Исследование ацилирования и фосфорилирования дигидрокверцетина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Крымчак, Марина Сергеевна

• Крымчак, Марина Сергеевна
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Крымчак, Марина Сергеевна

I. Введение.

II. Модификация флавоноидов с использованием производных карбоновых и элементоорганических кислот (Литературный обзор).

И. 1. Триалкилсилильные защиты гидроксильных групп молекул флавоноидов.

11.2. Ацилирование флавоноидов.

11.3. Получение серосодержащих флавоноидов.

11.4. Получение фосфорсодержащих флавоноидов.

III. Исследование ацилирования и фосфорилирования дигидрокверцетина (Обсуждение результатов).

III. 1. Синтез сложных эфиров дигидрокверцетина действием хлорангидридами карбоновых кислот.

111.2. Синтез фосфорсодержащих дигидрокверцетинов.

III. 2.1. Стильная защита гидроксильных групп молекулы флавоноида.

III.2.2. Фосфорилированиереагентами трехвалентного фосфора.52 III. 2.3. Фосфорилирование реагентами пятивалентного фосфора.

III.2.4. Получение гидрофосфорильных производных дигидрокверцетина.

111.3. Биологическая активность модифицированных дигидрокверцетинов.

IV. Экспериментальная часть.

V. Выводы.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Крымчак, Марина Сергеевна

V. Выводы:

1. Впервые изучены процессы ацилирования и фосфорилирования незащищенного дигидрокверцетина производными карбоновых кислот и кислот трех- и пятивалентного фосфора.

2. Подобраны оптимальные условия регионаправленного фосфорилирования дигидрокверцетина по положению 7 молекулы флавоноида.

3. Установлено, что единственно устойчивыми в реакциях циклофосфорилирования являются 7-фосфорилированные производные дигидрокверцетина

4. При гидролизе циклофосфорилированных дигидрокверцетинов образуются оригинальные тионфосфатные системы, представляющие интерес для регулирования свободнорадикальных процессов.

5. Впервые получены гидрофосфорильные производные дигидрокверцетина.

6. Изучена цитотоксическая активность ряда полученных в работе моно- и перзамещенных производных дигидрокверцетина. Показано, что тион- и селенонфосфаты дигидрокверцетина, содержащие в своей структуре P-N-связь обладают ингибирующим действием на процесс деления злокачественных клеток.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Крымчак, Марина Сергеевна, 2012 год

1. KS.Babu, T.H.Babu, P.V.Srinivas, K.H.Kishore, U.S.N. Murthy, J.M.Rao. / Synthesis and biological evaluation of novel С (7) modified chrysin analogues as antibacterial agents //Bioorg.Med.Chem.Lett. 2006. V.16. P.221-224.

2. Bjeldanes L.F., Chang G. W. / Mutagenic activity of quercetin and related compounds // Science. 1977. 5 August. P.577-578.

3. Nagao M., Morita N. / Mutagenicities of 61 flavonoids and 11 related compounds // Environ Mutagen. 1981. V.3. P.401-419.

4. Jurado J., Alejandre-Duran E. / Study on the mutagenic activity of 13 bioflavonoids with the Salmonella Ara test // Mutagenesis. 1991. V.6. P.289-295.

5. Miura, S., Watanabe, J., Sano, M., Tomita, Т., Osawa, Т., Нага, J., Tomita, /. / Effects of various natural antioxidants on the Cu(2+)-mediated oxidative modification of low density lipoprotein. // Biol.Pharm.Bull. 1995. V.18. P. 1-4

6. Hecker, M., Preiss, C., Klemm, P., Busse, R. / Inhibition by antioxidants of nitric oxide synthase expression in murine macrophages: role of nuclear factor kappa В and interferon regulatory factor 1. // Br. J. Pharmacol. 1996. V.118. P.2178-2184.

7. Sichel, G., Corsaro, C., Scalia, M., Bilio A.J. Bonomo. / In vitro scavenger activity of some flavonoids and melanins against (^//Free Radical Biol Med. 1991. V.ll.P.1-8.

8. Matsuo, N., Yamada, K., Yamashita, K., Shoji, K., Mori, M., Sugano, M. / Inhibitory effect of tea polyphenols on histamine and leukotriene B-4 release from rat peritoneal exudate cells. // In Vitro Cell Dev. Biol. 1996. V.32. P.340-344.

9. Pearce, F.L., Befs, A.D., Bienestock, S. / Mucosal mast cells: III. Effect of quercetin and other flavonoids on antigen-induced histamine secretion from rat intestinal mast cells // J.Allerg.Clin.Immunol. 1984. V.73. P.819.

10. Hamilton-Miller, J.M. / Antimicrobial properties of tea (Camellia sinensis L.) // Antimicrob. Agent Chemother. 1995. V. 39. P.2375-2377.

11. Qais, N., Rahman, M.M., Rashid, M.A., Koshino, H., Nagasawa, K., Nakata, T. / Antibacterial flavonoids from Desmos chinensis //Fitoterapia. 1996. V. 67. P.554-555.

12. Shivji, G.M., Zielinska, E., Kondo, S., Mukhtar, H, Sander, D.N. / Antiinflammatory effect of green tea polyphenols on cultured normal human keratinocytes // J.Invest.Dermatol. 1996. V. 106: 937.

13. Fishkin, R.J., Winslow, J.T. / Endotoxin-induced reduction of social investigation by mice: interaction with amphetamine and anti-inflammatory drugs // Psychopharmacology (Berl). 1997. V.132. P.335.

14. Han, C. / Screening of anticarcinogenic ingredients in tea polyphenols // Cancer Lett. 1997.V.114. P. 153-158.

15. Mori, A., Nishino, C., Enoki, N. / Cytotoxicity of plant flavonoids against HeLa ceils // Phytochemstry. 1998. V.27. P. 1017-1020.

16. Habtemariam, S. / Flavonoids as inhibitors or enhancers of the cytotoxity of tumor necrosis factor-a in L-929 tumor cells // J.Nat.Prod. 1997. V.60. P.775.

17. Wall, M.E., Wani, M.C., Mahfkumar, G., Abraham, P., Taylor, H., Huges, T.J., Warner, J., McGivney, R. / Plant Antimutagenic Agents, 2. Flavonoids // J.Nat.Prod. 1988. V.51. P.1084-1091.

18. Cassady, J.M., Baird, W.M., Chang, C.-J. / Natural Products as a Source of Potential Cancer Chemotherapeutic and Chemopreventive Agents // J.Nat.Prod. 1990. V.53. P.23-41.

19. Теселкин Ю.О., Жамбалоеа B.A. / Антиоксидантные свойства дигидрокверцетина//Биофизика. 1996. Т.41. С.620-624.

20. Lelpo, М.Т., Baske, A., Hirando, R., Moscatiella, V., Nappo, С., Sorbo, S., Laghi, E., Riccardi, M.M. / Immunopharmacological properties of flavonoids // Fitoterapia. 2000. V.71. P. 101-109.

21. Болдина Г.Н., Кондракова M.A., Смирнова H.H. / Патент RU 2003260 «Способ производства массы для сахаристых кондитерских изделий на жировой основе». // Б.И. 1993. №43-44.

22. Радаева И.А., Тюкавкина H.A. / Патент RU 2043030 «Способ производства молочного концентрата и способ контроля содержания в нем дигидрокверцетина». // Б.И. 1995. №25.

23. M.Natoli, G.Nicolosi, V.Piatelli. / Regioselective alcoholysis of flavonoid acetates with lipase in an organic solvent // J.Org.Chem. 1992. V.57. P.5776-5778.

24. A.H.Freudenberg, K.Weinges. / Leuko- und pseudoVerbindungen der anthocyanidine //Liebigs Ann. Chem. 1958. Bd. 613. S.61-75.

25. Kiehlmann.E. / Preparation and pertial daecetylation of dihydroquercetin acetates // Organic preperations and procedures int. 1997. V.31. P.87-97.

26. M.Graham, E.F.Kurth / Constituents of extractives from Douglas fir // Ind.Engin.Chem. 1949. V.41 .P.409-414.

27. Gripenberg R. / Flavanones from the Heart Wood of Larix decidua Mill. (L. europea D C.) // Acta.Chem.Scand. 1952. V.6. P. 1152-1156.

28. E.F.Kurth, HL. Hergert, J.D.Ross. / Behavior of Certain 3-Hydroxyflavanones toward Bases and Basic Salts of the Alkali Metals and Ammonia // J. Am.Chem.Soc. 1955. V.77. P.1621-1622.

29. N.P.D.Nanayakkara, RA.Hussain, J.M.Pezzuto, D.D.Soejarto, A.D.Kinghorn./ Potential sweetening agents of plant origin. 13. An intensely sweet dihydroflavonol derivative based on a natural product lead compound // J.Med.Chem. 1988. V.31.P.1250-1253.

30. T.Tominanga /Isomerization of Astilbin. II // J.Pharm.Soc.Jpn. 1960. V.80. P.1206-1212.

31. Y. C.Awasthi, C.RMitra / Flavonoids of Madhuca butyracea Nut-Shell // J.Org.Chem. V.27. P.2636 -2637.

32. K. Wernges, R.Kolb, P.Kloss. / Über die flavonoide und flavonoid-glykoside aus den rhizomen von Lophophytum leandri Eichl.// Phytochemistry. 1971. V.10. P.829-833.

33. M.Grande, F.Piera, A.Cuenca, P.Torres, I.S.Bellindo. / Flavonoids from Inula viscosall Planta Med. 1985. V. 51. P. 414-419.

34. M.Urano, H.Kagawa, Y.Harigaya, S.Li, M.Onda / Heterocycles. XXVI. A total synthesis of optically pure (+)-catechin pentaacetate // J.Heterocycl.Chem. V. 28. P. 1845-1847.

35. T.-S.Jeong, E.E.Kim, C.-H. Lee, S.-H.Oh, S.-S.Moon, W.S.Lee, G.-T.Oh, S.Lee, S.-H.Bok. / Hypocholesterolemic activity of hesperetin derivatives // Bioorg.Med.Chem.Lett. 2003. Y.13. P.2663-2665.

36. SI).J.H.Looker, W.W.Hanneman. / Chloroacetates and dichloroacetates of flavonol, 7-hydroxyflavone, and chrysin // J. Org. Chem. 1957. V.22. P.1237-1239.

37. P.T.Lewis, KWähälä, A.Hoikkala, I.Mutikainen, Q.-H.Meng, H.Adlercreutz, M.J.Tikkanen. / Synthesis of antioxidant isoflavone fatty acid esters // Tetrahedron. 2000. V.56. P.7805-7810.

38. Wähälä,K, Valo, T., Brunov, G., Hase, T.A. / Monoalkylation of daidzein (7,4'-dihydroxyisoflavone). Synthesis of 7-0-(carboxybutil)equol // Finn.Chem.Lett. 1989. V.16. pp.79-83.

39. Chen, X., Qu, L., Li, W., Yuan, J., Zhao, Y. / Synthesis of phosphoryl amino acids chrysin esters // Phosphorus, sulfur, silicon and the related elements. 2008. V.183. P.603-609.

40. NybergK., Ekblad, M., Bergstrom, T., Freeman, C., Parish, C.R., Ferro, V., Trybala.E. / The low molecular weight heparan sulfate-mimetic, PI-88, inhibits cell-to-cell spread of herpes simplex virus //Antiviral Res. 2004. V.63. P. 1524.

41. Liu,Y., Lien,IF.F., Ruttgaizer, S., Dove, P., Taylor, S.D. / Synthesis and Protection of Aryl Sulfates Using the 2,2,2-Trichloroethyl Moiety // Org.Lett. 2004. V.6.P.209-212.

42. Gilbert, E.E. / The Reactions of Sulfur Trioxide, and Its Adducts, with Organic Compounds // Chem.Rev. 1962. V.62. P.549-589.

43. Hoiberg, C.P., Humma, R.O. /Preparation of sulfate esters. Reactions of various alcohols, phenols, amines, mercaptans, and oximes with sulfuric acid and dicyclohexylcarbodiimide // J.Amer.Chem.Soc. 1969. V.91. P.4273-4278.

44. Barron, D., Ibrahim, R.K. / Synthesis of flavonoid sulfates: 1. stepwise sulfation of positions 3, 7, and 4 using N,N'-dicyclohexylcarbodiimide andtetrabutylammonium hydrogen sulfate // Tetrahedron. 1987. V.43. P. 51975202.

45. Т.В.Дудакова, М.П.Коротеее, Л.К.Васянина, Э.Е.Нифантьев. / Фосфорилирование кверцетина реагентами трехвалентного фосфора // Журн. Общ. Хим. 2004. Т.74. Вып.8. С.1403-1407.

46. Дудакова Т.В. / Основные закономерности фосфорилирования кверцетина и его аналогов производными трехвалентного фосфора // Дис.канд.хим.наук. Москва. 2005. 109с.

47. Э.Е.Нифантьев, М.П.Коротеее, Г.З.Казиев, А.М.Коротеев, Л.К.Васянина, И.С.Захарова. / Фосфорилирование 3',4',5,7тетраметилдигидрокверцетина // Журн. Общ. Хим. 2003. Т.73. Вып.11. С.1782-1786.

48. Теселкин Ю.О., Жамбалова Б.А., Бабенкова И.В., Клебанов Т.Н., Тюкавкина Н.А. / Антиоксидантные свойства дигидрокверцетина // Биофизика. 1996. Т.41. №3. С.620-624.

49. J! С. ¡Сухарева, В. А. Краснова, Э. E. Нифантъев. / Дигидрокверцетин в реакции (алкиламино) метилирования // Журнал общей химии. 2005. Т. 75, Вып. 10. С. 1628-1630.1%.Нифантъев Э.Е. Химия гидрофосфорильных соединений. М.: Наука, 1983. 264 с.

50. Chen, X., Yu, Y., Qu, L., Liao, X., Lu, J., Zhao, Y. / Synthesis of novel phosphoric esters of flavone and isoflavone by Atherton-Todd reaction // Synth.Commun. 2004. V.34. P. 493-499.

51. E.E.Nifant'ev, T.S.Kukhareva, Z.M.Dzgoeva, L.KVasyanina, M.P.Koroteev, G.Z.Kaziev. / Selective phosphorylation of dihydroquercetin with trivalent phosphorus reagents // Heteroatom.Chem. V.14. P.399-403.

52. Э.Е.Нифантъев, Т.С.Кухарева, М.П.Коротеев, З.М.Дзгоева, Г.З.Казиев, Л.К.Васянина. / Первые представители фосфорилированных флаванонов // Биоорг. химия. 2001. Т.27. №4. С.314-316.

53. M.Musialik, R.Kuzmicz, T.S.Pawlowski, G.Litwinenko / Acidity of hydroxyl groups: an overlookedd influence on antiradical properties of flavonoids // J.Org.Chem. 2009. V.74. P. 2699-2709.

54. Э.Е.Нифантъев, М.С.Крымчак, М.П.Коротеев, А.М.Коротеев, Т.С.Кухарева / Полное ацилирование дигидрокверцетина // Журнал общей химии. 2011. Т.81. Вып.1. Стр 106-109.

55. Нифантъее Э.Е., Васянина Л.К. Спектроскопия ЯМР 31Р (методическая разработка для студентов, аспирантов и слушателей ФПК педагогических вузов химических специальностей). М.: им. В.И.Ленина, 1986, 148 с.

56. Э.Е.Нифантъев, Д.А.Предводителев, Г.А.Савин / Фосфолипиды на основе 1,1,1-триметилолалканов. I. Синтез этриолофосфолипидов // Биоорг.химия. 1991. Т.П. №1. С.126-135.

57. Антипролиферативная и антиоксидантная активность новых производных дигидрокверцетина // Экспер. и клинич. фармакология. 2010. Т.53. №9. С.39-42.

58. Р. У.Хабриев. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Медицина. М.: 2005. 832 С.