Исследование антител к фосфолипидам у детей с тромбозами, неврологическими и гематологическими заболеваниями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Жданова, Лариса Владимировна

• Жданова, Лариса Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Жданова, Лариса Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Определение антифосфолипидного синдрома

1.1.1. Антитела к фосфолипидам

1.1.2. Тромбозы - основной клинический критерий антифосфолипидного синдрома

1.1.3. Неврологические расстройства, ассоциированные с антителами к фосфолипидам

1.1.4. Гематологические заболевания, ассоциированные с антителами к фосфолипидам

1.2. Наследственные тромбофилии

Глава 2. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика больных, включенных в исследование

2.1.1. Исследование генеалогического древа в семьях пациентов

2.1.2. Перинатальный анамнез обследуемых пациентов

2.1.3. Ранний период развития детей

2.2.1. Клиническая характеристика больных I группы

2.2.2. Клиническая характеристика больных II группы

2.2.3. Клиническая характеристика больных III группы

2.2.4. Клиническая характеристика больных IV группы

2.2.5. Клиническая характеристика больных V группы

2.2.6. Клиническая характеристика больных группы сравнения

2.3. Методы обследования

2.3.1. Опреление антифосфолипидных антител 66 2.3.3. Исследование генетических мутаций G20210A в гене протромбина, 4G/5G в гене ингибитора активатора плазминогена, G1691А в гене V фактора свертывания (Leiden), и С677Т в гене фермента метилентетрагидрофолатредуктазы 67 2.4. Статистическая обработка материала

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ

3.1. Встречаемость позитивных антител к фосфолипидам в исследуемых группах

3.2. Встречаемость отдельных типов антител к фосфолипидам

3.3. Сочетания различных типов антител к фосфолипидам

3.4. Персистирующие антитела к фосфолипидам

3.5. Анализ клинической картины у детей с положительными антителами к фосфолипидам

3.5.1. Клинические проявления у детей

I группы с тромбозами различных локализаций и аФЛ

3.5.2. Встречаемость антител к фосфолипидам у детей II группы с ОНМК и ПНМК

3.5.3. Встречаемость антител к фосфолипидам у детей с эпилептиформными судорогами из III группы

3.5.4. Встречаемость антител к фосфолипидам у детей с тромбоцитопенической пурпурой из IV группы

3.5.5. Встречаемость антител к фосфолипидам в зависимости от клинических особенностей аутоиммунной гемолитической анемии у детей из V группы

3.5.6. Клиническая характеристика детей с антителами к фосфолипидам из группы сравнения

3.6. Клинико-иммунологические особенности достоверного антифосфолипидного синдрома

3.7. Генетическое исследование маркеров тромбофилий

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 112 ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование антител к фосфолипидам у детей с тромбозами, неврологическими и гематологическими заболеваниями»

Тромбозы и тромбоэмболии в педиатрии являются серьезной причиной инвалидизации и смертности. По данным международного регистра тромбозов 5,3% детей из 10 ООО госпитализированных больных переносят тромбозы. В 95% случаев это вторичные окклюзии и связаны с такими серьезными заболеваниями, как злокачественные новообразования, травмы, операции, врожденные заболевания сердца и системная красная волчанка [1]. Частота тромбозов у детей первых 6 месяцев жизни составляет 5:100 ООО новорожденных, старше 6 месяцев - 1,9:100 000 детей в год. Соотношение частоты венозных и артериальных тромбозов у детей составляет 2:1 [2]. Венозные тромбозы чаще развиваются у детей старше 3 месяцев и у подростков.

Тромбофилические состояния на современном этапе многими учеными рассматриваются как мультифакториальное заболевание, под которым подразумевают наследственные (генетически обусловленные) или приобретенные сдвиги в гемореологии и системе гемостаза, приводящие к тромбозу сосудов различного калибра у лиц, чаще всего молодого возраста [3]. Среди приобретенных факторов риска тромбоза у детей, также как и у взрослых, наиболее часто наблюдается тромбофилия, обусловленная циркуляцией в крови антифосфолипиных антител. Клинико-лабораторный симптомокомплекс, проявляющийся рецидивирующим тромбозом (артериальным и/или венозным), рецидивирующим синдромом потери плода (более двух случаев) при наличии в циркулирующей крови антифосфолипидных антител, получил название антифосфолипидного синдрома [4].

Серологическими маркерами достоверного антифосфолипидного синдрома являются волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к 02 гликопротеину I.

Спектр клинических проявлений, ассоциированных с аФЛ в детском возрасте, различается от подобных у взрослых. Это связано с отсутствием у детей общих факторов риска тромбоза, таких как атеросклероз, курение, артериальная гипертония, прием оральных контрацептивов, а также с незрелостью иммунной системы и других систем и органов. У детей отсутствует один из основных клинических признаков антифосфолипидного синдрома — акушерская патология, и в то же время увеличивается частота выявления антител к фосфолипидам, индуцированных различными инфекциями.

В последние годы большое внимание уделяется наследуемым дефектам белков в системе гемостаза, которые обуславливают предрасположенность к тромбообразованию и являются самостоятельным фактором риска сосудистых осложнений. При этом разнообразие фенотипического проявления мутаций — это результат одного из трех процессов или их сочетаний: полного прекращения экспрессии гена, количественного изменения уровня экспрессии гена, качественного изменения функции гена.

Наиболее часто в европейской и американской популяциях выявляются три точковые генетические мутации: мутация V фактора свертывания крови, мутация G20210A гена протромбина и С677Т в гене 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы, приводящий к развитию умеренной гипергомоцистинемии [5]. Гетерозиготную мутацию (G1691A) в гене фактора V, получившую название лейденовской, обнаруживают у 20% больных США и Западной Европе. При данной мутации происходит замена одного аргинина на глицин в полипептидной цепи нуклеотида фактора V и появляется устойчивость фактора к расщеплению активированным протеином С, что сопровождается повышением уровня активированного фактора V в плазме и усилением образования тромбина [6]. Мутация (G20210A) в гене протромбина, обнаруживаемая в гетерозиготном состоянии у 6% больных с тромбозами, локализована в 3-концевой некодирующей части гена и не изменяет полипептидной цепи протромбина, но, по-видимому, повышает стабильность его мРНК и, соответственно, уровень белка в плазме [7]. Гетерозиготная мутация С677Т в гене 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы, фермента, ответственного за метаболизм гомоцистеина, встречается в обсуждаемой популяции наиболее часто (у 50% больных) и ассоциируется с различными сосудистыми заболеваниями, как венозными, так и артериальными (коронарной болезнью сердца, облитерирующими заболеваниями артерий, диабетической ангиопатией) [8, 9]. Данная мутация приводит к развитию умеренной гипергомоцистеинемиии и является самостоятельным фактором риска тромбозов (при атеросклерозе, диабете и многих других заболеваниях). Изменение в системе фибринолиза из-за полиморфизма в гене 4G/5G ингибитора активатора плазминогена I также связывают с риском развития сосудистых осложнений. Частота основных наследуемых тромбофилий существенно варьирует внутри здоровой популяции и среди пациентов с тромбозами. В педиатрической практике у детей с соматическими заболеваниями эти данные мало известны. Цель работы

Проанализировать встречаемость антител к фосфолипидам и мутаций в генах V, II факторов свертывания крови, в гене ингибитора активатора плазминогена I, в гене 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы у детей с тромбозами сосудов различного калибра и локализаций, неврологическими и гематологическими заболеваниями без признаков системного заболевания соединительной ткани и в процессе их проспективного 12-месячного клинического наблюдения изучить факторы риска тромбоза. Задачи исследования 1. Определить встречаемость антител к фосфолипидам у детей без системного заболевания соединительной ткани при тромбозах сосудов различного калибра и локализаций, эпилептиформных судорогах, аутоиммунной гемолитической анемии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и сравнить ее с частотой при синдроме вегетативной дисфункции.

2. Проанализировать клинико-лабораторные проявления у детей с транзиторными и персистирующими антителами к фосфолипидам.

3. Описать спектр клинических и иммунологических проявлений антифосфолипидного синдрома у детей.

4. Оценить встречаемость генетических тромбофилий (мутаций в генах V, II факторов свертывания крови, в гене ингибитора активатора плазминогена I, в гене 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы) у детей при тромбозах, при эпилептиформных судорогах, аутоиммунной гемолитической анемии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и их сочетание с антителами к фосфолипидам.

5. Изучить факторы риска тромбоза и достоверного антифосфолипидного синдрома у детей с соматической патологией.

Научная новизна

Впервые в отечественной практике на основе комплексного клинико-иммунологического и генетического проспективного 12-месячного исследования пациентов в возрасте от 3 месяцев до 18 лет без системного заболевания соединительной ткани определено, что антитела к фосфолипидам достоверно чаще встречаются у детей с тромбозами сосудов различного калибра и локализаций, с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, аутоиммунной гемолитической анемией, по сравнению с частотой их выявления при эпилептиформных судорогах и вегетативной дисфункции.

Впервые установлено, что транзиторное повышение уровня антител к фосфолипидам у детей с гематологическими и неврологическими заболеваниями не сопровождается тромботическими осложнениями, а циркуляция в крови персистирующих антител к фосфолипидам является фактором риска тромбозов у детей с тромбоцитопенической пурпурой и аутоиммунной гемолитической анемией.

Впервые доказано, что сочетание мутаций в генах V, II факторов свертывания крови, в гене 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы, в гене ингибитора плазминогена I с положительными уровнями антител к фосфолипидам сопровождается повышенным риском развития тромбоза. Определено, что мутации в генах V и II факторов свертывания крови являются фактором риска венозных тромбозов.

Практическая значимость

Доказана необходимость исследования антител к фосфолипидам и их динамического мониторинга у детей с тромбозом различной локализации без признаков заболеваний соединительной ткани. Показано, что персистирующие антитела к фосфолипидам в циркулирующей крови у детей с неврологическими и гематологическими заболеваниями могут явиться фактором риска тромбозов и, следовательно, служат основанием для динамического наблюдения за их концентрацией с целью проведения необходимых профилактических мероприятий.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на обществе гематологов г. Москвы (Москва, 2007), на XI конгрессе педиатров «Актуальные вопросы педиатрии» (Москва 2007), на научно-практической конференции «Актуальные вопросы в педиатрии» (Улан-Удэ, 2008), на III международном Европейском конгрессе педиатров (Стамбул 2008), на IV всероссийской конференции по гемостазиологии и гемореологии в сердечно-сосудистой хирургии (Москва, 2009).

Внедрение в практику

Основные результаты работы используются в Морозовской детской клинической больнице г. Москвы, детской республиканской клинической больнице г. Улан-Удэ.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Жданова, Лариса Владимировна

выводы

1. Положительные уровни антител к фосфолипидам выявлены у 72% детей с тромбозами сосудов различного калибра и локализаций, у 40% - с нарушениями мозгового кровообращения, у 20% - при эпилептиформных судорогах, у 57% - с тромбоцитопенической пурпурой и у 45% - с аутоиммунной гемолитической анемией. Рспространенность антител к фосфолипидам у пациентов с синдромом вегетативной дисфункции достоверно отличается от частоты их встречаемости при тромбозах и гематологических заболеваний и составляет 10%, что соответствует данным в здоровой детской популяции.

2. У 50% детей при исследовании сыворотки крови в динамике через 12 недель сохраняется аФЛ-позитивность, которая ведет к повышению риска развития тромбозов (ОШ=1,16 ДИ 95% 0,35<01П<3,86).

3. Достоверный антифосфолипидный синдром верифицирован у 19% детей с тромбозами и положительными уровнями антител к фосфолипидам. Клинически он характеризовался у 50% пациентов тромбозом глубоких вен нижних конечностей, у 30% - тромбозом в церебральные артерии и у 20% - венозными и артериальными тромбозами.

4. Дети с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой и синдромом Эванса-Фишера в 12%, а с аутоиммунной гемолитической анемией, сетчатым ливедо и хроническими язвами голеней в 6% случаев при выявлении персистирующих антител к фосфолипидам относятся к группе риска по развитию тромбоза в крупные сосуды.

5. Маркеры генетических тромбофилий выявляются чаще у детей с тромбозами (73%), чем у детей без тромботических осложнений (63%). Мутации в гене V фактора (Лейден) и G20210A в гене протромбина выявляются в 6% случаев и ассоциируются с венозными тромбозами.

6. Дети с наследственными тромбофилиями при наличии у них антител к фосфолипидам составляют группу повышенного риска развития тромбозов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Тромбозы сосудов различного калибра и локализаций, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура хронического течения, аутоиммунная гемолитическая анемия и дерматологические проявления - сетчатое ливедо и хронические язвы голеней у детей требуют динамического клинического наблюдения и исследования антител к фосфолипидам.

2. При выявлении положительных уровней любых типов антител к фосфолипидам необходимо проводить динамическое их исследование не ранее чем через 12 недель.

3. Для определения причин развития тромбозов у детей рекомендуется проводить генетическое исследование (мутации в гене фактора V (Leiden), G20210A в гене протромбина, С677Т в гене 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы, и полиморфизм 4G/5G гена ингибитора активатора плазминогена 1).

4. Для профилактики рецидива тромбозов необходимо обследование детей в специализированных отделениях с целью подбора оптимального метода лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Жданова, Лариса Владимировна, 2009 год

1. R.Schneppenheim, J.Greiner. Thrombosis in infants and children. Hematology. 2006; 1: 86-96.

2. Monagle P., Adams M., Mahoney M. et al. Outcome of pediatric thromboembolic disease: a report from the Canadian Childhood Thrombophilia Registry. Pediatr. Res. 2000; 47: 763-766.

3. Nowak-Gottl U., Duering C., Kempf-Bielack В., Strater R. Thromboembolic diseases in neonates and children. Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2004; 33: 269-274.

4. Miyakis M., Lockshin D., Atsumi T, Branch D.W., Brey R.L., Cervera R. et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J. Thromb. Haemost. 2006; 4: 295-306.

5. З.С. Баркаган, А.П. Момот. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М. Ньюдиамед; 2001. 285 с.

6. Lensen R., Rosendaal F., Vandenboucke J., Bertina R. Factor V Leiden: the venous thrombotic risk in thrombophilic families. Br. J. Haematol. 2000; 110: 939-945.

7. Renner W., Koppel H., Hoffmann C. et al. Prothrombin G20210A, factor V Leiden, and factor XIII Val34Leu: common mutations of blood coagulation factors and deep vein thrombosis in Austria. Thromb. Res. 2000; 99: 35-39.

8. Selhub J. D'Angelo A. Hyperhomocesteinemia and thrombosis: acquired conditions. Thromb. Haemost. 1997; 78:527-531.

9. Mc Neil Н.Р., Chesterman C.N., Kliris S.A. Anticardiolipin antibodies and lupus anticoagulant omprise separate antibody subgroups with different phospholipids binding characteristics. Brit. J. Haemat. 1989; 73: 506-513.

10. Robey R.A. Immunology of the antiphospholipid antibody syndrome. Arthritis Rheum. 1996; 38: 1444-1454.

11. E.JI. Насонов, А.Г. Кобылянский, T.B. Кузнецова и др. Современные представления о патогенезе антифосфолипидного синдрома. Клин. Медицина, 1998; 9: 9-14.

12. Meroni P.L. Riboldi P. Pathogenetic mechanism mediating antiphospholipid syndrome. Curr Opin Rheumatology 2001; 13: 377-382.

13. Bermas B.L. Schur P.H. Pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. UpToDay 2003; 11-12.

14. Misumoto H., Maihara Т., Hiejima E. et al. Transient antiphospholipid antibodies associated with acute infections in children: a report of three cases and review of the literature. Eur J Pediatr. 2006; 7: 484-488.

15. Lie J.T. Vasculopathy in the antiphospholipid syndrome: thrombosis or vasculitis, or both? J. Rheum. 1989; 16:713-715.

16. Lockshin M.D. Answers to the Antiphospholipid antibody syndrome? (editorial). N. Engl. J. Med. 1995; 332: 1025.

17. Amengual O., Atsumi Т., Khamashta M.A. Tissue factor in the antiphospholipid syndrome: shifting the focus from coagulation to endothelium. Rheumatology 2003; 43: 1-3.

18. E.JI. Насонов. Антифосфолипидный синдром. M, Литтера. 2004: 434 с.

19. Manousakis M.N., Tzioufas A.G., Silis M.P., et al. High prevalence of anticardiolipin and other autoantibodies in a healthy eldery population. Clin. Exp. Immunol. 1987; 69: 557-565.

20. Caporali R., Ravelli A., De Gennaro F., Neirotti G., Montecucco C., Martini A. Prevalence of anticardiolipin antibodies in juvenile chronic arthritis. Ann Rheum. Dis. 1991; 50: 599-601.

21. Snergy W.J., kredich D.W. Pisetsky D.S. The relationship of anticardiolipin antibodies to disease manifestations in pediatric systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol. 1988; 15: 1389-1394.

22. Singer H.S., Krumholz A., Giuliano J., Kiessling L.S. Antiphospholipid antibodies: An epiphenomenon in Tourette syndrome. Movement Disorders 1997; 12: 325-332.

23. Kratz C., Mauz-Korholz C., Kruck H., Korholz D., Gobel U. Detection of antiphospholipid antibodies in children and adolescents. Pediatr. Hematol. Oncol. 1998; 15: 325-332.

24. M.A. Khamashta. Hughes syndrome: antiphospholipid syndrome. EXPO Holdings, Malasia. 2000.

25. Manco-Johnson M.J, Nuss R. Lupus anticoagulant in children with thrombosis. Am. J. Hematol. 1995; 48: 240-3.

26. Avcin Т., Silverman E.D. Antiphospholipid antibodies in pediatric systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome. Lupus. 2007; 16: 627633.

27. Berube С., Mitchell L., Silverman E. et al. The relationship antiphospholipid antibodies to thromboembolic events in pediatric patients with systemic lupus erythematosus: a cross-sectional study, Pediatr. Res. 1998; 44: 351-356.

28. Manco-Johnson M.J., Nuss R., Key N. et al. Lupus anticoagulant and protein S deficiency in children with postvaricella purpura fulminants or thrombosis. J. Pediatr. 1996; 128: 319-323.

29. Martinuc-Porobic J., Avcin Т., Bozic B. et al. Anti-phospholipid antibodies following vaccination with recombinant hepatitis В vaccine. Clin. Exp. Immunol. 2005; 142: 377-380.

30. Blank M., Krause I., Fridkin M. et al. Bacterial induction of autoantibodies to P2-glycoprotein I accounts for the infection etiology of antiphospholipid syndrome. J. Clin. Invest 2002; 109: 797-804.

31. Leak A.M., Colaco C.B. Isenberg D.A. Anticardiolipin and anti-ss DNA antibodies in antinuclear positive juvenile chronic arthritis and other childhood onset rheumatic diseases. Clin. Exp. Rheumatol 1987; 5:18.

32. Caporali R., Ravelli A., Ramenghi B. Antiphospholipid antibody associated with thrombosis in juvenile chronic arthritis. Arch. Dis. Child. 1992; 67: 1384-1386.

33. Andrews A., Hickling P. Thrombosis associated with antiphospholipid antibody in juvenile chronic arthritis. Lupus. 1997; 6: 556-557.

34. Avcin Т., Cimaz R., Meroni P.L. Recent advances in antiphospholipid antibodies and antiphospholipid syndromes in pediatric population. Lupus. 2002; 11: 4-10.

35. Eberhard A., Sparling C., Sudbury S. et al. Hypoprothrombinemia in chilhood systemic lupus erythematosus. Semin. Arthritis Rheum. 1994; 24: 12-18.

36. Vivaldi P., Rossetti G., Galli M., Finazzi G. Severe bleeding due to acquired hypoprothrombinemia-lupus anticoagulant syndrome. Case report and review of literature. Haematologica. 1997; 82: 345-347.

37. Yacobovich J.R., Uziel Y., Friedman Z. et al. Diffuse muscular haemorrhage as presenting sign of juvenile systemic lupus erythematosus and lupus anticoagylant hypoprothrombinemia syndrome. Rheymatology. 2001; 40: 585-567.

38. K. Lechner. Acquired inhibitors in nonhemophilic patients. Haemostasis, 1974; 3: 65-93.

39. Ravelli A., Martini A. Antiphospholipid syndrome. Pediatr. Clin. N. Am. 2005; 52: 469-491.

40. З.А. Алекберова, T.M. Решетняк, H.M. Кошелева и др. Антифосфолипидный синдром при системной красной волчанке: оценка диагностических и классификационных критериев. Клин, медицина 1996; № 6: 39-42.

41. Avcin Т., Cimaz R., Silvermann E.D. Register for pediatric patients with antiphospholipid syndrome: clinical and immunological features of 97 childrens. Clin. Experiment. Rheum. 2007; 25 (2)r P 41.

42. Montes de Oca M.A., Babron M.C., Bletiy O. et al. Thrombosis in systemic lupus erythematosus: a French collaborative study. Arch. Dis. Child. 1991; 66: 713-717.

43. Nuss R., Hays Т., Chudgar U., Manco-Johnson M. Antiphospholipid antibodies and coagylation regulatory protein abnormalities in children with pulmonary emboli. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 1997; 19: 202-207.

44. B. Шпитонкова. Клинико-иммунологические особенности СКВ с АФС у детей. Автореферат к канд. диссертации 1997.

45. Morse J.H., Barst R.J., Fotino M. et al. Primary pulmonary hypertension, tissue plasminogen activator antibodies and HLA-DQ 07. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155(1): 274-278.

46. Yasutomi M., Egawa H., Kobayashi Y. et.al. Living donor liver transplantation for Budd-Chiari syndrome with inferior vena cava obstruction and associated antiphospholipid antibody syndrome. J. Pediatr. Surg. 2001; 36: 659-626.

47. Berhstein M.L., Salusinsky-Sternbach M., Bellefleni M., Essltine D.W. Thrombotic and hemorrhagic complications in children with the lupus anticoagulant. Am. J. Dis. Child. 1989; 138: 1132-1135.

48. Pati H.P., Srivastava A., Salmi P. Extra hepatic portal vein thrombosis in child associated with lupus anticoagulant. J. Trop. Pediatr. 2003; 49: 191-192.

49. Seamon D.E., Londino A.V., Kwoh C.K. Antiphospholipid antibodies in pediatric systemic lupus erythematosus. Pediatrics. 1995; 96: 1040-1045.

50. Levy D.M., Massicotte M.P., Harvey E. Thromboembolism in paediatric lupus patients. Lupus. 2003; 12: 741-746.

51. Uysal Z., Dogu F., Kurekci A.E., Culha V.K. et al. Reccurent arterial thrombosis in a child: primary antiphospholipid antibody syndrome. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2002; 19: 59-66.

52. Besbas N., Anlar В., Арак A., Kasu T. Optic neuropathy in primary antiphospholipid syndrome in childhood. J. Child. Neurol. 2001; 16: 690693.

53. Saxonhouse M.A., Bhatti M.T., Driebe WT. Jr. Primary antiphospholipid syndrome presenting a branch retinal artery occusion in a 15-year-old boy. J. Child. Neurol. 2002; 17: 392-394.

54. Kuzmanovska D.V., Sahpazova E.M. Gmjovska S.J., Trajkovski Z. Renal infarction in a child with systemic lupus erythematosus. Pediatr. Nephrol. 2004; 19:685-687.

55. Amigo M.C., Garcia-Torres R., Robles M. Renal involvement in primary antiphospholipid syndrome. J. Rheumatol. 1992; 19: 1181-1185.

56. Ohtomo Y., Matsubara Т., Nishizawa K. Nephropathy and hypertension as manifestations in a 13-year-old girl with primary antiphospholipid syndrome. Acta Paediatr. 1998; 87: 903-907.

57. Falcini F., Taccetti G., Trapani S. Primary antiphospholipid syndrome: a report of two cases. J. Rheumatol. 1991; 18: 1085-1087.

58. JI.A. Калашникова. Нарушения мозгового кровообращения и другие неврологические проявления антифосфолипидного синдрома. Журнал неврологии и психиатрии 1997; 10: 65-73.

59. Angelini L., Rowelli A., Caporali R. et al. High prevalence of antiphospholipid antibodies in children with idiopathic cerebral ischemia. Pediatrics. 1994; 94: 500-503.

60. Schoning M., Klein R., Krageloh-Mann I. et al. Antiphospholipid antibodies in cerebrovascular ischemia and stroke in childhood. Neuropediatrics. 1994; 25: 8-14.

61. Takanashi J., Sugita K., Miyarato S. et al. Antiphospholipid antibody in chilhood strokes. Pediatr. Neurol. 1995; 13: 323-326.

62. Barnes C., Deveber G. Prothrombotic abnormalities in childhood ischaemic stroke. Thromb. Res. 2006; 118(1): 67-74.

63. Kenet G, Sadetzki S., Murad H. Factor V Leiden and antiphospholipid antibodies are significant rise factors for ischemic stroke in children. Stroke. 2000; 31(6): 1283-8.

64. JI.A. Калашникова. Первичный антифосфолипидный синдром и цереброваскулярные нарушения. Жур. Неврологии и психиатрии 2005; 105: 11-16.

65. Sahin, N. Duzgun, Н. Tutkak. Clinical manifestations and antiphospholipid antibodies in patients with systemic lupus erythematosus: in there an association? Clin. Rheumatol. 2007; 26: 154-160.

66. Pilarska E., Lemka M., Bakowcka A. Antiphospholipid antibodies in children with migraine. Neurol. Neurochir. Pol. 2006; 40: 291-296.

67. Angelini L., Zibordi F., Zorzi G. et al. Neurological disordes, other than stroke, associated with a antiphospholipid antibodies in childhood. Neuropediatrics. 1996; 27: 149-153.

68. Avcin Т., Markelj G., Niksic V., Rener-Primec Z., Cucnik S. et al. Estimation of antiphospholipid antibodies in prospective longitudinal study of children with migraine. Cephalalgia. 2004; 24 (10): 831-837.

69. Verrotti A., Cieri F., Pelliccia P., Morgese G., Chiarelli F. Lack of association between antiphospholipid antibodies and migraine in children. Int. J. Clin. Lab. Res. 2000; 30: 109-111.

70. Liou H.H., Wang C.R.,Chou H.C.et al. Anticardiolipin antisera from lupus patients with seizures reduce a GABA receptor -mediated chloride current in snail neurons. Life Sci. 1994; 54: 1119-25.

71. Eriksson K., Peltola J., Keranen Т., Haapala A.M., Koivikko M. High prevalence of antiphospholipid antibodies in children with epilepsy: a controlled study of 50 cases. 2001; 46: 129-137.

72. Furie R., Ishikawa Т., Dhawan V., Eidelberg D. Alternating hemichorea in primary antiphospholipid syndrome: evidence for contralateral striatal metabolism. Neurology 1994; 44: 2197-2199.

73. Besbas N., Damarguc I., Ozen S. et al. Association of antiphospholipid antibodies with systemic lupus erythematosus in a child presenting with chorea: a case report. Eur.J. Pediatr. 1994; 153: 891-893.

74. Watanabe Т., Onda H. Hemichorea with antiphospholipid antibodies in a patients with lupus nephritis. Pediatr Nephrol. 2004; 19: 451-453.

75. Al- Matar M., Jaime J., Mallesson P. Chorea as the presenting clinical feature of primary antiphospholipid syndrome in childhood. Neuropediatrics. 2000; 31: 107-108.

76. Kiechl-Kohllndorter U., Ellemunter H., Kiechl S. Chorea as the presenting clinical feature of primary antiphospholipid syndrome in childhood. Neuropediatrics. 1999; 31: 96-98.

77. Avcin Т., Benseller S.M., Tyrrell P.N. A following study of antiphospholipid antibodies and associated neuropsychiatric manifestations in 137 children with systemic lupus erythematosus. Arthritis. Rheum. 2008; 59 (2): 206-213.

78. Cervera R., Piette J.S., Font J. et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immulogic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis. Rheum. 2002; 46: 1019-1027.

79. Wilson W.A., Gharavi A.E., Koike T. et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop. Arthritis Rheum. 1999; 42: 1309-1311.

80. Harris E.N., Gharavi a.E., Heghe U., Morgan S. et al. Anticardiolipini antibodies in aytoimmune thrombocytopenic purpura. Br. J. Haematol. 1985; 59: 231-234.

81. Sammaritano L.R., Gharavi A.E., Lockshin M.D. Antiphospholipid antibody syndrome: immunologic and clinical aspects. Semin Arthritis Rheum. 1990; 20: 81-96.

82. Ravelli A., Caporali R., Di Fuccia G. Anticardiolipin antibodies in pediatric systemic lupus erythematosus. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1994; 148: 398402.

83. Dash S., Marwala R.K., Mohanty S. Lupus anticoagylant in immune thrombocytopenic purpura. Indian J Pediatr. 2004; 71(6): 506-507.

84. Diz-Kucukkaya R., Hacihanafioglu A., Yenerel M. et al. Antiphospholipid antibodies and antiphospholipid syndrome in patients with immunethrombocytopenic purpura: a prospective cohort study. Blood 2001; 98: 17601764.

85. Sakai M., Shirahata A., Akatsuka J. Antiphospholipid antibodies in children with idiopathic thrombocytopenic purpura. Rinsho-Ketsueki. 2002; 43(9): 821-827.

86. Voss A., Jacobsen S., Heegaard N.H. Association of beta2-glycoprotein Ig G и Ig M antibodies with thrombosis and thrombocytopenia. Lupus. 2001; 10(8): 533-538.

87. Campos L.M., Kiss M.W., D'Amico E.A., Silva C.A. Antiphospholipid antibodies in 57 children and adolescents with systemic lupus erythematosus. Rev Hosp. Clin. Fac. Med. Sao Paulo 2003; 58: 157-162.

88. Delese M., Oria C.V., Alarcon-Segovia D. Occurrence of both hemolytic anemia and thrombocytopenia purpura (Evan's syndrome) in systemic lupus erythematosus. Relationship to antiphospholipid antibodies. J. Rheum. 1998; 15:613-615.

89. Л.И. Патрушев. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики. Русский мед. Журнал 1998; 6: 181-185.

90. З.С. Баркаган, А.П. Момот. Основы диагностики нарушений гемостаза. Москва; Ньюдиамед-АО, 1999, 222с.

91. Atsumi Т., Bertolaccini M.L., Koike Т. Genetics of antiphospholipid syndrome. Rheum Dis Clin North Am. 2001; 3: 565-572.

92. И.Н. Бокарев, М.И. Бокарев. Тромбофилии, венозные тромбозы и их лечение. Клиническая медицина. 2002; №5: 4-8.

93. Е.П. Панченко, А.Б. Добровольский. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. М. 1999: Спорт и культура. 458 с.

94. Hanson S.R., Griffin J.H., Harker L.A. et al. Antithrombin effects of thrombin-induced activation of endogenous protein С in primates. J. Clin. Invest., 1993, 92, 2003-2012.

95. Т.М. Решетняк, Л.И. Патрушев, Е.А. Стукачева и др. Мутация FVL, G20210A в гене протромбина и антифосфолипидные антитела при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме. Терапевт.архив, 2000; 5: 34-38.

96. М. Chopra, S. Koren, W.L. Greer et al. Factor V Leiden, prothrombin gene mutation and thrombosis risk in patients with antiphospholipid antibodies. J. Rheumatology 2002; 29: 1683-1688.

97. Albisetti M., Moeller A., Waldvodel K. Congenital prothrombotic disordes in children with peripheral venous and arterial thromboses. Acta Haematol. 2007; 117: 149-155.

98. Gurgey A., Ashan D. Outcome of noncatheter-related thrombosis in children: influence of underlying or coexisting factors. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2001; 23(3): 159-164.

99. Kenet G., Kirkham F., Niederstadt T. et al. Risk factors for reccurent venous thromboembolism in the European collaborative paediatric database on cerebral venous thrombosis: a multicentre cohort study. Lancet Neurol. 2007; 6: 595-603.

100. Bonduel M., Hepner M., Sciuccati D. et al. Prothrombotic Abnormalities in children with venous thromboembolism. J. Ped. Hematol. Oncol. 2000; 22: 66-72.

101. Duran R., Biner В., Demir M. et al. Factor V Leiden mutation and other thrombophilia markers in chilhood ischemic stroke. Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2005; 11: 83-88.

102. NowaK-Gottl U., Strater R., Dubbers A. et al. Ischaemic stroke in infancy and childhood: role of the Arg506 to Gin mutation in the factor V gene. Blood. Coagul. Fibrinolysis. 1996; 7: 684-688.

103. Nowak-Gottl U., Junker R., Kreuz W. et al. Risk of recurrent venous thrombosis in children with combined prothrombotic risk factors. Blood 2001; 97: 858-862.

104. Saxena K., Mohanty S., Srivastava A. et al. Pathogenetic factors undelying juvenile deep vein thrombosis (DVT) in Indians. Eur. J. Haemost. 1999; 63: 268.

105. Topaloglu R., Akierli C., Bakkaloglu A. et al. Survey of factor V Leiden and prothrombin gene mutation in systemic lupus erythematosus. Clin. Rheumatol. 2001; 20: 259-261.

106. Mondal K., Chakravorty D., Das S. Hemiconvulsion, hemiplegia, epilepsy syndrome and inherited protein S deficiency. Indian J Pediatr. 2006; 73(2): 157-159.

107. Scantlebury M.H., David M., Carmant L. Association between factor V Leiden mutation and the hemiconvulsion, hemiplegia and epilepsy syndrome: report of two cases. J. Child Neurol. 2002; 17(9): 713-717.

108. Gurgey A., Unal S., Okur H. et al. Prothrombin G20210A mutation in Turkish children with thrombosis and the freguency of prothrombin G20209T. Pediatr. Hematol. Oncol. 2005; 22: 309-314.

109. Bonduel M., Sciuccati G., Hepner M. et al. Factor V Leiden and prothrombin gene G20210A mutation in children with cerebral thromboembolism. Am. J. Hematol. 2003; 73: 81-86.

110. Ganesan V., Mc Shane M.A., Liesner R. Inherited prothrombotic states and ischaemic stroke in childhood. J. Neurol Neusurg Psuchiatry. 1999; 66(6): 806.

111. Bonduel M., Hepner M., Sciuccati G. et al. Factor V Leiden and prothrombin gene G20210A mutation in children with venous thromboembolism. Thromb Haemost. 2002; 87: 972-977.

112. Munchow N., Kosch A., Schobess R. et al. Role of genetic prothrombotic risk factors in chilhood caval vein thrombosis. Eur. J. Pediatr. 1999; 158: 109112.

113. Gudnason V. C677N polymorphism in MTGF reductas. Atherosclerosis. 1998; 136: 347-354.

114. A.D'Angelo, G. Mazzola, L. Crippa et al. Hyperhomocysteinemia and venous thromboembolic disease. Hematologica 1997; 82: 211-219.

115. Akar N., Akar E., Deda G. et al. Factor V 1691 G A, prothrombin 20210 G - A, and methylentetrahydrofolate reductase 677 С - T variants in Turkish children with cerebral infarct. J. Child. Neurol. 1999; 14: 749-751.

116. Barreirinho S., Ferro A., Santos M et al. Inherited and acquired risk factors and their combined effects in pediatric stroke. Pediatr. Neurol. 2003; 28: 134138.

117. Cardo E., Monros E., Cobome C. et al. Children with stroke: polymorphism of the MTHFR gene, mild hyperhomocysteinemia, and vitamin status. J. Child. Neurol. 2000; 15: 295-298.

118. Kynch J., Han C., Nee L. et al. Prothrombotic factors in children with stroke or porencephalya. Pediatrics 2005; 447-453.

119. Torres J.D., Cardona H., Alvares L. Inherited thrombophilia is associated with deep vein thrombosis in a Colombian population. Am J Hematol. 2006; 81(12): 933-937.

120. Bhattacharyya M., Makharia G., Kannan M. Inherited prothrombotic defects in Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis: a study from North India. Am J Clin Pathol. 2004; 121(6): 844-847.

121. Koch H.G., Nabel P., Junker R. et al. The 677T genotype of the common MTHFR thermolabile variant and fasting homocysteine in childhood venous thrombosis. Eur J Pediatr. 1999; 158 Suppl. 3. 113-116.

122. Prengler M., Sturt N., Rrywawych S. et al. Homozygous thermolabile variant of the methylenetetrahydrofolate reductase gene: a potential risk factor for hyperhomocysteinaemia, CVD, and stroke in childhood. Dev Med Child Neurol 2001; 43 (4): 220-225.

123. Rook J., Nuquent D., Young G. et al. Pediatric stroke and methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms: an examination of C677T and A1298C mutations. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2006; 28: 632633.

124. Strater R., Becker S., von Eckardstein A. et al. Prospective assessment of risk factors for recurrent stroke during childhood — a 5-year follow-up study. Lancet 2002; 360: 1540-1545.

125. Bottini F., Celle M.E. Calevo M.G. et al. Metabolitic and genetic risk factors for migraine in children. Cephalalgia. 2006; 26 (6): 731-737.

126. Vilaseca M.A., Monros E., Artuch R. Anti-epileptic drug treatment in children: hyperhomocysteinaemia, B-vitamins and the 677C—>T mutation of the methylenetetrahydrofolate reductase gene. Eur J Paediatr Neurol. 2000; 4 (6): 269-277.

127. Andreasen P.A., Kjollen L., Christensen L. et al. The urokinase type plasminogen activator system in cancer metastasis: a review. Int. J. Cancer. 1997; 72: 1-22.

128. Dawsan S., Hamsten A., Wiman B. et al. Genetic variation at the plasminogen activator ingibitor-I locus is assotiated with altered levels of plasma plasminogen activator ingibitor-I activity. Arteriorscler. Thromb. 1991; 11: 183-190.

129. Eriksson P., Kallin В., Moof F.M. et al. Allele-specific increase in basal transcription of the plasminogen activator with myocardial infarction. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995; 92: 1851-1855.

130. Burzotta F., DiCastelnuovo A., Amore A. et al. 4G/5G promoter PAI-I gene polymorphism is associated with plasmatic PAI-I activity in Italians: a model of gene-environment. 1998; 79: 354-358.

131. Hoekstra Т., Geleijnse J.M., Kluft C. et al. 4G/5G genotype of PAI-I gene is associated with reduced risk of stroke in elderly stroke. 2003; 34: 2822-2828.

132. Kosch A., Juker R., Kurnin K. et al. Prothrombotic risk factors in children with spontaneous venous thrombosis and their asymptomatic patients: a family study. Thromb. Res. 2000; 99: 531-537.

133. World Health Organization International Society of Hypertension Guidelines for management of hypertension. Guidelines subcommittee. J.Hypertes 1999; 17: 151-183.

134. Herranz M.T., Rivier G., Khamashta M.A. et al. Association between antiphospholipid antibodies and epilepsy in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1994; 37: 568-571.

135. Liou H.H., Wang C.R., Chen C.J. et al. Elevated levels of anticardiolipin antibodies and epilepsy in lupus patients. Lupus 1996; 5: 307-12.

136. Angelini L., Granata Т., Zibordi F. Partial seizures associated with antiphospholipid antibodies in childhood. 1998; 29: 249-53.

137. Alarcon-Segovia D., Sanchez-Guerrero J. Primary antiphospholipid syndrome. J. Rheumatol. 1989; 167: 482-488.

138. Font J., Lopez-Soto A., Cervera R., et al. The "primary" antiphospholipid syndrome: antiphospholipid antibody pattern and clinical features of 23 patients. Autoimmunity. 1991; 9: 69-75.

139. Provenzale J.M., Barboriak D.P., Allen N.B., Ortel T.L. Patients with antiphospholipid antibodies: CT and MR findings of the brain. Am. J. Roentgenol 1996; 67: 1573-1578.

140. Panzer S, Gschwandtner M.E, Hutter D. Specificities of platelet autoantibodies in patients with lupus anticoagulants in primary antiphospholipid syndrome. Ann Hematol. 1997; 74: 239-242.

141. Delese M, Alarcon-Segovia D, Oria C.V. et al. Hematocytopenia in systemic lupus erythematosus relationship to antiphospholipid antibodies. J. Rheumatol. 1989; 16: 926-930.

142. Avcin Т, Cimaz R, Silverman Е. Pediatric antiphospholipid syndrome: clinical and immunological features of 121 patients in an international registry. Paediatrics. 2008; 122: 1100-1107.