Интерлейкин-6 у больных новообразованиями молочной железы и его связь с гормоночувствительностью опухоли и прогнозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.46, кандидат медицинских наук Вищипанова, Надежда Леонидовна

• Вищипанова, Надежда Леонидовна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Вищипанова, Надежда Леонидовна

Список сокращений.

Введение.5

ГЛАВА I. Интерлейкин-6, фактор роста эндотелия сосудов и гормоночувствительность рака молочной железы (обзор литературы).13

1.1. Интерлейкин-6.17

1.2. Фактор роста эндотелия сосудов.28

ГЛАВА II. Материалы и методы исследования.49

2.1. Общая характеристика обследованных больных. .49

2.2. Лабораторные методы исследования.54

2.3. Статистический анализ данных.

ГЛАВА 3. Содержание интерлейкина-6 в сыворотке крови больных первичным раком молочной железы (результаты собственных исследований.65

3.1. Содержание ИЛ-6 в сыворотке крови больных раком молочной железы с учетом основных клинических признаков заболевания.65

3.2. Содержание РЭ в опухолях больных раком молочной железы с учетом основных клинических признаков заболевания.78

3.3. Содержание ИЛ-6 в сыворотке крови больных раком молочной железы с учетом рецепторного статуса опухоли.83

3.4. Содержание свободного VEGF в сыворотке крови больных раком молочной железы и его связь с концентрацией ИЛ-6.89

3.5. Показатели безрецидивной выживаемости и их связь с уровнями ИЛ-6 в сыворотке крови больных РМЖ.93

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Интерлейкин-6 у больных новообразованиями молочной железы и его связь с гормоночувствительностью опухоли и прогнозом»

Актуальность проблемы. Рак молочной железы (РМЖ) - самое распространенное онкологическое заболевание у женщин (Летягин В.П., 1998; Семиглазов В.Ф. и соавт., 2001; Давыдов М.И. и Аксель Е.М., 2002; Стенина М.Б., 2005; Parker S. et al., 1997). Статистические данные последних лет свидетельствуют о неуклонном, интенсивном росте заболеваемости и смертности от РМЖ, несмотря на значительный прогресс в изучении патогенеза РМЖ (Имянитов Е.Н., 2002; Nuyten D.S.A. et al., 2005), диагностики (Любченко Л.Н. и соавт., 2002) и лечении заболевания, достигнутый в результате совершенствования хирургических, консервативных, лекарственных и комбинированных методов лечения (Переводчикова Н.И., 1998, 2001; Гарин A.M., 2002; Портной С.М., 2004; Рукерт С. и соавт., 2005; Veronesi U., 2005).

РМЖ характеризуется чрезвычайной вариабельностью клинического течения: от агрессивного до относительно доброкачественного (Моисеенко В.М., 2002). Известны наблюдения с медленно, годами растущими опухолями, с поздним и редким метастазированием. Не являются исключением и случаи РМЖ, когда изначально отмечен агрессивный и бурный рост опухоли, ранняя генерализация процесса. Известно, что более 40% женщин, которые поступают в стационары, - это больные с распространенным РМЖ (Портной С.М., 2005; Филатова М.А., 2005; Baselga J. et al., 2004), а умирают в течение первого года со дня установления диагноза 12,6% пациенток. Следовательно, лечение данной категории пациенток, считается достаточно сложным, а его эффективность не во всех наблюдениях будет однозначной (Загрекова Е.И. и соавт., 2002). В связи с этим, не теряет своей актуальности разработка новых подходов к оценке биологического поведения опухоли, а также поиск маркеров, ассоциированных с прогнозом заболевания и выбором наиболее адекватных схем лечения для каждой больной (Зборовская И.Б. и соавт., 1998; Тупицын Н.Н. и соавт., 2001).

В последние годы большое внимание в этой области уделяется различным молекулярным и клеточным маркерам, характеризующим фундаментальные биологические свойства опухоли и ее прогноз (Петров С.В., 1998; Божок А.А. и соавт., 2005; Киселев Ф.Л., 2005; Crnic I. et al., 2004). Тем не менее, ввиду большого числа молекулярно-биологических факторов и значимых расхождений в литературе об их прогностической ценности, выбор определенного типа лечения, основанный на биологических характеристиках опухоли, остается затруднительным и неопределенным для врача (Герштейн Е.С. и соавт., 2002; Берштейн JI.M., 2005; Ragaz J. et al., 2004), а ведущие позиции все еще занимают клинические и морфологические факторы прогноза РМЖ.

Кроме того, на основании исследования молекулярно-биологических особенностей РМЖ, может быть создана новая стратегия лечения, непосредственно влияющая на определенные молекулы и процессы (Кушлинский Н.Е. и соавт., 2005; Imyanitov E.N. et al., 2005). Знание специфических биологических характеристик опухоли может помочь и в усовершенствовании существующих схем терапии, и в развитии новых подходов к лечению, основанных, например, на иммунотерапии, генной терапии или на модификации системы передачи регуляторных сигналов в клетке (Личиницер М.Р. и соавт., 2004; Георгиев Г.П., 2005; Mass R.D., 2004).

В последние годы большой интерес исследователей привлекает мультифункциональный цитокин интерлейкин-6 (IL-6/BSF-2/IFN beta 2, ИЛ-6), который регулирует рост и дифференцировку клеток различных тканей, играет важную роль в иммунном ответе в острой фазе воспалительного процесса и считается ингибитором апоптоза, в том числе и Fas-зависимого (Yamasaki К. et al., 1988; JilkaR.L. etal., 1998).

Стало известно, что биологическая активность ИЛ-6 начинается после его связывания с высокоаффинным рецепторным комплексом, состоящим из двух компонентов, один из них - гликопротеид 80 ГОа, собственно рецептор ИЛ-6, способен связывать ИЛ-6 с низкой аффинностью, второй - 130 kDa - сигнал-трансдуцирующий компонент (gp 130). Gpl30 непосредственно не связывается с ИЛ-6, но необходим для высокоаффинного связывания ИЛ-6 в рецепторном комплексе. Оба компонента рецепторного комплекса клонированы, изучена их белковая структура и экспрессия (Л.А.Грачева, 1996).

В литературе имеются данные о том, что при заболеваниях, характеризующихся повышением уровней ИЛ-6 в крови, отмечено и увеличение экспрессии IL-6Rs. ИЛ-6 выполняет множество функций: он является индуктором дифференцировки нормальных В-клеток в антителопродуцирующие клетки; ИЛ-6 одинаково стимулирует секрецию IgG, IgA, IgM; стимулирует образование цитотоксических лимфоцитов и подготавливает клетки-мишени для распознавания (за счет увеличения экспрессии антигена главного комплекса гистосовместимости I класса). Показано, что под влиянием ИЛ-6 в результате продукции ИЛ-2 происходит активация пролиферации Т-лимфоцитов. ИЛ-6 усиливает дифференцировку предшественников лимфоцитов в цитотоксические лимфоциты, обладает антивирусной активностью, стимулирует в костном мозге предшественники гранулоцитов и макрофагов.

Проблемы, связанные с механизмом участия цитокинов в действии половых стероидов, в основном эстрогенов, на молочную железу и роль этих механизмов в этиологии и патогенезе РМЖ изучались в последнее десятилетие достаточно интенсивно (Берштейн Л.М., 2004, 2005; De Larco J.E. et al., 2001; Chelouche-Lev D., 2004; Suswam E.A. et al., 2005). Вместе с тем, до настоящего времени многое в понимании механизмов взаимодействия цитокинов и половых стероидов остается на уровне предположений. В то же время, показана важная роль цитокинов, в частности, ИЛ-8 как эстроген-рецептор регулируемого фактора, вовлеченного в процессы инвазии, ангиогенеза и костного метастазирования опухоли (Kurtzman S.H. et al., 1999; Bendre M.S. et al., 2002; Freund A. et al., 2003; Chelouche-Lev D. et al., 2004; Lin Y. et al., 2004), а ИЛ-6 как одного из активных стимуляторов экспрессии ферментов стероидогенеза при эктопическом биосинтеза эстрогенов (Берштейн JI.M., 2005; Galien R. et al., 1996; Purohit A. et al., 2002). Так, по данным большинства исследований показано повышенное содержание Е2 в опухолях молочной железы, которое обусловлено именно эктопическим синтезом этого стероида в опухоли, хотя, вероятно, нельзя полностью исключать и другие механизмы избирательного накопления Е2 из циркулирующей крови. Повышение концентрации Е2 в опухолях молочной железы связано со стимуляцией активности по крайней мере трех ферментов эктопического биосинтеза эстрогенов - ароматазы, сульфатазы и 17р-ГСД типа с ключевым участием ИЛ-6 и TNF-a, и именно локальные факторы являются определяющими в действии Е2 (Chatterton R.T. et al., 2004; Reed M.J., Purohit A., 1997). Как следствие, увеличение концентрации Е2 может быть связано с повышением уровня экспрессии РЭ в опухолях, а стало быть и гормоночувствительностыо первичной опухоли.

Экспериментальных работ по определению роли ИЛ-6 в процессах пролиферации клеток и апоптоза при опухолях немало, однако клинических исследований значительно меньше. Так, ранее проведено изучение концентрации

ИЛ-6 в крови больных меланомой, в котором показали, что при увеличении уровней ИЛ-6 в крови в 11 раз и более, отмечается снижение экспрессии рецептора Fas (Mouawad R. et al., 2000). Кроме того, изучали содержания ИЛ-6 в крови больных хроническими обструктивными заболеваниями легких и обнаружили, что увеличение его концентрации в динамике является фактором плохого прогноза заболевания.

Цель настоящего исследования - сравнительный анализ клинического значения продукции ИЛ-6 в сыворотке крови больных раком и доброкачественными новообразованиями молочной железы и его связи с основными клиническими и морфологическими характеристиками заболевания, гормоночувствительностью опухоли, уровнями фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови и прогнозом.

Для достижения выше указанной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Провести сравнительное определение частоты выявления и содержания свободного интерлекина-6 в сыворотке крови практически здоровых женщин, больных раком и доброкачественными новообразованиями молочной железы.

2. Провести сравнительное определение частоты выявления и содержания рецепторов эстрогенов в цитозольной фракции рака и доброкачественных новообразований молочной железы с учетом концентрации интерлейкина-6 в сыворотке крови, стадии заболевания, возраста больных и репродуктивной функции.

3. Проанализировать взаимосвязь частоты выявления и концентраций интерлейкина-6 в сыворотке крови больных раком и доброкачественными новообразованиями молочной железы с основными клиническими, морфологическими характеристиками заболевания и концентрацией фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови. 4. Провести многофакторный анализ взаимосвязи между показателями: интерлейкина-6, фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови и рецепторов эстрогенов в опухоли с учетом основных клинико-морфологических характеристик рака молочной железы: распространенности процесса, морфологического варианта строения новообразования, степени его дифференцировки, репродуктивной функции и прогноза заболевания.

Научная новизна исследования.

Впервые проведено сравнительное иммуноферментное определение содержания свободного интерлейкина-6 в сыворотке крови первичных больных раком молочной железы, пациенток с доброкачественными новообразованиями молочной железы и у практически здоровых женщин, а также изучена связь исследуемых показателей с основными клинико-морфологическими характеристиками заболевания, концентрацией ключевого активатора ангиогенеза свободного фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови, уровнем рецепторов эстрогенов в цитозольной фракции первичной опухоли и прогнозом болезни.

Практическая значимость исследования.

Настоящая работа представляет практический интерес для анализа роли свободного интерлейкина-6 в сыворотке крови больных раком молочной железы в клиническом течении, оценке гормоночувствительности первичной опухоли, а также связи цитокина с продукцией ключевого активатора ангиогенеза фактора роста эндотелия сосудов и прогнозом заболевания. Количественное определение уровней свободного интерлейкина-6 в сыворотке крови больных раком молочной железы в сочетании с другими клиническими, морфологическими и биохимическими показателями позволит дифференцированно подходить к выбору методов лечения и оценке прогноза.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на I Международной ежегодной онкологической конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» («Белые ночи Санкт-Петербурга», Санкт-Петербург, 24-25 июня 2004г.); на VIII Российской онкологической конференции (Москва, 23-25 ноября 2004г.); на практической конференции патологоанатомов «Актуальные вопросы патологической анатомии» (Орел, 30 мая - 2 июня 2005г.); на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 18-22 апреля 2005г.); на II Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 20-21 октября, 2005г.); на IX Российской онкологической конференции (Москва, 22-24 ноября 2005г.).

Апробация диссертации проведена на совместной научной конференции сотрудников кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики ФПДО Московского государственного медико-стоматологического университета, лаборатории клинической биохимии, отдела патологической анатомии опухолей человека НИИ клинической онкологии Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН 25 ноября 2005 года.

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 8 научных работ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Общая характеристика больных и методы исследований», главы результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и указателя литературы. Общий объем диссертации 145 страниц машинописного текста. Указатель литературы содержит 254 работы

Заключение диссертации по теме «Клиническая лабораторная диагностика», Вищипанова, Надежда Леонидовна

ВЫВОДЫ

1. Концентрация ИЛ-6 достоверно повышена в сыворотке крови больных раком и доброкачественными новообразованиями молочной железы по сравнению с практически здоровыми женщинами.

2. Концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови больных РМЖ в постменопаузе выше, чем у больных в пре- и перименопаузе.

3. Концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови больных РМЖ не отличалась от группы контроля при I стадии (медиана 0,86 пг/мл), возрастала с увеличением стадии заболевания и была максимальной при Шб стадии (медиана 1,82 пг/мл).

4. Концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови больных протоковым инфильтративным раком молочной железы значимо превышала его концентрацию при дольковом инфильтративном раке. При этом только при дольковом раке содержание ИЛ-6 в сыворотке крови больных с РЭ-отрицательными опухолями было значительно ниже (медиана 0,85 пг/мл), чем у больных с РЭ-положительными опухолями (медиана 1,44 пг/мл).

5. Многофакторный анализ содержания ИЛ-6 в сыворотке крови больных РМЖ с учетом клинико-морфологических факторов показал значимую связь уровня этого цитокина только со стадией заболевания (р=0,03).

6. Содержание VEGF в сыворотке крови больных РМЖ повышается со стадией заболевания, не зависит от гистогенеза и степени диффереицировки опухоли, уровня РЭ в опухоли и концентрации свободного ИЛ-6 в крови.

7. Повышенный уровень ИЛ-6 в сыворотке крови больных РМЖ имеет неблагоприятное прогностическое значение: 5-летняя безрецидивная выживаемость при концентрации цитокина менее 2 пг/мл составила 90,1±9,7%, а при более высоком содержании ИЛ-6 - только 63,6±11,2%.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Вищипанова, Надежда Леонидовна, 2006 год

1. Авдеева Ж.И. Цитокины как иммунобиологические препараты // Биопрепараты.-2004.-№4.-с.2-6.

2. Аксель Е.М. Статистика рака молочной железы: заболеваемость и смертность. Глава в книге «Рак молочной железы» под ред. Н.Е.Кушлинского, С.М.Портного, К.П.Лактионова // Редакционно-издательский совет при Президиуме PAMH.-M.-2005.-c.13-18.

3. Артамонова Е.В., Тупицын Н.Н., Кадагидзе З.Г., Летягин В.П., Ермилова

4. B.Д., Огнерубов Н.А., Паниченко А.В., Рязанцева С.Н. Моноклональные антитела к эпителиальным антигенам в диагностике метастазов рака молочной железы // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.-2003.-№4.-с.12-19.

5. Барышников А.Ю. Молекулярно-биологические маркеры рака молочной железы. В книге «Рак молочной железы» под ред. Н.Е.Кушлинского,

6. C.М.Портного, К.П.Лактионова // Редакционно-издательский совет Президиума РАМН.-М.-2005.-С.434-459.

7. Берштейн Л.М. Онкоэндокринология (традиции, современность и перспективы).-Санкт-Петербург.-Издательство «Наука».-2004.-342с.1.l

8. Берштейн JI.M. (под ред.) Гормоны, возраст и рак // Издательство «Наука».-Санкт-Петербург.-2005.-254с.

9. Берштейн JI.M., Левина В.В., Порошина Т.Е., Цырлина Е.В. Исследование содержания 8-гидрокси-2-дезоксигуанозина в стероид-рецепторпозитивных и рецепторнегативных клетках рака молочной железы // Бюл. экпер. биол.-2005.-t.140, №7.-с. 100-103.

10. Берштейн Л.М. Гормоны жировой ткани (адипоцитокины): онтогенетический и онкологический аспект проблемы // Успехи геронтологии.-2005.-Вып. 16.-C.51 -64.

11. Божок А.А., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Арзуманов А.С., Клетсель А.Е. Факторы прогноза при раке молочной железы // Современная онкология.-2005.-т.7, №1.-с.4-9.

12. П.Возный Э.К. Адъювантная химиотерапия рака молочной железы: от алкилирующих препаратов и антиметаболитов к антрациклинам и таксанам // Современная онкология.-2001.-т.З, №2.-с.72-74.

13. З.Гарин A.M. Сложные ситуации, трудные и спорные вопросы ведения и лечения больных раком молочной железы. В кн. под ред. проф.

14. Переводчиковой Н.И. «Новое в терапии рака молочной железы» // М.-1998.-с.67-76.

15. Гарин A.M. Принципы и возможности современной эндокринной терапии опухолей // М.-Издательство «Просветитель».-2000.-208с.

16. Гарин A.M. Эндокринная терапия и гормонозависимые опухоли // М.-Издательство «Триада».-2005 .-23 8с.

17. Георгиев Г.П. Молекулярные подходы к терапии рака // В материалах I Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 26-28 октября 2004г.).-М.-2004.-с.52-53.

18. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Тканевые маркеры как факторы прогноза при раке молочной железы // Практическая онкология.-2002.-т.З, № 1.-е.38-44.

19. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Биологические маркеры рака молочной железы: методологические аспекты и клинические рекомендации // Маммология.-2005.-№1.-с.65-69.

20. Гистологическая классификация опухолей молочной железы // ВОЗ.-Женева.-1984.-3 0с.

21. Головизин М.В. Вмешательство раковых клеток в процессы созревания и селекции Т-лимфоцитов как фактор опухолевой прогрессии // Иммунология.-2001 ,-№6.-с.4-10.

22. Горбачева В.А., Орел Н.Ф., Бесова Н.С. Современные достижения в клинической химиотерапии злокачественных опухолей // Российский биотерапевтический журнал.-2003.-т.2, №2.-с. 15-26.

23. Грачева JI.A. Цитокины в онкогематологии // М.-Алтус.-1996.-168с.

24. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000г. // М.-2002.-281с.

25. Зборовская И.Б., Татосян А.Г. Молекулярно-генетические исследования при раке молочной железы В кн. «Рак молочной железы» под ред. Н.Е.Кушлинского, С.М.Портного, К.П.Лактионова // Редакционно-издательский совет при Президиуме PAMH.-M.-2005.-c.27-38.

26. ЗО.Землякова В.В., Жевлова А.И., Стрельников В.В. и соавт. Аномальноеметилирование некоторых генов-супрессоров при спорадическом раке молочной железы // Молекулярная биология.-2003.-т.37, №4.-с.696-703.

27. Иванов В.Г. Эпидемиологические факторы риска, ранняя диагностика рака молочной железы////Практическая онкология.-2002.-т.З, № 1.-е. 1-5.

28. Имянитов Е.Н. Молекулярный патогенез рака молочной железы // // В материалах ежегодной Российской онкологической конференции (Москва, 26-28 ноября 2002г.).-М.-2002.-с. 186-187.

29. Киселев С.М., Луценко С.В., Северин С.Е., Северин Е.С. Ингибиторы опухолевого ангиогенеза // Биохимия.-2003.-т.68, вып.5.-с.611-631.

30. Киселев Л.Л., Сенченко В.Н., Опарина Н.Ю., Брага Э.А., Забаровский Е.Р. Гены-супрессоры опухолевого роста, локализованные на коротком плече хромосомы 3 человека // Молекулярная медицина.-2005.-№3.-с.17-28.

31. Киселев Ф.Л. Новые подходы в молекулярной диагностике рака // В материалах II Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 20-21 октября 2005г.).-М.-2005.-с. 156.

32. Киселевский М.В., Казанова Г.В., Варфоломеева С.Р., Доброньков К.В., Тимаков A.M. Опыт применения интерлейкина-2 и лимфокинактивированных клеток-киллеров в терапии онкогематологических заболеваний у детей // Иммунология.-2002.-№1 .-с.56-59.

33. Клишина М.В. Диагностическое и прогностическое значение цитокинов при заболеваниях органов пищеварения // В материалах I Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 26-28 октября 2004г.).-М.-2004.-с.92-93.

34. Клишо Е.В., Кондакова И.В., Чойнзонов Е.Л. Матриксные металлопротеиназы в онкогенезе // Сибирский онкологический журнал.-2003 .-№2.-с.62-70.

35. Ковшик И.Г., Шурлыгина А.В., Силков А.Н., Сенников С.В., Труфакин В.А. Продукция цитокинов клетками лимфоидных органов мышей под влияниемвведения интерлейкина-2 в разное время суток // Бюл. СО РАМН.-2004.-№4.-с.63-67.

36. Козлов В.К., Молчанов О.Е., Жаринов Г.М. Иммунотерапия рекомбинантными цитокинами в лечении онкологических больных // В сборнике статей «Ронколейкин в онкологической практике».-Санкт-Петербург.-2003.-с.6-18.

37. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза // Биохимия.-2000.-т.65.-с.5-33.

38. Красильников М.А. Молекулярные механизмы. гормональной резистентности рака молочной железы В книге «Рак молочной железы» под ред. Н.Е.Кушлинского, С.М.Портного, К.П.Лактионова // Редакционно-издательский совет Президиума РАМН.-М.-2005.-С.354-360.

39. Кузнецова А.В., Попова О.П. Оценка структурно-функциональных особенностей, механизмов прогрессирования и факторов прогноза при раке молочной железы // Вестник научно-исследовательского института молекулярной медицины.-2005.- Вып.5.-е. 14-36.

40. Кулинский В.И., Колесниченко JT.C. Молекулярные механизмы действия гормонов. II. Киназные системы. Системы с внутриклеточными рецепторами. Трансактивация СТС // Биохимия.-2005.-т.70, вып.4.-с.476-492.

41. Курзыкова И.А., Алиева Н.Г., Федянин М.Ю., Орлова Ю.И. Диагностика непальпируемых опухолей молочной железы // // В материалах ежегодной Российской онкологической конференции (Москва, 26-28 ноября 2002г.).-М.-2002.-С.186.

42. Кушлинский Н.Е., Нечушкин М.И., Швецова Г.Н. Экспрессия фактора роста эндотелия сосудов в первичной опухоли больных раком молочной железы //

43. Тезисы докладов в сборнике научных трудов онкодиснансера г.Челябинска. Челябинск.-2002.-с.21-24.

44. Лавин Н. Эндокринология // М.-Практика.-1999.-1128с.

45. Летягин В.П. (под ред.). Первичные опухоли молочной железы (практическое руководство по лечению) // М.-2004.-33 1с.

46. Летягин В.П., Ермилова В.Д. Классификация рака молочной железы. В практическом руководстве по лечению «Первичные опухоли молочной железы» (под ред. В.П.Летягина) // М.-2004.-С.7-16.

47. Летягин В.П. Органосохраняющие методы лечения больных первичным раком молочной железы (состояние т перспективы развития) // // В материалах VIII Российского онкологического конгресса (Москва, 23-25 ноября 2004г.).-М.-2004.-с. 16-22.

48. Летягин В.П. Опухоли молочных желез // Маммология.-2005.-№ 1.-е. 14-22.

49. Лихтенштейн А.В., Потапова Г.И. Генетические дефекты как маркеры опухолевого роста//Мол. Биология.-2003.-т.37, №2.-с.181-193.

50. Лихтенштейн А.В. Рак как программируемая гибель организма // Биохимия.-2005.-т.70, №9.-с. 1277-1288.

51. Личиницер М.Р., Ганьшина И.П. Рациональная фармакотерапия рака молочной железы // Здравоохр. и мед. техн.-2004.-№9.-с.38-40.

52. Луценко С.В., Киселев С.М., Фельдман Н.Б., Северин С.Е. Молекулярные механизмы ангиогенеза в физиологических и патологических процессах // В книге «Введение в молекулярную медицину» (под ред. М.А.Пальцева).-М.-Медицина.-2004.-с.446-496.

53. Луценко С.В., Фельдман Н.Б., Северин С.Е. Перспективы противоопухолевой антиангиогенной терапии // Молекулярная медицина.-2004.-№4.-с.13-24.

54. Моисеенко В.М. «Естественная история» роста рака молочной железы // Практическая онкология.-2002.-т.З, №1.-с.6-14.

55. Молчанов О.Е. Цитокинотерапия злокачественных опухолей интерлейкином-2 // Санкт-Петербург.-2002.-39с.

56. Молчанов О.Е., Попова И.А., Козлов В.К., Карелин М.И. Современные тенденции иммунотерапии злокачественных опухолей // Издательство Санкт-Петербургского университета.-2001 .-88с.

57. Мошникова А.Б., Кротова К.Е., Рабая Н.А., Жукова А.А., Прусакова О.В., Белецкий И.П. Терапевтический потенциал химических кросс-линкеров // Вестник НИИ молекулярной медицины.-2005.-Вып.5.-с.62-72.

58. Мясищева Н.В. Взаимодействие эйкозаноидов с факторами роста в процессах пролиферации опухолевых клеток // Успехи современной биологии.-2005.-т. 125, №2.-с.157-166.

59. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия // М.-Медицина.-1995 .-224с.

60. Пальцев М.А., Иванов А.А., Северин С.Е. Межклеточные взаимодействия. Издание второе, переработанное и дополненное // М.-Наука.-2003.-287с.

61. Переводчикова Н.И. Место химиотерапии в системе лечения онкологических больных и выбор терапевтической тактики // Современная онкология.-2001.-т.З, №2.-с.66-69.

62. Петровский Д. А., Ермаков Н.В., Цветков А.Н. Одномоментные реконструктивно-пластические операции в лечении рака молочной железы // // В материалах ежегодной Российской онкологической конференции (Москва, 26-28 ноября 2002г.).-М.-2002.-с.190.

63. Попов Л.С., Корочкин Л.И. Генетически программированная смерть клеток (апоптоз) // Генетика.-2004.-т.40, №2.-с.149-166.

64. Портной С.М. Рак молочной железы (факторы прогноза и лечение) // Автореф. канд.мед.наук.-М.-1997.

65. Портной С.М. Лечение местнораспространенного рака молочной железы // В кн. под ред. проф. Переводчиковой Н.И. «Новое в терапии рака молочной железы».-М.-1998.-С.36-42.

66. Портной С.М. Возможности лечения отечно-инфильтративной формы рака молочной железы // В материалах VIII Российского онкологического конгресса (Москва, 23-25 ноября 2004г.).-М.-2004.-с.31-35.

67. Прусакова О.В., Рабая Н.А., Мошникова А.Б., Телегина Е.С., Белецкий И.П. Цитотоксическая активность растворимого Fas-рецептора // Молекулярная медицина.-2005.-№2.-с.ЗЗ-41.

68. Рукерт С., Руел И., Калерт С., Конекни Дж., Унхт М. Моноклональные антитела в лечении рака молочной железы: транстузумаб // Русский медицинский журнал (онкология).-2005.-т.13, №23 (247).-1557-1566.

69. Сарибекян Э.К., Пак Д.Д., Усов Ф.Н. Органосохранное лечение рака молочной железы с применением радикальных резекций // // В материалах ежегодной Российской онкологической конференции (Москва, 26-28 ноября 2002г.).-М.-2002.-с. 193.

70. Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Арзуманов А.С. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика) // Алматы.-2001.

71. Семиглазов В.Ф. и соавт. Новое в терапии рака молочной железы: неоадъювантная гормонотерапия // Современная онкология.-2001.-т.31, №1.-с.23-26.

72. Смирнова С.З. Экспериментальное изучение гормоноцитостатиков для лечения рака молочной железы // Российский биотерапевтический журнал.-2003.-Т.2, №2.-с.32-38.

73. Стахеева М.Н., Бабышкина Н.Н., Чердынцева Н.В. Цитокины и злокачественный рост // Сибирский онкологический журнал.-2003.-№2.-с.79.

74. Стенина М.Б. Рак молочной железы: некоторые важные научные события и выводы последних лет // Практическая онкология.-2005.-т.6, №1.-с.26-32.

75. Тотолян А. А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы // Издательство «Наука».- Санкт-Петербург.-2000.-231с.

76. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Новое в терапии рака молочной железы. Статистика рака молочной железы / под ред. Н.И.Переводчиковой.-М.-РОН-ПУЛЕНК POPER, 1998.-c.6-10.

77. Тупицын Н.Н., Летягин В.П., Паниченко А.В., Васильев М.Б., Шинкарев С.А., Артамонова Е.В., Огнерубов Н.А., Ермилова В.Д.,

78. Рязанцева С.Н. Новые иммунологические маркеры (CD71, LU-BCRU-G7), взаимосвязанные с прогнозом рака молочной железы // Современная онкология.-2001 .-т.З, №4.-с. 161 -163.

79. Тупицын Н.Н. Роль рецептора цитокинов GP130 в росте и дифференцировке нормальных и опухолевых гемопоэтических клеток. I. Общие сведения. Функциональные эпитопы рецепторного комплекса gpl30/80 // Гематология и трансфузиология.-2001.-№4.-с.9-14.

80. Тюляндин С.А. Системная терапия операбельного рака молочной железы // Практическая онкология.-2002.-т.З, №2.-с.29-37.

81. Тюляндин С.A. ASCO 2005: рак молочной железы // Маммология.-2005.-№1.-с.74-80.

82. Филатова М.А. Заболеваемость женщин в постменопаузе и научное обоснование мероприятий по улучшению медико-социальной помощи женщинам в постменопаузе // Автореф.дисс.канд.мед.наук.-М.-2005.-24с.

83. Хайленко В.А. Ранняя диагностика рака молочной железы // // В материалах ежегодной Российской онкологической конференции (Москва, 26-28 ноября 2002г.).-М.-2002.-с. 1 -3.

84. Хасигов П.З., Подобед О.В., Грачева Т.С., Салбиев К.Д., Грачев С.В., Березов Т.Т. Роль металлопротеиназ и их ингибиторов в процессах опухолевой инвазии и метастазирования // Биохимия.-2003.-т.68, вып.7.-с.869-876.

85. Чистяков С.С., Гребенников О.П., Шикина В.Е. Комплексное лечение фиброзно-кистозной болезни // Российский медицинский журнал.-2003.-т.11, №11.-с.666-669.

86. Чиссов В.И., Дарьялова C.JI. (под ред.). Избранные лекции по клинической онкологии // М.-2000.

87. Чуриков Н.А. Молекулярные механизмы эпигенетики // Биохимия.-2005.-Т.70, вып.4.-е.493-513.

88. Явишева Т.М., Щербаков С.Д., Голубева И.С., Савлучинская JI.A. Сравнительный анализ работы морфофункциональных зон в нормальном эпителии, фиброаденоме и раке молочной железы // Бюл. Экспер. Биол.-2005.-t.140, №8.-с.201-205.

89. Al-Attar A., Madjd Z., Watson N., Spendlove I., Scrimgeour D., Ellis I., Durrant L. Co-expression of P27 kip 1 /р21 is an independent indicator of good prognosis in lymph node positive breast cancer. In Abstract Book of the European

90. Cancer Conference (ECCO 13 Paris, 30 October - 3 November 2005) // Eur. J. Cancer.-2005 .-Vol.3, N.2.-P.71 -79.

91. Allinen M., Beroukhim R., Cai L. et al. Molecular Characterization of the tumour microenvironment in breast cancer // Cancer Cell.-2004.-Vol.6.-P. 17-32.

92. Anan K., Morisaki Т., Katano M. et al. Vascular endothelial growth factor and platelet-derived growth factor are potential angiogenic and metastatic factors in human breast cancer // Surgery.-1996.-Vol.119, N.3.-P.333-339.

93. Arpino G., Weiss H., Lee A. et al. Estrogen receptor positive (ER+),progesterone^ receptor negative (PgR-) breast cancer: new insight into molecular• th mechanisms and clinical implications // Breast cancer research and treatment. 27

94. Annual San Antonio Breast Cancer Symposium.-2004.-Vol.88, (Suppl.).1. Abstr.105.

95. Arun В., Goss P. The role COX-2 inhibition in breast cancer treatment and ■ prevention // Semin. Oncol.-2004.-Vol.31 (Suppl. 7).-P.22--29.

96. Baselga J., Body J.-J. (eds). New treatment concepts in breast cancer // Seminars in oncology.-2004.-Vol.31, N.5 (Suppl. 10).-9IP.

97. Bendre M.S., Gaddy-Kurten D., Mon-Foote T. et al. Expression of interleukin 8 and not parathyroid hormone-related protein by human breast cancer cells correlates with bone metastasis in vivo // Cancer Res.-2002.-Vol.62.-p.5571-5579.

98. Bhowmick N.A., Moses H. Tumor-stroma interactions // Curr. Opin. Genet. Devel.-2005.-Vol. 15.-P.97-101.

99. Biroccio A., Candiloro A, Mottolese M. et al. Bcl-2 overexpression and hypoxia synergistically act to modulate vascular endothelial growth factor expression and in vivo angiogenesis in a breast carcinoma line // FASEB J.-2000.-Vol.14, N.5.-P.652-660.

100. Bos R., Zhong H., Hanrahan C.F. et al. Levels of hypoxia-inducible factor-1 alpha during breast carcinogenesis // J. Natl. Cancer Inst.-2001.-Vol.93, N.4.-P.309-314.

101. Brown L.F., Guidi A.J., Schnitt S.J. et al. Vascular stroma formation in carcinoma in situ, invasive carcinoma, and metastatic carcinoma of the breast // Clin. Cancer Res.-1999.-Vol.5, N.5.-P. 1041-1056.

102. Cancer Medicine / Ed. J.W.Pine. 4th ed. - Pennsylvania.:Williams & Wilkins. - 1997. - 3386P.

103. Ciardiello F. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors as anticancer agents //Drugs.-2000.-Vol.60, Suppl.l.-P.25-32.

104. Ciardiello F., Tortora G. A novel approach in the treatment of cancer: targeting the epidermal growth factor receptor // Clin. Cancer Res.-2001.-Vol.7.-P.2958-2970.

105. Shoker B.S., Jarvis C., Clarke R.B. et al. Abnormal regulation of the oestrogen receptor in benign breast lesions // J. Clin. Pathol.-2000.-Vol.53, N.778-783.-P.778-783.

106. Chelouche-Lev D., Miller C.P., Tellez C. et al. Diffetent signalling pathways regulate VEGF and IL-8 expression in breast cancer: implications for therapy//Eur. J. Cancer.-2004.-Vol.40.-p.2509-2518.

107. Coradini D., Boracchi P., Daidone M.G. et al. Contribution of vascular endothelial growth factor to the Nottingham prognostic index in node-negative breast cancer // Br. J. Cancer.-2001.-Vol.85, N.6.-P.795-797.

108. Coyle Y.M. The effect of environment on breast cancer risk // Breast Cancer Res. and Treat.-2005.-Vol.84, N.3.-P.273-288.

109. Cristofanilli M., Hortobagyi G.N. Molecular targets in breast cancer: current status and future directions // Endocr. Relat. Cancer.-2002.-Vol.9.-P.249-266.

110. Crnic I., Christofori G. Novel technologies and recent advances in metastasis research // Int. J. Dev. Biol.-2004.-Vol.48, N.5-6.-P.573-581.

111. Dirix L.Y., Vermeulen P.B., Pawinski A. et al. Elevated levels of the angiogenic cytokines basic fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor in sera of cancer patients // Br. J. Cancer.-1997.-Vol.76, N.2.-P.23 8-243.

112. Dolle L., Adreaenssens E., Yazidi-Belkoura I. et al. Nerve growth factor receptors and signaling in breast cancer // Curr. Cancer Drug Targets.-2004.-Vol.4, N.6.-P.463-470.

113. Donovan D., Harmey J.H., Toomey D. et al. TGF beta-1 regulation of VEGF production by breast cancer cells see comments. // Ann. Surg. Oncol.-1997.-Vol.4, N.8.-P.621-627.

114. Eccles S. Parallels in invasion and angiogenesis provide pivotal points for therapeutic intervantion // Int. J. Dev. Biol.-2004.-Vol.48, N.5-6.-P.583-598.

115. Elson P.J., Witte R.S., Trump D.L. Prognostic factors for survival in patients with reccurent or metastatic renal cell carcinoma // Cncer Res.-1998.-Vol.48.-P.7310-7313.

116. Eppenberger U., Kueng W., Schlaeppi J.M. et al. Markers of tumor angiogenesis and proteolysis independently define high- and low-risk subsets ofnode-negative breast cancer patients // J. Clin. Oncol.-1998.-Vol.16, N.9.-P.3129-3136.

117. Fang F., Lu Chang-long., Qi Z., Wang Q., Na L., Liu J., Lu Chao. Секреция ИЛ-4 внутриэпителиальными лимфоцитами кишечника у мышей с экспериментальной пептической язвой // J. China Med. Univ.-2005.-Vol.34, N.1.-P.23-24.

118. Foekens J.A., Schmitt M., van Putten W.L.J, et al. Prognostic value of urokinase-type plasminogen activator in 671 primary breast cancer patients // Cancer Res.-1992.-Vol.52.-P.6101-6105.

119. Foekens J.A., Peters H.A., Grebenchtchikov N. et al. High tumor levels of vascular endothelial growth factor predict poor response to systemic therapy in advanced breast cancer // Cancer Res.-2001.-Vol.61, N. 14.-P.5407-5414.

120. Forgueras A.R., Pendas A.M., Sanchez L.M., Lopiez-Otin C. Matrix metalloproteinases in cancer: from new functions to improved inhibition strategies // Int. J. Dev. Biol.-2004.-Vol.48, N.5-6.-P.411-424.

121. Formigli L., Conti A.A., Lippi D. «Falling leaves»: A survey of the history of apoptosis // Minerva med.-2004.-Vol.95, N.2.-P. 159-164.

122. Folkman J. Angiogenesis. In: Harrison's Textbook of Internal Medicine. 15th Edition. Braunwald E., Fauci A.S., Kasper D.L., Hauser S.L., Longo D.L., Jameson J.L. eds. New York: McGraw-Hill.-2001.-P.517-530.

123. Freund A., Chauveau C., Brouillet J.P. et al. 11,-8 expression and its possible relationship with estrogen-receptor-negative status of breast cancer cells // Oncogene.-2003.-Vol.22.-p.256-265.

124. Galien R., Evans H.F., Garcia T. Involvement of CCAAT/enhancer-binding protein and nuclear factor-kappa В binding sites in interleukin-6 promoter inhibition by estrogens // Mol. Endocrinol.-1996.-Vol. 10, N.6.-p.713-722.

125. Gasparini G. Prognostic value of vascular endothelial growth factor in breast cancer // Oncologist.-2000.-Vol.5, Suppl. 1.-P.37-44.

126. Gasparini G., Toi M., Biganzoli E. et al. Thrombospondin-1 and -2 in node-negative breast cancer: correlation with angiogenic factors, p53, cathepsin D, hormone receptors and prognosis // Oncology.-2001.-Vol.60, N.1.-P.72-80.

127. Geiger Т., Andus Т., Klapproth J. et al. Induction of rat acute phase proteins interleukin-6 in vivo II Eur. J. Immunol.-1988.-Vol.18.-P.717-721.

128. Greb R.R., Maier I., Wallwiener D., Kiesel L. Vascular endothelial growth factor A (VEGF-A) mRNA expression levels decrease after menopause in normal breast tissue but not in breast cancer lesions // Br. J. Cancer.-1999.-Vol.81, N.2.-P.225-231.

129. Guidi A.J., Schnitt S.J., Fischer L. et al. Vascular permeability factor (vascular endothelial growth factor) expression and angiogenesis in patients withductal carcinoma in situ of the breast // Cancer.-1997.- Vol.80, N.10.-P.1945-1953.

130. Gupta P.B., Kuperwasser C. Disease models of breast cancer // Drug Discovery Today: Disease Models Cancer.-2004.-Vol.l, N.1.-P.9-16.

131. Henderson C., Harris J. Integration of local and systemic therapies // Breast Diseases / Eds. J.Harris et al. 2nd edit.-N.Y.: Lippincott Company.-1991.-P.547-558.

132. Herbst R.S. Review of epidermal growth factor receptor biology // Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys.-2004.-Vol.59, Suppl.2.-P.21-26.

133. Huang Z., Bao Sh.-D. Roles of main pro- and antiangiogenic factors in tumor angiogenesis // World J. Gastroenterol.-2004.-Vol. 10, N.4.-P.463-470.

134. Hyder S.M., Nawaz Z., Chiappetta C., Stancel, G.M. Identification of functional estrogen response elements in the gene coding for the potent angiogenic factor vascular endothelial growth factor // Cancer Res.-2000.-Vol.60, N.12.-P.3183-3190.

135. Hyder S.M., Chiappetta C., Stancel G.M. Pharmacological and endogenous progestins induce vascular endothelial growth factor expression in human breast cancer cells // Int. J. Cancer.-2001 .-Vol.92, N.4.-P.469-473.

136. Imyanitov E.N., Hanson K.P. Mechanisms of breast cancer // В материалах II Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» (Санкт-Петербург, 22-24 июня 2005г.).-Санкт-Петербург.-2005.-с.20-29.

137. Jilka R.L., Weinstein R.S., Bellido T. et al. Osteoblast programmed cell death (apoptosis): modulation by growth factors and cytokines // J. Bone Miner. Res.-1998.-Vol. 13 .-P.793-802.

138. Jostock Т., Mullberg J., Ozbek S. et al. Soluble gpl30 is the natural inhibitor of soluble interleukin-6 receptor transsignaling responses // Eur. J. Biochem.-2001 .-Vol.268.-P. 160-167.

139. Klijn J.G.M., Berns E.M.J.J., Bontenbal M., Alexieva-Figusch J.A. Clinical breast cancer, new developments in selection and endocrine treatment of patients // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol.-1992.-Vol.43.-P.211-221.

140. Kondapaka S.B., Fridman R., Reddy K.B. Epidermal growth factor and amphiregulin up-regulate matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) in human breast cancer cell // Int. J. Cancer.-1997.-Vol.70.-P.722-726.

141. Kranz A., Mattfeldt Т., Waltenberger J. Molecular mediators of tumor angiogenesis: enhanced expression and activation of vascular endothelial growthfactor receptor KDR in primary breast cancer // Int. J. Cancer.-1999.-Vol.84, N.3.-P.293-298.

142. Kurebayashi J., Otsuki Т., Kunisue H. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) family members in breast cancer // Jpn. J. Cancer Res.-1999.-Vol.90, N.9.-P.977-981.

143. Kurebayashi J., Kunisue H., Yamamoto S. Paradoxical hormone responses of KPL-1 breast cancer cells in vivo: a significant role of angiogenesis in tumor growth// Oncology.-2000.-Vol.59, N.2.-P.158-165.

144. Kurtzman S.H., Anderson K.H., Wang Y. et al. Cytokines in human breast cancer: IL-8 and IL-1(3 expression//Oncol. Rep.-1999.-Vol.6.-p.65-70.

145. Lee A.H., Dublin E.A., Bobrow L.G., Poulsom R. Invasive lobular and invasive ductal carcinoma of the breast show distinct patterns of vascular endothelial growth factor expression and angiogenesis // J. Pathol.-1998.-Vol.185, N.4.-P.394-401.

146. Leonard J., Goldman S., O'Hara R. Use of IL-12 antagonists in the treatment of rheumatoid arthritis // Genetics Inst. LLC.-№09/512701; Заявл. 25.02.00; Опубл. 14.12.04; НПК 424/130.1.

147. Lettesjo H., Hansson Т., Bergqvist A., Gronlund J., Dannaeus A. Enhanced interleukin-18 levels in the peripheral blood of children with coeliac disease // Clin. And Exp. Immunol.-2005.-Vol. 139, N. 1 .-P. 138-143.

148. Lin Y., Huang R., Chen I. et al. Identification of interleukin-8 as estrogen receptor-regulated factor involved in breast cancer invasion and angiogenesis by protein arrays // Int. J. Cancer.-2004.-Vol.l09.-p.507-515.

149. Linderholm В., Tavelin В., Grankvist K., Henriksson R. Does vascular endothelial growth factor (VEGF) predict local relapse and survival in radiotherapy-treated node-negative breast cancer? // Br. J. Cancer.-1999.-Vol.81, N.4.-P.727-732.

150. Linderholm В., Lindh В., Tavelin B. et al. p53 and vascular-endothelial-growth-factor (VEGF) expression predicts outcome in 833 patients with primary breast carcinoma // Int. J. Cancer.-2000.-Vol.89, N.1.-P.51-62.

151. Locopo N., Fanelli M., Gasparini G. Clinical significance of angiogenic factors in breast cancer // Breast Cancer Res. Treat.-1998.-Vol.52, N.1-3.-P.159-173.

152. Mass R.D. The HER receptor family: a rich target for therapeutic ' development//Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-2004.-Vol.58.-P.932-940.

153. McCarty M.F. The putative therapeutic value of high-dose selenium in proliferative retinopathies may reflect down-regulation о f VEGF production by the hypoxic retina //Med. Hypotheses.-2005.-Vol.64, N.1.--P.159-161.

154. Merchan J., Jayaram D.R., Supko J.G. et al. Increased endothelial uptake of paclitaxel as a potential mechanism for its antiangiogenic effects: potentiation by Cox-2 inhibition //Int. J. Cancer.-2005.-Vol.l 13, N.3.-P.490-498.

155. Mokbel K. The role of telomerase in breast cancer // Eur. J. Cancer.-2000.-Vol.26.-P.509-514.

156. Morena A.M.L., Oshima C.T.F., Gebrim L.H. et al. Early nuclear alterations and immunohistochemical expression of Ki-67, Erb-B2, VEGF, TFG

157. Pl and ILK two days after tamoxifen in breast carcinoma // Neoplasma.-2004.1. Vol.51,N.6.-P.481-486.

158. Mori I., Yang Q., Kakudo K. Predictive and prognostic markers for invasive breast cancer // Pathol. Int.-2002.-Vol.52, N.3.-P.186.

159. Mouawad R., Antoine E.C., Khayat D., Soubrane C. Effect of endogenous interleukin-6 on Fas (APO-1/CD95) receptor expression in advanced melanoma patients // J. Cytokines Cell Mol. Ther.-2000.-Vol.6.-P.135-140.

160. Muller A., Homey В., Soto H. et al. Involvement of chemokine receptors in breast cancer metastasis //Nature.-2001.-Vol.410.-P.50-56.

161. Murakami M., Narazaki M., Hibi M. et al. Critical cytoplasmic region of interleikin 6 signal transducer gpl30 is conserved in the cytokine receptor family // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1991.-Vol.88.-P.l 1349-11353.

162. Nagata S., Golstein P. The Fas Death Factor // Science.-1995.-Vol.267,-p. 1449-1456.

163. Narazaki M., Yasukawa K., Saito T. et al. Soluble forms of the interleukin-6 signal-transducing receptor component gpl30 in human serum possessing a potential to inhibit signals through membrane-anchored gpl30 // Blood J.-1993.-Vol.82.-P.l 120-1126.

164. Pidgeon G.P., Barr M.P., Harmey J.H. Vascular endothelial growth factor (VEGF) upregulates BCL-2 and inhibits apoptosis in human and murine mammary adenocarcinoma cells // Br. J. Cancer.-2001.-Vol.85, N.2.-P.273-278.

165. Purohit A., Newman S.P., Reed M.J. The role of cytokines in regulating estrogen synthesis: implications for the etiology of breast cancer // Breast Cancer Res.-2002.-Vol.4.-P.65-69.

166. Obermair A., Kucera E., Mayerhofer K. et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) in human breast cancer: correlation with disease-free survival // Int. J. Cancer.-1997.-Vol.74, N.4.-P.455-458.

167. Ohhashi T. Lymphodynamic factors governing lymphatic spread of carcinoma cells //Nippon Geka Gakkai Zasshi.-2001.-Vol.102, N.6.-P.435-439.

168. Otte M., Zafrakas, M., Riethdorf L. et al. MAGE-A gene expression pattern in primary breast cancer // Cancer Res.-2001.-Vol.61, N. 18.-P.6682-6687.

169. Purohit A., Reed M.J. Regulation of estrogen synthesis in postmenopausal women // Steroids.-2002.-Vol.67, N.12.-p.979-983.

170. Reed M.J., Purohit A. Breast cancer and the role of cytokines in regulating estrogen synthesis: an emerging hypothesis // Endocrinol. Rev.-1997.-Vol. 18.-P.701-715.

171. Reed M.J., Purohit A. Aromatase regulation and breast cancer // Clin. Endocrinol.-2001 .-Vol.54.-P.563-571.

172. Reth M., Hombach J., Wienands J. et al. The B-cell antigen receptor complex//Immunol. Today. 1991. - Vol.12. - P. 196.

173. Ruohola J.K. Valve E.M. Karkkainen MJ. et al. Vascular endothelial growth factors are differentially regulated by steroid hormones and antiestrogens in breast cancer cells // Mol. Cell Endocrinol.-1999.-Vol. 149, N.1-2.-P.29-40.

174. Salven P., Manpaa H., Orpana A. et al. Serum vascular endothelial growth factor is often elevated in disseminated cancer // Clin. Cancer Res.-1997.-Vol.3, N.5.-P.647-651.

175. Salven P., Perhoniemi V., Tykka H. et al. Serum VEGF levels in women with a benign breast tumor or breast cancer // Breast Cancer Res. Treat.-1999.-Vol.53, N.2.-P.161-166.

176. Scherbakov A., Gerstein E.S., Lobanova J. et al. VEGF signaling patways in tamoxifen-resistant breast canceer cells // Abstrstracts XXXIII Meting of ISOBM: Cancer Research, Tumor Markers, Clical Oncology. 24-28 Sep 2005, Rhodes, Greece.- P.59.

177. Singh A., Purohit A., Wang D.Y., Duncan L.J., Ghiichik M.W., Reed M.J. IL-6sR: release from MCF-7 breast cancer cells and role in regulating peripheral oestrogen synthesis.-1995.-Vol. 145 .-P.9-12.

178. Singletary S.E. Rating the risk factors for breast cancer // Ann. Surg.-2003.-Vol.237.-P.474-482.

179. Skobe M., Hawighorst Т., Jackson D.G. et al. Induction of tumor lymphangiogenesis by VEGF-C promotes breast cancer metastasis // Nat. Med.-2001.-Vol.7, N.2.-P.192-198.

180. Spangelo B.L., Judd A.M., Isakson P.C. et al. Interleukin-6 stimulates anterior pituitary hormone release in vivo // Endocrinology. 1989. - Vol.125. -P.575-577.

181. Speirs V., Kerin M.J., Walton D.S. et al. Derect activation of estrogen receptor-a by interleukin-6 in primary cultures of breast cancer epithelial cells // Dr. J. Cancer.-2000.-Vol.82.-p. 1312-1316.

182. Takahasi Y., Mai M. Antibody against VEGF inhibits angiogenic switch and liver metastasis in orthotopic xenograft model with site-dependent expression of VEGF // J. Exp. Clin. Cancer Res.-2005.-Vol.24.-P.23 7-243.

183. Takenawa J., Kaneko Y., Fukumoto M. et al. Enhanced expression of interleukin-6 in primary human renal cell carcinomas // J. Natl. Cancer Inst.-1991.-N.83.-P.1668.

184. Toi M., Hoshina S., Takayanagi Т., Tominaga T. Association of vascular endothelial growth factor expression with tumor angiogenesis and with early relapse in primary breast cancer // Jpn. J. Cancer Res.-1994.-Vol.85.-P.1045-1049.

185. Toi M., Inada K., Hoshina S. et al. Vascular endothelial growth factor and platelet-derived endothelial cell growth factor are frequently coexpressed in highly vascularized human breast cancer // Clin. Cancer Res.-1995a.-Vol.l, N.9.-P.961-964.

186. Toi M., Inada K., Suzuki H., Tominaga T. Tumor angiogenesis in breast cancer: its importance as a prognostic indicator and the association with vascular endothelial growth factor expression // Breast Cancer Res. Treat.-19956.-Vol.36, N.2.-P. 193-204.

187. Toi M., Kondo S., Suzuki H. et al. Quantitative analysis of vascular endothelial growth factor in primary breast cancer // Cancer.-1996a.-Vol.77, N.6.-P.l 101-1106.

188. Toi M., Yamamoto Y., Taniguchi T. Regulation of endothelial growth factor expressions in breast cancer // Gan To Kagaku Ryoho.-19966.-Vol.23, Suppl.l.-P.75-79.

189. Topalian S.L., Rosenberg S.A. Adoptive cellular therapy: Basic principles. In: De Vita V.T.Jr., Hellman S., Rosenberg S.A. (Eds.) // Biologic Therapy of Cancer. Philadelphia, J.B.Lippincott.-1991.-P.76-101.

190. Tsujimura Sh., Saito K., Nakayamada Sh., Nakano K., Tsukada J., Kohno K., Tanaka Y. Transcriptional regulation of multidrug resistence-1 gene by interleukin-2 in lymphocytes // Genes Cells.-2004.-Vol.9, N.12.-P. 1265-1274.

191. Valtola R., Salven P., Heikkila P. et al. VEGFR-3 and its ligand VEGF-C are associated with angiogenesis in breast cancer // Am. J. Pathol.-1999.-Vol. 154, N.5.-P.1381-1390.

192. Veronesi U. Chenging therapeutics in breast cancer // 9th International Conference. Abstract book.-2005.-Vol.14 (Suppl. 1).-S1.

193. Visvader J.E., Lindeman G.J. Transcriptional regulators in mammary gland development and cancer // The International J. Biochem. Cell Biol.-2003.-Vol.35.-P. 1034-1051.

194. Wang G., Yang Z., Shou C. The effect of antibody against vascular endothelial growth factor (VEGF) on tumor metastasis // Chung Hua Chung Liu Tsa Chih.-1997.-Vol. 19, N.6.-P.407-409.

195. Wang G., Dong Z., Xu G. et al. The effect of anlibody against vascular endothelial growth factor on tumor growth and metastasis // J. Cancer Res. Clin. Oncol.-1998.-Vol. 124, N. 11 .-P.615-620.

196. Wang Yu., Zhang Y., Yang W., Guan W. Изменения в содержании сывороточного фактора роста у больных раком молочной железы идоброкачественными заболеваниями молочной железы // J. Jilin Univ. Med. Ed.-2005.-Vol.31, N. 1 .-P. 133-135.

197. Warnberg F., Nordgren H., Bergkvist L.3 Holmberg L. Tumour markers in breast carcinoma correlate with grade rather than with invasiveness // Br. J. Cancer.-2001.-Vol.85, N.6.-P.869-874.

198. Widschwendter M., Jones P. A. DNK methylation and breast carcinogenesis // Oncogen.-2002.-Vol.21.-P.5462-5282.

199. Williams L.M., Richetti G., Sarma U., Smallie Т., FoxwellB.M.J. Interleukin-10 suppression of myeloid cell activation a continuing puzzle // Immunology.-2004.-Vol. 113, №3.-P.281-291.

200. Xie В., Tam N.N., Tsao S.W., Wong Y.C. Co-expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors (flk-1 and flt-1) in hormone-induced mammary cancer in the Noble rat // Br. J. Cancer.-1999.-Vol.81, N.8.-P.1335-1343.

201. Yamamoto Y., Toi M., Kondo S. et al. Concentrations of vascular endothelial growth factor in the sera of normal controls and cancer patients // Clin. Cancer Res.-1996.-Vol.2, N.5.-P.821-826.

202. Yamasaki K., Taga Т., Hirata Y. et al. Cloning and expression of the human interleukin-6 (B2/IFN beta 2) receptor // Science.-1998.-Vol.241.-P.825-828.

203. Yarden Y. Her 2 and VEGF: signaling mechanisms ana targets for anticancer therapies // In abstracts XXXIII meeting of the International Society for

204. Oncodevelopmental Biology and Medicine (Rhodes, Greece, 24-28 September, 2005).-2005.-P.2.

205. Yasukawa K., Hirano Т., Watanabe Y. et al. // Structure and expression ob human В cell stimulatory factor-2 (BSF-2/IL-6) gene // EMBO J. 1987. - Vol.6. -P.2939-2945.

206. Yen L., You X.L., Moustafa A.E. et al. Heregulin selectively upregulates vascular endothelial growth factor secretion in cancer cells and stimulates angiogenesis // C>ncogene.-2000.-Vol.l 9, N.31.-P.3460-3469.

207. Yoshiji H., Gomez D.E., Shibuya M., Thorgeirsson U.P. Expression of vascular endothelial growth factor, its receptor, and other angiogenic factors in human breast cancer // Cancer Res.-1996.-Vol.56, N.9.-P.2013-2016.

208. Zhang H.T., Craft P., Scott P.A. et al. Enhancement of tumor growth and vascular density by transfection of vascular endothelial cell growth factor into MCF-7 human breast carcinoma cells // J. Natl. Cancer Inst.-1995.-Vol.87, N.3.-P.213-219.