колоректальном раке // Вопр. онкол.-2001.-том 47, №4.-с.383-387.

60. Молчанов O.E. Цитокинотерапия злокачественных опухолей интерлейкином-2 // Санкт-Петербург.-2002.-39с.

61. Молчанов O.E., Попова И.А., Козлов В.К., Карелин М.И. Современные тенденции иммунотерапии злокачественных опухолей // Издательство Санкт-Петербургского университета.-2001.-88с.

62. Мушкамбаров H.H., Кузнецов C.JI. Молекулярная биология // М.-Медицинское информационное агенство.-2003.-521-544с.

63. Мясищева Н.В. Факторы роста и цитокины как модуляторы канцерогенеза // В кн.: «Канцерогенез» (Под ред. Д.Г.Заридзе).-М.-Научный мир.-2000.-с.287-289.

64. Нейштадт Э.Л., Маркочев А.Б. Опухоли и опухолеподобные заболевания костей // Санкт-Петербург. Издательский дом «Фолиант». — 2007. -с.31,46,97.

65. Некачалов В.В. Гигантоклеточная опухоль (остеокластома) // В кн.: Патология костей и суставов. Санкт-Петербург «Сотис». - 2000. -с.240-245.

66. Новик A.A., Камилова Т.А., Цыган В.Н. Введение в молекулярную биологию канцерогенеза (под ред. академика РАМН Ю.Л.Шевченко) // М.-Издательский дом «ГЕОТАР-МЕД».-2004.-222с.

67. Окулов В.Б., Зубова С.Г. Адаптивные реакции клетки как основа прогрессии опухолей // Вопросы онкологии.-2000.-том 46, №5.-с.505-512.

68. Павликова Е.П., Мерай И.А. Клиническое значение интерлейкина-6 и фактора некроза а опухоли при ишемической болезни сердца // Кардиология.-2003 .-№ 8 .-с.68-71.

69. Пальцев М.А. (под редакцией). Введение в молекулярную медицину.-М.-Медицина.-2004.-с.496.

70. Пальцев М.А., Иванов A.A. Межклеточные взаимодействия // М.-Медицина.-1995.-224с.

71. Пальцев М.А., Иванов A.A., Северин С.Е. Межклеточные взаимодействия. Издание второе, переработанное и дополненное // М.-Наука.-2003.-287с.

72. Панков Ю.А. Соматотропный гормон и частичный медиатор его биологического действия инсулиноподобный ростовой фактор I // Биохимия.--1999.-том 64, №1.-с.5-13.

73. Патологическая диагностика опухолей человека. Руководство в 2 томах. Т.2 (Под ред. Н.А.Краевского, А.В.Смольянникова, Д.С.Саркисова).-4-е изд., перераб. и доп // М.-Медицина.-1993.-688с.

74. Пашков Ю.В. Остеогенная саркома // В кн.: «Руководство по детской онкологии» (Под ред. Л.А.Дурнова).-М.-Издательство «Миклош».-2003.-с.401-409.

75. Переводчикова Н.И. (Под ред.) Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний // М.-Практическая медицина.-2005.-660с.

76. Петровичев H.H., Еремина Л.А., Хмелев О.Н., Касумов Н.В. Низкодифференцированная («дедифференцированная») хондросаркома // Вопр. онкол. 1984. - № 1. - С. 8-13.

77. Пожарисский K.M., Леенман Е.Е. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний // Архив патологии.-2000.-№5.-с.З-11.

78. Попов Л.С., Корочкин Л.И. Генетически программированная смерть клеток (апоптоз) // Генетика.-2004.-том 40, №2.-с. 149-166.

79. Рабсон А., Ройт А., Делвз П. Основы медицинской иммунологии // М.-Издательство «Мир».-2006.-302с.

80. Ревелл П.А. Патология кости: Пер. с англ. // М.-Медицина.-1993.368с.

81. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология.-М.-Мир.-2000.-с.376-392.

82. Симбирцев A.C. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма//Цитокины и воспаление.-2002.-том 1, №2.-с.9-17.

83. Симбирцев A.C. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление.-2004.-том 3, №2.-с.16-22.

84. Синюков П.А. Современные подходы к химиотерапии остеогенной саркомы //Автор.дисс.докт.мед.наук. Москва. - 1993.-46с.

85. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология (руководство для врачей) // Сн.-Петербург.-1995.-т.1 .-С. 172-191; 219-223.

86. Смирнова И.О., Соловьев Ю.Н. Гормональная регуляция костной ткани и опухоли скелета// Архив патол.-1986.-№1.-с.82-86.

87. Соловьев Ю.Н. Опухоли и опухолеподобные поражения скелета (опыт изучения 4899 наблюдений) // Вестник ОНЦ РАМН. 1998. - №1. . с. 13-18.

88. Соловьев Ю.Н. Новые нозологические формы в классификации опухолей костей // Архив патологии. 1998. — т.60, № 4. - с. 57-61.

89. Соловьев Ю.Н. Опухоли костей: классификация, номенклатура, проблемы диагностики // Архив патологии. — 2003. т.65, № 5. — с. 3-6.

90. Стахеева М.Н., Бабышкина H.H., Чердынцева Н.В. Цитокины и злокачественный рост // Сибирский онкологический журнал.-2003.-№2.-с.79.

91. Телетаева Г.М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет // Практическая онкология. 2007. - т.8. № 4. - с. 211-218.

92. Титов В.Н. Роль макрофагов в становлении воспаления, действие интерлейкина-1, интерлейкина-6 и активность гипоталамо-гипофизарной системы (обзор литературы) // Клиническая лабораторная диагностика.-2003.-№12.-c.3-12.

93. Ткачук В.А., Добровольский А.Б., Доценко B.JL. Панченко Е.П., Яровая Г.А. и соавт. Клиническое значение определения активности щелочной фосфатазы // В кн.: Клиническая биохимия.- М. Гэотар-Мед. -2002.- с.77-81.

94. Тотолян A.A., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы // Издательство «Наука».- Санкт-Петербург.-2000.-231с.

95. Трапезников H.H., Алиев М.Д., Мачак Г.Н. и соавт. Лечение остеосаркомы конечностей на рубеже столетий (полувековой опыт исследований) // Вестник РАМН.-2001.-№9.-с.46-49.

96. Трапезников H.H., Алиев М.Д., Синюков П.А., Кушлинский Н.Е. Современные подходы в лечении злокачественных опухолей костей // Матер. Юбил. Конф. Томск, 29-30 июня 1999. - с. 309-312.

97. Трапезников H.H., Алиев М.Д., Харатишвили Т.К. и соавт. Достижения и пути прогресса в лечении хондросаркомы кости на рубеже столетий (30-летний опыт исследований) // Вестник ОНЦ РАМН.-2001.-№3.-с.32-37.

98. Трапезников H.H., Еремина Л.А., Амирасланов А.Т., Синюков П.А. Опухоли костей. М, Медицина.- 1986.

99. Трапезников H.H., Соловьев Ю.Н., Еремина Л.А., Амирасланов А.Т. Саркомы костей: клиника, диагностика, лечение // Ташкент.-Медицина.-1983.-314с.

100. Трапезников H.H., Соловьев Ю.Н., Кушлинский Н.Е., Алиев М.Д., Синюков П.А., Щербаков С.Д., Соколовский В.А., Тепляков В.В. Прогресс и перспективы развития методов лечения сарком костей // Российский онкологический журнал. 1998. - № 3. - с. 21-25.

101. Тупицин H.H. Иммунология гемопоэза: сб.ст. РАМН РОНЦ им Н.Н.Блохина // М. РОНЦ. Вып.2.-2005.- с.154-181.

102. Тупицын H.H. Роль рецептора цитокинов GP130 в росте и дифференцировке нормальных и опухолевых гемопоэтических клеток. I.

103. Общие сведения. Функциональные эпитопы рецепторного комплекса gpl30/80 // Гематология и трансфузиология.-2001.-№4.-с.9-14.

104. Тупицын H.H. Фундаментальные вопросы регуляции опухолевого роста, опосредованного рецепторным комплексом интерлейкина -6 // Матер. IV Российской Онкологической Конф. Москва, 21-23 ноября 2000. - с. 209214.

105. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции // Иммунология.-2001.-№5.-С.4-7.

106. Фриденштейн А .Я. Экспериментальное внескелетное костеобразование // Медгиз.-1963.-236с.

107. Фриденштейн А.Я., Лалыкина К.С. Индукция костной ткани и остеогенные клетки-предшественники // М.-Медицина.-1973.-224с.

108. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы // М.-ВИНИТИ РАН.-2001.-219с.

109. Хансон К.П. Молекулярная онкология: фундаментальные достижения и практические перспективы // Тезисы Российской конференции по фундаментальной онкологии «Петровские чтения-2005».-Сн.-Петербург.-2005.-c.3-4.

110. Хейль В., Коберштейн Р., Цавта Б. Референтные пределы у взрослых и детей: перевод с анг. // М.- Лабпресс. -2001. —с.64.

111. Хиггинс К. Расшифровка клинических лабораторных анализов: перевод с анг. // М.-Бином. — 2004.- с. 185-186.

112. Abelev G.I. and Sell S. Seminar Cancer Biology Tumour Markers // 1999.-Vol.9.-p.61-66.

113. Akira S., Isshiki H., Nakajima T., Kinoshita S., Nishio Y., Hashimoto S., et al. A nuclear factor for the IL-6 gene (NF-IL6) // Chem. Immunol.-1992,-Vol.51.-p.299-322.

114. Amaar Y.G., Thompson G.R., Linkhart T.A., Chen S.T., Baylink D.J., Mohan S. Insulin-like growth factor-binding protein 5 (IGFBP-5) interacts with a four and half LIM protein 2 (FHL2) // J. Biol. Chem.-2002.-Vol.277.-p.l2053-12060.

115. Bacci G., Picci P., Ferrari S. et al. Prognostic significance of serum alkaline phosphatase measurements in patients with osteosarcoma treated with adjuvant or neoadjuvant chemotherapy // Cancer.-1993.-Vol.71.-p.1224-1230.

116. Bataille R,, Barlogie B., Lu Z.Y. et al. Biologic effects of anti-interleukin-6 monoclonal antibody in advanced multiple myeloma // Blood. -1995. Vol.86, N.2. - p.685-691.

117. Bataille R., Klein B. C-reactive protein levels as a direct indicator of interleukin-6 levels in humans in vivo // Arthritis Rheum.-1992.-Vol.35.-p.982-984.

118. Bauer J., Strauss S., Schreiter-Gasser U., Ganter U., Schlegel P., Witt I., et al. Interleukin-6 and alpha-2-macroglobulin indicate an acute-phase state in Alzheimer's disease cortices // FEBS Lett.-1991.-Vol.285.-p.lll-114.

119. Bellamy W.T., Richter L., Frutiger Y., Grogan T. Expression of vascular endothelial growth factor and receptor in hematopoetic malignancies // Cancer Res.-1999.-Vol.59, N.3.-p.728-733.

120. Bellido T., Jilka R.L., Boyce B.F., Girasole G., Broxmeyer H., Dairymple S.A., et al. Regulation of interleukin-6, osteoclastogenesis, and bone mass by androgens. The role of the androgen receptor // J. Clin. Invest.-1995.-Vol.95.-p.2886-2895.

121. Bendre M.S., Gaddy-Kurten D., Mon-Foote T. et al. Expression of interleukin 8 and not parathyroid hormone-related protein by human breast cancer cells correlates with bone metastasis in vivo // Cancer Res.-2002.-Vol.62.-p.5571-5579.

122. Bhowmick N.A., Moses H. Tumor-stroma interactions // Curr. Opin. Genet. Devel.-2005.-Vol.l5.-P.97-101.

123. Blanchard F., Duplomb L., Baud'huin M., Brounais B. The role of IL-6 cytokines on bone remodeling and bone tumors // Cytokine growth factor rev.-2009.- Vol.20, №1.-P. 19-28.

124. Boockfor F.R., Wang D., Lin T., Nagpal M.L., Spangelo B.L. Interleukin-6 secretion from rat Leydig cells in culture // Endocrinology .-1994.-Vol.l34.-p.2150-2155.

125. Brandt B., Burger H., Dittmar T., Merschjann A., Zanker K.S., Assmann G. Epidermal growth factor receptor (EGFR) and c-ErbB-2 in diagnosis and treatment of cancer I I Laboratoriumsmedizin.-2000.-Vol.24, N.10.-p.447.

126. Burrow S., Andrulis I.L., Pollak M., Bell R.S. Expression of insulinlike growth factor receptor, IGF-1, and IGF-2 in primary and metastatic osteosarcoma//J. Surg. Oncol.-1998.-Vol.69, Issue l.-p.21-27.

127. Campbell I.L., Abraham C.R., Masliah E., Kemper P., Inglis J.D., Oldstone M.B., et al. Neurologic disease induced in transgenic mice by cerebral overexpression of interleukin-6. Proc Natl Acad Sci U S A 1993;90:10061—5.

128. Chelouche-Lev D., Miller C.P., Tellez C. et al. Diffetent signalling pathways regulate VEGF and IL-8 expression in breast cancer: implications for therapy // Eur. J. Cancer.-2004.-Vol.40.-p.2509-2518.

129. Cohen H.J., Pieper C.F., Harris T., Rao K.M., Currie M.S. The association of plasma IL-6 levels with functional disability in community-dwelling elderly // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 1997. - Vol.52. - M201-208.

130. Crofford L.J., Pillemer S.R., Kalogeras K.T., Cash J.M., Michelson D., Kling M.A., et al. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis perturbations in patients with fibromyalgia // Arthritis Rheum. 1994. - Vol.37. - p.1583-1592.

131. Dahlin D., Unni K. Bone Tumors: general aspects and data on 8542 cases // 4th ed.- Springfield. Illinois. - USA. - Thomas Ch.C. - 1986.

132. Daughaday W.H., Deuel T.F. Tumor secretion of growth factors // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. -1991. Vol.20, N.3. - p.539-563.

133. De Benedetti F., Massa M., Pignatti P., Albani S., Novick D., Martini A. Serum soluble interleukin-6 (IL-6) receptor and IL-6/soluble IL-6 receptor complex in systemic juvenile rheumatoid arthritis // J.Clin.Invest.-1994.-Vol.93.-p.2114-2119.

134. Devlin R.D., Bone H.G. 3d, Roodman G.D. Interleukin-6: a potential mediator of the massive osteolysis in patients with Gorham-Stout disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol.81. - p.1893-1897.

135. Dinarello C. Proinflammatory cytokines // Chest.-2000.-Vol.118.-p.503-508.

136. Donald R.A., Bailey R.R., Hart D., Livesey J.H., Evans M.J., Mattioli L., et al. The plasma interleukin-6 and stress hormone responses to acute pyelonephritis // J. Endocrinol. Invest. 1994. - Vol.17. - p.263-268.

137. Emilie D., Peuchmaur M., Maillot M.C. et al. // J. Clin. Invest. 1990.- Vol.86.- p.148-159.

138. Ernst M., Rodan G.A. Estradiol regulation of insulin-like growth factor-I expression in osteoblastic cells: evidence for transcriptional control // Mol. Endocrinol. -1991. Vol.5, N.8. - p.1081-1089.

139. Fisher G.H., Rosenberg F.J., Straus S.E. et al. Dominant interfering Fas gene mutations impair apoptosis in a human autoimmune lymphoproliferative syndrome // Cell. 1995. - Vol. 81. - p. 935-946.

140. Fletcher Ch.D.M., Unni K.K., Mertens F. World health organization classification of tumors. Patology and genetics of tumours of soft tissue and bone // Lyon: I ARC press.- 2002.- 427p.- 966 fig.- 2353 ref.

141. Folpe A.L., Inwards C.Y. Bone and soft tissue pathology (A volume in the series foundations in diagnostic pathology. Series editor: J.R.Goldblum) SAUNDERS Elsevier, Philadelphia.-2010. P.-462.

142. Freund A., Chauveau C., Brouillet J.P. et al. IL-8 expression and its possible relationship with estrogen-receptor-negative status of breast cancer cells // Oncogene.-2003.-Vol.22.-p.256-265.

143. Fukata T., Hibi M., Yamanaka J. et al. Two signals are necessary for cell proliferation induced by a cytokine receptor gpl30 // Immunity.-1996.-Vol.5.-p.449-460.

144. Fuhrmann-Benzakein E., Ma M, Rubbia-Brandt L., et al. Elevated levels of angiogenic cytokines in the plasma of cancer patients // J.Cancer. 2000.-Vol.85.-p.40-45.

145. Girasole G., Passeri G., Jilka R.L., Manolagas S.C. Interleukin-11: a new cytokine critical for osteoclast development // J. Clin. Invest. 1994. -Vol.93, -p.1516-1524.

146. Gold P.W., Licinio J., Wong M.L., Chrousos G.P. Corticotropin releasing hormone in the pathophysiology of melancholic and atypical depression and in the mechanism of action of antidepressant drugs. Ann N Y Acad Sei 1995;771:716-29.

147. Greipp P.R., Gaillard J.P., Kalish L.A. et al. Independent prognostic value for serum soluble interleukin-6 receptor (sIL-6R) in Eastern cooperative oncology group (ECOG) myeloma trial E9487 // Proc. Am SOC Clin. Oncol. -1993.- Vol.12. p.404.

148. Grosser P., Husler J. Ueber das Vorkommen einer Glycerophosphatase in tierichen Organen//Biochem. Z.-1912.-Vol.93.-p.l-5.

149. Hager K., Machein U., Krieger S., Platt D., Seefried G., Bauer J. Interleukin-6 and selected plasma proteins in healthy persons of different ages // Neurobiol. Aging. 1994. - Vol.15. - p.771-772.

150. Heinrich P.C., Castell J.V., Andus T. Interleukin-6 and the acute phase response // Biochem. J. 1990. - Vol.265. - p.621-636.

151. Hesse D.G., Tracey K.J., Fong Y., Manogue K.R., Palladino M.A. Jr., Cerami A., et al. Cytokine appearance in human endotoxemia and primate bacteremia // Surg. Gynecol. Obstet. 1988. - Vol.166. - p.147-153.

152. Hideshima T., Chauhan D., Richardson P., Anderson K.C. Identification and validation of nobel therapeutic targets for Multiple Mieloma // J. Clin. Oncol. 2005.- Vol.23, N.26.- p.6345-6350.

153. Houssiau F.A., Devogelaer J.P., Van Damme J., de Deuxchaisnes C.N., Van Snick J. Interleukin-6 in synovial fluid and serum of patients with rheumatoid arthritis and other inflammatory arthritides // Arthritis Rheum. 1988. - Vol.31. -p.784788.

154. Ito T., Yamamoto S. IGF-1, IGFBP-3, PICP, ICTP // Nippon Rinsho. -2002 (Suppl.). p.156-159.

155. Jilka R.L., Hangoc G., Girasole G., Passeri G., Williams D.C., Abrams J.S., et al. Increased osteoclast development after estrogen loss: mediation by interleukin-6 // Science. 1992. - Vol.257. - p.88-91.

156. Jilka R.L., Weinstein R.S., Bellido T. et al. Osteoblast programmed cell death (apoptosis): modulation by growth factors and cytokines // J. Bone Miner. Res.-1998.-Vol.l3.-p.793-802.

157. Kallen K.J. The role of transsignalling via the agonistic soluble Interleukin-6 receptor in human diseasese // Biochim Biophys Acta. 2002.-1592(3).- p.323-343.

158. Kameda T., Matsuzaki N., Sawai K., Okada T., Saji F., Matsuda T., et al. Production of interleukin-6 by normal human trophoblast // Placenta. 1990. -Vol.11.-p.205-213.

159. Kamimura D., Ishihara K., Hirano T. Interleukin-6 signal transduction and its physiological roles: the signal orchestration model // Rev. Phis. Biochem Pharmacol. 2003.- Vol.149. - p.1-38.

160. Kashima T., Nakamura K., Kawaguchi J. et al. Overexpression of cadherins suppresses pulmonary metastasis of osteosarcoma in vivo // Int. J. Cancer.-2003.-Vol.104.-p.147-154.

161. Keller E.T., Wanagat J., Ershler W.B. Molecular and cellular biology of interleukin-6 and its receptor// Front. Biosci.- 1996. -Vol.1.- p.340-357.

162. Kishimoto T., Akira S., Narazaki M., Taga T. Interleukin-6 family of cytokines and gpl30 // Blood. 1995. - Vol.86. - p.1243-1254.

163. Kishimoto T., Taga T., Akira S. Cytokine signal transduction // Cell. -1994. Vol.76. - p.253-262.

164. Klein B., Wijdenes J., Zhang X.G., Jourdan M., Boiron J.M., Brochier J., et al. Murine anti-interleukin-6 monoclonal antibody therapy for a patient with plasma cell leukemia // Blood. 1991. - Vol.78. - p.1198-1204.

165. Knauf W.U. Serum levels of IL-10 in B-cell CLL // Blood. 1995.-Vol.86,N.ll.-p.4382.

166. Kondo A., Mogi M., Koshihara Y., Togari A. Signal transduction system for interleukin-6 and interleukin-11 synthesis stimulated by epinephrine in human osteoblasts and human osteogenic sarcoma cells // Biochem. Pharm. -2001.- Vol.61.- p.319-326.

167. Kurtzman S.H., Anderson K.H., Wang Y. et al. Cytokines in human breast cancer: IL-8 and IL-lp expression // Oncol. Rep.-1999.-Vol.6.-p.65-70.

168. Lakatos P., Kiss L., Tatrai A., Foldes J., Tarjan G., Stern P.H. Serum IL-6 levels and bone mineral content in patients with hyper- and hypothyroidism Abstract. // J. Bone Miner. Res. 1994. - Vol.9. - p.139.

169. Lauta V.M. A review of the cytokine network in multiple mieloma: diagnostis, prognostic and therapeutic implications // J. Cancer. 2003. - Vol.97, N.10.- p.2440-2452.

170. Lee Gidi, Piquette-Miller Micheline Influence of interleukin-6 on MDR and MPP- mediated multidrag resistance in human hepatoma cells // Can. J. Phisiol. and Pharmacol. 2001.- Vol.79, N.10.- p.876-884.

171. Li Benjamin, Khosravi M. J., Berkel H.J., Diamandi A., Dayton M.A., Smith M., Y1 H. Free insuline-like growth factor-I and breast cancer risk // Int. J. Cancer. 2001. - Vol.91, N.5. - p.736-739.

172. Li X.M., Tang Z.Y., Qin L.X., Zhou J., Sun H.C. Serum vascular endothelial growth factor is a predictor of invasion and metastasis in hepatocellular carcinoma // J. Exp. Clin. Cancer Res. 1999. - Vol.18, N.4. - p.511-517.

173. Lin S.C., Yamate T., Taguchi Y., Borba V.Z., Girasole G., O'Brien C.A., et al. Regulation of the gp80 and gpl30 subunits of the IL-6 receptor by sex steroids in the murine bone marrow // J. Clin. Invest. 1997. - Vol.100. - S160.

174. Lin Y., Huang R., Chen I. et al. Identification of interleukin-8 as estrogen receptor-regulated factor involved in breast cancer invasion and angiogenesis by protein arrays // Int. J. Cancer.-2004.-Vol.l09.-p.507-515.

175. Loppnow H., Libby P. Proliferating or interleukin 1-activated human vascular smooth muscle cells secrete copious interleukin 6 // J. Clin. Invest. -1990.- Vol.85, -p.731-738.

176. Lyson K., McCann S.M. The effect of interleukin-6 on pituitary hormone release in vivo and in vitro // Neuroendocrinology. 1991. - Vol.54. -p.262-266.

177. Maini A., Morse P., Wang C., Jones R., Haas G. New developments in the use of cytokines for cancer therapy // Anticancer Res.- 1997. Vol.17, N.5b.-p.3803-3808.

178. Manolagas S.C., Jilka R.L. Bone marrow, cytokines, and bone remodeling. Emerging insights into the pathophysiology of osteoporosis // N. Engl. J. Med. -1995. Vol.332. - p.305-311.

179. Manolagas S.C., Jilka R.L., Bellido T., O'Brien C.A., Parfitt A.M. Interleukin-6 type cytokines and their receptors // In: Bliezikian J.P., Raisz L.G.,

180. Rodan G.A., eds. Principles of Bone Biology. San Diego: Academic Press. -1996.- p.701-713.

181. Marks V. Differential diagnosis by laboratory medicine // Springer Verlag.-2002.-p.234-240.

182. Mastoracos G., Chrousos G.P., Weber J.S. Recombinant interleukin-6 activates the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in humans // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1993. Vol.77. - p.1690-1694.

183. Mc Keown R., Ostergren J. Phosphatase content of fractured bone // Proc. Soc. Exper. Biol.-1931.-Vol.29.-p.54-56.

184. McGee D.W., Beagley K.W., Aicher W.K., McGhee J.R. Transforming growth factor-beta and IL-1 beta act in synergy to enhance IL-6 secretion by the intestinal epithelial cell line, IEC-6. // J Immunol 1993;151:970-8.

185. Merrill J.E., Chen I.S. HIV-1, macrophages, glial cells, and cytokines in AIDS nervous system disease // FASEB J.-1991.-Vol.5.-p.2391-2397.

186. Mori I., Yang Q., Kakudo K. Predictive and prognostic markers for invasive breast cancer // Pathol. Int.-2002.-Vol.52, N.3.-P.186.

187. Naitoh Y., Fukata J., Tominaga T., Nakai Y., Tamai S., Mori K., et al. Interleukin-6 stimulates the secretion of adrenocorticotropic hormone in conscious, freely-moving rats // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1988. -Vol.155. -p.1459-1463.

188. Narazaki M., Yasukawa K., Saito T. et al. Soluble forms of the interleukin-6 signal-transducing receptor component gpl30 in human serumpossessing a potential to inhibit signals through membrane-anchored gpl30 // Blood J.-1993.-Vol.82.-P.1120-1126.

189. Olivera I.D., Petrilli A.S., Travela M.H., Zago M.A. TNF-alpha, TNF-beta, IL-6, IL-10, PECAM-1 and the MPO inflammatory Gene Polymorphisms in Osteosarcoma // Journal of Pediatric Hematology/Oncology.-2007.-Vol.29. N.5.-P.293-297.

190. Papanicolaou D.A., Petrides J.S., Tsigos C., Bina S., Kalogeras K.T., Wilder R., et al. Exercise stimulates interleukin-6 secretion: inhibition by glucocorticoids and correlation with catecholamines // Am. J. Physiol. 1996.-Vol.271(Pt.l). - E601-605.

191. Papanicolaou D.A., Tsigos C., Torpy D.J., Defensor R., Thompson B., Chrousos G.P. Recombinant interleukin-6 effects on pituitary secretion in humans Abstract. // J. Invest. Med. 1996. - Vol.44. - A266.

192. Passeri G., Girasole G., Jilka R.L., Manolagas S.C. Increased interleukin-6 production by murine bone marrow and bone cells after estrogen withdrawal // Endocrinology. 1993. - Vol.133. - p.822-828.

193. Paul W.E., Seder R.A. Lymphocyte responses and cytokines // Cell.-1994.-Vol.76.-p.241-251.

194. Poli V., Balena R., Fattori E., Markatos A., Yamamoto M., Tanaka H., et al. Interleukin-6 deficient mice are protected from bone loss caused by estrogen depletion // EMBO J. 1994. - Vol.13. - p.l 189-1196.

195. Pottratz S.T., Bellido T., Mocharla H., Crabb D., Manolagas S.C. 17 beta-estradiol inhibits expression of human interleukin-6 promoter-reporter constructs by a receptor-dependent mechanism // J. Clin. Invest. 1994. — Vol.93. - p.944-950.

196. Ray A., Prefontaine K.E., Ray P. Down-modulation of interleukin-6 gene expression by 17 beta-estradiol in the absence of high affinity DNA binding by the estrogen receptor//J. Biol. Chem. 1994. - Vol.269.- p.12940-12946.

197. Reichlin S. Neuroendocrinology. In: Wilson J.D., Foster D.W., eds. Williams Textbook of Endocrinology, 8th ed. Philadelphia: Saunders. 1997.

198. Reth M., Hombach J., Wienands J. et al. The B-cell antigen receptor complex // Immunol. Today. 1991. - Vol.12. - P.196.

199. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J., Tracy R.P., Hennekens C.H. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men // N. Engl. J. Med.-1997.-Vol.336.-p.973-979.

200. Robison R. The possible significance of hexosephsphoric esters in ossification // Biochem. J.-1923.-Vol.l7.-p.286-293.

201. Roodman G.D., Kurihara N., Ohsaki Y., Kukita A., Hosking D., Demulder A., et al. Interleukin 6. A potential autocrine/paracrine factor in Paget's disease of bone // J. Clin. Invest. 1992. - Vol.89. - p.46-52.

202. Rusinko R., Yin J.J., Yee J., Saad T., Mundy G.R., Guise T.A. Parathyroid hormone (PTH) excess is associated with increased interleukin-6 (IL-6) and soluble IL-6 receptor (sIL-6r) production // J. Bone Miner. Res. -1995. -Vol.10. S500.

203. Rutkowski P., Kaminska J., Kowalska M., Ruka W., Steffen J. Cytokine and cytokine receptor serum levels in adult bone sarcome patients: correlations with local tumor extent and prognosis // J. of Surgical Oncology. -2003. -Vol.84.-p.l51-159.

204. Safley S.A., Villinger F., Jackson E.H., Tucker-Burden C., Cohen C., Weber C.J. Interleukin-6 production and secretion by human parathyroids // Clin. Exp.Immunol. 2004.- Vol.136, N.l.-p.l45-156.

205. Sehgal P.B. Regulation of IL6 gene expression // Res. Immunol. -1992. Vol.143. - p.724-734.

206. Shushanov S., Bronstein M., Adelaide J., Jussila L., Tchipysheva T., Jacquemier J., Stavrovskaya A., Birnbaum D., Karamysheva A. VEGFc and VEGFR3 expression in human thyroid pathologies // Int. J. Cancer. 2000. -Vol.86, N.l. - p.47-52.

207. Singletary S.E. Rating the risk factors for breast cancer // Ann. Surg.-2003.-Vol.237.-P.474-482.

208. Soszynski D., Kozak W., Conn C.A., Rudolph K., Kluger M.J. Beta-adrenoceptor antagonists suppress elevation in body temperature and increase in plasma IL-6 in rats exposed to open field // Neuroendocrinology. 1996. - Vol.63. - p.459-467.

209. Stahl N., Yancopoulos G.D. The alphas, betas, and kinases of cytokine receptor complexes // Cell. 1993. - Vol.74. - p.587-590.

210. Stein B., Yang M.X. Repression of the interleukin-6 promoter by estrogen receptor is mediated by NF-kappa B and C/EBP beta // Mol. Cell Biol. -1995. -Vol.15, -p.4971-4979.

211. Steiner T., Junker U,Wunderlich H.,Schubert J. Are renal cell carcinoma able to modulate the cytotoxic effect of tumor infiltrating lymphocytes by secretion of interleukin-6 // Anicancer Res. 1999.- Vol.19, N.2.- p.1533-1536.

212. Suda T., Udagawa N., Nakamura I. Modulation of osteoclast differentiation by local factors // Bone. 1995. - Vol.17, -p.87.

213. Takahashi S., Hakuta M., Aiba K., Ito Y., Horikoshi N., Miura M. et al. Elevation of circulating plasma cytokines in cancer patients with high plasma parathyroid hormone-related protein levels // Endocr. Relat Cancer. 2003.-Vol.10, N.3.- p.403-407.

214. Takenawa J., Kaneko Y., Fukumoto M. et al. Enhanced expression of interleukin-6 in primary human renal cell carcinomas // J. Natl. Cancer Inst.-1991.-N.83.-p.l668.

215. Teitelbaum S.L. Bone resorption by osteoclast. Bone remodeling and repair. // Science. 2000.- Vol.289.- p.1504-1508.

216. Toretsky J.A., Steinberg S.M., Thakar M., Counts D., Pironis B., Parente C., Eskenazi A., Helman L., Wexler L.H. Insulin-like growth factor type 1

217. F-1) and IGF binding protein-3 in patients with Ewing sarcoma family of tumors // Cancer. 2001. - Vol.92, Issue 11. - p.2941-2947.

218. Trikha M., Corringham R., Klein B., Rossi J.F. Targeted anti -interleukin -6 monoclonal therapy for Cancer // J. Cancer. 2003. - Vol.9, p.4653-4665.

219. Tsigos C., Papanicolaou D.A., Defensor R., Mitsiadis C.S., Kyrou I., Chrousos G.P. Dose-effects of recombinant human interleukin-6 on pituitary hormone secretion and energy expenditure // Neuroendocrinology. 1997. -Vol.66. - p.54-62.

220. Van Deventer S.J., Buller H.R., ten Gate J.W., Aarden L.A., Hack C.E., Sturk A. Experimental endotoxemia in humans: analysis of cytokine release and coagulation, fibrinolytic, and complement pathways // Blood. 1990. -Vol.76. - p.2520-2526.

221. Van Gool J., van Vugt H., Helle M., Aarden L.A. The relation among stress, adrenalin, interleukin-6 and acute phase proteins in the rat // Clin. Immunol. Immunopathol. 1990. - Vol.57. - p.200-210.

222. Vankelecom H., Carmeliet P., Van Damme J., Billiau A., Denef C. Production of interleukin-6 by folliculo-stellate cells of the anterior pituitary gland in a histiotypic cell aggregate culture system // Neuroendocrinology. 1989. -Vol.49.-p.102-106.

223. Veth R., Schreuder B., van Beem H., Pruszczynski M., de Rooy J. Cryosurgery in aggressive, benign, and low-grade malignant bone tumours // Lancet Oncol.-2005.-Vol.6.-p.25-34.

224. Vgontzas A.N., Papanicolaou D.A., Bixler E.O., Kales A., Tyson K., Chrousos G.P. Elevation of cytokines in disorders of excessive daytime sleepiness:role of sleep disturbance and obesity // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. -Vol.82, -p.1313-1316.

225. Wallach J. Interpretation of diagnostic tests // 4th ed. Little, Brown & Co.-1986.

226. Wartofsky L., Burman K.D. Alterations in thyroid function in patients with systemic illness: the "euthyroid sick syndrome" // Endocr. Rev. 1982. -Vol.3.-p.164-217.

227. Weissglass M.G., Schamhart D., Lowik C., Papapoulos S.E.,Theuns H.M. et al. The role of interleukin-6 in the induction of hypercalcemia in Renal Cell Carcinoma transplanted into nide mice // Endocrin. 1997.-Vol.138, N.5.-p.1879-1885.

228. Wendling D., Racadot E., Wijdenes J. Treatment of severe rheumatoid arthritis by anti-interleukin-6 monoclonal antibody // J. Rheumatol. 1993. -Vol.20, -p.259-262.

229. Wortel C.H., van Deventer S.J., Aarden L.A., Lygidakis N.J., Buller H.R., Hoek F.J., et al. Interleukin-6 mediates host defense responses induced by abdominal surgery // Surgery. 1993. - Vol.114. - p.564-570.

230. Xing W., Zheng-rong Ch., Guang-jian Zh. Fudan Xuebao. Yixue ban = Fudan Univ. // J. Med. Sci. 2004. - Vol.31, N.l.-p.87-89.

231. Yamasaki K., Taga T, Hirata Y. et al. Cloning and expression of the human interleukin-6 (B2/INF beta 2) receptor // Science. 1998. Vol.241.- p.825. -828.

232. Yang Y.C., Tsai S., Wong G.G., Clark S.C. Interleukin-1 regulation of hematopoietic growth factor production by human stromal fibroblasts // J. Cell Physiol. 1988. - Vol.134. - p.292-296.

233. Yarden Y. Her 2 and VEGF: signaling mechanisms ana targets for anticancer therapies // In abstracts XXXIII meeting of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine (Rhodes, Greece, 24-28 September, 2005).-2005.-P.2.

234. Yasukawa K., Hirano T., Watakabe Y., et al. Structure and expression of human B-cell stimulatory factor 2 (BSF - 2/ II 6) gene. // EMBO J. - 1987. Vol.6, №10. -p. 2939-2945.

235. Yoshihisa U., Yasuyo O., Yoshiatsu S., Hiroki Y. Co-expression of epidermal growth factor receptor and transforming growth factor-a predicts worse prognosis in breast-cancer patients // Int. J. Cancer. 2000. - Vol.89, N.6. - p.484-487.

236. Zlotnik A. Chemokines and cancer // Int. J. Cancer.-2006.-Vol. 119.-p.2026-2029.