Исследование ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов гена UCP1 с развитием кардиометаболических заболеваний тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Праведникова Анна Эрнестовна

• Праведникова Анна Эрнестовна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Праведникова Анна Эрнестовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Бурая жировая ткань: история исследований и общая характеристика

1.2 Физиологическая роль активной бурой жировой ткани

1.3 Бурая жировая ткань и кардиометаболическое здоровье

1.4 Браунинг

1.5 Разобщающий белок иСР1 и его функциональное значение

1.6 Роль генетических факторов в развитии кардиометаболических заболеваний

1.7 Роль полиморфизма иСР1 в развитии кардиометаболических заболеваний

1.7.1 Полиморфизм е.-3826Л>а гена иСР1

1.7.2 Полиморфизм е.-1766Л>0 гена иСР1

1.7.3 Полиморфизм c.-112A>C гена иСР1

1.7.4 Полиморфизм кодирующей области гена иСР1

1.8 Заключение к обзору литературы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Общая характеристика выборки и дизайн исследования

2.2 Молекулярно-генетические методы

2.2.1 Выделение геномной ДНК

2.2.2 Контроль качества ДНК

2.2.3 Генотипирование вариантов в гене иСР1

2.3 Статистический анализ исследования случай-контроль

2.4 Систематический обзор и мета-анализ

2.4.1 Стратегия поиска

2.4.2 Критерии включения и исключения

2.4.3 Извлечение данных

2.4.4 Статистическая обработка результатов

2.5 1п зШсо анализ функционального значения вариантов в гене иСР1

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Разработка систем детекции вариантов c.-3826A>G, е.-1766Л>0, c.-112A>C и р.Л1а64ТЬг

3.2 Ассоциативный анализ вариантов c.-3826A>G, c.-1766A>G, c.-112A>C и p.Ala64Thr

с кардиометаболическими заболеваниями

3.2.1 Результаты собственного исследования

3.2.2 Результаты мета-анализов

3.2.3 Оценка риска систематических ошибок

3.2.4 Мета-анализы распространенности варианта c.-3826A>G и его ассоциации с кардиометаболическим заболеваниями

3.2.5 Мета-анализы распространенности варианта c.-112A>C и его ассоциации с кардиометаболическими заболеваниями

3.2.6 Мета-анализы распространенности варианта p.Ala64Thr и его ассоциации с кардиометаболическим заболеваниями

3.2.7 Мета-анализы распространенности варианта c.-1766A>G и его ассоциации с кардиометаболическим заболеваниями

3.3 Ассоциативный анализ гаплотипов вариантов c.-3826A>G, а-112А>С и р.А1а64Ткт с кардиометаболическими заболеваниями

3.3.1 Оценка уровня неравновесия по сцеплению вариантов гена иСР1

3.3.2 Анализ распределения гаплотипов в исследуемых группах

3.4 Ассоциативный анализ вариантов c.-3826A>G, а-112А>С и p.Ala64Thr с факторами риска развития КМЗ

3.4.1 Ассоциация полиморфизма гена иСР1 с индексом массы тела

3.4.2 Ассоциация полиморфизма гена иСР1 с отношением окружности талии к окружности бёдер

3.4.3 Ассоциация полиморфизма гена иСР1 с долей жировой массы

3.5 Анализ вклада комбинаций вариантов c.-3826A>G, а-112А>С и р.А1а64Ткт и негенетических факторов в развитие КМЗ

3.5.1 Подготовка данных к анализу

3.5.2 Формирование комбинаций вариантов

3.5.3 Описание прогностических моделей

3.6 Функциональные эффекты вариантов c.-3826A>G, а-112А>С и р.А1а64Ткт

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А

Приложение Б

Приложение В

Приложение Г

Приложение Д

Приложение E

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов гена UCP1 с развитием кардиометаболических заболеваний»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень её разработанности

Кардиометаболические заболевания (КМЗ) представляют собой хронические заболевания, развивающиеся скрыто на протяжении всей жизни и прогрессирующие в продвинутую стадию к тому времени, когда появляются симптомы [1]. КМЗ объединяют группу сердечно-сосудистых патологий таких как ишемическая болезнь сердца (ИБС), острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, атеросклероз, артериальный тромбоз и другие, и группу метаболических заболеваний, таких как метаболический синдром (МС), сахарный диабет (СД), инсулинорезистентность, неалкогольная жировая болезнь печени и другие [2]. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смертности и инвалидности во всем мире. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) каждый год от ССЗ умирает более 17 миллионов человек [3]. Существует тесная связь между ССЗ и СД: наблюдается более высокая смертность от ССЗ у людей, страдающих СД, чем у людей без СД [4]. Также в мире отмечается неуклонный рост распространенности СД. Эксперты Международной федерации сахарного диабета (International Diabetes Federation, IDF) ожидают мировое увеличение числа пациентов с СД на 46% в период с 2021 по 2045 год [5]. Согласно прогнозам ВОЗ среди причин смертности СД будет занимать седьмое место, а число людей, страдающих ССЗ, достигнет 23 миллионов к 2030 году [6]. От МС (по IDF) страдает около 28% населения мира и около 31,5% населения Европы [7]. Среди всех хронических неинфекционных заболеваний для КМЗ характерна наибольшая частота случаев коморбидности [8, 9], то есть сочетания двух и более заболеваний, патогенетически и генетически взаимосвязанных между собой [10]. Данное явление ассоциировано с повышенным риском инвалидности и смертности [11]. Таким образом, современная эпидемиологическая ситуация определяет важность проблемы КМЗ для общемирового здравоохранения.

Кардиометаболические заболевания имеют многофакторную природу: их развитие определяется влиянием окружающей среды, образа жизни, демографических и генетических факторов, а также влиянием сложных взаимодействий этих факторов. Образ жизни - один из главных факторов, определяющих риск развития КМЗ. В

частности, избыточная масса тела и ожирение, которые часто являются результатом гиподинамии и избыточного питания, значительно повышают риск развития КМЗ [12]. Вместе с тем ряд крупных исследований свидетельствует в пользу того, что генетическая предрасположенность играет не менее важную роль в развитии КМЗ и ожирения, чем факторы внешней среды [13]. Благодаря полногеномным ассоциативным исследованиям (genome wide association study, GWAS) были обнаружены тысячи геномных локусов, ассоциированных с развитием КМЗ и их факторами риска [14, 15, 16, 17]. Однако, несмотря на успехи GWAS, они не позволяют полностью объяснить наследственную предрасположенность к КМЗ. Генетический вклад в этиологию многофакторных заболеваний определяется множеством генетических вариантов с умеренным и малым размером эффекта, которые могут быть упущены в GWAS ввиду низкого порога полногеномной значимости. Поэтому классические исследования ассоциации генов-кандидатов с КМЗ, построенные исходя из гипотез о патогенезе этих заболеваний, а также о функциональной значимости вариантов, не утрачивают своей актуальности.

При изучении генетики КМЗ, как коморбидных состояний, интерес представляют гены, продукты экспрессии которых задействованы в биологических путях, общих для данной группы заболеваний. В данном аспекте одним из перспективных направлений является исследование генов, контролирующих энергетический обмен в организме, среди которых - ген разобщающего белка UCP1 (uncoupling protein 1). Белок UCP1 участвует в разобщении окислительного фосфорилирования в митохондриях бурых адипоцитов, в результате этого энергия, необходимая для образования аденозинтрифосфата (АТФ), рассеивается в форме тепла. Таким образом, UCP1 влияет на энергетический метаболизм в организме. Значительная часть исследований гена UCP1 сконцентрирована на выявлении однонуклеотидных вариантов и их фенотипических проявлений. Однако существующие на сегодня данные о роли однонуклеотидного полиморфизма (ОНП) гена UCP1 противоречивы. Это может быть связано с низкой мощностью проводимых ранее исследований, межэтническими различиями, а также влиянием факторов внешней среды, которые не были учтены в исследованиях. Ассоциации между генетическими вариантами и заболеваниями со сложной этиологией необходимо исследовать с учетом негенетических факторов, поскольку они могут модифицировать степень вклада генетических вариантов в

развитие заболеваний [18, 19]. В проведенных исследованиях метаболические и сердечно-сосудистые нарушения в основном рассматривали как отдельные заболевания, например, только ожирение, СД2 или артериальная гипертония. Однако они тесно связаны между собой через патогенез и молекулярно-генетические механизмы и составляют комплексный фенотип КМЗ [20, 21]. Предполагая наличие общих биологических путей развития КМЗ, в которых может быть задействован ген иСР1, важно изучать ассоциации полиморфных вариантов иСР1 не только с отдельными патологиями, но и с КМЗ как группой заболеваний.

Несмотря на большой интерес к генам семейства иСР в области изучения метаболических нарушений и сердечно-сосудистых заболеваний, в ряде стран Европы и в России, где распространенность КМЗ остается на высоком уровне, роль полиморфных вариантов гена иСР1 изучена слабо либо не изучена совсем [22].

Ассоциативные исследования вариантов гена иСР1 в популяциях с высокой распространенностью КМЗ позволят более точно определить степень их связи с заболеваниями, выявить группы риска КМЗ и, таким образом, помогут приблизиться к лучшему пониманию роли генетической составляющей КМЗ.

Цель и задачи исследования

Целью исследования является анализ ассоциации однонуклеотидных вариантов с.-3826Л^ (^1800592), с.-112Л>С 0*10011540), с.-1766Л^ (^3811791), р.Л1а64ТИг (^45539933) в гене иСР1 с развитием кардиометаболических заболеваний и их факторами риска в выборке европеоидов из пяти стран (Армении, Великобритании, Греции, Польши и России).

В соответствии с поставленной целью сформированы следующие задачи:

1. Разработать системы детекции однонуклеотидных вариантов c.-3826A>G (^1800592), c.-1766A>G (^3811791), а-ШЛ^ (^10011540), р.Л1а64ТИг (^45539933) в гене иСР1.

2. Проанализировать ассоциации вариантов в гене иСР1 с развитием кардиометаболических заболеваний по данным настоящего исследования и с помощью мета-анализа мировых исследований.

3. Проанализировать ассоциации гаплотипов вариантов в гене иСР1 с развитием кардиометаболических заболеваний.

4. Проанализировать ассоциации вариантов в гене UCP1 с индексом массы тела, отношением окружности талии к окружности бёдер и долей жировой массы как факторами риска развития кардиометаболических заболеваний.

5. Оценить совместный вклад комбинаций вариантов в гене UCP1 и негенетических факторов риска в развитие кардиометаболических заболеваний с помощью построения прогностических моделей.

6. Оценить функциональную значимость вариантов в гене UCP1, ассоциированных с кардиометаболическими заболеваниями, с помощью анализа in silico.

Научная новизна результатов исследования

В рамках диссертационного исследования разработаны системы детекции вариантов c.-3826A>G (rs1800592), c.-1766A>G (rs3811791), c.-112A>C (rs10011540) и p.Ala64Thr (rs45539933) в гене UCP1 на основе зондов TaqMan, которые могут быть использованы наравне с коммерческими пробами TaqMan. Определены частоты аллелей и генотипов вариантов c.-3826A>G, c.-1766A>G, c.-112A>C и p.Ala64Thr в выборке европеоидов из Армении, Великобритании, Греции, Польши и России (Московский регион) общим числом 2283 участника, и проведен анализ ассоциации их с развитием КМЗ. Ассоциация варианта c.-112A>C с развитием КМЗ в выборке популяции Европы, в том числе в России (Московский регион), исследована впервые.

Было определено, что оценка ассоциации на уровне гаплотипов UCP1 является более информативным подходом, чем анализ полиморфных вариантов по отдельности. Выявлены гаплотипы, имеющие протективный эффект в отношении развития КМЗ: GAC - в общей и греческой выборках, GAG - в польской выборке. Также выявлен гаплотип AAG, ассоциированный с повышенным риском КМЗ в выборке из Польши.

Установлена статистически значимая ассоциация минорных аллелей вариантов a-3826A>G, с.-112А>С, p.Ala64Thr с повышенным индексом массы тела (ИМТ) у людей без КМЗ в выборке европеоидов. Исследована ассоциация вариантов a-3826A>G, с.-112А>С и p.Ala64Thr с долей жировой массы (%ЖМ) у европеоидного населения пяти стран, и выявлена ассоциация минорных аллелей вариантов с.-112А>С и p.Ala64Thr с повышенной %ЖМ у людей без КМЗ в выборке из Греции.

В диссертации разработаны математические модели прогнозирования риска развития КМЗ на основе совокупности вариантов в гене UCP1 и негенетических

факторов с высокой прогностической способностью. Для получения моделей был предложен и применён метод анализа комбинаций вариантов с.-3826A>G, с.-112Л>С, р.Л1а64ТИг, поскольку полиморфные варианты по отдельности показали слабый эффект. В результате определены комбинации, которые вместе с ИМТ, %ЖМ, возрастом и полом имеют вклад в риск развития КМЗ.

В результате оценки функционального значения вариантов с.-3826A>G, с.-112Л>С, р.Л1а64ТИг т зШео показано, что они могут иметь функциональные эффекты.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Полученные в настоящем исследовании данные об ассоциациях расширяют представление о генетической предрасположенности к КМЗ и могут служить основой для дальнейших исследований молекулярных механизмов, посредством которых ген иСР1 может быть вовлечен в развитие КМЗ. Данные о распространенности вариантов в гене иСР1 могут представлять интерес для популяционно-генетических исследований, например, при изучении генетической вариабельности в различных регионах мира. Системы детекции вариантов в гене иСР1, полученные в настоящей работе, могут быть использованы другими исследователями для генотипирования. Разработанные математические модели на основе данных о генотипах иСР1 в комбинации с антропометрическими и демографическими факторами позволяют прогнозировать индивидуальную вероятность развития КМЗ. Ценность моделей заключается в расширении возможностей диагностирования КМЗ, в частности, оценки риска развития заболеваний до появления клинических проявлений, благодаря чему будет возможно осуществить своевременное профилактическое вмешательство.

Зарегистрирована база данных «Датасет для исследования ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов генов иСР1, иСР2, иСР3 и ¥ТО с развитием кардиометаболических заболеваний» № 2024625101. База данных предназначена для изучения генетической предрасположенности к КМЗ.

Методология и методы исследования

В исследование были включены представители европеоидного населения Армении, Великобритании, Греции, Польши и России с КМЗ (К = 1144) и без КМЗ

(К = 1139). Исследование имело ретроспективный характер по типу случай-контроль. Методология диссертационного исследования основана на комплексном подходе с применением молекулярно-генетических и статистических методов, включая элементы биоинформатического анализа (онлайн программы Иар1оЯе§ (у4.2), Яе§и1отеБВ (у2.2), GTExportal и Ро1уРИеп-2), а также мета-анализа мировых исследований по теме. Наряду со стандартными статистическими методами в работе использованы современные математические методы на основе машинного обучения.

Личный вклад автора

Автор самостоятельно провел анализ литературных данных для публикации обзора. Мета-анализ мировых исследований был проведен совместно с зарубежными исследователями при непосредственном участии автора. Автор принимал непосредственное участие в разработке систем детекции вариантов, лично оптимизировал условия ПЦР в реальном времени и проверил специфичность полученных систем. Автор самостоятельно получил препараты геномной ДНК из образцов крови 565 участников исследования из России и провел генотипирование по четырем полиморфным вариантам в гене иСР1. Соискателю принадлежит ведущая роль в создании и курировании электронной базы данных участников исследования из пяти стран, а также в статистической обработке данных. Разработка прогностических моделей риска развития КМЗ методами машинного обучения была выполнена совместно с к.ф.-м.н., Б.В. Шульгиным (Центр математического моделирования в разработке лекарств ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)). Статьи по результатам диссертационной работы подготовлены в соавторстве и опубликованы в рецензируемых научных изданиях.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Полиморфные варианты с.-3826A>G, с.-112А>С и р.А1а64Ткт в гене иСР1 по отдельности слабо ассоциированы с развитием КМЗ в общей выборке европеоидов из Армении, Греции, Великобритании, Польши и России. Ассоциация обнаружена при анализе вариантов в составе гаплотипов. Протективным эффектом обладает гаплотип GCA (с.-3826А>С, с.-112А>С, р.А1а64ТЬг).

2. Ассоциации вариантов в гене UCP1 с факторами риска у больных КМЗ и здоровых людей (без КМЗ) различна. У здоровых людей сильнее выражена ассоциация вариантов с ИМТ и %ЖМ, а у больных КМЗ - с ОТ/ОБ.

3. В математических моделях прогнозирования КМЗ основными факторами риска являются комбинации вариантов с.-3826Л>0, c.-112A>C и p.Ala64Thr, а также возраст, пол, ИМТ или %ЖМ. Вклад комбинаций вариантов в вероятность развития КМЗ важен для прогнозирования индивидуального риска у носителей соответствующих комбинаций.

4. Ассоциации вариантов с КМЗ могут быть связаны с их функциональными эффектами (эпигенетические эффекты, eQTL, sQTL), обнаруженными в ходе анализа in silico, в тканях, которые имеют отношение к патогенезу КМЗ.

Степень достоверности и апробация результатов

О достоверности результатов работы свидетельствует объем выборки (N = 2283), достаточный для достижения высокой мощности исследования, применение систем детекции полиморфных вариантов с проверенной специфичностью, а также правильно выбранные статистические методы.

Первичная документация и материалы проверены и признаны достоверными. Цели, поставленные в работе, были достигнуты. Результаты исследования были представлены на международных и всероссийских конференциях: Международный научный семинар и практическая школа экспрессии генов, Москва, 7-9 декабря 2016; Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Медицинская весна 2017», Москва, 25 мая 2017; I Российская зимняя Школа молодых ученых и врачей по фармакогенетике и персонализированной терапии, Москва, 13-16 февраля 2018; VII Ежегодная Международная Научно-Практическая Конференция «Актуальные вопросы медицины» и «Спутниковый форум по общественному здоровью и политике здравоохранения», Баку, Азербайджан, 2-3 мая 2018; Centenary of human population genetics, Москва, 29-31 мая 2019; The 44th FEBS Congress, Краков, Польша, 6-11 июля 2019; Joint 34th European Immunogenetics and Histocompatibility and 31st British Society for Histocompatibility and Immunogenetics Conference, Глазго, Шотландия, 26-29 апреля 2020; 25-ая Пущинская школа-конференция молодых ученых с международным участием «Биология - наука XXI века», Пущино, 18-22 апреля 2022.

Публикации по теме диссертации

По результатам исследования опубликованы 4 печатные работы в изданиях, индексируемых в международных базах данных Scopus и Web of Science, из них 1 обзорная; 9 работ в сборниках материалов международных и всероссийских научных конференций; получено свидетельство о государственной регистрации базы данных.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из следующих разделов: «Введение», «Обзор литературы», «Материалы и методы», «Результаты и обсуждение», «Заключение», «Выводы», «Благодарности», «Список сокращений», «Список литературы», «Приложения». Работа изложена на 164 страницах, содержит 24 таблицы и 31 рисунок. Список литературы содержит 277 источников, из которых 13 российских и 264 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Диссертационная работа посвящена изучению роли однонуклеотидного полиморфизма гена UCP1 в развитии КМЗ. Ген UCP1 экспрессируется преимущественно в бурой жировой ткани, является основным маркером и определяет функциональную активность этой ткани. При изучении полиморфных вариантов в гене UCP1 важно понимать значение бурой жировой ткани в организме человека. Поэтому значимое внимание в литературном обзоре уделено бурой жировой ткани и вариантам в гене UCP1 в контексте КМЗ.

1.1 Бурая жировая ткань: история исследований и общая характеристика

Бурая жировая ткань (БЖТ) имеет важное метаболическое значение в организме. Эта ткань эволюционно предназначена для образования тепловой энергии, которая защищает млекопитающих от гипотермии [23]. Бурая жировая ткань и её предполагаемая роль в гибернации впервые была описана в 1551 году, когда шведский натуралист Konrad Gessner обнаружил её в межлопаточной области у сурков [24]. С тех пор бурую жировую ткань характеризовали разными функциями. В 1670 году её определили как часть тимуса. Позже, в 1817 году бурый жир стали считать железой с гемопоэтической функцией. С 1863 года БЖТ классифицировали как форму жировой ткани, обеспечивающей запас питательных веществ. В 1902 году бурому жиру снова была адресована эндокринная функция [25]. Наконец, термогенная функция БЖТ была показана в 1960-х годах в рамках in vivo исследований термогенеза у грызунов, а затем ее депо были найдены у новорожденных детей [26]. Бурый жир защищает организм младенца от гипотермии в период, пока он не способен осуществлять терморегуляцию самостоятельно. Кровь, проходящая через депо бурого жира, нагревается и затем повышает температуру жизненно важных органов - мозга, сердца, легких, почек и даже скелетных мышц [27, 28]. В бурых адипоцитах тепло вырабатывается не за счет мышечной активности, а в результате увеличения скорости обмена веществ и потребления кислорода организмом. Этот процесс называется несократительный (адаптивный) термогенез и является основной функцией БЖТ [29]. С возрастом содержание бурого жира в организме человека значительно уменьшается, но

сохраняется в небольших количествах [23]. Наличие БЖТ в организме взрослого человека было подтверждено во многих исследованиях [30, 31], но сохранялось мнение, что вклад бурого жира в энергообмен незначителен. Однако в 2009 году было доказано, что БЖТ, обнаруженная у взрослых, функционально активна [32, 33, 34]. Это возобновило интерес к изучению функционирования БЖТ ввиду ее важного физиологического значения для человека.

В отличие от белой жировой ткани БЖТ выполняет иные функции, имеет другое морфологическое строение и анатомическую локализацию. Бурые адипоциты имеют меньшие размеры, и в их цитоплазме находится большое количество мелких липидных капель, в то время как клетки белой жировой ткани содержат одну большую липидную каплю [23]. В клетках бурого жира присутствует большое количество митохондрий, что обеспечивает высокую метаболическую активность (Рисунок 1). По сравнению с белой жировой тканью иннервация и васкуляризация БЖТ в несколько раз выше, что позволяет быстрее реагировать на понижение температуры окружающей среды и доставлять тепло к жизненно важным органам [35]. Бурая жировая ткань, в отличие от белой жировой ткани, имеющей практически повсеместное распространение, расположена в надключичной области, области верхних отделов позвоночника, подмышечных впадин и средостения [35, 36, 37]. Белые и бурые адипоциты образуются из мезодермы, но из разных линий клеток-предшественников. Бурые адипоциты происходят из мезенхимальных стволовых клеток, в которых экспрессируется фактор миогенеза 5 (Myf-5). Эти клетки также дают начало миоцитам [38]. В то время как белые адипоциты образуются из Myf-5-негативных мезенхимальных стволовых клеток [37]. Между бурыми адипоцитами и миоцитами наблюдается сходство в экспрессии генов и образовании белков [39, 40]. Кроме того, в БЖТ экспрессируются микроРНК, специфичные для мышечной ткани, чего не наблюдается в белой жировой ткани [41]. Также изолированные из скелетных мышц человека клетки, которые экспрессируют поверхностный антиген гемопоэтических и мезенхимальных стволовых клеток CD34, способны дифференцироваться в бурые адипоциты in vitro [38]. Описанные взаимосвязи между бурыми адипоцитами и миоцитами подтверждают разное происхождение белой и бурой жировой ткани и частично объясняют катаболическую функцию бурых адипоцитов, характерную для миоцитов.

Рисунок 1 - Бурая (А) и белая (Б) жировые ткани средостения крысы. Окраска гематоксилином и эозином *400 [42]

Сегодня основным неинвазивным инструментом визуализации метаболически активной БЖТ у человека служит позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с 18-фтордезоксиглюкозой (18Б-ФДГ), совмещенная с компьютерной томографией (КТ) (18-ФДГ-ПЭТ-КТ) [36]. Активно производящая тепло БЖТ интенсивнее окружающих тканей накапливает препарат благодаря более высокому уровню потребления глюкозы. По данным исследований 18-ФДГ-ПЭТ-КТ, проведённых в различных популяциях, при обычной температуре окружающей среды метаболически активная БЖТ обнаруживалась у 1,2-8,5% взрослых испытуемых [43, 44, 45]. Однако исследования проводили в разных климатических условиях у людей разного возраста и с неодинаковым индексом массы тела (ИМТ) - показателем соответствия массы тела росту (кг/м2). Люди с активной БЖТ были моложе и имели более низкий ИМТ [44, 46]. Интересно отметить, что активная БЖТ обнаруживается чаще у женщин, чем у мужчин [32]. Кроме того, вероятность обнаружения активной БЖТ была выше (20-100%) после пребывания в условиях низких температур [36, 47]. Основываясь на исследования по визуализации БЖТ в разных условиях, ученые пришли к выводу, что БЖТ присутствует в организме большинства взрослых людей [48]. Таким образом, бурая жировая ткань и белая жировая ткань реализуют принципиально противоположные функции -катаболическую и анаболическую, а также отличаются развитием, морфологией, локализацией и метаболизмом.

1.2 Физиологическая роль активной бурой жировой ткани

Биология и физиология бурой жировой ткани вызывает большой интерес [49]. Несмотря на малое содержание в организме, БЖТ может иметь значительный метаболический эффект. У взрослых на долю БЖТ приходится 1-5% всего энергетического обмена организма, что соответствует изменению массы тела в пределах от 1-2 кг (по большинству оценок) до 10 кг в год [50, 51]. Как было отмечено ранее, метаболически активная БЖТ чаще обнаруживается в холодное время года, чем в летнее. Также, кроме сезонных колебаний в активности БЖТ, пребывание в течение нескольких часов при температуре 16-18оС усиливает метаболизм БЖТ. Холодовое воздействие приводит к активации симпатической нервной системы (СНС), в результате чего норэпинефрин высвобождается из симпатических нервных окончаний, связывается с Р-адренергическими рецепторами на поверхности бурых адипоцитов и активирует их. Связанные с данными рецепторами G-белки активируют аденилатциклазу, которая опосредует увеличение внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Это, в свою очередь, активирует цАМФ-зависимый сигнальный путь, в результате чего увеличивается поглощение субстрата и его окисление для выработки тепла с помощью белка иСР1 [52]. У человека после экспозиции холодом бурые адипоциты могут поглощать до 12 раз больше глюкозы, чем до активации [53], и утилизировать больше жирных кислот, чем абдоминальная подкожная белая жировая ткань и незначительно больше, чем скелетные мышцы [54]. Холодовое воздействие является наиболее изученным естественным способом активации БЖТ, поскольку эволюционно основная роль БЖТ заключается в защите организма от гипотермии. В литературе обсуждаются и другие стимулы БЖТ, в частности, физическая нагрузка и особенности диеты. При выполнении физических упражнений также происходит стимуляция СНС, поэтому предполагается активация БЖТ через Р-адренергические рецепторы [55]. Результаты исследований в этой области, однако, противоречивы. В частности, легкая физическая нагрузка приводила к повышению активности БЖТ (по 18-ФДГ-ПЭТ-КТ) у людей, не занимающихся спортом [56], но у спортсменов с регулярными интенсивными аэробными тренировками активность БЖТ оказалась снижена [57, 58]. Одним из объяснений наблюдаемых противоречий служит тот факт, что у профессиональных спортсменов содержание тощей массы тела больше, чем у людей, не занимающихся

спортом регулярно. В связи с этим у спортсменов значительная часть 18Б-ФДГ поглощается мышцами, а не БЖТ, что препятствует корректной оценке активности БЖТ [59]. Диета с высоким содержанием углеводов может повышать активность БЖТ соразмерно холодовому воздействию [60] и усиливать окислительный метаболизм в бурых адипоцитах [61]. Употребление углеводов стимулирует секрецию инсулина, который, в свою очередь, усиливает поглощение глюкозы в БЖТ. Предполагается, что повышение активности БЖТ в ответ на высокоуглеводную диету может частично происходить за счет прямого воздействия инсулина на СНС [62].

В многочисленных эпидемиологических исследованиях было заключено, что ожирение выступает одним из первостепенных факторов риска развития ССЗ [63, 64]. У людей с ожирением диагностируют структурные и функциональные аномалии сердца, такие как увеличение левого предсердия и гипертрофия левого желудочка [65, 66]. Также существует ряд исследований, показавших снижение активности БЖТ при ожирении, что может свидетельствовать о её положительной роли для поддержания здоровья. Активная БЖТ может способствовать улучшению метаболизма в сердечной мышце, поглощая триглицериды и свободные жирные кислоты, биосинтез которых увеличивается при повышении содержания глюкозы в крови, и предотвращать таким образом дисфункцию жировой ткани, развитие ожирения и резистентности к инсулину, то есть снижению чувствительности органов и тканей к физиологическим концентрациям инсулина [67]. На линии трансгенных мышей было показано, что отсутствие БЖТ приводит к развитию гиперфагии и ожирения, а также снижению температуры тела и скорости метаболизма [68]. Позже эта же группа ученых показала, что кроме ожирения, у мышей без БЖТ развивалась гипертония и гипертрофия левого желудочка [69]. В исследовании с участием 463 взрослых пациентов, которым провели 18-ФДГ-ПЭТ-КТ, наблюдали обратную связь между активностью БЖТ в надключичной области и воспалением, а также риском ССЗ [70]. Becher с соавторами показали, что наличие БЖТ значительно снижает риск сахарного диабета 2-го типа (СД2), дислипидемии, ИБС, цереброваскулярных заболеваний, сердечной недостаточности и гипертонии [71]. Таким образом, функционально активная бурая жировая ткань способствует поддержанию нормальной массы тела у взрослых людей путем непосредственного участия в регулировании метаболизма, что имеет большое значение для поддержания кардиометаболического здоровья.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Праведникова Анна Эрнестовна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ndisang, J. F. Cardiometabolic diseases and related complications: Current status and future perspective / J. F. Ndisang, S. Rastogi // BioMed Research International. - 2013. -Vol. 2013. - 467682.

2. Barriers and facilitators to participation in a health check for cardiometabolic diseases in primary care: A systematic review / A. K. M. de Waard, P. E. Wandell, M. J. Holzmann [et al.] // European Journal of Preventive Cardiology. - 2018. - Vol. 25. - № 12. -P. 1326-1340.

3. Global status report on noncommunicable diseases // Geneva: World Health Organization.

- 2014.

4. Аметов, А. С. Комплексная метаболическая протекция как современная стратегия управления сахарным диабетом 2 типа / А. С. Аметов, О. В. Цыганкова. - 2021. -Т. 10. - № 2. - С. 93-104.

5. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. - 10th Edition. - 2021.

6. Global report on diabetes // World Health Organization. - 2016.

7. Geographic distribution of metabolic syndrome and its components in the general adult population: A meta-analysis of global data from 28 million individuals / J. J. Noubiap, J. R. Nansseu, E. Lontchi-Yimagou [et al.] // Diabetes Research and Clinical Practice. -2022. - Vol. 188. - № 109924.

8. Prevalence, determinants and patterns of multimorbidity in primary care: a systematic review of observational studies / C. Violan, Q. Foguet-Boreu, G. Flores-Mateo [et al.] // PLoS ONE. - 2014. - Vol. 9. - № 7. - e102149.

9. Coste, J. Estimating and characterizing the burden of multimorbidity in the community: a comprehensive multistep analysis of two large nationwide representative surveys in France / J. Coste, J. M. Valderas, L. Carcaillon-Bentata // PLoS Medicine. - 2021. -Vol. 18. - № 4. -1003584.

10. Коморбидная патология в клинической практике. Алгоритмы диагностики и лечения. Клинические рекомендации / Р. Г. Оганов, В. И. Симаненков, И. Г. Бакулин [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2019. - Т. 18.

- № 1. - С. 5-66.

11. Association of cardiometabolic multimorbidity with mortality / E. Di Angelantonio, S. Kaptoge, D. Wormser [et al.] // JAMA - Journal of the American Medical Association.

- 2015. - Vol. 314. - № 1. - P. 52-60.

12. WHO European Regional Obesity Report 2022. - World Health Organization, 2022.

13. Cardiometabolic traits in adult twins: heritability and BMI impact with age / X. Hong, Z. Wu, W. Cao [et al.] // Nutrients. - 2023. - Vol. 15. - № 1. -164.

14. Discovery of 318 new risk loci for type 2 diabetes and related vascular outcomes among 1.4 million participants in a multi-ancestry meta-analysis / M. Vujkovic, J. M. Keaton, J. A. Lynch [et al.] // Nature Genetics. - 2020. - Vol. 52. - № 7. - P. 680-691.

15. Analysis of cardiac magnetic resonance imaging in 36,000 individuals yields genetic insights into dilated cardiomyopathy / J. P. Pirruccello, A. Bick, M. Wang [et al.] // Nature Communications. - 2020. - Vol. 11. - № 2254.

16. Analysis of rare genetic variation underlying cardiometabolic diseases and traits among 200,000 individuals in the UK Biobank / S. J. Jurgens, S. H. Choi, V. N. Morrill [et al.] // Nature Genetics. - 2022. - Vol. 54. - № 3. - P. 240-250.

17. A comprehensive 1000 Genomes-based genome-wide association meta-analysis of coronary artery disease / M. Nikpay, A. Goel, H. H. Won [et al.] // Nature Genetics. -2015. - Vol. 47. - № 10. - P. 1121-1130.

18. Teperino, R. Beyond our genes / R. Teperino; ed. R. Teperino. - Springer Nature Switzerland AG, 2020. - ISBN 978-3-030-35212-7.

19. Gene-environment interactions for cardiovascular disease / J. A. Hartiala, J. R. Hilser, S. Biswas [et al.] // Current Atherosclerosis Reports. - 2021. - Vol. 23. - № 12.

20. Arocha Rodulfo, J. I. Approach to the cardiometabolic continuum. Narrative description / J. I. Arocha Rodulfo // Clínica e Investigación en Arteriosclerosis (English Edition). -2021. - Vol. 33. - № 3. - P. 158-167.

21. Type 2 diabetes mellitus and cardiovascular disease: genetic and epigenetic links / S. De Rosa, B. Arcidiacono, E. Chiefari [et al.] // Frontiers in Endocrinology. - 2018. -Vol. 9. - № 2.

22. Role of UCP1 gene variants in interethnic differences in the development of cardiometabolic diseases / A. D. Flouris, Y. V. Shidlovskii, A. V. Shaposhnikov [et al.] // Frontiers in Genetics. - 2017. - Vol. 8. - № 7.

23. Cannon, B. Brown adipose tissue: function and physiological significance / B. Cannon, J. Nedergaard // Physiological Reviews. - 2004. - Vol. 84. - № 1. - P. 277-359.

24. Cannon, B. Neither fat nor flesh / B. Cannon, J. Nedergaard // Nature. - 2008. - Vol. 454.

- № 7207. - P. 947-948.

25. Rasmussen, A. T. The so-called hibernating gland / A. T. Rasmussen // Journal of Morphology. - 1923. - Vol. 38. - № 1. - P. 147-205.

26. Ricquier, D. UCP1, the mitochondrial uncoupling protein of brown adipocyte: a personal contribution and a historical perspective / D. Ricquier // Biochimie. - 2016. - Vol. 134. -P. 3-8.

27. Ricquier, D. Uncoupling protein 1 of brown adipocytes, the only uncoupler: a historical perspective / D. Ricquier // Front. Endocrin. - 2011. - Vol. 2. - № 85.

28. DNA polymorphism in the uncoupling protein (UCP) gene and human-body fat / J. Oppert, M. Vohl, M. Chagnon [et al.] // International journal of obesity. - 1994. -Vol. 18. - № 8. - P. 526-531.

29. Lichtenbelt, W. V. M. Brown adipose tissue and the regulation of nonshivering thermogenesis / W. V. M. Lichtenbelt // Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care. - 2012. - Vol. 15. - № 6. - P. 547-552.

30. Heaton, J. M. The distribution of brown adipose tissue in the human / J. M. Heaton // Journal of anatomy. - 1972. - Vol. 112. - № 1. - P. 35-39.

31. Huttunen, P. The occurrence of brown adipose tissue in outdoor workers / P. Huttunen, J. Hirvonen, V. Kinnula // European Journal of Applied Physiology and Occupational Physiology. - 1981. - Vol. 46. - № 4. - P. 339-345.

32. Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans / A. M. Cypess, S. Lehman, G. Williams [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2009. - Vol. 360.

- № 15. - P. 1509-1526.

33. Cold-activated brown adipose tissue in healthy men / W. D. van Marken Lichtenbelt, J. W. Vanhommerig, N. M. Smulders [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2009.

- Vol. 360. - № 15. - P. 1500-1508.

34. Functional brown adipose tissue in healthy adults / K. A. Virtanen, M. E. Lidell, J. Orava [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2009. - Vol. 360. - P. 1518-1525.

35. Saely, C. H. Brown versus white adipose tissue: a mini-review / C. H. Saely, K. Geiger, H. Drexel // Gerontology. - 2011. - Vol. 58. - № 1. - P. 15-23.

36. Imaging of brown adipose tissue: state of the art / S. C. Sampath, C. S. Srinath, M. A. Breedella [et al.] // Radiology. - 2016. - Vol. 280. - № 1. - P. 4-19.

37. Lee, P. Brown adipose tissue in adult humans: a metabolic renaissance / P. Lee,

M. M. Swarbrick, K. K. Y. Ho // Endocrine Reviews. - 2013. - Vol. 34. - № 3. -P. 413-438.

38. A reservoir of brown adipocyte progenitors in human skeletal muscle / M. Crisan, L. Casteilla, L. Lehr [et al.] // Stem Cells. - 2008. - Vol. 26. - № 9. - P. 2425-2433.

39. Myogenic gene expression signature establishes that brown and white adipocytes originate from distinct cell lineages / J. A. Timmons, K. Wennmalm, O. Larsson [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. -2007. - Vol. 104. - № 11. - P. 4401-4406.

40. Proteome differences between mown and white fat mitochondria reveal specialized metabolic functions / F. Forner, C. Kumar, C. A. Luber [et al.] // Cell Metabolism. -2009. - Vol. 10. - № 4. - P. 324-335.

41. Distinct expression of muscle-specific microRNAs (myomirs) in brown adipocytes / T. B. Walden, J. A. Timmons, P. Keller [et al.] // Journal of Cellular Physiology. - 2009.

- Vol. 218. - № 2. - P. 444-449.

42. Яглова, Н. В. Новые аспекты исследования гистогенеза жировых тканей / Н. В. Яглова, В. В. Яглов // Клиническая и экспериментальная морфология. - 2015.

- № 3. - С. 68-71.

43. Outdoor temperature, age, sex, body mass index, and diabetic status determine the prevalence, mass, and glucose-uptake activity of 18F-FDG-detected BAT in humans / V. Ouellet, A. Routhier-Labadie, W. Bellemare [et al.] // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2011. - Vol. 96. - № 1. - P. 192-199.

44. The prevalence and predictors of active brown adipose tissue in Chinese adults / Z. Zhang, A. M. Cypess, Q. Miao [et al.] // European Journal of Endocrinology. - 2014. -Vol. 170. - № 3. - P. 359-66.

45. Brown adipose tissue and seasonal variation in humans / I. T. H. Au-Yong, N. Thorn, R. Ganatra [et al.] // Diabetes. - 2009. - Vol. 58. - № 11. - P. 2583-2587.

46. Age-related decrease in cold-activated brown adipose tissue and accumulation of body fat in healthy humans / T. Yoneshiro, S. Aita, M. Matsushita [et al.] // Obesity. - 2011. -Vol. 19. - № 9. - P. 1755-1760.

47. A critical appraisal of brown adipose tissue metabolism in humans / D. P. Blondin, S. M. Labbe, E. E. Turcotte [et al.] // Clinical Lipidology. - 2015. - Vol. 10. - № 3. -P. 259-280.

48. A critical appraisal of the prevalence and metabolic significance of brown adipose tissue in adult humans / P. Lee, J. R. Greenfield, K. K. Y. Ho, M. J. Fulham // American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. - 2010. - Vol. 299. - № 4. - P. 601-606.

49. Brown adipose tissue — a translational perspective / A. C. Carpentier, D. P. Blondin,

F. Haman, D. Richard // Endocrine Reviews. - 2023. - Vol. 44. - № 2. - P. 143-192.

50. Studies of genetic variability of the uncoupling protein 1 gene in Caucasian subjects with juvenile-onset obesity / S. A. Urhammer, M. Fridberg, T. I. A. Sorensen [et al.] // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1997. - Vol. 82. - № 11. - P. 4069-4074.

51. Nedergaard, J. Brown adipose tissue: can it keep us slim? A discussion of the evidence for and against the existence of diet-induced thermogenesis in mice and men. / J. Nedergaard,

G. von Essen, B. Cannon // Philosophical transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological sciences. - 2023. - Vol. 378. - № 1888.

52. The brain and brown fat / C. Contreras, F. Gonzalez, J. Fern0 [et al.] // Annals of Medicine. - 2015. - Vol. 47. - № 2. - P. 150-168.

53. Different metabolic responses of human brown adipose tissue to activation by cold and insulin / J. Orava, P. Nuutila, M. E. Lidell [et al.] // Cell Metabolism. - 2011. - Vol. 14. -№ 2. - P. 272-279.

54. Dietary fatty acid metabolism of brown adipose tissue in cold-acclimated men / D. P. Blondin, H. C. Tingelstad, C. Noll [et al.] // Nature Communications. - 2017. -Vol. 8. - № 14146.

55. Role of exercise in the activation of brown adipose tissue / G. Sanchez-Delgado, B. Martinez-Tellez, J. Olza [et al.] // Annals of Nutrition and Metabolism. - 2015. -Vol. 67. - № 1. - P. 21-32.

56. Association between habitual physical activity and brown adipose tissue activity in individuals undergoing PET-CT scan / P. C. Dinas, A. Nikaki, A. Z. Jamurtas [et al.] // Clinical Endocrinology. - 2015. - Vol. 82. - № 1. - P. 147-154.

57. Effect of chronic athletic activity on brown fat in young women / V. Singhal, G. D. Maffazioli, K. E. Ackerman [et al.] // PLoS ONE. - 2016. - Vol. 11. - № 5. -e0156353.

58. Low brown adipose tissue activity in endurance-trained compared with lean sedentary men / M. J. Vosselman, J. Hoeks, B. Brans [et al.] // International Journal of Obesity. -2015. - Vol. 39. - № 12. - P. 1696-1702.

59. Cold and exercise: therapeutic tools to activate brown adipose tissue and combat obesity / C. Peres Valgas da Silva, D. Hernandez-Saavedra, J. D. White, K. I. Stanford // Biology. - 2019. - Vol. 8. - № 1. - 9.

60. Brown adipose tissue activity after a high-calorie meal in humans / M. J. Vosselman, B. Brans, A. A. Van Der Lans [et al.] // American Journal of Clinical Nutrition. - 2013. -Vol. 98. - № 1. - P. 57-64.

61. Postprandial oxidative metabolism of human brown fat indicates thermogenesis / M. U. Din, T. Saari, J. Raiko [et al.] // Cell Metabolism. - 2018. - Vol. 28. - № 2. -P. 207-216.

62. Blunted metabolic responses to cold and insulin stimulation in brown adipose tissue of obese humans / J. Orava, P. Nuutila, T. Noponen [et al.] // Obesity. - 2013. - Vol. 21. -№ 11. - P. 2279-2287.

63. The relationship between metabolically healthy obesity and the risk of cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis / T. L. Yeh, H. H. Chen, S. Y. Tsai [et al.] // Journal of Clinical Medicine. - 2019. - Vol. 8. - № 8. - 1228.

64. Ожирение как неинфекционная эпидемия XXI века. Современные представления о патогенезе, рисках и подходах к фармакотерапии / А. С. Аметов, Е. Ю. Пашкова, З. Д. Рамазанова, М. Н. Дарсигова // Эндокринология: новости, мнения, обучение. -2019. - Т. 8. - № 2. - С. 57-66.

65. The impact of obesity on left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction in children and adolescents / J. Bartkowiak, E. Spitzer, R. Kurmann [et al.] // Scientific Reports. -2021. - Vol. 11. - № 13022.

66. Mechanisms of left atrial enlargement in obesity / N. N. Aiad, C. Hearon, M. Hieda [et al.] // American Journal of Cardiology. - 2019. - Vol. 124. - № 3. - P. 442-447.

67. Mitochondrial energy metabolism in the regulation of thermogenic brown fats and human metabolic diseases / Y. Takeda, Y. Harada, T. Yoshikawa, P. Dai // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Vol. 24. - № 2. - 1352.

68. Development of obesity in transgenic mice after genetic ablation of brown adipose tissue / B. B. Lowell, V. S-Susulic, A. Hamann [et al.] // Nature. - 1993. - Vol. 366. - № 6457. -P. 740-742.

69. Cardiovascular abnormalities in transgenic mice with reduced brown fat: an animal model of human obesity / A. Cittadini, C. S. Mantzoros, T. G. Hampton [et al.] // Circulation. -

1999. - Vol. 100. - № 21. - P. 2177-2183.

70. Supraclavicular brown adipose tissue 18F-FDG uptake and cardiovascular disease / R. A. P. Takx, A. Ishai, Q. A. Truong [et al.] // Journal of Nuclear Medicine. - 2016. -Vol. 57. - № 8. - P. 1221-1225.

71. Brown adipose tissue is associated with cardiometabolic health / T. Becher, S. Palanisamy, D. J. Kramer [et al.] // Nature Medicine. - 2021. - Vol. 27. - № 1. - P. 5865.

72. Loyd, C. Brown fat fuel use and regulation of energy homeostasis / C. Loyd, S. Obici // Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care. - 2014. - Vol. 17. - № 4. -P. 368-372.

73. Brown adipose tissue derived ANGPTL4 controls glucose and lipid metabolism and regulates thermogenesis / A. K. Singh, B. Aryal, B. Chaube [et al.] // Molecular Metabolism. - 2018. - Vol. 11. - P. 59-69.

74. Villarroya, F. The beneficial effects of brown fat transplantation: further evidence of an endocrine role of brown adipose tissue / F. Villarroya, M. Giralt // Endocrinology (United States). - 2015. - Vol. 156. - № 7. - P. 2368-2370.

75. Brown adipose tissue transplantation as a novel alternative to obesity treatment: a systematic review / M. Payab, M. Abedi, N. Foroughi Heravani [et al.] // International Journal of Obesity. - 2021. - Vol. 45. - № 1. - P. 109-121.

76. Fabricating 3-dimensional human brown adipose microtissues for transplantation studies / O. Wang, L. Han, H. Lin [et al.] // Bioactive Materials. - 2023. - Vol. 22. - P. 518-534.

77. BCAA catabolism in brown fat controls energy homeostasis through SLC25A44 / T. Yoneshiro, Q. Wang, K. Tajima [et al.] // Nature. - 2019. - Vol. 572. - № 7771. -P. 614-619.

78. A branched-chain amino acid-related metabolic signature that differentiates obese and lean humans and contributes to insulin resistance / C. B. Newgard, J. An, J. R. Bain [et al.] // Cell Metabolism. - 2009. - Vol. 9. - № 4. - P. 311-326.

79. Brown adipose tissue activity controls triglyceride clearance / A. Bartelt, O. T. Brans, R. Reimer [et al.] // Nature Medicine. - 2011. - Vol. 17. - № 2. - P. 200-206.

80. Yang, F. T. Batokines: mediators of inter-tissue communication (a mini-review) / F. T. Yang, K. I. Stanford // Current Obesity Reports. - 2022. - Vol. 11. - № 1. - P. 1-9.

81. Serum FGF21 levels are associated with brown adipose tissue activity in humans /

M. J. W. Hanssen, E. Breeders, R. J. Samms [et al.] // Scientific Reports. - 2015. - Vol. 5. - № 10275.

82. Szczepañska, E. FGF21: a novel regulator of glucose and lipid metabolism and whole-body energy balance / E. Szczepañska, M. Gietka-Czernel // Hormone and Metabolic Research. - 2022. - Vol. 54. - № 4. - P. 203-211.

83. Fisher, F. M. Understanding the physiology of FGF21 / F. M. Fisher, E. Maratos-Flier // Annual Review of Physiology. - 2016. - Vol. 78. - P. 223-241.

84. The cold-induced lipokine 12,13-diHOME promotes fatty acid transport into brown adipose tissue / M. D. Lynes, L. O. Leiria, M. Lundh [et al.] // Nature Medicine. - 2017. -Vol. 23. - № 5. - P. 631-637.

85. 12,13-diHOME: an exercise-induced lipokine that increases skeletal muscle fatty acid uptake / K. I. Stanford, M. D. Lynes, H. Takahashi [et al.] // Cell Metabolism. - 2018. -Vol. 27. - № 5. - P. 1111-1120.

86. Obesity and the risk of cardiometabolic diseases / P. L. Valenzuela, P. Carrera-Bastos,

A. Castillo-García [et al.] // Nature Reviews Cardiology. - 2023. - Vol. 20. - № 7. -P. 475-494.

87. Аронов, Д. М. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза / Д. М. Аронов,

B. П. Лупанов // Атеросклероз и Дислипидэмии. - 2011. - Т. 8. - С. 48-56.

88. Brown fat activation reduces hypercholesterolaemia and protects from atherosclerosis development / J. F. P. Berbeé, M. R. Boon, P. P. S. J. Khedoe [et al.] // Nature Communications. - 2015. - Vol. 6. - № 6356.

89. A novel endocrine role for the BAT-released lipokine 12,13-diHOME to mediate cardiac function / K. M. Pinckard, V. K. Shettigar, K. R. Wright [et al.] // Circulation. - 2021. -Vol. 143. - № 2. - P. 145-159.

90. A2A receptor activation attenuates hypertensive cardiac remodeling via promoting brown adipose tissue-derived FGF21 / C. C. Ruan, L. R. Kong, X. H. Chen [et al.] // Cell Metabolism. - 2018. - Vol. 28. - № 3. - P. 476-489.

91. Rui, L. Brown and beige adipose tissues in health and disease / L. Rui // Comprehensive Physiology. - 2017. - Vol. 7. - № 4. - P. 1281-1306.

92. Immunohistochemical localization of leptin and uncoupling protein in white and brown adipose tissue / S. Cinti, R. C. Frederich, M. C. Zingaretti [et al.] // Endocrinology. -1997. - Vol. 138. - № 2. - P. 797-804.

93. Bartelt, A. Adipose tissue browning and metabolic health / A. Bartelt, J. Heeren // Nature Reviews Endocrinology. - 2014. - Vol. 10. - № 1. - P. 24-36.

94. Phillips, K. J. Beige fat, adaptive thermogenesis, and its regulation by exercise and thyroid hormone / K. J. Phillips // Biology. - 2019. - Vol. 8. - № 3. - 57.

95. Harms, M. Brown and beige fat: development, function and therapeutic potential / M. Harms, P. Seale // Nature Medicine. - 2013. - Vol. 19. - № 10. - P. 1252-1263.

96. Rui, L. Brown and beige adipose tissues in health and disease / L. Rui // Comprehensive Physiology. - 2017. - Vol. 7. - № 4. - P. 1281-1306.

97. UCP1 expression in human brown adipose tissue is inversely associated with cardiometabolic risk factors / T. C. Kwok, L. E. Ramage, A. Kelman [et al.] // European Journal of Endocrinology. - 2024. - Vol. 191. - № 1. - P. 106-115.

98. Young, P. Brown adipose tissue in the parametrial fat pad of the mouse / P. Young, J. R. S. Arch, M. Ashwell // FEBS Letters. - 1984. - Vol. 167. - № 1. - P. 10-14.

99. Transcriptional control of brown fat determination by PRDM16 / P. Seale, S. Kajimura, W. Yang [et al.] // Cell Metabolism. - 2007. - Vol. 6. - № 1. - P. 38-54.

100. Relationships between uncoupling protein genes UCP1, UCP2 and UCP3 and irisin levels in residents of the coldest region of Siberia / A. A. Nikanorova, N. A. Barashkov, V. G. Pshennikova [et al.] // Genes. - 2022. - Vol. 13. - № 9. - 1612.

101. Initiation of myoblast/brown fat switch through a PRDM16-C/EBP-b transcriptional complex / S. Kajimura, P. Seale, K. Kubota [et al.] // Nature. - 2009. - Vol. 460. -№ 7259. - P. 1154-1158.

102. Defects in adaptive energy metabolism with CNS-linked hyperactivity in PGC-1a null mice / J. Lin, P. H. Wu, P. T. Tarr [et al.] // Cell. - 2004. - Vol. 119. - № 1. - P. 121-135.

103. Complementary action of the PGC-1 coactivators in mitochondrial biogenesis and brown fat differentiation / M. Uldry, W. Yang, J. St-Pierre [et al.] // Cell Metabolism. -2006. - Vol. 3. - № 5. - P. 333-341.

104. PRDM16 controls a brown fat/skeletal muscle switch / P. Seale, B. Bjork, W. Yang [et al.] // Nature. - 2008. - Vol. 454. - № 7207. - P. 961-967.

105. Ablation of PRDM16 and beige adipose causes metabolic dysfunction and a subcutaneous to visceral fat switch / P. Cohen, J. D. Levy, Y. Zhang [et al.] // Cell. -2014. - Vol. 156. - № 1. - P. 304-316.

106. Prdm16 determines the thermogenic program of subcutaneous white adipose tissue in

mice / P. Seale, H. M. Conroe, J. Estall [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 2011.

- Vol. 121. - № 1. - P. 96-105.

107. PRDM16 enhances nuclear receptordependent transcription of the brown fat-specific Ucp1 gene through interactions with mediator subunit MED1 / S. Iida, W. Chen, T. Nakadai [et al.] // Genes and Development. - 2015. - Vol. 29. - № 3. - P. 308-321.

108. White-to-beige and back: adipocyte conversion and transcriptional reprogramming / S. Boychenko, V. S. Egorova, A. Brovin, A. D. Egorov // Pharmaceuticals. - 2024. -Vol. 17. - № 6. - 790.

109. Detection of brown adipose tissue uncoupling protein mRNA in adult patients by a human genomic probe / F. Bouillaud, F. Villarroya, E. Hentz [et al.] // Clinical Science. -1988. - Vol. 75. - № 1. - P. 21-27.

110. Brown adipose tissue uncoupling protein content in human infants, children and adults / M. E. J. Lean, W. P. T. James, G. Jennings, P. Trayhurn // Clinical Science. - 1986. -Vol. 71. - № 3. - P. 291-297.

111. Azzu, V. The on-off switches of the mitochondrial uncoupling proteins / V. Azzu, M. D. Brand // Trends in Biochemical Sciences. - 2010. - Vol. 35. - № 5. - P. 298-307.

112. Hoang, T. Expression, folding, and proton transport activity of human uncoupling protein-1 (UCP1) in lipid membranes: evidence for associated functional forms / T. Hoang, M. D. Smith, M. Jelokhani-Niaraki // Journal of Biological Chemistry. - 2013.

- Vol. 288. - № 51. - P. 36244-36258.

113. Kozak, L. P. UCP1: its involvement and utility in obesity / L. P. Kozak, R. Anunciado-Koza // International Journal of Obesity. - 2009. - Vol. 32. - № Suppl 7. - P. 32-38.

114. Fedorenko, A. Mechanism of fatty-acid-dependent UCP1 uncoupling in brown fat mitochondria / A. Fedorenko, P. V. Lishko, K. Yuriy // Cell. - 2013. - Vol. 71. - № 2. -P. 233-236.

115. Kang, Y. Structural basis for the binding of DNP and purine nucleotides onto UCP1 / Y. Kang, L. Chen // Nature. - 2023. - Vol. 620. - № 7972. - P. 226-231.

116. The role of the uncoupling protein 1 (UCP1) on the development of obesity and type 2 diabetes mellitus / L. D. A. Brondani, T. S. Assmann, G. C. K. Duarte [et al.] // Arquivos brasileiros de endocrinologia e metabologia. - 2012. - Vol. 56. - № 4. - P. 215-225.

117. Azarova, I. Molecular genetics of abnormal redox homeostasis in type 2 diabetes mellitus / I. Azarova, A. Polonikov, E. Klyosova // International Journal of Molecular

Sciences. - 2023. - Vol. 24. - № 5. - 4738.

118. The UCP1 -3826A/G polymorphism is associated with diabetic retinopathy and increased UCP1 and MnSOD2 gene expression in human retina / L. A. Brondani,

B. M. de Souza, G. C. K. Duarte [et al.] // Investigative Ophthalmology and Visual Science. - 2012. - Vol. 53. - № 12. - P. 7449-7457.

119. Полиморфизм митохондриальной ДНК и ишемия миокарда: ассоциация гаплогруппы Н с сердечной недостаточностью / М. В. Голубенко, Т. В. Шумакова, О. А. Макеева [и др.] // Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. - 2021. - Т. 36. - № 4. - С. 70-77.

120. Mitochondrial superoxide: production, biological effects, and activation of uncoupling proteins / M. D. Brand, C. Affourtit, T. C. Esteves [et al.] // Free Radical Biology and Medicine. - 2004. - Vol. 37. - № 6. - P. 755-767.

121. Uncoupling protein-2 overexpression inhibits mitochondrial death pathway in cardiomyocytes / Y. Teshima, M. Akao, S. P. Jones, E. Marban // Circulation Research. -2003. - Vol. 93. - № 3. - P. 192-200.

122. Affourtit, C. Uncoupling protein-2 attenuates glucose-stimulated insulin secretion in INS-1E insulinoma cells by lowering mitochondrial reactive oxygen species /

C. Affourtit, M. Jastroch, M. D. Brand // Free Radical Biology and Medicine. - 2011. -Vol. 50. - № 5. - P. 609-616.

123. Energy metabolism in uncoupling protein 3 gene knockout mice / A. J. Vidal-Puig,

D. Grujic, C. Y. Zhang [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2000. - Vol. 275. -№ 21. - P. 16258-16266.

124. Cadenas, S. Mitochondrial uncoupling, ROS generation and cardioprotection / S. Cadenas // BBA - Bioenergetics. - 2018. - Vol. 1859. - № 9. - P. 940-950.

125. Bienengraeber, M. Stable transfection of UCP1 confers resistance to hypoxia/reoxygenation in a heart-derived cell line / M. Bienengraeber, C. Ozcan, A. Terzic // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. - 2003. - Vol. 35. - № 7. -P. 861-865.

126. Mitochondrial uncoupling protein 1 expressed in the heart of transgenic mice protects against ischemic-reperfusion damage / J. Hoerter, M. D. M. Gonzalez-Barroso,

E. Couplan [et al.] // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - № 5. - P. 528-533.

127. UCP1 and defense against oxidative stress: 4-Hydroxy-2-nonenal effects on brown fat

mitochondria are uncoupling protein 1-independent / I. G. Shabalina, N. Petrovic, T. V. Kramarova [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2006. - Vol. 281. - № 20. -P. 13882-13893.

128. Dlaskova, A. The role of UCP 1 in production of reactive oxygen species by mitochondria isolated from brown adipose tissue / A. Dlaskova, K. J. Clarke, R. K. Porter // Biochimica et Biophysica Acta - Bioenergetics. - 2010. - Vol. 1797. - № 8. -P. 1470-1476.

129. Mitochondrial uncoupling prevents cold-induced oxidative stress: a case study using UCP1 knockout mice / A. Stier, P. Bize, C. Habold [et al.] // Journal of Experimental Biology. - 2014. - Vol. 217. - № 4. - P. 624-630.

130. Uncoupling protein 1 decreases superoxide production in brown adipose tissue mitochondria / R. Oelkrug, M. Kutschke, C. W. Meyer [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2010. - Vol. 285. - № 29. - P. 21961-21968.

131. Uncoupling protein-1 and related messenger ribonucleic acids in human epicardial and other adipose tissues: epicardial fat functioning as brown fat / H. S. Sacks, J. N. Fain, B. Holman [et al.] // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2009. -Vol. 94. - № 9. - P. 3611-3615.

132. Chechi, K. Thermogenic potential and physiological relevance of human epicardial adipose tissue / K. Chechi, D. Richard // International Journal of Obesity Supplements. -2015. - Vol. 5. - № S1. - P. S28-S34.

133. Epicardial adipose tissue as an independent cardiometabolic risk factor for coronary artery disease / N. Karampetsou, L. Alexopoulos, A. Minia [et al.] // Cureus. - 2022. -Vol. 14. - № 6. - e25578.

134. Functional characterization of the Ucp1-associated oxidative phenotype of human epicardial adipose tissue / K. Chechi, P. Voisine, P. Mathieu [et al.] // Scientific Reports. - 2017. - Vol. 7. - № 15566.

135. Decreased UCP-1 expression in beige adipocytes from adipose-derived stem cells of type 2 diabetes patients associates with mitochondrial ROS accumulation during obesity / S. Michurina, I. Stafeev, N. Podkuychenko [et al.] // Diabetes Research and Clinical Practice. - 2020. - Vol. 169. - № 108410.

136. O'Sullivan, J. W. Polygenic risk scores for the prediction of cardiometabolic disease / J. W. O'Sullivan, E. A. Ashley, P. M. Elliott // European Heart Journal. - 2023. - Vol. 44.

- № 2. - P. 89-99.

137. Gene-environment interactions and their impact on human health / S. J. Virolainen, A. VonHandorf, K. C. M. F. Viel [et al.] // Genes and Immunity. - 2023. - Vol. 24. -P. 1-11.

138. GWAS as a driver of gene discovery in cardiometabolic diseases / B. Atanasovska, V. Kumar, J. Fu [et al.] // Trends in Endocrinology and Metabolism. - 2015. - Vol. 26. -№ 12. - P. 722-732.

139. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2) / О. П. Рыжкова, О. Л. Кардымон, Е. Б. Прохорчук [и др.] // Медицинская генетика. - 2019. - Т. 18. - № 2. - С. 3-23.

140. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology / S. Richards, N. Aziz, S. Bale [et al.] // Genetics in Medicine. - 2015. - Vol. 17. - № 5. - P. 405-424.

141. Turnpenny, P. D. Emery's elements of medical genetics / P. D. Turnpenny, S. Ellard. -Elsevier Health Sciences, 2016. - ISBN: 978-0-7020-6685-6.

142. Monogenic diabetes: a gateway to precision medicine in diabetes / H. Zhang, K. Colclough, A. L. Gloyn, T. I. Pollin // Journal of Clinical Investigation. - 2021. -Vol. 131. - № 3. - e142244.

143. Prevalence of genetic causes of obesity in clinical practice / J. Tamaroff, D. Williamson, J. C. Slaughter [et al.] // Obesity Science and Practice. - 2023. - Vol. 9. -№ 5. - P. 508-515.

144. Basic statistical analysis in genetic case-control studies / G. M. Clarke, C. A. Anderson, F. H. Pettersson [et al.] // Nature Protocols. - 2011. - Vol. 6. - № 2. - P. 121-133.

145. Endothelium-dependent remote signaling in ischemia and reperfusion: alterations in the cardiometabolic continuum / R. Erkens, M. Totzeck, A. Brum [et al.] // Free Radical Biology and Medicine. - 2021. - Vol. 165. - P. 265-281.

146. Пузырев, В. П. Генетические основы коморбидности у человека / В. П. Пузырев // Генетика. - 2015. - Т. 51. - № 4. - С. 491-502.

147. Changes in metabolic syndrome and its components and the risk of type 2 diabetes: a nationwide cohort study / M. K. Lee, K. Han, M. K. Kim [et al.] // Scientific Reports. -

2020. - Vol. 10. - № 2313.

148. New insight into dyslipidemia-induced cellular senescence in atherosclerosis / Q. Xiang, F. Tian, J. Xu [et al.] // Biological Reviews. - 2022. - Vol. 97. - № 5. -P. 1844-1867.

149. Digital health in diabetes and cardiovascular disease / D. Avoke, A. Elshafeey, R. Weinstein [et al.] // Endocrine Research. - 2024. - Vol. 49. - № 3. - P. 124-136.

150. The vicious circle of left ventricular dysfunction and diabetes: from pathophysiology to emerging treatments / I. Cavallari, E. Maddaloni, S. Pieralice [et al.] // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2020. - Vol. 105. - № 9. - P. E3075-E3089.

151. Cardiovascular-kidney-metabolic health: a presidential advisory from the American Heart Association / C. E. Ndumele, J. Rangaswami, S. L. Chow [et al.] // Circulation. -2023. - Vol. 148. - № 20. - P. 1606-1635.

152. Adipocyte function and the development of cardiometabolic disease / M. Giroud, H. Jodeleit, K. J. Prentice, A. Bartelt // Journal of Physiology. - 2022. - Vol. 600. - № 5. - P. 1189-1208.

153. Meta-analysis reveals the association of common variants in the uncoupling protein (UCP) 1-3 genes with body mass index variability / L. A. Brondani, T. S. Assmann, B. M. de Souza [et al.] // PLoS ONE. - 2014. - Vol. 9. - № 5. - e96411.

154. Human uncoupling protein gene: structure, comparison with rat gene, and assignment to the long arm of chromosome 4 / A. Cassard, F. Bouillaud, M. Mattei [et al.] // Journal of Cellular Biochemistry. - 1990. - Vol. 43. - № 3. - P. 255-264.

155. Association of uncoupling protein (Ucp) gene polymorphisms with cardiometabolic diseases / A. E. Pravednikova, S. Y. Shevchenko, V. V. Kerchev [et al.] // Molecular Medicine. - 2020. - Vol. 26. - № 51.

156. McKinney, M. Human genome project information / M. McKinney // Reference Reviews. - 2012. - Vol. 26. - № 3. - P. 38-39.

157. Uncoupling protein-1 mRNA expression in obese human subjects: the role of sequence variations at the uncoupling protein-1 gene locus. / H. Esterbauer, H. Oberkofler, Y. M. Liu [et al.] // Journal of lipid research. - 1998. - Vol. 39. - № 4. - P. 834-44.

158. Transcriptional activation of the human UCP1 gene in a rodent cell line / M. del Mar Gonzalez-Barroso, C. Pecqueur, C. Gelly [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2002. - Vol. 275. - № 41. - P. 31722-31732.

159. Two variants located in the upstream enhancer region of human UCP1 gene affect gene expression and are correlated with human longevity / G. Rose, P. Crocco, P. D. Aquila [et al.] // Experimental Gerontology. - 2011. - Vol. 46. - № 11. - P. 897-904.

160. Influence of the polymorphism -3826 A ^ G in the UCP1 gene on the components of metabolic syndrome / L. Forga, M. Corbalan, A. Marti [et al.] // Anales del Sistema Sanitario de Navarra. - 2003. - Vol. 26. - № 2. - P. 231-236.

161. DNA polymorphism in the uncoupling protein 1 (UCP1) gene has no effect on obesity related phenotypes in the Swedish obese subjects cohorts / J. Gagnon, F. Lago, Y. C. Chagnon [et al.] // International Journal of Obesity. - 1998. - Vol. 22. - P. 500-505.

162. Frequency and significance of the A ^ G (-3826) polymorphism in the promoter of the gene for uncoupling protein-I with regard to metabolic parameters and adipocyte transcription factor binding in a large population-based Caucasian cohort / A. Schaffler, K.-D. Palitzsch, E. Watzlawek [et al.] // European Journal of Clinical Investigation. -1999. - Vol. 29. - № 9. - P. 770-779.

163. Correlation of the -3826A >G polymorphism in the promoter of the uncoupling protein 1 gene with obesity and metabolic disorders in obese families from southern Poland / B. Kiec-Wilk, I. Wybranska, M. Malczewska-Malec [et al.] // Journal of physiology and pharmacology. - 2002. - Vol. 53. - № 3. - P. 477-90.

164. Synergic effect of polymorphisms in uncoupling protein 1 and P3- adrenergic receptor genes on weight loss in obese Japanese / A. Kogure, T. Yoshida, N. Sakane [et al.] // Diabetologia. - 1998. - Vol. 41. - № 11. - P. 1399.

165. Polymorphisms of uncoupling protein (UCP) and beta 3 adrenoreceptor genes in obese people submitted to a low calorie diet / F. Fumeron, I. Durack-Bown, D. Betoulle [et al.] // International journal of obesity and related metabolic disorders. - 1996. - Vol. 20. -№ 12. - P. 1051-1054.

166. Additive effects of the mutations in the beta3-adrenergic receptor and uncoupling protein-1 genes on weight loss and weight maintenance in Finnish women / M. Fogelholm, R. Valve, K. Kukkonen-Harjula [et al.] // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1998. - Vol. 83. - № 12. - P. 4246-4250.

167. Synergistic effect of polymorphisms in uncoupling protein 1 and p3-adrenergic receptor genes on long-term body weight change in Finnish type 2 diabetic and non-diabetic control subjects / K. Sivenius, R. Valve, V. Lindi [et al.] // International Journal of

Obesity. - 2000. - Vol. 24. - № 4. - P. 514-519.

168. Association of -3826 G variant in uncoupling protein-1 with increased BMI in overweight Australian women / L. K. Heilbronn, K. L. Kind, E. Pancewicz [et al.] // Diabetologia. - 2000. - Vol. 43. - № 2. - P. 242-244.

169. The Arg64 allele of the ß3-adrenoceptor gene but not the -3826G allele of the uncoupling protein 1 gene is associated with increased leptin levels in the Spanish population / J. M. Ramis, J. L. González-Sánchez, A. M. Proenza [et al.] // Metabolism: Clinical and Experimental. - 2004. - Vol. 53. - № 11. - P. 1411-1416.

170. Sex-dependent effects of the UCP1 -3826 A/G polymorphism on obesity and blood pressue / M. Dhall, M. M. Chaturvedi, U. Rai, S. Kapoor // Ethnicity & Disease. - 2012. -Vol. 22. - № 2. - P. 181-184.

171. The uncoupling protein-1 gene -3826A/G polymorphism and hypertension in Japanese subjects / K. Kotani, N. Sakane, K. Tsuzaki [et al.] // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM). - 2007. - Vol. 45. - № 9. - P. 1186-1189.

172. A/G heterozygote of the A-3826G polymorphism in the UCP-1 gene has higher BMI than A/A and G/G homozygote in young Japanese males / T. Nakano, T. Shinka, S. Masako, S. Yoichi // The Journal of Medical Investigation. - 2006. - Vol. 53. - P. 8792.

173. The absence of polymorphisms in ADRB3, UCP1, PPARy, and ADIPOQ genes protects morbid obese patients toward insulin resistance / R. Bracale, G. Labruna, C. Finelli [et al.] // Journal of Endocrinological Investigation. - 2012. - Vol. 35. - P. 2-4.

174. Association between polymorphism in uncoupling proteins and type 2 diabetes in a northwestern Colombian population / L. Franco-Hincapié, C. E. Duque, M. V. Parra [et al.] // Biomédica. - 2014. - Vol. 29. - P. 108-118.

175. Association of uncoupling protein 1 (UCP1) gene polymorphism with obesity: a case-control study / S. Chathoth, M. H. Ismail, C. Vatte [et al.] // BMC Medical Genetics. -2018. - Vol. 19. - № 203.

176. Sámano, R. Association between UCP polymorphisms and adipokines with obesity in Mexican adolescents / R. Sámano, C. Huesca-gómez, R. López-marure // Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. - 2018. - Vol. 31. - № 5. - P. 561-568.

177. UCP1 -3826 A>G polymorphism affects weight, fat mass, and risk of type 2 diabetes mellitus in grade III obese patients / C. F. Nicoletti, A. P. R. P. de Oliveira,

M. J. F. Brochado [et al.] // Nutrition. - 2016. - Vol. 32. - P. 83-87.

178. Association of sets of alleles of genes encoding ß3-adrenoreceptor, uncoupling protein 1 and lipoprotein lipase with increased risk of metabolic complications in obesity / A. M. Proenza, C. M. Poissonnet, M. Ozata [et al.] // International Journal of Obesity. -2000. - Vol. 24. - № 1. - P. 93-100.

179. Role of the polymorphisms of uncoupling protein genes in childhood obesity and their association with obesity-related disturbances / A. Gul, Ö. Ate§, S. Özer [et al.] // Genetic Testing and Molecular Biomarkers. - 2017. - Vol. 21. - № 9. - P. 531-538.

180. Uncoupling proteins variants are linked to hypercholesterolemia and abdominal obesity in metabolically unhealthy women / E. Sierra-Ruelas, N. Torres-Castillo, B. Vizmanos [et al.] // Lifestyle genomics. - 2025. - Vol. 18. - № 1. - P. 27-35.

181. Effects of uncoupling protein 1 and ß3-adrenergic receptor gene polymorphisms on body size and serum lipid concentrations in Japanese women / H. Matsushita, T. Kurabayashi, M. Tomita [et al.] // Maturitas. - 2003. - Vol. 45. - № 1. - P. 39-45.

182. The effects of uncoupling protein-1 genotype on lipoprotein cholesterol level in Korean obese subjects / H. H. Oh, K. S. Kim, S. M. Choi [et al.] // Metabolism: Clinical and Experimental. - 2004. - Vol. 53. - № 8. - P. 1054-1059.

183. The polymorphisms of UCP1 genes associated with fat metabolism, obesity and diabetes / J. J. Jia, Y. B. Tian, Z. H. Cao [et al.] // Molecular Biology Reports. - 2010. -Vol. 37. - № 3. - P. 1513-1522.

184. The gene polymorphisms of UCP1 but not PPAR y and TCF7L2 are associated with diabetic retinopathy in Chinese type 2 diabetes mellitus cases / Y. Zhang, N. Meng, Z. Lv [et al.] // Acta Ophthalmologica. - 2015. - Vol. 93. - № 3. - P. e223-e229.

185. Promoter polymorphisms of UCP1, UCP2, and UCP3 are not associated with diabetic microvascular complications in type 2 diabetes / G. Rudofsky, A. Schrödter, O. E. Voron'ko [et al.] // Hormone and Metabolic Research. - 2007. - Vol. 39. - № 4. -P. 306-309.

186. Genes associated with type 2 diabetes and vascular complications / A. Montesanto, A. R. Bonfigli, P. Crocco [et al.] // Aging (Albany NY). - 2018. - Vol. 10. - № 2. -P. 178-196.

187. Association of ADRB1 and UCP3 gene polymorphisms with insulin sensitivity but not obesity / S. Mottagui-Tabar, J. Hoffstedt, A. J. Brookes [et al.] // Hormone Research. -

2007. - Vol. 69. - № 1. - P. 31-36.

188. Analysis of candidate genes in Polish families with obesity / M. Malczewska-Malec, I. Wybranska, I. Leszczynska-Golabek [et al.] // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. - 2004. - Vol. 42. - № 5. - P. 487-493.

189. The -3826 A^G variant of the uncoupling protein-1 gene diminishes postprandial thermogenesis after a high fat meal in healthy boys / N. Nagai, N. Sakane, L. M. Ueno [et al.] // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2003. - Vol. 88. - № 12. -P. 5661-5667.

190. The -3826 A ^ G variant of the uncoupling protein-1 gene diminishes thermogenesis during acute cold exposure in healthy children / N. Nagai, N. Sakane, A. Fujishita [et al.] // Obesity Research and Clinical Practice. - 2007. - Vol. 1. - № 2. - P. 99-107.

191. UCP1 genetic polymorphism (-3826 A/G) diminishes resting energy expenditure and thermoregulatory sympathetic nervous system activity in young females / N. Nagai, N.-Sakane, K. Tsuzaki, T. Moritani // International Journal of Obesity. - 2011. - Vol. 35. - № 8. - P. 1050-1055.

192. Seasonal effects of UCP1 gene polymorphism on visceral fat accumulation in Japanese adults / K. Nakayama, H. Miyashita, Y. Yanagisawa, S. Iwamoto // PLoS ONE. - 2013. -Vol. 8. - № 9. - e74720.

193. High incidence of metabolically active brown adipose tissue in healthy adult humans: effects of cold exposure and adiposity / M. Saito, Y. Okamatsu-Ogura, M. Matsushita [et al.] // Diabetes. - 2009. - Vol. 58. - № 7. - P. 1526-1531.

194. Cold periods and coronary events: an analysis of populations worldwide / A. G. Barnett, A. J. Dobson, P. McElduff [et al.] // Journal of Epidemiology and Community Health. -2005. - Vol. 59. - № 7. - P. 551-557.

195. Cold related mortalities and protection against cold in Yakutsk, eastern Siberia: Observation and interview study / G. C. Donaldson, S. P. Ermakov, Y. M. Komarov [et al.] // British Medical Journal. - 1998. - Vol. 317. - № 7164. - P. 978-982.

196. Population genetic analysis of the uncoupling proteins supports a role for UCP3 in human cold resistance / A. M. Hancock, V. J. Clark, Y. Qian, A. Di Rienzo // Molecular Biology and Evolution. - 2011. - Vol. 28. - № 1. - P. 601-614.

197. The effects of UCP-1 polymorphisms on obesity phenotypes among Korean female subjects / H. D. Shin, S. K. Kil, H. C. Min, Y. Yoon // Biochemical and Biophysical

Research Communications. - 2005. - Vol. 335. - № 2. - P. 624-630.

198. Association of uncoupling protein gene polymorphisms with essential hypertension in a northeastern Han Chinese population / H. Sun, J. T. Zhang, X. R. Xie [et al.] // Journal of Human Hypertension. - 2018. - Vol. 33. - P. 524-530.

199. Haplotype-based interaction of the PPARGC1A and UCP1 genes is associated with impaired fasting glucose or type 2 diabetes mellitus / X. Pei, L. Liu, J. Cai [et al.] // Medicine. - 2017. - Vol. 96. - № 23. - e6941.

200. The finding of new genetic polymorphism of UCP-1 A-1766G and its effects on body fat accumulation. / K. S. Kim, D.-Y. Cho, Y. J. Kim [et al.] // Biochimica et biophysica acta. - 2005. - Vol. 1741. - № 1-2. - P. 149-155.

201. Association of UCP1 polymorphisms with type 2 diabetes mellitus and their interaction with physical activity and sedentary behavior / C. Dong, Y. Lv, L. Xie [et al.] // Gene. -2020. - Vol. 739. - № 144497.

202. A polymorphism in the 5' untranslated region and a Met 229->Leu variant in exon 5 of the human UCP1 gene are associated with susceptibility to type II diabetes mellitus / H. Mori, H. Okazawa, K. Iwamoto [et al.] // Diabetologia. - 2001. - Vol. 44. - № 3. -P. 373-376.

203. Inhibition of PI 3-kinase and RAS blocks IGF-I and insulin-induced uncoupling protein 1 gene expression in brown adipocytes / T. Teruel, A. M. Valverde, P. Navarro [et al.] // Journal of Cellular Physiology. - 1998. - Vol. 176. - № 1. - P. 99-109.

204. Insulin-induced up-regulated uncoupling protein-1 expression is mediated by insulin receptor substrate 1 through the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling pathway in fetal brown adipocytes / A. M. Valverde, M. Arribas, C. Mur [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2003. - Vol. 278. - № 12. - P. 10221-10231.

205. Association of the -112A > C polymorphism of the uncoupling protein 1 gene with insulin resistance in Japanese individuals with type 2 diabetes / K. Fukuyama, T. Ohara, Y.-Hirota [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2006. -Vol. 339. - P. 1212-1216.

206. Sequence analysis of the UCP1 gene in a severe obese population from southern Italy / G. Labruna, F. Pasanisi, G. Fortunato [et al.] // Journal of Obesity. - 2011. - Vol. 2011. -№ 269043.

207. A haplotype at the UCP1 gene locus contributes to genetic risk for type 2 diabetes in

Asian Indians (CURES-72) / K. S. Vimaleswaran, V. Radha, S. Ghosh [et al.] // Metabolic Syndrome and Related Disorders. - 2009. - Vol. 8. - № 1. - P. 63-68.

208. Analysis of association between common variants of uncoupling proteins genes and diabetic retinopathy in a Chinese population / P. Jin, Z. Li, X. Xu [et al.] // BMC Medical Genetics. - 2020. - Vol. 21. - № 25.

209. Analysis of the uncoupling protein-1 (UCP1) gene in obese and lean subjects: identification of four amino acid variants / A. Hamann, J. Tafel, B. Busing [et al.] // International Journal of Obesity. - 1998. - Vol. 22. - P. 939-941.

210. Uncoupling protein 1 and 3 polymorphisms are associated with waist-to-hip ratio. / S.-M. Herrmann, J.-G. Wang, J. А. Staessen [et al.] // Journal of molecular medicine (Berlin, Germany). - 2003. - Vol. 81. - № 5. - P. 327-332.

211. Evidence for gene-nutrient interaction at the PPARy locus / J. Luan, P. O. Browne, A. H. Harding [et al.] // Diabetes. - 2001. - Vol. 50. - № 3. - P. 686-689.

212. Alberti, K. G. M. M. Metabolic syndrome - a new world-wide definition. A consensus statement from the International Diabetes Federation / K. G. M. M. Alberti, P. Zimmet, J. Shaw // Diabetic Medicine. - 2006. - Vol. 23. - № 5. - P. 469-480.

213. Николаев, Д. В. Биоимпедансный анализ состава тела человека: медицинское применение, терминология / Д. В. Николаев, С. П. Щелыкалина // Клиническое питание и метаболизм. - 2021. - Т. 2. - № 2. - С. 80-91.

214. Graffelman, J. The mid p-value in exact tests for Hardy-Weinberg equilibrium / J. Graffelman, V. Moreno // Statistical Applications in Genetics and Molecular Biology. -2013. - Vol. 12. - № 4. - P. 433-448.

215. Shi, Y. Y. SHEsis, a powerful software platform for analyses of linkage disequilibrium, haplotype construction, and genetic association at polymorphism loci / Y. Y. Shi, L. He // Cell Research. - 2005. - Vol. 15. - № 2. - P. 97-98.

216. Evaluating machine learning - powered classification algorithms which utilize variants in the GCKR gene to predict metabolic syndrome: Tehran Cardio-metabolic Genetics Study / M. Akbarzadeh, N. Alipour, H. Moheimani [et al.] // Journal of Translational Medicine. - 2022. - Vol. 20. - № 164.

217. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: The PRISMA statement / D. Moher, A. Liberati, J. Tetzlaff, D. G. Altman // PLoS Medicine. - 2009. -Vol. 6. - № 7. - e1000097.

218. Assessing risk of bias and confounding in observational studies of interventions or exposures: further development of the RTI Item Bank / M. Viswanathan, N. D. Berkman, D. M. Dryden, L. Hartling. - Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US), 2013.

219. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions / J. Higgins, J. Thomas, J. Chandler [et al.]. - Chichester (UK): John Wiley & Sons, 2019.

220. Replication of FTO gene associated with lean mass in a meta-analysis of genome-wide association studies / S. Ran, Z. X. Jiang, X. He [et al.] // Scientific Reports. - 2020. -Vol. 10. - № 5057.

221. Polymorphisms of the matrix metalloproteinase genes are associated with essential hypertension in a Caucasian population of Central Russia / M. Moskalenko, I. Ponomarenko, E. Reshetnikov [et al.] // Scientific Reports. - 2021. - Vol. 11. -№ 5224.

222. Полоников, А. В. Биоинформатические инструменты и интернет-ресурсы для оценки регуляторного потенциала полиморфных локусов, установленных полногеномными ассоциативными исследованиями мультифакториальных заболеваний (обзор) / А. В. Полоников, Е. Ю. Клёсова, Ю. Э. Азарова // Научные результаты биомедицинских исследований. - 2021. - Т. 7. - № 1. - С. 15-31.

223. Ward, L. D. HaploReg: A resource for exploring chromatin states, conservation, and regulatory motif alterations within sets of genetically linked variants / L. D. Ward, M. Kellis // Nucleic Acids Research. - 2012. - Vol. 40. - № D1. - P. D930-D934.

224. Annotation of functional variation in personal genomes using RegulomeDB / A. P. Boyle, E. L. Hong, M. Hariharan [et al.] // Genome Research. - 2012. - Vol. 22. -№ 9. - P. 1790-1797.

225. A method and server for predicting damaging missense mutations / I. A. Adzhubei, S. Schmidt, L. Peshkin [et al.] // Nature Methods. - 2010. - Vol. 7. - № 4. - P. 248-249.

226. The genotype-tissue expression (GTEx) project / J. Lonsdale, J. Thomas, M. Salvatore [et al.] // Nature Genetics. - 2013. - Vol. 45. - № 6. - P. 580-585.

227. Индексы подкожного и висцерального жироотложения и их связь с комплексом эндогенных и экзогенных факторов в группе взрослого населения Республики Алтай / А. Н. Роккина, А. Э. Праведникова, Е. В. Попова [и др.]. - 2021. - Т. 76. -№ 1. - С. 33-40.

228. Алексеев, В. П. Историческая антропология и этногенез / В. П. Алексеев. -Москва : Наука, 1989. - ISBN: 5-02-009932-5.

229. Associations between UCP1 -3826A/G, UCP2 -866G/A, Ala55Val and Ins/Del, and UCP3 -55C/T polymorphisms and susceptibility to type 2 diabetes mellitus: case-control study and meta-analysis / B. M. de Souza, L. A. Brondani, A. P. Bou?as [et al.] // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8. - № 1. - e54259.

230. Association of the UCP-1 single nucleotide polymorphism A-3826G with the dampness-phlegm pattern among Korean stroke patients / J. H. Lim, M. M. Ko, T. W. Moon [et al.] // BMC Complement Alternative Medicine. - 2012. - Vol. 12. - P. 17.

231. Gauderman, W. J. Sample size requirements for matched case-control studies of geneenvironment interaction / W. J. Gauderman // Statistics in Medicine. - 2002. - Vol. 21. -№ 1. - P. 35-50.

232. European society of cardiology: cardiovascular disease statistics 2021 / A. Timmis, P. Vardas, N. Townsend [et al.] // European Heart Journal. - 2022. - Vol. 8. - № 4. -P. 377-382.

233. Maher, J. M. The other half of the story: effect size analysis in quantitative research / J. M. Maher, J. C. Markey, D. Ebert-May // CBE Life Sciences Education. - 2013. -Vol. 12. - P. 345-351.

234. Prevalence of uncoupling protein one genetic polymorphisms and their relationship with cardiovascular and metabolic health / P. C. Dinas, E. Nintou, M. Vliora [et al.] // PLoS ONE. - 2022. - Vol. 17. - № 4. - e0266386.

235. Белушкина, Н. Н. Генетические исследования мультифакториальных заболеваний в концепции персонализированной медицины / Н. Н. Белушкина, А. С. Семезов, М. А. Пальцев // Профилактическая медицина. - 2019. - Т. 22. - № 3. - С. 26-30.

236. Score tests for association between traits and haplotypes when linkage phase is ambiguous / D. J. Schaid, C. M. Rowland, D. E. Tines [et al.] // American Journal of Human Genetics. - 2002. - Vol. 70. - № 2. - P. 425-434.

237. Tests of association between quantitative traits and haplotypes in a reduced-dimensional space / Q. Sha, J. Dong, R. Jiang, S. Zhang // Annals of Human Genetics. - 2005. -Vol. 69. - № 6. - P. 715-732.

238. International HapMap Consortium. The International HapMap Project / International

HapMap Consortium // Nature. - 2003. - Vol. 426. - № 6968. - P. 789-796.

239. Judson, R. The predictive power of haplotypes in clinical response / R. Judson, J. C. Stephens, A. Windemuth // Pharmacogenomics. - 2000. - Vol. 1. - № 1. - P. 15-26.

240. Mueller, J. C. Linkage disequilibrium for different scales and applications. / J. C. Mueller // Briefings in bioinformatics. - 2004. - Vol. 5. - № 4. - P. 355-364.

241. Zhao, H. Evaluation of linkage disequilibrium measures between multi-allelic markers as predictors of linkage disequilibrium between single nucleotide polymorphisms / H. Zhao, D. Nettleton, J. C. M. Dekkers // Genetical Research. - 2007. - Vol. 89. - № 1.

- P. 1-6.

242. The association of body mass index with the risk of type 2 diabetes: a case-control study nested in an electronic health records system in the United States / M. L. Ganz, N. Wintfeld, Q. Li [et al.] // Diabetology and Metabolic Syndrome. - 2014. - Vol. 6. -№ 50.

243. Body mass index is strongly associated with hypertension: results from the longevity check-up 7+ study / F. Landi, R. Calvani, A. Picca [et al.] // Nutrients. - 2018. - Vol. 10.

- № 12. - 1976.

244. Gurunathan, U. Limitations of body mass index as an obesity measure of perioperative risk / U. Gurunathan, P. S. Myles // British Journal of Anaesthesia. - 2016. - Vol. 116. -№ 3. - P. 319-321.

245. Percent body fat is a better predictor of cardiovascular risk factors than body mass index / Q. Zeng, S. Y. Dong, X. N. Sun [et al.] // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. - 2012. - Vol. 45. - № 7. - P. 591-600.

246. Performance of body mass index and body fat percentage in predicting metabolic syndrome risk factors in diabetic patients of Yazd, Iran / M. Shukohifar, Z. Mozafari, M. Rahmanian, M. Mirzaei // BMC Endocrine Disorders. - 2022. - Vol. 22. - № 216.

247. Specific genotypes associated with differences in fasting insulin levels and body mass index in healthy young males: implications for gene-nutrient interactions—an exploratory study / J. E. Brown, T. Pham, H. Burden, A. J. Braakhuis // Current Developments in Nutrition. - 2023. - Vol. 7. - № 11.

248. The UCP1 gene polymorphism A-3826G in relation to DM2 and body composition in Czech population / D. Sramkova, S. Krejbichova, J. Vcelak [et al.] // Experimental and Clinical Endocrinology and Diabetes. - 2007. - Vol. 115. - № 5. - P. 303-307.

249. Faulkner, J. L. Sex hormones, aging and cardiometabolic syndrome / J. L. Faulkner, E. J. Belin De Chantemele // Biology of Sex Differences. - 2019. - Vol. 10. - № 30.

250. Oneglia, A. Sex differences in cardiovascular aging and heart failure / A. Oneglia, M. D. Nelson, C. N. B. Merz // Current Heart Failure Reports. - 2020. - Vol. 17. -P. 409-423.

251. Gender differences in cardiometabolic health and disease in a cross-sectional observational obesity study / C. Strack, G. Behrens, S. Sag [et al.] // Biology of Sex Differences. - 2022. - Vol. 13. - № 8.

252. Logistic regression was as good as machine learning for predicting major chronic diseases / S. Nusinovici, Y. C. Tham, M. Y. Chak Yan [et al.] // Journal of Clinical Epidemiology. - 2020. - Vol. 122. - P. 56-69.

253. Metabolic syndrome prediction using machine learning models with genetic and clinical information from a nonobese healthy population / E. K. Choe, H. Rhee, S. Lee, E. Shin // Genomics & Informatics. - 2018. - Vol. 16. - № 4. - e31.

254. A machine learning model utilizing a novel SNP shows enhanced prediction of coronary artery disease severity / T. Pattarabanjird, C. Cress, A. Nguyen [et al.] // Genes. - 2020. - Vol. 11. - № 12. - 1446.

255. Genotypes of the UCP1 gene polymorphisms and cardiometabolic diseases: A multifactorial study of association with disease probability / A. E. Pravednikova, A. Nikitich, A. Witkowicz [et al.] // Biochimie. - 2024. - Vol. 218. - P. 162-173.

256. Exonic transcription factor binding directs codon choice and affects protein evolution / A. B. Stergachis, E. Haugen, A. Shafer [et al.] // Science. - 2013. - Vol. 342. - № 6164. -P. 1367-1372.

257. Prevalent use and evolution of exonic regulatory sequences in the human genome / J. Chen, P. Ni, S. Wu [et al.] // Natural Sciences. - 2023. - Vol. 3. - № 2. - e20220058.

258. Bhuiyan, T. Promoter recognition: putting TFIID on the spot / T. Bhuiyan, H. T. M. Timmers // Trends in Cell Biology. - 2019. - Vol. 29. - № 9. - P. 752-763.

259. The ARL2 GTPase is required for mitochondrial morphology, motility, and maintenance of ATP levels / L. E. Newman, C. J. Zhou, S. Mudigonda [et al.] // PLoS ONE. - 2014. - Vol. 9. - № 6. - e99270.

260. ELMOD2 is anchored to lipid droplets by palmitoylation and regulates adipocyte triglyceride lipase recruitment / M. Suzuki, T. Murakami, J. Cheng [et al.] // Molecular

Biology of the Cell. - 2015. - Vol. 26. - № 12. - P. 2333-2342.

261. Fat mobilization in adipose tissue is promoted by adipose triglyceride lipase / R. Zimmermann, J. G. Strauss, G. Haemmerle [et al.] // Science. - 2004. - Vol. 306. -№ 5700. - P. 1383-1386.

262. Crichton, P. G. The molecular features of uncoupling protein 1 support a conventional mitochondrial carrier-like mechanism / P. G. Crichton, Y. Lee, E. R. S. Kunji // Biochimie. - 2017. - Vol. 134. - P. 35-50.

263. Simionescu, M. Implications of early structural-functional changes in the endothelium for vascular disease / M. Simionescu // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2007. - Vol. 27. - № 2. - P. 266-274.

264. Kuo, A. Lipid droplet biogenesis and function in the endothelium / A. Kuo, M. Y. Lee, W. C. Sessa // Circulation Research. - 2017. - Vol. 120. - № 8. - P. 1289-1297.

265. Endothelial lipid droplets suppress eNOS to link high fat consumption to blood pressure elevation / B. Kim, W. Zhao, S. Y. Tang [et al.] // Journal of Clinical Investigation. -2023. - Vol. 133. - № 24. - e173160.

266. Jaffe, I. Z. Lipid droplets in the endothelium: the missing link between metabolic syndrome and cardiovascular disease? / I. Z. Jaffe, S. A. Karumanchi // Journal of Clinical Investigation. - 2024. - Vol. 134. - № 4. - e176347.

267. Vascular ATGL-dependent lipolysis and the activation of cPLA2-PGI2 pathway protect against postprandial endothelial dysfunction / M. Sternak, M. Stojak, T. Banasik [et al.] // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2024. - Vol. 81. - № 125.

268. The effect of shock wave therapy on gene expression in human osteoblasts isolated from hypertrophic fracture non-unions / A. Hofmann, U. Ritz, J. D. Rompe [et al.] // Shock Waves. - 2015. - Vol. 25. - № 1. - P. 91-102.

269. Calmegin is required for fertilin a/p heterodimerization and sperm fertility / M. Ikawa, T. Nakanishi, S. Yamada [et al.] // Developmental Biology. - 2001. - Vol. 240. -P. 254-261.

270. Hotamisligil, G. S. Endoplasmic reticulum stress and the inflammatory basis of metabolic disease / G. S. Hotamisligil // Cell. - 2010. - Vol. 140. - № 6. - P. 900-917.

271. Endoplasmic reticulum stress: a master regulator of metabolic syndrome / S. Mohan, P. M. R. Rani, L. Brown [et al.] // European Journal of Pharmacology. - 2019. - Vol. 860. - № 172553.

272. Read, A. The unfolded protein response: an overview / A. Read, M. Schröder // Biology. - 2021. - Vol. 10. - № 5. - 384.

273. Chakrabarti, A. A review of the mammalian unfolded protein response / A. Chakrabarti, A. W. Chen, J. D. Varner // Biotechnology and Bioengineering. - 2011. - Vol. 108. -№ 12. - P. 2777-2793.

274. Construction of an endoplasmic reticulum stress-related gene model for predicting prognosis and immune features in kidney renal clear cell carcinoma / Y. Shen, Y. Cao, L. Zhou [et al.] // Frontiers in Molecular Biosciences. - 2022. - Vol. 9. - № 928006.

275. Gene expression and genetic variation in response to endoplasmic reticulum stress in human cells / B. A. Dombroski, R. R. Nayak, K. G. Ewens [et al.] // American Journal of Human Genetics. - 2010. - Vol. 86. - № 5. - P. 719-729.

276. The unfolded protein response links ER stress to cancer-associated thrombosis / O. Muse, R. Patell, C. G. Peters [et al.] // JCI Insight. - 2023. - Vol. 8. - № 19. -e170148.

277. Genome-wide gene-sodium interaction analyses on blood pressure: the genetic epidemiology network of salt-sensitivity study / C. Li, J. He, J. Chen [et al.] // Hypertension. - 2016. - Vol. 68. - № 2. - P. 348-355.

ПРИЛОЖЕНИЯ Приложение А

Синтезированные ДНК-матрицы для «положительного» контроля ПЦР-РВ

c.-3826A>G (^1800592)

лааатлтттссслатаатаастллталалаллттлтааалллатлтлаллслстлттслллтасл

алтсл/алатаслтттаттллтататтстлслттттслллллаалллаалаллтттаттлслттсла ллсттастасслстсс

c.-1766A>G (rs3811791)

еттсттлллслтлалатллтсттголстсслслтстллтслттслтллластатлтготстлтсллл ттлллтсталслтттлтаталал/ааслсттслтлатстатллласлстлслслааталтллслта

лластлслстслтллтаалтттаслаастстасттстслтттаасттстлсласстслтссстслс (rs10011540)

атлсатссалаастатслаасссссслтсттслстслалалстаалалтаслалааллллаааст сслассссаллаатаалааллаттсстттсссттастсттслсасстатссассааасласлллсс

салтттстат/аттттталлссалссассааасласаасаатаслалаасаасаастаслалсаал асасаататтааааассалатссссасатсссстсстлссслссстсасассласлаалссстста саттссаатсттссастааа p.Ala64Thr (rs45539933)

аасттллалаталлстсллтттсастсссттстаттстаслсстттсттлтттсслаатссллаата ллтасссалсатсслататтлттлаатлтлллаататсстаааллсллтслсса/лстатаатллл ллслаллааасаалталллстстлсласааастасстасаааасттсласааслллтслас

Примечание - Желтым и зелеными цветами выделены места отжига «прямого» и «обратного» праймеров соответственно. Голубым цветом обозначены сайты посадки зондов тадМаи.

Таблица Б.1 - Эпидемиологические данные основных КМЗ

Популяция Распространенность, % (95%-е ДИ при наличии)

Избыточная масса тела (ИМТ>25 кг/м2), включая * ожирение Ожирение (ИМТ>30кг/м2)* Диабет (СД1 и СД2)/с ^ # поправкой на возраст Нарушение толерантности к глюкозе с поправкой # на возраст Гипертония (САД > 140 мм рт.ст. или ДАД >90 мм рт.ст.)§ ССЗ§

Армения 54,4 20,2 6,4 (5,8; 6,9)/5,6 (5,1; 6,0) 3,5 (2,6; 7,4) 25,5 7,5

Греция 62,3 24,9 9,6 (8,8; 10,5)/6,4 (5,8; 7,1) 7,3 (5,2; 8,5) 19,1 5,1

Великобритания 63,7 27,8 8,2 (8,2; 8,2)/6,3 (6,3; 6,3) 5,3 (2,9; 6,1) 15,2 5,5

Польша 58,3 23,1 9,4 (8,0; 10,3)/6,8 (6,0; 7,6) 6,8 (2,7; 8,0) 28,7 6,4

Россия 57,1 23,1 7,0 (6,4; 7,3)/5,6 (5,1; 5,9) 3,5 (2,6; 7,4) 27,2 7,5

Европа 58,7 21,8 9,2 (7,1; 10,4)/7,0 (5,5; 8,1) 7,1 (5,3; 9,7) 25,0 7,0

Примечание - * по данным ВОЗ (WHO European Regional Obesity Report, 2022); # по данным Международной федерации сахарного диабета (International Diabetes Federation (IDF), Diabetes Atlas 2021); § по данным Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology (ESC) Atlas Project 2021). Для метаболического синдрома отсутствуют официальные эпидемиологические данные на настоящий период. Недостаток данных может быть обусловлен различиями в критериях диагностики.

Результаты оценки публикационного смещения мета-анализов

Рисунок В.1 - Воронкообразная диаграмма рассеяния для мета-анализа распространенности генотипа АО варианта е.-3826А>0 у больных КМЗ (А) и участников без КМЗ (Б)

А

5Е(Ргеуа1епсе)

(ЗОЯВ 30 О <ю

осю а ОО

о ей О О

о а О

ООО

О

Рге¥а1епсе

Б

5Е(Ргеуа1епсе)

(щюо О Ш СЮ I СЕ ОС® О О ■ СЮ ОО О

: о

Рисунок В.2 - Воронкообразная диаграмма рассеяния для мета-анализа распространенности генотипа ОО варианта с.-3826А>0 у больных КМЗ (А) и участников без КМЗ (Б)

А

SE(Prevalence)

©ОО ; О

ООО о| о оо

оо О ш

□CD о о

ООО

О О

Prevalence

-0.5 -0.25

Б

, SE(Prevalence)

0.25 0.5

Р

О (© 13» оо о о

Рисунок В.3 - Воронкообразная диаграмма рассеяния для мета-анализа распространенности аллеля О варианта с.-382бл>О у больных КМЗ (А) и участников без КМЗ (Б)

Рисунок В.4 - Воронкообразная диаграмма рассеяния для мета-анализа отношения шансов генотипа лО (л), генотипа ОО (Б) и аллеля О (В) варианта с.-382бл>О

Таблица Г.1 - Сравнение ИМТ в основной и контрольной группах в зависимости от генотипов вариантов с.-382бл>О, с.-112А>С и р.л1аб4тИг (с.190О>л) для мужчин и женщин_ __ __

ОНП Генотипы N Основная группа (КМЗ) Р N Контрольная группа Р

Женщины

с.-382бл>О лл 252 31,2 (27,9-35,1) 0,954 249 25,3 (22,3-2б,б) 0,2б

ло 208 30,9 (27,7-35,б) 209 25,2 (22,8-27,0)

ОО 48 31,0 (27,3-34,б) 41 2б,4 (22,8-30,б)

лО+ОО уб. лл 25б 30,9 (27,7-35,5) 0,932 250 25,3 (22,8-27,9) 0,40

с.-112л>с лл 374 31,2 (27,9-35,7) 0,473 403 25,2 (22,б-2б,б) 0,016 PAA-AC = 0,027

лс 80 31,4 (27,7-34,3) 89 2б,0 (23,3-30,5)

сс 5 27,3 (27,2-32,2) 4 2б,1 (25,5-29,4)

лс+сс УБ. лл 85 31,4 (27,3-33,9) 0,517 92 2б,0 (23,4-30,5) 0,005

р.л1аб4тЬг (с.190О>л) ОО 414 31,2 (27,8-35,7) 0,48 407 25,2 (22,3-2б,б) 0,006 PGG-GA = 0,02

ол 90 31,1 (28,1-32,2) 83 2б,0 (23,4-30,1)

лл 5 27,3 (27,2-32,2) 7 2б,2 (25,5-29,4)

Ол+лл УБ. ОО 95 31,0 (27,7-33,8) 0,547 90 2б,0 (23,5-30,4) 0,002

Мужчины

с.-382бл>О лл 20б 29,5 (2б,9-32,5) 0,б50 250 25,7 (24,4-2б,7) 0,132

ло 137 30,1 (2б,7-33,2) 195 25,б (23,9-27,0)

ОО 33 29,8 (27,1-31,2) 45 2б,3 (24,9-27,5)

лО+ОО УБ. лл 170 30,0 (2б,7-33,0) 0,838 240 25,7 (24,3-27,1) 0,б95

с.-112л>с лл 298 30,1 (27,0-32,7) 0,87б 413 25,7 (24,3-2б,7) 0,493

лс 40 30,б (2б,2-34,б) 71 2б,0 (24,3-27,0)

сс 2 30,б (28,0-33,3) 5 2б,3 (25,5-27,2)

лс+сс УБ. лл 42 30,б (2б,2-33,9) 0,б13 7б 2б,0 (24,4-27,1) 0,297

р.л1аб4тЬг (с.190О>л) ОО 328 29,7 (2б,9-32,5) - 41б 25,б (24,3-2б,7) 0,332

ол 4б б9 2б,0 (24,3-27,0)

лл 1 - 4 2б,7 (25,5-27,5)

ол+лл уб. ОО 47 29,8 (2б,2-33,б) 0,8б2 73 2б,0 (24,5-27,2) 0,195

Примечание - Значения р описывают сравнения подгрупп генотипов каждого варианта внутри основной и контрольной групп; жирным шрифтом выделены статистически значимые результаты с учетом поправки Бонферрони для попарных сравнений.

Таблица Г.2 - Сравнение значений ОТ/ОБ в основной и контрольной группах в зависимости от генотипов вариантов с.-3826А>0, с.-112А>С и р.А1а64ТИг (с. 1900>А) для мужчин и женщин

ОНП Генотипы N Основная группа (КМЗ) Р N Контрольная группа Р

Женщины