Ишемическая болезнь сердца, манифестировавшая в молодом возрасте: клинико-биохимические и генетические характеристики тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Рогожина Анастасия Александровна

• Рогожина Анастасия Александровна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Рогожина Анастасия Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Факторы риска атеросклероза у больных «ранней» ишемической болезнью сердца

1.2 Роль наследственных факторов в «ранней» манифестации ишемической болезни сердца

1.2.1 Отягощенная наследственность

1.2.2 Генетическая основа семейной гиперхолестеринемии

1.2.3 Риск сердечно-сосудистых исходов при семейной гиперхолестеринемии

1.3 Липопротеид (а) как маркер «ранней» ишемической болезни сердца

1.4 Сфинголипиды у больных «ранней» ишемической болезнью сердца и их динамика на фоне гиполипидемической терапии

1.4.1 Роль сфинголипидов в развитии атеросклероза

1.4.2 Изменение уровня сфинголипидов на фоне гиполипидемической терапии

1.5 Гетерогенность группы больных «ранней» ишемической болезнью сердца

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общий план исследования

2.2 Определения и термины, используемые в работе

2.3 Клиническая характеристика больных

2.4 Методы исследования

2.4.1 Изучение патогенных вариантов, обуславливающих семейную гиперхолестеринемию

2.4.2 Определение уровня липопротеида (а)

2.4.3 Определение уровня сфинголипидов

2.5 Наблюдение за больными и исходы заболевания

2.6 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Факторы риска атеросклероза у больных «ранней» ишемической

болезнью сердца

3.1.1 Гендерные различия

3.1.2 Курение

3.1.3 Артериальная гипертензия

3.1.4 Сахарный диабет

3.1.5 Гиперлипидемия

3.1.6 Избыточная масса тела

3.1.7 Анализ бремени модифицируемых факторов риска атеросклероза

3.2 Анализ наследственных факторов у больных «ранней» ишемической болезнью сердца

3.2.1 Клинические особенности в зависимости от отягощенной наследственности

3.2.2 Клинические особенности в зависимости от вероятности семейной гиперхолестеринемии по критериям сети Голландских липидных клиник

3.2.3 Частота встречаемости патогенных вариантов у больных с фенотипом семейной гиперхолестеринемии

3.2.4 Генотипирование больных без фенотипа семейной гиперхолестеринемии и выраженным повышением уровня холестерина липопротеидов низкой плотности или с манифестацией ишемической болезни сердца в возрасте до 35 лет

3.3 Уровень липопротеида (а) и взаимосвязь повышенного уровня липопротеида(а) и носительства патогенных вариантов в генах семейной гиперхолестеринемии

3.3.1 Клиническая характеристика больных «ранней» ишемической болезнью сердца в зависимости от уровня липопротеида (а)

3.3.2 Генотипирование больных без фенотипа семейной гиперхолестеринемии и уровнем липопопротеида (а) более 30 мг/дл

3.4 Анализ уровня сфинголипидов у больных «ранней» ишемической болезнью сердца

3.4.1 Показатели сфинголипидов в зависимости от клинических параметров

3.4.2 Динамика уровня сфинголипидов на фоне гиполипидемической терапии

3.5 Исследование клинической гетерогенности больных «ранней» ишемической болезнью сердца

3.5.1 Распределение патогенных вариантов в зависимости от клинической группы (кластера)

3.5.2 Уровень липопротеида (а) в разных клинических группах (кластерах)

3.5.3 Уровень сфинголипидов в разных клинических группах (кластерах)

3.5.4 Частота развития неблагоприятных исходов у больных из разных клинических групп (кластеров)

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

4.1 Факторы риска атеросклероза у больных «ранней» ишемической

болезнью сердца

4.2 Наследственные факторы риска у больных «ранней» ишемической болезнью сердца

4.2.1 Семейная гиперхолестеринемия у больных «ранней» ишемической болезнью сердца

4.2.2 Анализ распространенности семейной гиперхолестеринемии у больных с «ранней» манифестацией ишемической болезни сердца

4.3 Липопротеид (а) у больных «ранней» ишемической болезнью сердца

4.4 Изменение сфинголипидного состава плазмы у больных с «ранней» манифестацией ишемической болезни сердца

4.5 Подходы к анализу гетерогенности «ранней» ишемической болезни сердца

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ишемическая болезнь сердца, манифестировавшая в молодом возрасте: клинико-биохимические и генетические характеристики»

Актуальность темы исследования

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является многофакторным, фенотипически неоднородным заболеванием. У значительного числа больных клиническая манифестация происходит в молодом возрасте, что ведет к инвалидизации и смертности экономически активной части популяции. Сегодня в контексте раннего развития ИБС роли генетических факторов отводится одно из ключевых мест [42] установлена важная роль семейной гиперхолестеринемии (СГХС) [51], существенно увеличивающей вероятность смерти больного.

Ведение больных с СГХС требует особого подхода и диагностических алгоритмов, что подтверждается созданием в Российской Федерации сети липидных центров [16].

Несмотря на большое количество исследований, до настоящего времени остается неясной причина ранней манифестации болезни, а также нет однозначных данных относительно взаимодействия известных факторов риска в группе молодых больных. Манифестация ИБС в раннем возрасте отличается гетерогенностью и вариативностью течения, и может начаться как со стенокардии напряжения, так и с острого коронарного синдрома (ОКС). По данным исследования ЭССЕ-РФ из всех известных факторов риска атеросклероза у больных с ОКС чаще всего встречается артериальная гипертензия (АГ) и дислипидемия [11]. Клиническое разнообразие проявляется тем, что ИБС может быть у молодых больных, имеющих модифицируемые факторы риска атеросклероза, так и у больных, без классических факторов риска.

У молодых больных есть специфические факторы риска, среди которых наиболее значимым является гиперлипидемия. Именно в молодом возрасте существенный вклад могут вносить наследственные факторы, в том числе влияющие на обмен липидов и прогрессирование атеросклероза. Клиническая

гетерогенность может проявляться в виде различий в течении заболевания после его манифестации. Одним из проявлений гетерогенности больных служит то, что острое сердечно-сосудистое событие может развиться как на фоне нормальных цифр показателей спектра липопротеидов плазмы крови, так и при высоких значениях. Кроме того, до сих пор нет понимания, с чем связана «привязка» атеросклеротического поражения к определенному сосудистому региону.

Разнообразие клинических проявлений коронарного атеросклероза у молодых больных требует прицельного изучения для разработки персонализированного подхода к их ведению. Создание комплексного подхода, включающего клинические и генетические характеристики, липидные компоненты, с оценкой новых маркеров ИБС, в том числе уровня липопротеида (а) (Лп(а)) в настоящее время представляет актуальную проблему.

В соответствии с действующими клиническими рекомендациями при ранней манифестации атеросклероза рекомендовано оценивать вероятность наличия СГХС [7]. Значительная часть случаев СГХС вызваны патологическими вариантами генов ЛНП-рецепторов (ЬОЬЯ), аполипопротеина В (АРОВ) и пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (РС8К9) [98].

В настоящее время существует большое количество исследований, оценивающих распространенность клинического и генетического диагноза СГХС в группе больных с ранней ИБС, однако процент выявления патогенных вариантов, обуславливающих фенотип СГХС, крайне низок. По данным регистрового исследования ЭССЕ -РФ распространенность пациентов с явной или вероятной гетерозиготной СГХС в 11 различных регионах России составляет 0,58% (1 из 173 больных), и лишь у 36,2% из них были выявлены мутации в одном из трех генов, ответственных за СГХС [144]. Нет точных данных о частоте встречаемости патогенных вариантов, ассоциированных с наследственными нарушениями липидного обмена, в том числе в группе больных, не имеющих клинических признаков СГХС и наследственного характера заболевания, что подтверждает актуальность изучения данного вопроса.

Конкретные механизмы, лежащие в основе реализации наследственных

факторов атеросклероза, остаются неизвестными. Наследуемые повреждения липидного обмена могут быть обусловлены носительством патогенных вариантов в широком спектре генов, обеспечивающих метаболизм липидов. Так, например, одним из важных маркеров, позволяющих выявить семейную дисбеталипопротеинемию или гиперлипопротедемию III типа, которая вызвана вариантами в гене АРОЕ, является уровень триглицеридов > 1,5 ммоль/л, а также уровень апопротеина В [49].

Проводимые генетические исследование, в том числе полное секвенирвание генома человека позволило сформировать новые подходы к таргетному медикаментозному воздействию гиперлипидемии [33].

Еще одним важным биомаркером, влияющим на риск развития ИБС, является уровень липопротеида (а) [44]. Его уровень следует измерять раз в жизни.

С повышенным риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по данным метаанализа, включающего 76221 больных с ишемической болезнью сердца, ассоциирован не только сниженный уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП), но и высокие уровни Лп (а) [221]. Уровень Лп (а), превышающий 180 мг/дл, приравнивает риски развития сердечно- сосудистых заболеваний (ССЗ) таковым при гетерозиготной СГХС [44], при этом уровень Лп (а) >15 мг/дл ассоциирован с многососудистым поражением коронарных артерий [31].Каждый четвертый больной с манифестацией ОКС в возрасте до 60 лет из 120 имеет СГХС, почти каждый второй — гиперлипопротеидемию (а), и каждый восьмой — сочетание СГХС и гиперлипопротеидемию (а)[31]. Интересной является ассоциация сниженного уровня Лп (а) с развитием сахарного диабета (СД) 2-го типа [158]. По данным национального наблюдательного исследования «РЕНЕССАНС», гиперлипопротеидемия (а) у больных с гетерозиготной СГХС является фактором, способствующим достижению целевого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП), а также приверженность к терапии у больных, принимающих гиполипидемические препараты [32].

Есть основания предполагать, что нарушения липидного обмена могут затрагивать и некоторые другие липидные соединения, отличные от традиционно измеряемых компонентов липидного спектра. Так на течение и выраженность атеросклероза могут влиять изменения в уровне сфинголипидов, являющихся элементами клеточных мембран. Сфинголипиды участвуют в процессах регуляции апопотоза, клеточного роста и деления, основным из них считается церамид. Влияние метаболитов обмена сфинголипидов на атеросклероз было подтверждено в ряде исследований. Уровни церамидов (Сег), а также сфингомиелинов ^М) влияют на прогноз и течение ИБС и используются в предсказательных шкалах. У больных ИБС сфингомиелины плазмы коррелируют с уровнями ХС ЛВП [219]. Кроме того, фосфолипидный состав липопротеидов высокой плотности (ЛВП) отличается у больных с атеросклерозом и, вероятно, влияет на их антиапоптотическую активность в отношении эндотелиальных клеток. Сфингозин-1-фосфат (С1Ф) и длинноцепочечные сфингомиелины в ЛВП независимо ассоциированы как со стабильной ИБС, так и с ОКС [193].

Изменение сфинголипидного состава у больных с возрастом может быть обусловлено влиянием дополнительных внешних факторов риска. До конца не изучен механизм изменения сфинголипидов плазмы крови у больных при раннем развитии ИБС, в особенности у принимающих гиполипидемическую терапию.

Своевременное назначение статинов и дополнительных гиполипидемических препаратов в дозах, позволяющих достигнуть целевые показатели липидов, является ключевым фактором в снижении смертности при ИБС, что может замедлить темпы прогрессирования атеросклероза. Однако, несмотря на высокую эффективность липид-снижающих препаратов и возможность использования комбинированной терапии, сохраняется значимый разрыв между рекомендациями и реальной клинической практикой.

В рутинной клинической практике лишь 12,5% пациентов с атеросклеротическими ССЗ и гиперлипидемией достигают целевого уровня ХС ЛНП, что было показано при ретроспективном анализе медицинских историй болезни 12918 пациентов в Российской Федерации [12]. Кроме того,

значительное число эпизодов обострения ССЗ возникает на фоне проводимого лечения, таким образом возникает необходимость дальнейшего поиска механизмов ранней манифестации и рецидива осложнений атеросклероза у больных, принимающих медикаментозное лечение. Зачастую на фоне максимально переносимых доз гиполипидемических лекарств не происходит снижения стандартных липидных показателей. Как изменяются уровни церамидов и сфингомиелинов на фоне терапии статинами и ингибиторами РСБК9 неизвестно, в связи с чем перед нами стояла задача оценить изменения плазменного уровня сфинголипидов на фоне гиполипидемической терапии.

Степень разработанности темы исследования

Несмотря на большое количество исследований, посвященных особенностям манифестации ранней ИБС и бремени ССЗ у молодых больных [127, 175], до настоящего времени остается за рамками исследований вопрос об истинной частоте встречаемости патогенных вариантов, ответственных за СГХС в этой группе больных. Известно, что в контексте раннего развития ИБС ведущая роль отводится отягощенной наследственности. Однако все еще неизвестно, как именно отличаются новые маркеры атеросклероза у больных ИБС с отягощенной наследственностью. Также недостаточно исследован вопрос того, какие факторы влияют на раннюю манифестацию ИБС среди молодых больных без признаков наследственного характера заболевания.

Цель исследования

Изучить клинические, биохимические и генетические особенности больных ишемической болезнью сердца, манифестировавшей в раннем возрасте.

Задачи исследования

1. Оценить распространённость классических факторов риска атеросклероза у больных с ранней ишемической болезнью сердца и их влияние на возраст манифестации ишемической болезни сердца.

2. Проанализировать наследственные факторы у больных с ранней ишемической болезнью сердца

3. Изучить уровень липопротеида (а) у больных с ранней ишемической болезнью сердца и оценить взаимосвязь его повышенного уровня с носительством патогенных вариантов в генах семейной гиперхолестеринемии.

4. Проанализировать параметры липидома в зависимости от наследственной предрасположенности, а также оценить их динамику на фоне гиполипидемической терапии

5. Оценить степень клинической гетерогенности пациентов с преждевременно дебютировавшей ишемической болезнью сердца и классифицировать больных с учетом наиболее значимых клинических характеристик

Научная новизна

В данной работе впервые в российской популяции выявлены дополнительные факторы риска, потенциально указывающие на наследственный характер заболевания у больных, не имеющие отягощенной наследственности, у которых развилось раннее острое сердечно-сосудистое событие на фоне нормальных цифр показателей спектра липопротеидов плазмы крови, то есть без фенотипа семейной гиперхолестеринемии. В нашей работе введены дополнительные критерии для генетического исследования у таких больных — возраст манифестации ишемической болезни сердца 35 лет и моложе или уровень холестерина липопротеидов низкой плотности, превышающий 5,5 ммоль/л. Их использование позволило выявить дополнительно 2 (7%) случая семейной гиперхолестеринемии на 28 генотипированных благодаря обнаружению носительства патогенных вариантов генов, типичных для данного заболевания.

Установлено, что среди пациентов с отягощенным семейным анамнезом самый высокий уровень липопротеида (а). 8 из 15 больных с сахарным диабетом 2 типа имели липопротеид (а) <5,96 мг / дл. Из 18 больных с уровнем липопротеида (а) >30 мг/дл, имевших сумму баллов менее 6 по критериям сети

голландских липидных клиник, 4 (22,2%) оказались носителями патогенных вариантов генах системы липидного обмена.

Установлено, что у больных с отягощенной наследственностью и фенотипом определённой семейной гиперхолестеринемии отмечаются проатерогенные изменения уровней сфинголипидов. На фоне терапии статинами обнаружено снижение холестерина липопротеидов низкой плотности и длинноцепочечных сфингомиелинов. При инициации терапии статинами или дополнении ее алирокумабом степень снижения сфингомиелинов зависит от исходного уровня холестерина липопротеидов высокой плотности.

Среди больных ранней ишемической болезнью сердца показана существенная клиническая гетерогенность с использованием кластерного анализа. Больные были распределены на 4 группы. Пациенты первой группы отличались высокой долей мужчин, низкими уровнями триглицеридов, креатинина и индекса массы тела, низкой частотой, сопутствующей артериальной гипертензией и более частым поражением передней нисходящей артерии и ствола левой коронарной артерии. В первой группе было выявлено максимальное число носителей патогенных вариантов в генах семейной гиперхолестеринемии. У больных второй группы были самые высокие уровни общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, липопротеида (а), сумма по критериям сети голландских липидных клиник, чаще встречалось многососудистое поражение и кальциноз коронарных артерий. Третья группа отличалась более высоким индексом массы тела, большим числом больных с сахарным диабетом (97,2% всех больных с диабетом) и с анамнезом инфаркта миокарда, в ней чаще регистрировался периферический атеросклероз и многососудистое поражение и был наименее благоприятный прогноз. Четвертая группа отличалась самым низким уровнем общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, наиболее благоприятным течением ишемической болезни сердца и самым низким показателем церамидного риска.

Теоретическая и практическая значимость работы

Практическая значимость работы заключается в выработке дополнительных критериев для проведения молекулярно- генетического исследования среди больных без фенотипа семейной гиперхолестеринемии, таких, как уровень липопротеида (а), возраст манифестации ишемической болезни сердца до 35 лет.

Одним из таких критериев стало определение плазменного содержания сфинголипидов, которые являются новыми биомаркерами ишемической болезни сердца. Анализ сфинголипидов при различных вариантах манифестации атеросклероза используется в прогностических шкалах, что может повысить их значимость и расширить объем использования в практической деятельности.

Комплексная оценка генетических лабораторных характеристик с использованием молекулярно-генетического исследования и масс-спектрометрических методик у больных раннего возраста позволит использовать персонифицированный подход в оценке рисков развития, клинических параметров и течения ранней ишемической болезни сердца.

Теоретическое значение исследования заключается в использовании полученных данных для определения механизмов, участвующих в патогенезе ранней ишемической болезни сердца, расширении возможных диагностических методик и дальнейшем исследовании мишеней терапевтического воздействия.

Методология и методы исследования

Для решения поставленных задач было проведено открытое наблюдательное проспективное исследование, отобраны больные из многоцентрового клинического наблюдательного проекта ОРАКУЛ II (ОбостРение ишемической болезни сердцА: логиКо-вероятностные пУти прогнозирования течения для оптимизации Лечения), которое проводилось на базе 4 центров Москвы, Казани, Астрахани и Краснодара,а также проводился дополнительный набор больных на базе Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница №51 Департамента здравоохранения города Москвы» в

условиях реальной клинической практики для определения уровня сфинголипидов и Лп (а).

Когорта больных формировалась путем включения в исследование последовательно госпитализированных в стационар больных с ранним симптомным коронарным атеросклерозом (ИБС у мужчин в возрасте до 55 лет, у женщин до 60 лет).

Во всей группе (п=651) были проанализированы клинические особенности и факторы риска атеросклероза. Проанализированы наследственные факторы риска атеросклероза, включающие отягощенную наследственность, признаки наличия СГХС и носительство патогенных вариантов, ответственных за СГХС.

У 81 больного оценили уровень Лп (а) и проанализировали клинические особенности больных, отягощенную наследственность в зависимости от уровня Лп (а). Для проведения молекулярно-генетического исследования дополнительно отобрали больных с повышенным уровнем Лп (а) без признаков СГХС.

У 55 больных оценили параметры липидома (показатели сфинголипидов), из них у 18 исследовали динамику на фоне гиполипидимической терапии.

Для оценки гетерогенности проведен кластерный анализ клинико-инструментальных параметров всех больных (п=651), в выделенных группах проанализировано распределение патогенных вариантов, ответственных за СГХС, уровня Лп (а), сфинголипидов и частоты НИ.

Для определения всех случаев смерти (первичная конечная точка исследования) и неблагоприятных исходов (НИ) (вторичная конечная точка) проводилось проспективное наблюдение в течение 1 года за большей частью больных (п=565). Регистрация данных проводилась на контрольных визитах, а также при телефонных контактах. В рамках исследования проводилось стандартное обследование и лечение больных в соответствии с действующими порядками ведения больных, стандартами и клиническими рекомендациями.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных ранней ИБС возраст ее манифестации оказался меньшим у мужчин, у больных без АГ, и в целом, у больных с меньшим числом модифицируемых факторов риска, в то время как частота клинически значимого периферического атеросклероза и многососудистое поражение коронарных артерий чаще фиксировались у больных с большим их числом.

2. У больных ранней ИБС отягощенная наследственность ассоциировалась с большей частотой перенесенных инсультов, сниженным уровнем ХС ЛВП и чаще встречалась у женщин. СГХС выявлена у 37 (5,68%) больных, из них по клиническим признакам - у 35. Носительство патогенных вариантов, характерных для СГХС выявлено у 6 больных. Среднее число баллов по монреальской шкале риска СГХС у носителей патогенных и условно патогенных вариантов оказалось достоверно ниже по сравнению с остальными больными СГХС (20,5 (17,5-26) против 28 (25-32), р=0,032), однако бремя модифицируемых факторов риска атеросклероза не различалось.

3. У больных с ранней манифестацией ИБС повышенный уровень Лп (а) ассоциирован с отягощенной наследственностью, а сниженный - с сахарным диабетом. Из 18 больных с уровнем Лп(а) >30 мг/дл, имевших сумму баллов менее 6 по DLCN, у 4 (22,2%) пациентов были выявлены патогенные варианты в генах системы липидного обмена.

4. У больных с отягощенной наследственностью и фенотипом определённой СГХС отмечаются проатерогенные изменения уровней сфинголипидов. На фоне терапии статинами обнаружено снижение ХС ЛНП и длинноцепочечных сфингомиелинов. При инициации терапии статинами или дополнении ее алирокумабом степень снижения сфингомиелинов зависит от исходного уровня ХС ЛВП.

5. Группа пациентов с рано дебютирующей ИБС клинически гетерогенна. Кластерный анализ на основе возраста больных, пола, уровня ХС ЛНП,

холестерина, креатинина, глюкозы крови, фракции выброса ЛЖ, индекса массы тела и уровень систолического АД позволяет выявить 4 группы, отличающиеся по клиническим особенностям и лабораторно-инструментальным показателям.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность результатов подтверждена достаточным числом включенных в исследование больных (п=651) с применением современных методов инструментального (коронароангиографии (КАГ)), лабораторного и генетического обследования и соответствующего выполненного статистического анализа.

Все материалы диссертационной работы были представлены на Московском конгрессе кардиологов (Москва, 2017 г.), Всероссийском научно-образовательном форуме с международным участием «Кардиология XXI века: альянсы и потенциал» (Томск, 2018 г.), международной конференции Европейского общества атеросклероза (Малага, 2019 г.), Российских национальных конгрессах кардиологов (Казань, 2020 г., Санкт-Петербург, 2021 г., Казань, 2022 г.), международной конференции Европейского общества атеросклероза (Женева, 2020 г.), конгрессе Европейского общества кардиологов (онлайн, 2021 г.), онлайн-конференции по неотложной кардиологии Южного федерального округа (онлайн, 2022 г.), XII международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (онлайн, 2022 г.), международной конференции Европейского общества атеросклероза (онлайн, 2022 г.), междисциплинарном форуме «Кардиогенетика и биоинформатика: реалии 2022» (Москва, НИУ ВШЭ, 2022 г.), конференции по неотложной кардиологии Сибирского федерального округа (онлайн, 2022 г.), межрегиональной онлайн-конференции по неотложной кардиологии Приволжского федерального округа (онлайн, 2023 г.).

Результаты и методологические подходы диссертационного исследования внедрены в практическую деятельность кардиологических отделений в ГБУЗ

«ГКБ№29 им Н.Э. Баумана ДЗМ», а также в учебный процесс кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ.

Апробация диссертации состоялась на научной конференции кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ (протокол № 5 от 30.05.2024г.).

Личный вклад автора

Автором самостоятельно провела анализ данных литературы и исследований по теме ИБС, манифестировавшей в раннем возрасте, были сформулированы цель и задачи диссертационной работы. Автором также проводилось включение больных в исследование, ведение больных в стационаре, сбор анамнеза, жалоб, проведение необходимых обследования и лечения. Проводилось взятие образцов для лабораторного и генетического исследования, оформление карт наблюдения, документов, в дальнейшем была сформирована электронная база данных. Автор проводила наблюдение в течение всего периода исследования, осуществляла контакт с больными по телефону, а также проводила контрольные визиты больных в клинику. Автор провела статистическую обработку и анализ результатов исследования, подготовила к публикации результаты исследования, сформулировала выводы и положения, выносимые на защиту, разработала практические рекомендации.

Публикации

Основные научные результаты диссертации опубликованы в 9 печатных работах, из них 3 статьи в журналах, входящих в перечень рецензируемых научных изданий, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России, с учетом их категорирования.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа изложена на 167 страницах машинописного текста, иллюстрирована 8 рисунками, 35 таблицами. Библиографический список содержит 221 источник, из них 34 отечественных и 187 зарубежных источника.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ССЗ, ассоциированные с атеросклерозом, во всем мире остаются основной причиной инвалидизации и смертности лиц трудоспособного возраста[83], что актуализирует разработку новых методов диагностики, детальное изучение факторов риска, методов профилактики и развития осложнений «раннего» атеросклероза.

1.1 Факторы риска атеросклероза у больных «ранней» ишемической

болезнью сердца

Одна из ключевых гипотез развития ИБС в раннем возрасте связана с накоплением у больных традиционных (модифицируемых и немодифицируемых) факторов риска. Согласно данным крупного наблюдательного исследования, включающего 12519 молодых больных (мужчины в возрасте <50 лет, женщины в возрасте <55 лет) с ИБС и известной коронарной анатомией по данным КАГ было отмечено, что чаще болели ИБС мужчины, а смертность была значительно выше у молодых женщин (до 45 лет) [207]. При этом за период наблюдения с 2000 по 2016 гг. среди женщин отмечался более выраженный рост распространенности СД, ожирения и АГ.

Аналогичные данные были получены в Нидерландах, где была отмечена высокая частота рецидивов атеросклеротических ССЗ среди молодых людей и, что еще важнее, острого инфаркта миокарда у молодых женщин. При этом чаще болели ИБС мужчины, так в 2018 году 17% всех пациентов, имели атеросклеротические ССЗ, из них с ИБС 14% всех пациентов, из которых 17% были мужчинами и 13% были женщинами [68].

Курение было достоверно ассоциировано с повышенным риском многососудистого поражения по данным КАГ у женщин китайской популяции молодого и среднего возраста с ОКС, развившимся в возрасте до 60 лет (39,1%

(133/340) против 32,6 % (822/2 523, р <0,01)). После поправки на другие классические факторы риска, многофакторный логистический регрессионный анализ в этом исследовании показал более высокий риск многососудистого поражения коронарных артерий среди курильщиков по сравнению с некурящими (ОШ 1,41 (1,11-1,79) [97].

Курение, мужской пол и дислипидемия оказались наиболее значимыми факторами риска у больных ОКС в возрасте до 45 лет в турецком регистре [216]. Кроме курения в датском регистре ССЗ наиболее распространенными факторами риска атеросклероза у больных с ранним развитием ИБС (до 50 лет) оказались АГ и отягощенный семейный анамнез [220].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рогожина Анастасия Александровна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аверкова, А. О. Отягощенная наследственность у больных с «ранним» развитием острого коронарного синдрома / А.О. Аверкова, В. А. Бражник, А.А. Рогожина и др. // Кардиология. - 2018. Т.58, № 8. - C. 12-17.

2. Аверкова, А. О. Таргетное секвенирование у больных с клинически диагностированным наследственным нарушением липидного обмена и острым коронарным синдромом / А. О. Аверкова, В. А. Бражник, Г. И. Спешилов и др. // Вестник РГМУ. - 2018. - №5. -С.80-86.

3. Алесенко, А. В. Участие сфинголипидов в патогенезе атеросклероза / А. В. Алесенко, Д. А.Затейщиков, А. Т. Лебедев, И. Н. Курочкин // Кардиология. . -2019. - T. 59, № 8. - C. 77-87.

4. Афанасьева, О. И. Определение концентрации липопротеида (а) в клинической практике: актуальность и нерешенные вопросы / О. И. Афанасьева, М. В. Ежов, С. Н. Покровский // Атеросклероз и дислипидемии. - 2021. - T. 2, № 2(43). - C. 4756.

5. Барбараш, О. Л. Стабильная ишемическая болезнь сердца. Клинические рекомендации 2020 / О. Л. Барбараш, Ю. А. Карпов, В. В. Кашталап и др. // Российский кардиологический журнал. - 2020 Т 25, №11.- С. 201-250.

6. Барбараш, О. Л. Стабильная ишемическая болезнь сердца. Клинические рекомендации 2024 / О. Л. Барбараш, Ю. А. Карпов, А. В. Панов и др.// Российский кардиологический журнал. . - 2024. - Т. 29, №9. - C. 166-229.

7. Бойцов, С. А. Кардиоваскулярная профилактика 2022. Российские национальные рекомендации / С. А. Бойцов, Н. В. Погосова, А. А. Аншелес и др. // Российский кардиологический журнал. - 2023. - T. 28, №5.- С. 5452.

8. Бражник, В. А. Возрастные различия в особенностях течения и факторах риска неблагоприятного исхода у больных с острым коронарным синдромом / В. А. Бражник, Е. А. Зубова, А. О. Аверкова и др. // Кремлевская медицина.

Клинический вестник. - 2020 Т. 3. - С. 19-26.

9. Денисов, В. И. Инфаркт миокарда в молодом возрасте: факторы риска, клиническая картина, особенности ведения на госпитальном этапе / В. И. Денисов, К. Г. Переверзева, Д. Ю. Бояков и др. // Клиническая медицина. - 20С21. -Т.99, №1.- С. 58-62.

10. Ежов, М. В. Нарушения липидного обмена. Клинические рекомендации 2023 / М. В. Ежов, В. В. Кухарчук, И.В. Сергиенко и др. // Российский кардиологический журнал. - 2023. - Т.28, №5. - С. 250 - 297.

11. Ежов, М. В. Частота нарушений липидного обмена и применение статинов при остром коронарном синдроме (по данным федерального регистраострого коронарного синдрома) / М. В. Ежов, Н. В. Лазарева, О. В. Сагайдак и др. // Атеросклероз и Дислипидемии. - 2018. - Т. 1, № 30. - С. 47-57.

12. Ежов М. В. Трудности достижения целевых уровней холестерина липопротеидов низкой плотности у пациентов с атеросклеротическими сердечнососудистыми заболеваниями в условиях реальной клинической практики / М. В. Ежов, У. В. Чубыкина, В. А. Дмитриев // Атеросклероз и дислипидемии. -2023. - № 4. - С. 47-57.

13. Ершова, А. И. Валидация шкал генетического риска ишемической болезни сердца, разработанных на европейских популяционных выборках, у представителей российской популяции / А. И. Ершова, А.Н. Мешков, В. А. Куценко и др.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2023. -Т. 22 №12 . - С. 158-167.

14. Зайченока, М. Поиск и репликация ассоциаций вариантов генома с уровнями липидов в выборке из представителей российской популяции / М. Зайченока, А.И. Ершова, А.В. Киселева и др.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2023. -Т. 22, №12. - С. 121-132.

15. Калачева, О. С. Липопротеин (а) - независимый фактор риска сердечнососудистых событий. Значение лабораторной диагностики / О.С. Калачева, М. Г. Вершинина, Г.А. Коновалов, Н.И. Стериополо // Кремлевская медицина.

Клинический вестник. - 2024. № 3. - C. 48-56.

16. Ким, З. Ф. Организация диспансерно-динамического наблюдения пациентов с дислипидемией: опыт Республики Татарстан / З.Ф. Ким, А.С. Галявич, Д.И. Садыкова и др. // Профилактическая медицина. - 2023. - T. 26, № 5. - C. 17- 22.

17. Ковальская, А. Н. Биомаркеры в оценке уязвимости атеросклеротических бляшек: нарративный обзор / А. Н. Ковальская, Д. В. Дупляков // Рациональная Фармакотерапия в кардиологии. - 2023. № 3. - C. 282-288.

18. Корнева, В. А. Анализ клинико-биохимических характеристик пациентов с генетически подтвержденной семейной гиперхолестеринемией / Корнева В. А., Захарова Ф. М., Мандельштам М. Ю. и др. // Кардиология. - 2022. - T. 62, № 11. -C. 33-39.

19. Корнева, В. А. Анализ влияния традиционных факторов риска на развитие ишемической болезни сердца при семейной гиперхолестеринемии / В. А. Корнева, Т. Ю. Кузнецова, Г.П. Тихова // Российский кардиологический журнал. - 2017. -T. 5. - C. 104-110.

20. Кухарчук, В. В. Клинические рекомендации Евразийской ассоциации кардиологов (ЕАК) национального общества по изучению атеросклероза (НОА, Россия) по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза / В.В. Кухарчук, М.В. Ежов, И.В. Сергиенко и др. / Евразийский Кардиологический Журнал. - 2020. - № 2. - C. 629.

21. Максимов, В. Н. Современные подходы к оценке индивидуального риска развития ИБС: состояние, проблемы, перспективы / В. Н. Максимов, С. В. Минних, А. А. Иванова / Атеросклероз.- 2024. - Т. 20, №2. - C. 154-161.

22. Научно-организационный комитет проекта ЭССЕ-РФ. Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России (ЭССЕ-РФ). Обоснование и дизайн исследования // Профилактическая медицина. - 2013. -Т.16, № 6. - C. 25- 34.

23. Рогожина, А. А. Сфинголипиды при ишемическом инсульте / А.А. Рогожина //

Атеросклероз. - 2021. -Т.17, № 4. - С. 93-100.

24. Рогожина, А. А. Частота встречаемости семейной гиперхолестеринемии у больных с ранней манифестацией ишемической болезни сердца: данные российского многоцентрового исследования и метаанализ / А. А. Рогожина, А. О. Аверкова, Е. А. Зубова и др. // Российский кардиологический журнал. - 2023. - Т. 28, №10. - С. 44-52.

25. Рогожина, А. А. Изменение концентрации сфинголипидов в плазме крови на фоне гиполипидемической терапии у пациентов с ранним атеросклерозом / А. А. Рогожина, А. В. Алесенко, И. Н. Курочкин и др. // Вестник РГМУ. - 2021. - №3. -С. 39-48.

26. Рогожина, А. А. Липопротеин (а) как маркер наследственных нарушений системы липидного обмена у пациентов с ранней манифестацией ишемической болезни сердца / А. А. Рогожина, О. Н. Иванова, Л. О. Минушкина и др. // Клиническая практика. - 2023. - Т14, №2. - С. 36-43.

27. Рогожина, А. А. Особенности липидома у больных с различной клинической вероятностью семейной гиперлипидемии / А. А. Рогожина, Л.О. Минушкина, А. В. Алесенко и др. // Вестник РГМУ. - 2019. - №6. - С. 90-97.

28. Смирнова, Н. Н. Функция липопротеинов высокой плотности при различных патологических состояниях / Н. Н. Смирнова, Н. Б. Куприенко, С. А. Уразгильдеева // Учёные записки Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова. -2023. - Т. 30, № 3. - С. 16-21.

29. Соловьева, Д. В. Особенности клинического течения инфаркта миокарда в зависимости от возраста / Д. В. Соловьева, Н. Ю. Григорьева, В. В. Ярыгин, О. Е. Вилкова // Медицинский альманах. - 2024. - Т. 1, №78. - С. 53-58.

30. Усова, Е. И. Распространенность и клиническая характеристика фенотипов семейной гиперхолестеринемии у пациентов с острым коронарным синдромом: данные проспективного наблюдательного регистрового исследования пациентов с острым коронарным синдромом (ПРИМА-ОКС) / Е. И. Усова, Л. В.

Малишевский, М. С. Алиева и др. // Атеросклероз. - 2022. - T. 18, № 4. - C. 302316.

31. Чубыкина, У. В. Частота семейной гиперхолестеринемии и гиперлипопротеидемии(а) у пациентов с ранней манифестацией острого коронарного синдрома / У. В. Чубыкина, М. В. Ежов, О. И. Афанасьева и др. // Российский кардиологический журнал. - 2022. - T. 27, № 6. - C. 28-35.

32. Чубыкина, У. В. Комплаентность пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией: 5 лет наблюдения регистра ренессанс / У. В. Чубыкина, М. В. Ежов, Т. А. Рожкова и др.// Кардиологический вестник. - 2023. - T. 18, № 3.

- C. 35- 48.

33. Чубыкина, У. В. Эра таргетной терапии гиперлипидемий / Чубыкина У. В., Тюрина А. В., Ежов М. В. // Российский кардиологический журнал. - 2024. № 29.

- C. 143-153.

34. Шальнова, С. А. Ассоциации липопротеида(а) с факторами риска атеросклероза в российской популяции (данные наблюдательного исследования ЭССЕ-РФ) / С. А. Шальнова, М. В. Ежов, В. А. Метельская и др. / Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2019. - T. 15, № 5. - C. 612-621.

35. Abifadel, M. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia / M. Abifadel, M. Varret, J. P. Rabes et al.// Nat Genet. - 2003. - Vol. 34. № 2. - P.154-156.

36. Al-Rasadi, K. Prevalence, management, and outcomes of familial hypercholesterolemia in patients with acute coronary syndromes in the Arabian Gulf / K. Al-Rasadi, I. Al-Zakwani, A. A. Alsheikh-Ali et al. // J Clin Lipidol. - 2018. - Vol. 12. № 3. - P. 685-692.

37. Alibuhtto, M. C. Distance based k-means clustering algorithm for determining number of clusters for high dimensional data / M. C. Alibuhtto, N. Mahat // Decision Science Letters. - 2020. - Vol. - № 9. - P. 51-58.

38. Alonso, R. Lipoprotein(a) levels in familial hypercholesterolemia: an important predictor of cardiovascular disease independent of the type of LDL receptor mutation /

R. Alonso, E. Andres, N. Mata et al. // J Am Coll Cardiol. - 2014. - Vol. 63. № 19. - P. 1982-1989.

39. Ambroziak, M. Younger age of patients with myocardial infarction is associated with a higher number of relatives with a history of premature atherosclerosis / M. Ambroziak, K. Niewczas-Wieprzowska, A. Maicka, A. Budaj // BMC Cardiovasc Disord. - 2020. - Vol. 20. № 1. - P. 410.

40. Amor-Salamanca, A. Genetically Confirmed Familial Hypercholesterolemia in Patients With Acute Coronary Syndrome / A. Amor-Salamanca, S. Castillo, E. Gonzalez-Vioque et al. // J Am Coll Cardiol. - 2017. - Vol. 70. № 14.- P. 1732-1740.

41. Angelidis, G. Premature CAD: Conventional Screening and Diagnostic Strategies May Not Capture the "Whole Picture" / G. Angelidis, V.Valotassiou, M. Satra et al. // Angiology. - 2021. - Vol. 72. № 2. - P. 194-195.

42. Antiochos, P. Association between parental history and genetic risk scores for coronary heart disease prediction: The population-based CoLaus study / P. Antiochos, P. Marques-Vidal, A. McDaid, G. Angelidiset al. // Atherosclerosis. - 2016. - Vol. 244. - P. 59-65.

43. Auckle, R. Familial hypercholesterolemia in Chinese patients with premature ST-segment-elevation myocardial infarction: Prevalence, lipid management and 1-year follow-up / R. Auckle, B. Su, H. Li et al. // PLoS One. - 2017. - Vol. 12. № 10. - P. 111.

44. Authors/Task Force M., Guidelines E. S. C. C. f. P., Societies E. S. C. N. C. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk // Atherosclerosis. - 2019. - Vol. 290. - P. 140-205.

45. Banach, M. Monitoring of traditional atherosclerosis cardiovascular disease risk factors - is it enough to prevent premature acute coronary syndrome? / M. Banach, S. Surma // Lancet Reg Health Eur. - 2024. - Vol. 38. - P. 1-3.

46. Besseling, J. Severe heterozygous familial hypercholesterolemia and risk for cardiovascular disease: a study of a cohort of 14,000 mutation carriers / J. Besseling, I. Kindt, M. Hof et al. // Atherosclerosis. - 2014. - Vol. 233. № 1. - P. 219-223.

47. Bismuth, J. Ceramide: a common pathway for atherosclerosis? / J. Bismuth, P. Lin, Q. Yao, C. Chen // Atherosclerosis. - 2008. - Vol. 196. № 2. - P. 497-504.

48. Bligh, E. G. A rapid method of total lipid extraction and purification / E. G. Bligh, W. J. Dyer // Can J Biochem Physiol. - 1959. - Vol. 37. № 8. - P. 911-917.

49. Blokhina, A. V. Applicability of Diagnostic Criteria and High Prevalence of Familial Dysbetalipoproteinemia in Russia: A Pilot Study / A. V. Blokhina, A. I. Ershova, A. V. Kiseleva et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. -Vol. 24. № 17. - P. 1-14.

50. Bobrowska, B. Prevalence of familial hypercholesterolemia in patients with acute coronary syndromes / B. Bobrowska, W. Zasada, R. Rajtar-Salwa et al.// Kardiol Pol. -2019. - Vol. 77. № 4. - P. 475-477.

51. Braenne, I. Systematic analysis of variants related to familial hypercholesterolemia in families with premature myocardial infarction / I. Braenne, M. Kleinecke, B. Reiz et al. // Eur J Hum Genet. - 2016. - Vol. 2. № 2. - P. 191-197.

52. Brautbar, A. Genetics of familial hypercholesterolemia / A. Brautbar, E. Leary, K. Rasmussen et al.// Curr Atheroscler Rep. - 2015. - Vol. 17. № 4. - P. 491.

53. Brice, S. E. Sphingolipid metabolism and analysis in metabolic disease / S. E. Brice, L. A. Cowart // Adv Exp Med Biol. - 2011. - Vol. 721. - P. 1-17.

54. Brown, J. C. Risk Factors For Coronary Artery Disease / J. C. Brown, T. E. Gerhardt, E. Kwon Risk // StatPearls. - Treasure Island (FL): StatPearls Publishing Copyright 2021, StatPearls Publishing LLC., 2021.

55. Brunkhorst, R. Alterations of the Ceramide Metabolism in the Peri-Infarct Cortex Are Independent of the Sphingomyelinase Pathway and Not Influenced by the Acid Sphingomyelinase Inhibitor Fluoxetine / R. Brunkhorst, F. Friedlaender, N. Ferreiras et al.// Neural Plast. - 2015. - Vol. 2015. -P. 1-10.

56. Bugiardini, R. Traditional risk factors and premature acute coronary syndromes in South Eastern Europe: a multinational cohort study / R. Bugiardini, E.Cenko, J.Yoon et al. // Lancet Reg Health Eur. - 2024. - Vol. 38. - P. 1-13.

57. Cegla, J. Soran H. HEART UK consensus statement on Lipoprotein(a): A call to

action / J. Cegla, R. D. G. Neely, M. France et al. // Atherosclerosis. - 2019. - Vol. 291. - P. 62-70.

58. Chaudhary, R. PCSK9 inhibitors: A new era of lipid lowering therapy / R. Chaudhary, J. Garg, N. Shah, A. Sumner // World J Cardiol. - 2017. - Vol. 9. № 2. - P. 76-91.

59. Chaurasia, B. Ceramides - Lipotoxic Inducers of Metabolic Disorders / B. Chaurasia, S. A. Summers // Trends Endocrinol Metab. - 2015. - Vol. 26. № 10. - P. 538-550.

60. Chemello, K. Lipoprotein metabolism in familial hypercholesterolemia / K. Chemello, J. Garcia-Nafria, A.Gallo et al. // J Lipid Res. - 2021. - Vol. 62. - P. 1-13.

61. Chen, S. D. Pravastatin attenuates ceramide-induced cytotoxicity in mouse cerebral endothelial cells with HIF-1 activation and VEGF upregulation / S. D. Chen, C. J. Hu, D. I. Yang et al.// Ann N Y Acad Sci. - 2005. - Vol. 1042. - P. 357-364.

62. Chen, Y. The sphingomyelin synthase family: proteins, diseases, and inhibitors / Y. Chen, Y. Cao // Biol Chem. - 2017. - Vol. 398. № 12. - P. 1319-1325.

63. Cheng, J. M. Plasma concentrations of molecular lipid species in relation to coronary plaque characteristics and cardiovascular outcome: Results of the ATHEROREMO-IVUS study / J. M. Cheng, M. Suoniemi, I. Kardys et al. // Atherosclerosis. - 2015. - Vol. 243. № 2. - P. 560-560.

64. Cho, K. I. Low Carotid Artery Wall Shear Stress is Associated with Significant Coronary Artery Disease in Patients with Chest Pain / K. I. Cho, B. H. Kim, H. S. Kim, J. H. Heo // J Atheroscler Thromb. - 2016. - Vol. 23. № 3. - P. 297-308.

65. Chora, J. R. Analysis of publicly available LDLR, APOB, and PCSK9 variants associated with familial hypercholesterolemia: application of ACMG guidelines and implications for familial hypercholesterolemia diagnosis. / J. R. Chora, A. M. Medeiros, A. C. Alves, M. Bourbon // Genetics in Medicine. - 2018. - Vol. 20. № 6. - P. 591-598.

66. Clarke, R. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease / R. Clarke, J. F. Peden, J. C. Hopewell, T. Kyriakou et al. Genetic // N Engl J Med. - 2009. - Vol. 361. № 26. - P. 2518-2528.

67. Coassin, S. A comprehensive map of single-base polymorphisms in the hypervariable LPA kringle IV type 2 copy number variation region. / S. Coassin, S. Schönherr, H. Weissensteiner et al. // Journal of Lipid Research. - 2019. - Vol. 60. № 1.

- P. 186-199.

68. Crooijmans, J. Premature atherosclerosis: An analysis over 39 years in the Netherlands. Implications for young individuals in high-risk families / J. Crooijmans, S. Singh, M. Naqshband et al. // Atherosclerosis. - 2023. - Vol. 384. -P. 117267.

69. Dai, X. Genetics of coronary artery disease and myocardial infarction / X. Dai, S. Wiernek, J. P. Evans, M. S. Runge // World J Cardiol. - 2016. - Vol. 8. № 1. - P. 1-23.

70. Defesche, J. C. Advanced method for the identification of patients with inherited hypercholesterolemia / J. C. Defesche, P. J. Lansberg, M. A. Umans-Eckenhausen, J. J. Kastelein // Semin Vasc Med. - 2004. - Vol. 4. № 1. - P. 59-65.

71. Devaraj, S. Apolipoprotein B / S. Devaraj, J. R. Semaan, I. Jialal et al. // Biochemistry StatPearls. - 2023.

72. Di Taranto, M. D. Familial hypercholesterolemia: A complex genetic disease with variable phenotypes / M. D. Di Taranto, C. Giacobbe, G.Fortunato // Eur J Med Genet.

- 2020. - Vol. 63. - № 4. - P. 103831.

73. Do, R. Exome sequencing identifies rare LDLR and APOA5 alleles conferring risk for myocardial infarction / R. Do, N. O. Stitziel, H. H. Won, et al. // Nature. - 2015. -Vol. 518. - № 7537. - P. 102-106.

74. Drouillard, A. Human Naive and Memory T Cells Display Opposite Migratory Responses to Sphingosine-1 Phosphate / A. Drouillard, A. Neyra, A. L. Mathieu et al. // J Immunol. - 2018. - Vol. 200. - № 2. - P. 551-557.

75. Ellis, K. L. Elevated lipoprotein(a) and familial hypercholesterolemia in the coronary care unit: Between Scylla and Charybdis / K. L. Ellis, J. Pang, D. Drouillard A. Chieng et al. // Clin Cardiol. - 2018. - Vol. 41. - № 3. - P. 378-384.

76. Faggiano, P. Prevalence and management of familial hypercholesterolemia in patients with coronary artery disease: The heredity survey / P. Faggiano, A. Pirillo, R. Griffo et al. // Int J Cardiol. - 2018. - Vol. 252. - P. 193-198.

77. Farah, B. Q. Impact of hypertension on arterial stiffness and cardiac autonomic modulation in patients with peripheral artery disease: a cross-sectional study / B. Q. Farah, G. G. Cucato, A. Andrade-Lima et al. // Einstein (Sao Paulo). - 2021. - Vol. 19. - P. eA06100.

78. Farhan, S. M. A novel LIPE nonsense mutation found using exome sequencing in siblings with late-onset familial partial lipodystrophy / S. M. Farhan, J. F. Robinson, A.

D. Mclntyre et al. // Can J Cardiol. - 2014. - Vol. 30. - № 12. - P. 1649-1654.

79. Ference, B. A. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel / B. A. Ference, H. N. Ginsberg, I. Graham et al. // Eur Heart J. - 2017. - Vol. 38. - № 32. - P. 2459 -2472.

80. Frank, S. L. The apolipoprotein(a) gene resides on human chromosome 6q26-27, in close proximity to the homologous gene for plasminogen / S. L. Frank, I. Klisak, R. S. Sparkes, et al. // Hum Genet. - 1988. - Vol. 79. - № 4. - P. 352-6.

81. Glaros, E. N. Inhibition of atherosclerosis by the serine palmitoyl transferase inhibitor myriocin is associated with reduced plasma glycosphingolipid concentration /

E. N. Glaros, W. S. Kim, B. J. Wu et al. // Biochem Pharmacol. - 2007. - Vol. 73. - № 9. - P. 1340-1346.

82. Goldstein, J. L. Familial Hypercholesterolemia / J. L. Goldstein, H. H. Hobbs, M. S. Brown et al. // The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. - 2019.

83. Gulati, R. Acute Myocardial Infarction in Young Individuals / R. Gulati, A. Behfar, J. Narula et al. // Mayo Clin Proc. - 2020. - Vol. 95. - № 1. - P. 136-156.

84. Gupta, A. Peripheral arterial disease and hypertension / A. Gupta, R. A. G. Patel // Curr Opin Cardiol. - 2022. - Vol. 37. - № 5. - P. 403-412.

85. Gupta, A. K. Plasma membrane sphingomyelin and the regulation of HMG-CoA reductase activity and cholesterol biosynthesis in cell cultures / A. K. Gupta, H. Rudney // J Lipid Res. - 1991. - Vol. 32. - № 1. - P. 125-36.

86. Haffner, S. M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2

diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction / S. M. Haffner, S. Lehto, T. Ronnemaa et al. // N Engl J Med. - 1998. - Vol. 339. - № 4. -P. 229-34.

87. Hannun, Y. A. Principles of bioactive lipid signalling: lessons from sphingolipids / Y. A. Hannun, L. M. Obeid // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2008. - Vol. 9. - № 2. - P. 139 -50.

88. Harada-Shiba, M. Prevalence of familial hypercholesterolemia in patients with acute coronary syndrome in Japan: Results of the EXPLORE-J study / M. Harada-Shiba, J. Ako, H. Arai et al. // Atherosclerosis. - 2018. - Vol.277. - P. 362-368.

89. Haskiah, F. Familial Hypercholesterolemia Among Young Adults With Acute Coronary Syndrome / F. Haskiah, D. Erez, A. Khaskia // Am J Cardiol. - 2023. - Vol. 186. - P. 189-195.

90. Hassan, A. Characterization of Coronary Artery Disease in Young Adults and Assessment of Long-term Outcomes / A. Hassan, R. Jaffe, R. Rubinshtein et al. // Isr Med Assoc J. - 2018. - Vol. 20. - № 10. - P. 613-618.

91. He, J. Lipoprotein(a) is associated with recurrent cardiovascular events in patients with coronary artery disease and prediabetes or diabetes / J. He, M. Yang, C. Song et al. // J Endocrinol Invest. - 2024. - Vol. 47. - № 4. - P. 883-894.

92. Hegele, R. A. Rare dyslipidaemias, from phenotype to genotype to management: a European Atherosclerosis Society task force consensus statement / R. A. Hegele, J. Borén, H. N. Ginsberg et al. // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2020. - Vol. 8. - № 1. -P. 50-67.

93. Hilvo, M. Development and validation of a ceramide- and phospholipid-based cardiovascular risk estimation score for coronary artery disease patients / M. Hilvo, P. J .Meikle, Pedersen E. R. et al. // Eur Heart J. - 2020. - Vol. 41 №. 3. - P. 371-380.

94. Hilvo, M. PCSK9 inhibition alters the lipidome of plasma and lipoprotein fractions / M. Hilvo, H. Simolin, J. Metso et al. // Atherosclerosis. - 2018. - Vol. 269. - P. 159165.

95. Hilvo, M. Prediction of Residual Risk by Ceramide-Phospholipid Score in Patients

With Stable Coronary Heart Disease on Optimal Medical Therapy / M. Hilvo, L.Wallentin, T. Ghukasyan Lakicet al. // J Am Heart Assoc. - 2020. - Vol. 9. - № 10. - P. e015258.

96. Hoogendoorn, A. Variation in Coronary Atherosclerosis Severity Related to a Distinct LDL (Low-Density Lipoprotein) Profile: Findings From a Familial Hypercholesterolemia Pig Model / A. Hoogendoorn, S. den Hoedt, E. M. J. Hartmanet et al. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2019. - Vol. 39. - № 11. - P. 2338-2352.

97. Hu, G. L. Association between smoking and the severity of coronary lesions among young and middle-aged female patients with acute coronary syndrome / G. L. Hu, J. Liu, J. Liu et al. // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. - 2020. - Vol. 48. - № 5. - P. 378-385.

98. Ison, H. E. Familial Hypercholesterolemia / Adam M. P. et al. // - Seattle (WA): University of Washington, Seattle Copyright. - 1993-2022.

99. Jamil, S. Risk factor comparison in young patients presenting with acute coronary syndrome with atherosclerotic coronary artery disease vs. angiographically normal coronaries / S. Jamil, G. Jamil, H. Mesameh et al. // Int J Med Sci. - 2021. - Vol. 18. -№ 15. - P. 3526-3532.

100. Jialal, I. Diagnosis of Familial Hypercholesterolemia / I. Jialal, P. Barton Duell // Am J Clin Pathol. - 2016. - Vol. 145 -№ 4. - P. 437-9.

101. Jiang, X. C.Plasma sphingomyelin level as a risk factor for coronary artery disease / X. C. Jiang, F. Paultre, T. A. Pearson et al. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2000. -Vol.20. - № 12. - P. 2614-8.

102. Kamstrup, P. R. Lipoprotein(a) and familial hypercholesterolemia: Partners in crime in heritable hyperlipidemia / P. R. Kamstrup // Atherosclerosis. - 2023. - Vol. 365. - P. 25-26.

103. Kamstrup, P. R. Lipoprotein(a) concentrations, isoform size, and risk of type 2 diabetes: a Mendelian randomisation study / P. R. Kamstrup, B. G. Nordestgaard // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2013. - Vol. 1. - № 3. - P. 220-7.

104. Kamstrup, P. R. Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of

myocardial infarction / P. R. Kamstrup, A. Tybjaerg-Hansen, R. Steffensen, B. G. Nordestgaard // Jama. - 2009. - Vol. 301. - № 22. - P. 2331-9.

105. Karagiannidis, E. Prognostic significance of metabolomic biomarkers in patients with diabetes mellitus and coronary artery disease / E. Karagiannidis, D. V. Moysidis, A. S. Papazoglou et al. // Cardiovasc Diabetol. - 2022. - Vol. 21. - № 1. - P. 70.

106. Kataoka, Y. How Can We Identify Very High-Risk Heterozygous Familial Hypercholesterolemia? / Y. Kataoka, S. Funabashi, T. Doi, M. Harada-Shiba // J Atheroscler Thromb. - 2022. - Vol. 29. - № 6. - P. 795-807.

107. Kawamoto, K. R. Acute Coronary Syndromes: Differences in Men and Women / K. R. Kawamoto, M. B. Davis, C. S. Duvernoy // Curr Atheroscler Rep. - 2016. -Vol.18. -№ 12. - P. 73.

108. Khera, A. V. Diagnostic Yield and Clinical Utility of Sequencing Familial Hypercholesterolemia Genes in Patients With Severe Hypercholesterolemia / A. V. Khera, H. H. Won, G. M. Peloso et al. // J Am Coll Cardiol. - 2016. - Vol. 67. - № 22. - P. 2578-89.

109. Kimura, T. High-density lipoprotein stimulates endothelial cell migration and survival through sphingosine 1-phosphate and its receptors / T. Kimura, K. Sato, E. Malchinkhuu et al. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2003. - Vol. 23. - № 7. - P. 1283-8.

110. Kimura, T. Role of scavenger receptor class B type I and sphingosine 1-phosphate receptors in high density lipoprotein-induced inhibition of adhesion molecule expression in endothelial cells / T. Kimura, H. Tomura, C. Mogi et al. // J Biol Chem. -2006. - Vol. 281. - № 49. - P. 37457-67.

111. Knuuti, J. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes / J. Knuuti, W. Wijns, A. Saraste et al. // Eur Heart J. - 2020. -Vol. 41. - № 3. - P. 407-477.

112. Kolovou, G. D. Familial hypercholesterolemia and triglyceride metabolism / G. D. Kolovou, P. M. Kostakou, K. K. Anagnostopoulou // Int J Cardiol. - 2011. - Vol. 147. -№ 3. - P. 349-58.

113. Koschinsky, M. L. Oxidized phospholipid modification of lipoprotein(a): Epidemiology, biochemistry and pathophysiology / M. L. Koschinsky, M. B. Boffa // Atherosclerosis. - 2022. - Vol. 349. - P. 92-100.

114. Kraemer, F. B. Hormone-sensitive lipase: control of intracellular tri-(di) acylglycerol and cholesteryl ester hydrolysis / F. B. Kraemer, W. J. Shen // J Lipid Res. - 2002. - Vol. 43. - № 10. - P. 1585-94.

115. Kraft, H. G. Changes of genetic apolipoprotein phenotypes caused by liver transplantation. Implications for apolipoprotein synthesis / H. G. Kraft, H. J. Menzel, F. Hoppichler et al.// J Clin Invest. - 1989. - Vol. 83. - № 1. - P. 137-42.

116. Kramer, A. I. Estimating the Prevalence of Familial Hypercholesterolemia in Acute Coronary Syndrome: A Systematic Review and Meta-analysis / A. I. Kramer, M. Trinder, L. R. Brunham // Can J Cardiol. - 2019. - Vol. 35. - № 10. - P. 1322-1331.

117. Kurano, M. Sphingosine 1-Phosphate and Atherosclerosis / M. Kurano, Y. Yatomi // J Atheroscler Thromb. - 2018. - Vol. 25. - № 1. - P. 16-26.

118. Kurz, J. Ceramides as Novel Disease Biomarkers / J. Kurz, M. J. Parnham, G. Geisslinger, S. Schiffmann // Trends Mol Med. - 2019. - Vol. 25. - № 1. - P. 20-32.

119. Laaksonen, R. Plasma ceramides predict cardiovascular death in patients with stable coronary artery disease and acute coronary syndromes beyond LDL-cholesterol / R. Laaksonen, K. Ekroos, M. Sysi-Aho et al.// Eur Heart J. - 2016. - Vol. 37. - № 25. -P. 1967-76.

120. Langsted, A. High lipoprotein(a) as a possible cause of clinical familial hypercholesterolaemia: a prospective cohort study / A. Langsted, P. R. Kamstrup, M. Benn et al. // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2016. - Vol. 4. - № 7. - P. 577-87.

121. Langsted, A. Lipoprotein(a) as Part of the Diagnosis of Clinical Familial Hypercholesterolemia / A. Langsted, B. G. Nordestgaard // Current Atherosclerosis Reports. - 2022 - Vol. 24. - P. 289-296.

122. Lawson, J. S. The rise and fall of tobacco smoking and associated rise and fall of coronary atherosclerosis the lethal role of tobacco / J. S. Lawson // Front Cardiovasc Med. - 2023. - Vol. 10. - P. 1-8.

123. Le Stunff, H. Generation and metabolism of bioactive sphingosine-1-phosphate / Le Stunff H., Milstien S., Spiegel S.// J Cell Biochem. - 2004. - Vol. 92. - № 5. - P. 882-99.

124. Li, J. J. Familial Hypercholesterolemia Phenotype in Chinese Patients Undergoing Coronary Angiography / J. J. Li, S. Li, C. G. Zhu et al.// Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2017. - Vol. 37. - № 3. - P. 570-579.

125. Li, Q. Associations between plasma ceramides and mortality in patients with coronary artery disease / Q. Li, X. Wang, J. Pang et al.// Atherosclerosis. - 2020. - Vol. 314. - P. 77 - 83.

126. Li, S. Identification of familial hypercholesterolemia in patients with myocardial infarction: A Chinese cohort study / S. Li, Y. Zhang, C. G. Zhu et al. // J Clin Lipidol. -2016. - Vol.10. - № 6. - P. 1344-1352.

127. Li, Z. Comparative analysis of atherosclerotic cardiovascular disease burden between ages 20-54 and over 55 years: insights from the Global Burden of Disease Study 2019 / Z. Li, Y. Yang, X. Wang et al. // BMC Med. - 2024. - Vol. 22. - № 1. - P. 303.

128. Lobo, L. I. Combined effects of sphingomyelin and cholesterol on the hydrolysis of emulsion particle triolein by lipoprotein lipase / L. I. Lobo, D. C. Wilton // Biochim Biophys Acta. - 1997. - Vol.1349. - № 2. - P. 122-30.

129. Lorca, R. Familial Hypercholesterolemia in Premature Acute Coronary Syndrome. Insights from CholeSTEMI Registry / R. Lorca, A. Aparicio, E. Cuesta-Llavona et al.// J Clin Med. - 2020. - Vol. 9. - № 11. - P. 3489.

130. Mach, F. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) / F. Mach, C. Baigent, A. L. Catapano et al. // European Heart Journal. - 2019. - Vol. 41. - № 1. - P. 111-188.

131. Mach, F. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk / F. Mach, C. Baigent, A. L. Catapano et al. //

Eur Heart J. - 2020. - Vol. 41. - № 1. - P. 111-188.

132. Madala, M. C. Obesity and age of first non-ST-segment elevation myocardial infarction / M. C. Madala, B. A. Franklin, A. Y. Chen et al. // J Am Coll Cardiol. -2008. - Vol. 52. - № 12. - P. 979-85.

133. Manfrini, O. Sex Differences in Modifiable Risk Factors and Severity of Coronary Artery Disease / O. Manfrini, J. Yoon, M. van der Schaar et al. // J Am Heart Assoc. -2020. - Vol. 9. - № 19. - P. e017235.

134. Manicke, N. E. Imaging of lipids in atheroma by desorption electrospray ionization mass spectrometry / N. E. Manicke, M. Nefliu, C. Wu et al. // Anal Chem. - 2009. -Vol. 81. - № 21. - P. 8702-7.

135. Mantovani, A. Associations between specific plasma ceramides and severity of coronary-artery stenosis assessed by coronary angiography / A. Mantovani, S. Bonapace, G. Lunardi et al. // Diabetes Metab. - 2020. - Vol. 46. - № 2. - P. 150-157.

136. Marathe, S. Human vascular endothelial cells are a rich and regulatable source of secretory sphingomyelinase. Implications for early atherogenesis and ceramide-mediated cell signaling / S. Marathe, S. L. Schissel, M. J. Yellin et al. // J Biol Chem. -1998. - Vol. 273. - № 7. - P. 4081-8.

137. Marks, D. A review on the diagnosis, natural history, and treatment of familial hypercholesterolaemia / D. Marks, M. Thorogood, H. A. Neil, S. E. Humphries // Atherosclerosis. - 2003. - Vol.168. - № 1. - P. 1-14.

138. Martin, S. Contribution of APOA5 gene variants to plasma triglyceride determination and to the response to both fat and glucose tolerance challenges / S. Martin, V. Nicaud, S. E. Humphries et al. // Biochim Biophys Acta. - 2003. - Vol.1637.

- № 3. - P. 217-25.

139. Matloubian, M. Lymphocyte egress from thymus and peripheral lymphoid organs is dependent on S1P receptor 1 / M. Matloubian, C. G. Lo, G. Cinamon et al. // Nature.

- 2004. - Vol. 427. - № 6972. - P. 355-60.

140. McGill, H. C. Obesity accelerates the progression of coronary atherosclerosis in young men / McGill, H. C. // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - № 23. - P. 2712-8.

141. Meeusen, J. W. Plasma Ceramides / J. W. Meeusen, L. J. Donato, S. C. Bryant et al. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2018. - Vol. 38. - № 8. - P. 1933-1939.

142. Mehta, A. Lipoprotein(a) and Family History Predict Cardiovascular Disease Risk / Mehta A., Virani S. S., Ayers C. R. et al. // J Am Coll Cardiol. - 2020. - Vol. 76. - № 7. - P. 781-793.

143. Meshkov, A. The LDLR, APOB, and PCSK9 Variants of Index Patients with Familial Hypercholesterolemia in Russia / A. Meshkov, A. Ershova, A. Kiseleva et al. // Genes (Basel). - 2021. - Vol.12. - № 1.

144. Meshkov, A. N. On Behalf Of The Fh-Esse-Rf I. The Prevalence of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia in Selected Regions of the Russian Federation: The FH-ESSE-RF Study / A. N. Meshkov, A. I. Ershova, A. V. Kiseleva et al. // J Pers Med. -2021. - Vol.11. - № 6.

145. Mortensen, M. B. Familial hypercholesterolemia among unselected contemporary patients presenting with first myocardial infarction: Prevalence, risk factor burden, and impact on age at presentation / M. B. Mortensen, I. Kulenovic, I. C. Klausen, E. Falk // J Clin Lipidol. - 2016. - Vol.10. - № 5. - P. 1145-1152 e1.

146. Nakamura, E. Asymptomatic Plaques of Lower Peripheral Arteries and Their Association with Cardiovascular Disease: An Autopsy Study / E. Nakamura, Y. Sato, T. Iwakiri et al. // J Atheroscler Thromb. - 2017. - Vol. 24. - № 9. - P. 921-927.

147. Nanchen, D. Prevalence and management of familial hypercholesterolaemia in patients with acute coronary syndromes / D. Nanchen, B. Gencer, R. Auer et al. // Eur Heart J. - 2015. - Vol. 36. - № 36. - P. 2438-45.

148. Ng, T. W. Dose-dependent effects of rosuvastatin on the plasma sphingolipidome and phospholipidome in the metabolic syndrome / T. W. Ng, E. M. Ooi, G. F. Watts et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2014. - Vol. 99. - № 11. - P. E2335-40.

149. Nikasa, P. A case of autosomal recessive hypercholesterolemia with a novel mutation in the LDLRAP1 gene / P. Nikasa, B. Rabbani, M. S. Hejazi et al. // Clin Pediatr Endocrinol. - 2021. - Vol. 30. - № 4. - P. 201-204.

150. Nofer, J. R. HDL induces NO-dependent vasorelaxation via the lysophospholipid

receptor S1P3 / J. R. Nofer, M. van der Giet, M. Tolle et al. // J Clin Invest. - 2004. -Vol. 113. - № 4. - P. 569-81.

151. Nordestgaard, B. G. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease : Consensus Statement of the European Atherosclerosis Society / B. G. Nordestgaard, M. J. Chapman, S. E. Humphries et al.// European Heart Journal. - 2013. - Vol. 34. - № 45. - P. 3478-3490.

152. Nordestgaard, B. G. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status / B. G. Nordestgaard, M. J. Chapman, K. Ray et al. // Eur Heart J. - 2010. - Vol. 31. - № 23. - P. 2844-53.

153. Nordestgaard, B. G. Lipoprotein (a) as a cause of cardiovascular disease: insights from epidemiology, genetics, and biology / B. G. Nordestgaard, A. Langsted // J Lipid Res. - 2016. - Vol. 57. - № 11. - P. 1953-1975.

154. Ohmura, H. Research Committee on Primary Hyperlipidemia of the Ministry of H., Welfare of J. Estimated Prevalence of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia in Patients With Acute Coronary Syndrome / H. Ohmura, Y. Fukushima, A. Mizuno et al. // Int Heart J. - 2017. - Vol. 58. - № 1. - P. 88-94.

155. Okajima, F. Plasma lipoproteins behave as carriers of extracellular sphingosine 1-phosphate: is this an atherogenic mediator or an anti-atherogenic mediator? / F. Okajima // Biochim Biophys Acta. - 2002. - Vol.1582. - № 1-3. - P. 132-7.

156. Oo, H. P. The Prevalence of Elevated Lipoprotein(a) in Patients Presenting With Coronary Artery Disease / H. P. Oo, J. Giovannucci, R. C. O'Brien, D. L. Hare // Heart Lung Circ. - 2020. - Vol. 29. - № 11. - P. 1682-1687.

157. Osadnik, T. Metabolic and genetic profiling of young adults with and without a family history of premature coronary heart disease (MAGNETIC). Study design and methodology / T. Osadnik, K. Osadnik, N. Pawlas et al. // Arch Med Sci. - 2019. -Vol.15. - № 3. - P. 590-597.

158. Paige, E. Lipoprotein(a) and incident type-2 diabetes: results from the prospective Bruneck study and a meta-analysis of published literature / E. Paige, K. L. Masconi, S.

Tsimikas et al. // Cardiovasc Diabetol. - 2017. - Vol.16. - № 1. - P. 38.

159. Pang, J. Frequency of familial hypercholesterolemia in patients with early-onset coronary artery disease admitted to a coronary care unit / J. Pang, E. B. Poulter, D. A. Bell et al.// J Clin Lipidol. - 2015. - Vol. 9. - № 5. - P. 703-8.

160. Paquette, M. The Montreal-FH-SCORE: A new score to predict cardiovascular events in familial hypercholesterolemia / M. Paquette, R. Dufour, A. Baass // J Clin Lipidol. - 2017. - Vol. 11. - № 1. - P. 80-86.

161. Patel, M. J. Implications of family history of myocardial infarction in young women / M. J. Patel, J. A. de Lemos, B. Philips et al.// Am Heart J. - 2007. - Vol. 154. - № 3. - P. 454-60.

162. Pavanello, C. Individuals with familial hypercholesterolemia and cardiovascular events have higher circulating Lp(a) levels / C. Pavanello, C. Pirazzi, K. Bjorkman et al. // J Clin Lipidol. - 2019. - Vol.13. - № 5. - P. 778-787.e6.

163. Pérez, de Isla L. Predicting Cardiovascular Events in Familial Hypercholesterolemia: The SAFEHEART Registry (Spanish Familial Hypercholesterolemia Cohort Study) / L. Pérez de Isla, R. Alonso, N. Mata et al. // Circulation. - 2017. - Vol.135. - № 22. - P. 2133-2144.

164. Pirazzi, C. High prevalence of genetic determined familial hypercholesterolemia in premature coronary artery disease / C. Pirazzi, L. Hákansson, C. Gustafsson et al. // Appl Clin Genet. - 2019. - Vol. 12. - P. 71-78.

165. Poss, A. M. Machine learning reveals serum sphingolipids as cholesterol-independent biomarkers of coronary artery disease / A. M. Poss, J. A. Maschek, J. E. Cox et al.// J Clin Invest. - 2020. - Vol. 130. - № 3. - P. 1363-1376.

166. Rader, D. J. Monogenic hypercholesterolemia: new insights in pathogenesis and treatment / D. J. Rader, J. Cohen, H. H. Hobbs // J Clin Invest. - 2003. - Vol. 111. - № 12. - P. 1795-803.

167. Rallidis, L. S. Prevalence of heterozygous familial hypercholesterolemia and its impact on long-term prognosis in patients with very early ST-segment elevation myocardial infarction in the era of statins / L. S. Rallidis, A. S. Triantafyllis, G.

Tsirebolos et al. // Atherosclerosis. - 2016. - Vol. 249. - P. 17-21.

168. Rawshani, A. Risk Factors, Mortality, and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes / A. Rawshani, A. Rawshani, S. Franzén et al.// N Engl J Med. -2018. - Vol. 379. - № 7. - P. 633-644.

169. Rogozhina, A. Lipoprotein (a) level depending on clinical features and level of plasma sphingolipids in patients with early atherosclerosis / A. Rogozhina, A. Alessenko, L. Minushkina et al. // Atherosclerosis. - 2022. - Vol. 355. - P. 61.

170. Rogozhina, A. The features of sphingolipids profile in patients with the family history of atherosclerosis / A. Rogozhina, L. Minushkina, A. Alessenko et al.// Atherosclerosis. - 2020. - Vol. 315. - P. e158.

171. Rogozhina, A. A. Premature atherosclerotic cardiovascular disease: association of clinical factors with form of atherosclerosis onset / A. A. Rogozhina, A. O. Averkova, E. A. Zubova et al.// European Heart Journal. - 2021. - Vol. 42. - № Supplement-1.

172. Ruiz, M. High-Density Lipoprotein-Associated Apolipoprotein M Limits Endothelial Inflammation by Delivering Sphingosine-1-Phosphate to the Sphingosine-1-Phosphate Receptor 1 / M. Ruiz, C. Frej, A. Holmer et al. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2017. - Vol. 37. - № 1. - P. 118-129.

173. Rust, S. Tangier disease is caused by mutations in the gene encoding ATP-binding cassette transporter 1 / S. Rust, M. Rosier, H. Funke et al. // Nat Genet. - 1999. - Vol. 22. - № 4. - P. 352-5.

174. Ruuth, M. Susceptibility of low-density lipoprotein particles to aggregate depends on particle lipidome, is modifiable, and associates with future cardiovascular deaths / M. Ruuth, S. D. Nguyen, T. Vihervaara et al.// Eur Heart J. - 2018. - Vol. 39. - № 27. - P. 2562-2573.

175. Saadatagah, S. Coronary Artery Disease Risk Prediction in Young Adults: How Can We Overcome the Dominant Effect of Age? / S. Saadatagah, M. G. Varughese, V. Nambi // Curr Atheroscler Rep. - 2023. - Vol. 25. - № 6. - P. 257-265.

176. Saleem, M. Association Between Sphingolipids and Cardiopulmonary Fitness in Coronary Artery Disease Patients Undertaking Cardiac Rehabilitation / M. Saleem, N.

Herrmann, A. Dinoff et al. // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. - 2020. - Vol. 75. - № 4.

- P. 671-679.

177. Sankhesara, D. M. Lipoprotein(a) is associated with thrombus burden in culprit arteries of younger patients with ST-segment elevation myocardial infarction / D. M. Sankhesara, N. S. R. Lan, P. Gilfillan et al. // Cardiology. - 2023. - Vol. 148. - № 2. -P. 98-102.

178. Santos, R. D. Defining severe familial hypercholesterolemia and the implications for clinical management: a consensus statement from the International Atherosclerosis Society Severe Familial Hypercholesterolemia Panel / R. D. Santos, S. S. Gidding, R. A. Hegele et al. // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2016. - Vol. 4. - № 10. - P. 850-61.

179. Sassa, T. A shift in sphingolipid composition from C24 to C16 increases susceptibility to apoptosis in HeLa cells / T. Sassa, S. Suto, Y. Okayasu, A. Kihara // Biochim Biophys Acta. - 2012. - Vol. 1821. - № 7. - P. 1031-7.

180. Schatz, U. Cardiovascular risk factors in patients with premature cardiovascular events attending the University of Dresden Lipid Clinic / U. Schatz, S. Fischer, G. Müller et al. // Atheroscler Suppl. - 2019. - Vol. 40. - P. 94-99.

181. Schildkraut, J. M. Coronary risk associated with age and sex of parental heart disease in the Framingham Study / J. M. Schildkraut, R. H. Myers, L. A. Cupples et al. // Am J Cardiol. - 1989. - Vol. 64. - № 10. - P. 555-9.

182. Schlitt, A. Further evaluation of plasma sphingomyelin levels as a risk factor for coronary artery disease / A. Schlitt, S. Blankenberg, D. Yan et al. // Nutr Metab (Lond).

- 2006. - Vol. 3. - P. 5.

183. Schmidt, K. Structure, function, and genetics of lipoprotein (a) / K. Schmidt, A. Noureen, F. Kronenberg, G. Utermann // J Lipid Res. - 2016. - Vol. 57. - № 8. - P. 1339-59.

184. Schwartz, G. G. Relation of Lipoprotein(a) Levels to Incident Type 2 Diabetes and Modification by Alirocumab Treatment / G. G. Schwartz, M. Szarek, V. A. Bittner, D. L. Bhatt et al. // Diabetes Care. - 2021. - Vol. 44. - № 5. - P. 1219-1227.

185. Seegers, L. M. Cardiovascular Risk Factors and Culprit Plaque Characteristics in

Women With Acute Coronary Syndromes / L. M. Seegers, D. D. Yeh, M. J. Wood et al. // Am J Cardiol. - 2023. - Vol. 207. - P. 13-20.

186. Siagian, S. N. The Risk Factors of Acute Coronary Syndrome in Young Women: A Systematic Review and Meta-Analysis / S. N. Siagian, C. Christianto, P. Angellia, H. I. Holiyono // Curr Cardiol Rev. - 2023. - Vol. 19. - № 3. - P. e161122210969.

187. Singh, A. Familial Hypercholesterolemia Among Young Adults With Myocardial Infarction / A. Singh, A. Gupta, B. L. Collins et al. // J Am Coll Cardiol. - 2019. - Vol. 73. - № 19. - P. 2439-2450.

188. Slotte, J. P. Biological functions of sphingomyelins / J. P. Slotte // Prog Lipid Res. - 2013. - Vol. 52. - № 4. - P. 424-37.

189. Sommer, A. Sulfhydryl-selective fluorescence labeling of lipoprotein(a) reveals evidence for one single disulfide linkage between apoproteins(a) and B-100 / A. Sommer, R. Gorges, G. M. Kostner et al. // Biochemistry. - 1991. - Vol. 30. - № 47. -P. 11245-9.

190. Stroup, D. F. Meta-analysis of observational studies in epidemiology: a proposal for reporting. Meta-analysis Of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE) group / D. F. Stroup, J. A. Berlin, S. C. Morton et al. // Jama. - 2000. - Vol. 283. - № 15. - P. 2008-12.

191. Sturm, A. C. Clinical Genetic Testing for Familial Hypercholesterolemia: JACC Scientific Expert Panel / A. C. Sturm, J. W. Knowles, S. S. Gidding et al. // J Am Coll Cardiol. - 2018. - Vol.72. - № 6. - P. 662-680.

192. Sun, D. A modified algorithm with lipoprotein(a) added for diagnosis of familial hypercholesterolemia / D. Sun, Y.-X. Cao, S. Li et al. // Clinical Cardiology. - 2019. -Vol. 42. - № 10. - P. 988-994.

193. Sutter, I. Plasmalogens of high-density lipoproteins (HDL) are associated with coronary artery disease and anti-apoptotic activity of HDL / I. Sutter, S.Velagapudi, A. Othman et al. // Atherosclerosis. - 2015. - Vol. 241. - № 2. - P. 539-46.

194. Tamama, K. High-density lipoprotein inhibits migration of vascular smooth muscle cells through its sphingosine 1-phosphate component / K. Tamama, H. Tomura, K. Sato

et al. // Atherosclerosis. - 2005. - Vol. 178. - № 1. - P. 19-23.

195. Tarasov, K. Molecular lipids identify cardiovascular risk and are efficiently lowered by simvastatin and PCSK9 deficiency / K. Tarasov, K. Ekroos, M. Suoniemi et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2014. - Vol. 99. - № 1. - P. E45-52.

196. Tietjen, I. Increased risk of coronary artery disease in Caucasians with extremely low HDL cholesterol due to mutations in ABCA1, APOA1, and LCAT / I. Tietjen, G. K. Hovingh, R. Singaraja et al. // Biochim Biophys Acta. - 2012. - Vol. 1821. - № 3. -P. 416-24.

197. Timmerman, N. Family history and polygenic risk of cardiovascular disease: Independent factors associated with secondary cardiovascular events in patients undergoing carotid endarterectomy / N. Timmerman, D. P. de Kleijn V., G. J. de Borst et al. // Atherosclerosis. - 2020. - Vol. 307. - P. 121-129.

198. Tromp, T. R. Use of Lipoprotein(a) to improve diagnosis and management in clinical familial hypercholesterolemia / T. R. Tromp, S. Ibrahim, N. S. Nurmohamed et al. // Atherosclerosis. - 2023. - Vol. 365. - P. 27-33.

199. Tsamoulis, D. Is inverse association between lipoprotein(a) and diabetes mellitus another paradox in cardiometabolic medicine? / D. Tsamoulis, C. E. Kosmas, L. S. Rallidis // Expert Rev Endocrinol Metab. - 2024. - Vol.19. - № 1. - P. 63-70.

200. Tsimikas, S. In search of a physiological function of lipoprotein(a): causality of elevated Lp(a) levels and reduced incidence of type 2 diabetes / S. Tsimikas // J Lipid Res. - 2018. - Vol. 59. - № 5. - P. 741-744.

201. Urtz, N. Sphingosine 1-Phosphate Produced by Sphingosine Kinase 2 Intrinsically Controls Platelet Aggregation In Vitro and In Vivo / N. Urtz, F. Gaertner, M. L. et von Bruehl al. // Circ Res. - 2015. - Vol. 117. - № 4. - P. 376-87.

202. Utermann, G. Lipoprotein(a) / G. Utermann, D. L. Valle et al.// The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease / New York, NY: McGraw-Hill Education, 2019.

203. Utermann, G. Lp(a) glycoprotein phenotypes. Inheritance and relation to Lp(a)-lipoprotein concentrations in plasma / G. Utermann, H. J. Menzel, H. G. Kraft et al. // J

Clin Invest. - 1987. - Vol. 80. - № 2. - P. 458-65.

204. Vallejo-Vaz, A. J. Epidemiology of familial hypercholesterolemia: Community and clinical / A. J. Vallejo-Vaz, K. K. Ray // Atherosclerosis. - 2018. - Vol. 277. - P. 289-297.

205. Varvel, S. Prevalence of Elevated Lp(a) Mass Levels and Patient Thresholds in 532 359 Patients in the United States / S. Varvel, J. P. McConnell, S. Tsimikas // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2016. - Vol. 36. - № 11. - P. 2239-2245.

206. Verweij, S. L. Elevated lipoprotein(a) levels are associated with coronary artery calcium scores in asymptomatic individuals with a family history of premature atherosclerotic cardiovascular disease / S. L.Verweij, M. W. J. de Ronde, R. Verbeek et al. // J Clin Lipidol. - 2018. - Vol.12. - № 3. - P. 597-603.e1.

207. Vikulova, D. N. Premature Atherosclerotic Cardiovascular Disease: Trends in Incidence, Risk Factors, and Sex-Related Differences, 2000 to 2016 / D. N. Vikulova, M. Grubisic, Y. Zhao et al. // J Am Heart Assoc. - 2019. - Vol. 8. - № 14. - P. e012178.

208. Wahrenberg, A. Family history of coronary artery disease is associated with acute coronary syndrome in 28,188 chest pain patients / A. Wahrenberg, P. K. Magnusson, A. Discacciatiet al. // Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. - 2020. - Vol. 9. - № 7. - P. 741-747.

209. Wald, D. S. Prevalence of DNA-confirmed familial hypercholesterolemia in young patients with myocardial infarction / D. S. Wald, F. A. Bangash, J. P. Bestwick // Eur J Intern Med. - 2015. - Vol. 26. - № 2. - P. 127-30.

210. Walters, M. J. Effect of sphingomyelinase-mediated generation of ceramide on aggregation of low-density lipoprotein / M. J. Walters, S. P. Wrenn // Langmuir. - 2008. - Vol. 24. - № 17. - P. 9642-7.

211. Wang, D. D. Plasma Ceramides, Mediterranean Diet, and Incident Cardiovascular Disease in the PREDIMED Trial (Prevención con Dieta Mediterránea) / D. D. Wang, E. Toledo, A. Hruby et al. // Circulation. - 2017. - Vol. 135. - № 21. - P. 2028-2040.

212. Ward, N. C. Population, and Clinical Aspects of Lipoprotein(a): A Bridge Too

Far? / N. C. Ward, K. M. Kostner, D. R. Sullivan et al. // J Clin Med. - 2019. - Vol. 8. -№ 12.

213. Ward, N. C. Australian Atherosclerosis Society Position Statement on Lipoprotein(a): Clinical and Implementation Recommendations / N. C. Ward, G. F. Watts, W. Bishop et al. // Heart Lung Circ. - 2023. - Vol. 32. - № 3. - P. 287-296.

214. Wattenberg, B. W. The long and the short of ceramides / B. W. Wattenberg // J Biol Chem. - 2018. - Vol. 293. - № 25. - P. 9922-9923.

215. Ye, Q. Effect of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Inhibitors on Plasma Ceramide Levels / Q. Ye, A. Svatikova, J. W. Meeusen et al. // Am J Cardiol. -2020. - Vol.128. - P. 163-167.

216. Yilmaz, S. Prognostic Factors and Outcomes in Young Patients With Presented of Different Types Acute Coronary Syndrome / S. Yilmaz, K. Coçansu // Angiology. -2020. - Vol. 71. - № 10. - P. 894-902.

217. Yoon, Y. E. Differential progression of coronary atherosclerosis according to plaque composition: a cluster analysis of PARADIGM registry data / Y. E. Yoon, L. Baskaran, B. C. Lee et al. // Sci Rep. - 2021. - Vol. 1. - № 1. - P. 17121.

218. Yudi, M. Suboptimal consideration and management of potential familial hypercholesterolaemia in patients with suspected premature coronary artery disease / M. Yudi, L. Omera, N. McCubbery et al. // Singapore Med J. - 2012. - Vol. 53. - № 3. -P. 174-8.

219. Zalloua, P. Untargeted Mass Spectrometry Lipidomics identifies correlation between serum sphingomyelins and plasma cholesterol / P. Zalloua, H. Kadar, E. Hariri et al. // Lipids Health Dis. - 2019. - Vol.18. - № 1. - P. 38.

220. Zeitouni, M. Risk Factor Burden and Long-Term Prognosis of Patients With Premature Coronary Artery Disease / M. Zeitouni, R. M. Clare, K. Chiswell et al. // J Am Heart Assoc. - 2020. - Vol. 9. - № 24. - P. e017712.

221. Zhao, X. Lipid profile and prognosis in patients with coronary heart disease: a meta-analysis of prospective cohort studies / X. Zhao, D. Wang, L. Qin // BMC Cardiovasc Disord. - 2021. - Vol. 21. - № 1. - P. 69.