Исследование биомолекулярных маркеров и активности неоангиогенеза при раке желудка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Зорькин, Вячеслав Тимофеевич

• Зорькин, Вячеслав Тимофеевич
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Зорькин, Вячеслав Тимофеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Прогноз при раке желудка

1.2 Прогностическая значимость некоторых гистологических типов рака желудка

1.3 Особенности антигена Ki-67: применение в онкоморфологии

1.4 Диагностическая значимость антигена PCNA

1.5 Значение антигена р53 при раке желудка

1.6 Ангиогенез в опухоли, его связь с маркером р53, и его диагностическая значимость

1.7 Резюме

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

ГЛАВА 3. ПРОЛИФЕРАТИВНАЯ АКТИВНОСТЬ РАКА ЖЕЛУДКА:

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПАРАЛЛЕЛИ

3.1 Корреляционные связи в аденокарциномах и недифференцированном раке маркера Ki-67 с размером опухоли, глубиной инвазии стенки органа, наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах степенью гистологической дифференцировки, возрастом и полом больных при раке желудка

3.2 Корреляционные связи экспрессии маркера PCNA в аденокарциномах и недифференцированном раке желудка с основными клинико-морфологическими параметрами, возрастом и полом больных

3.3 Корреляционные связи индекса мечения с некоторыми клинико-морфологическими параметрами в аденокарциномах и недифференцированном раке желудка при исследовании маркера р

3.4 Значение плотности внутриопухолевых микрососудов при некоторых клинико-морфологических параметрах, связь ее с возрастом и полом больных аденокарциномой и недифференцированной карциномой желудка

ГЛАВА 4. МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ И АНГИОГЕНЕЗ ПРИ ПРОГНОЗЕ РАКА ЖЕЛУДКА 4.1 Маркеры Ki-67, PCNA, р53 и плотность внутриопухолевых сосудов микроциркуляции при карциноме желудка и прогноз выживаемости 97 4.2 Поиск пороговых значений индексов мечения раковых клеток маркерами Ki-67, PCNA, р53 и плотности внутриопухолевых сосудов микроциркуляции для прогноза выживаемости при карциноме желудка

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование биомолекулярных маркеров и активности неоангиогенеза при раке желудка»

Несмотря на некоторое снижение заболеваемости и смертности от рака желудка (РЖ) во многих европейских странах, для России эта патология остается одной из важнейших медицинских и социально-экономических проблем. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта населения России РЖ устойчиво занимает 2-е место [29]. В Алтайском крае в 2005 году заболеваемость РЖ составила 28 для мужчин и 13 на 100 тыс. человек для женщин [83].

Не вызывает сомнения зависимость результатов лечения от ранней диагностики, при которой 5- и 10-летняя выживаемость больных достигает 90 -95%. На всех этапах исследования РЖ возникает большое количество нерешенных вопросов: прежде всего речь идет о пато- и морфогенетических особенностях и связи их с прогнозом [1; 42].

В последние годы в онкоморфологии все чаще стали использовать методы молекулярной биологии и медицины. Одним из таких методов является им-муногистохимическое изучение маркеров р53, PCNA и К1-67 для оценки метастатической и пролиферативной активности опухолевых клеток (16; 60) и способности опухоли к новообразованию кровеносных сосудов (40; 72).

Более объективная оценка степени зрелости опухолей определяет оптимальный выбор лечебных мероприятий, их объем и, в конечном итоге, прогноз заболевания, что диктует необходимость поиска новых критериев, объективно отражающих степень дифференцировки новообразований и особенности их клинического течения. В связи с этим становится актуальным поиск взаимосвязей при клинико-морфологическом сопоставлении между уровнем экспрессии иммуноморфологических маркеров р53, PCNA и Ki-67 и общепринятыми критериями злокачественности (глубина инвазии, метастазов в регионарных лимфатических узлах, размер новообразования, гистологический тип строения и количество новообразованных сосудов в системе микроциркуляции опухоли).

Приведенные данные свидетельствуют о необходимости изучения экспрессии иммуноморфологических маркеров р53, PCNA и Ki-67 при раке желудка. Решение перечисленных вопросов позволит уточнить клиническое значение изучения параметров пролиферативной и метатастатической активности опухолевых клеток, что в свою очередь даст возможность улучшить морфологическую и дифференциальную диагностику для своевременного выявления данной патологии и уточнения прогноза течения заболевания.

Цель исследования

Изучение роли биомолекулярных маркеров Ki-67, PCNA, р53 и плотности сосудов микроциркуляторного русла опухоли в прогнозе рака желудка.

Задачи исследования

1) Установить взаимосвязь между критериями, характеризующими активность маркеров Ki-67, PCNA и р53 опухолевых клеток, плотность сосудов микроциркуляторного русла опухоли и наиболее важными клинико-морфологическими параметрами опухолей (размерами опухолевого узла, глубиной инвазии, метастазированием в регионарные лимфатические узлы, гистологическим типом).

2) Выявить особенности распределения маркеров Ki-67, PCNA, р53 и плотности сосудов микроциркуляторного русла опухоли в различных гистологических вариантах рака желудка.

3) Изучить зависимость прогноза выживаемости больных раком желудка от особенностей характеристик иммуногистохимических маркеров Ki-67, PCNA, р53, и плотности сосудов микроциркуляторного русла опухоли.

Научная новизна

Проведена оценка особенности пролиферации, метастатической и ангиогенной активности аденокарциномы различной степени дифференцировки и недифференцированного рака желудка с использованием морфологического, гистологического, иммуноги-стохимического методов исследования.

Доказана связь экспрессии антигенов Ki-67 и PCNA, опухолевого супрессора р53 и плотности микроциркуляторного русла опухоли с важнейшими клинико-морфологическими характеристиками, обуславливающими местную распространенность процесса, что в комплексе позволяет более точно прогнозировать течение опухолевого процесса.

Выявлена взаимосвязь значения уровня экспрессии маркеров опухолевыми клетками и количества микрососудов с наибольшим макроскопическим размером опухоли со стороны слизистой оболочки, глубиной инвазии первичной опухоли в стенку желудка, наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах и выживаемостью больных.

Практическая значимость

Доказанное на репрезентативной группе наблюдений значение определения интенсивности мечения раковых клеток иммуногистохимическими маркерами и плотности сосудов микроциркуляторного русла первичной опухоли может позволить более адекватно подходить к планированию объема операции: функционально-щадящего или расширенного оперативного лечения.

Проведение сравнительного анализа пролиферативной активности раковых клеток при различных гистологических формах рака желудка позволяет выработать критерии и новые подходы к прогнозу его течения, и, возможно, будет способствовать пониманию патогенетических механизмов опухолей и разработке противоопухолевой стратегии.

Прослеженная динамика изменения пролиферативной активности опухолевых клеток и ангиогенной активности при снижении уровня дифференци-ровки и нарастании злокачественности карциномы может стать дополнительным объективным критерием оценки прогноза.

Внедрение результатов исследования

Результаты проведенных исследований используются в ПАО ГУЗ «Алтайский краевой онкологический диспансер», ПАО МУЗ «Городская больница № 11» г. Барнаула, ПАО МУЗ «Городская больница № 8» г. Барнаула, на кафедре патологической анатомии ГОУ ВПО «АГМУ» Росздрава при исследовании гастробиоптатов и операционного материала, а также при чтении лекций студентам и врачам, и проведении практических занятий по патологической анатомии.

Положения, выносимые на защиту

1. Уровень экспрессии маркеров р53, Ki-67 и PCNA в раковых клетках и плотность внутриопухолевых микрососудов коррелирует с основными прогностически значимыми клинико-морфологическими характеристиками опухолей: размером, глубиной инвазии в стенку органа, наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах и гистологическим типом опухоли. При этом опухоли со значительным местным распространением (большим размером и глубокой инвазией в стенку органа), наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах и плохим прогнозом характеризуются высоким индексом мечения маркерами Ki-67, PCNA и высокой плотностью внутриопухолевых микрососудов.

2. Раки разного гистологического строения (аденокарциномы и недифференцированный рак) отличаются по связи изменений изучаемых параметров с клинико-морфологическими критериями оценки распространенности опухолевого процесса.

3. К основным неблагоприятным иммуногистохимическим и морфологическим прогностическим признакам могут быть отнесены: ИМ Ki-67 свыше 50%, ИМ PCNA более 60%, ИМ р53 свыше 60%, ВОМС более 3 сосудов на 0,1мм2. Сочетание данных параметров соответствует наиболее худшему прогнозу.

Апробация работы

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на Российской научно-практической конференции «Проблемы современной онкологии» с международным участием, г. Барнаул, 9-10 июня 2009 г.; итоговой краевой конференции «Актуальные вопросы патологической анатомии» г. Барнаул, 27 ноября 2009 г.; объединенном заседании кафедр патологической анатомии с секционным курсом, онкологии, гистологии ГОУ ВПО АГМУ, декабрь 2009 г.

Публикации

Всего по теме диссертации опубликовано 30 работ, в том числе 5 статей в таких журналах, как «Фундаментальные исследования», «Сибирский онкологический журнал», «Архив патологии», «Гастроэнтерология Санкт-Петербурга», «Проблемы клинической медицины». Среди них 2 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК: «Некоторые морфологические маркеры в диагностике рака желудка», «Иммуноморфологическая характеристика процесса неоваскуляризации в метастазирующих аденокарциномах желудка с применением маркеров Her2/neu, Ki-67 и р53».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 178 страницах. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследования, 2 глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов (заключения), выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающей 203 источника, в том числе 119 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 40 таблицами и 49 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Зорькин, Вячеслав Тимофеевич

выводы

1. Опухоли желудка с размерами опухолевого узла более 3,5см, глубокой инвазией стенки органа, наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах и поздней стадией процесса статистически значимо отличаются от раков с низкими показателями перечисленных клинико-морфологических параметров высокими значениями индекса мечения маркерами Ki-67, PCNA, р53 и плотности внутриопухолевых сосудов микроциркуляции. Раки с 3-4 стадией заболевания характеризовались ИМ Ki-67 и ИМ PCNA свыше 70%, ИМ р53 свыше 40% и ВОМС более 4 сосудов на 0,1мм2.

2. Для аденокарцином с инвазивным ростом за пределы под слизистого слоя желудка характерен уровень экспрессии Ki-67, превышающий 30%, PCNA свыше 60% и ВОМС более 3 сосудов на 0,1мм". Для аденокарцином при наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах характерен ИМ Ki-67 больше 30%, ИМ PCNA свыше 80%, ИМ р53 менее 30% и ВОМС более 4 сосудов на 0,1мм".

3. При инвазии недифференцированной карциномы за пределы подслизисто-го слоя стенки желудка значения ИМ Ki-67 и ИМ PCNA превышают 50%, ИМ р53 превышает 30%. При прорастании недифференцированного рака серозной оболочки органа наблюдается уровень экспрессии Ki-67 более 60%, PCNA свыше 65%.

4. Неблагоприятными факторами прогноза (1-, 3-х и 5-летней общей выживаемости) при раке желудка являются: высокий уровень мечения опухолевых клеток маркером Ki-67 - свыше 50%, маркером PCNA и маркером р53 — более 60%, количество сосудов микроциркуляторного русла опухоли, превышающее 3 на 0,1мм2. Сочетание этих факторов соответствует наиболее худшему прогнозу.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование маркеров Ki-67, PCNA, р53 и плотности сосудов микро-циркуляторного русла опухоли позволяет уточнить роль пролифера-тивной активности опухолевых клеток, полноценности механизма, ответственного за апоптоз аберрантных клеток и выраженности ангиогенеза в инвазивном росте и лимфогенном метастазировании карцином желудка.

2. При исследовании операционного материала - удаленных опухолей желудка для оценки биологического потенциала рака желудка помимо стандартных характеристик — возраста пациентов, глубины инвазии опухоли в стенку желудка, состояния регионарных лимфатических узлов и гистологического варианта целесообразно проведение комплексного иммуногистохимического исследования маркеров Ki-67, PCNA и р53. Это позволит объективнее оценивать прогноз рака желудка.

3. Для уточнения метастатической активности опухоли на дооперацион-ном этапе и возможности планирования органосохраняющего и функ-ционально-щадягцего лечениям помимо использования маркеров Ki-67, PCNA и р53 рекомендуется также изучение плотности сосудов микро-циркуляторного русла карциномы.

4. При патоморфологическом исследовании операционного материала для уточнения прогноза заболевания, помимо традиционных факторов прогноза рака желудка (площадь карциномы в желудке, уровень глубины инвазии стенки органа опухолью, наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах и гистологическое строение карциномы) представляется перспективным определение таких особенностей опухолевого процесса, как уровень экспрессии маркеров Ki-67, PCNA, р53 и плотность сосудов микроциркуляторного русла карциномы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Зорькин, Вячеслав Тимофеевич, 2010 год

1. Авдалян, A.M. Клинико-морфологические параллели в прогнозе рака желудка : автореф. дис. канд. мед. наук Текст. / A.M. Авдалян. -Томск, 2004. 25 с.

2. Авдалян, A.M. Динамика содержания ДНК в ядрах клеток слизистой оболочки желудка от гистологической нормы до неопластических изменений Текст. / A.M. Авдалян, В.В. Климачёв, А.Ф. Лазарев // Успехи современного естествознания. — 2003. — № 10. — С. 24-28.

3. Автандилов, Г.Г. Медицинская морфометрия Текст. / Г.Г. Автан-дилов. М. : Медицина, 1990. - 384 с.

4. Автандилов, Г.Г. Количественная оценка степени морфологической дедифференцировки клеток рака желудка Текст. / Г.Г. Автандилов, И.В. Василенко // Бюллетень экспериментальной биологии. — 1978.-№7.-С. 54-56.

5. Аденокарцинома желудка: клинико-иммунологические особенности Текст. / А.П. Лыков, А.А. Басс, Д.В. Морозов и др. // Вопросы онкологии.-2003.-Т. 49, № 1.-С. 41-43.

6. Аксель, Е.М. Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта: основные статистические показатели и тенденции Текст. / Е.М. Аксель, М.И. Давыдов, Т.И. Ушакова // Современная онкология.-2001.-Т. 3, № 4. С. 14-17.

7. Анализ причин смертности населения России Текст. / М.И. Давыдов, Д.Г. Заридзе, А.Ф. Лазарев и др. // Вестник Российской АМН. -2007.-№7.-С. 17-27.

8. Аруин, JT.И. Апоптоз при патологических процессах в органах пищеварения Текст. / Л.И. Аруин // Клинич. медицина. — 2000. — Т. 78, № 1.-С. 5-10.

9. Барышников, А.Ю. Программированная клеточная смерть (апоптоз) Текст. / А.Ю. Барышников. // Клиническая онкогематология. — • М. : Медицина, 2001. С. 36-42.

10. Белоус, Т.А. Клиническая морфология рака желудка Текст. / Т.А. Белоус // Российский онкологический журнал. — 2001. — № 1. — С. 46-50.

11. Белушкина, Н.Н. Молекулярные основы патологии апоптоза Текст. / Н.Н. Белушкина, С.Е. Северин // Архив патологии. — 2001. -№63.-С. 51-60.

12. Блинов, Н.Н. Прогностические факторы в онкологии Текст. / Н.Н. Блинов // Вопросы онкологии. - 2001. - Т. 47, № 3. - С. 369-372. "

13. Бобров, И.П. Морфофункциональная характеристика ядрышково-го аппарата клеток при фоновых, предраковых и злокачественных заболеваниях желудка : автореф. дис. канд. мед. наук Текст. / И.П. Бобров. Томск, 2005. - 25 с.

14. Бугров, В.В. Изучение зависимости числа лимфатических узлов с метастазами рака желудка от факторов, характеризующих иммунную систему и опухоль Текст. /В.В. Бугров, О.В. Абсалямова // Вопросы онкологии. 2003. - Т. 49, № 4. - с. 442-444.

15. Василенко, И.В. Предрак и рак желудка. Этиология, патогенез, лечебный патоморфоз Текст. / И.В. Василенко. 2-е изд. — К. : Книга плюс, 2003.-232 с.

16. Василенко, И.В. Гистогенез рака желудка Текст. / И.В. Василенко, Е.А. Дикштейн // Вопросы онкологии. 1991. - Т. 37, № 6. -С. 643-650.

17. Василенко, И.В. Гистологическая гетерогенность диффузного и кишечного типа рака желудка Текст. / И.В. Василенко, Н.Н. Сургай,

18. А.Н. Заика и др. // Арх. клин. эксп. мед. 2000. - Т. 9, № 4. - С. 473- • 475.

19. Василенко, И.В. К вопросу об этиологии и патогенезе диффузного и кишечного типов рака желудка Текст. / И.В. Василенко, Н.Н. Сур-гай // Вопросы онкологии. 2003. - Т. 49, № 2. - С. 239-244.

20. Выбор лечебной тактики и прогнозирование рака желудка в зависимости от уровня опухолевых маркеров Текст. / P.P. Самигуллин, Р.Г. Каланов, Ф.Р. Мунасыпов и др. // Вопросы теоретической и практической медицины : сб. ст. Уфа, 2008. - С. 163-168.

21. Выбор объема лимфаденэктомии у больных ранним раком желудка в зависимости от факторов прогноза Текст. / А.В. Бутенко, Л.А. Вашакмадзе, Т.А. Белоус и др. // Хирургия. 2009. — № 4. -С. 12-16.

22. Гамова, Е. Страж генома р53 Текст. / Е. Гамова // Коммерческая биотехнология [Электронный ресурс]. - Электрон, журн. -24.07.2007. - Режим доступа:http://www.cbio.ra/modules/news/print.php7storyidK2900

23. Гублер, Е.В. Применение непараметрических критериев в статистике в медико-биологических исследованиях Текст. / Е.В. Гублер, А.А. Генкин. Л. : Медицина, 1973.- 142 с.

24. Давыдов, М.И. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них в странах СНГ в 2005 г. Текст. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник Российской АМН. 2007. - № 11.-С. 45-49.

25. Доннели-мл., Р.А. Статистика Текст. / Р.А. Доннели-мл. М. : Астрель : ACT, 2007. - 367 с.

26. Жданов, А.С. Сравнительная характеристика гистологических типов рака желудка по содержанию ДНК в опухолевых клетках Текст. / А.С. Жданов, A.M. Несветов // Бюлл. экспер. биол. мед. 1981. -№ 10.-С. 4467-4469.

27. Жукова, Л.Г. Молекулярные маркеры в прогнозировании результатов лечения рака молочной железы Текст. / Л.Г. Жукова, Н.В. Жуков // Российский онкологический журнал. — 2003. — № 5. — С. 43-48.

28. Капланская, И.Б. Ангиогенез, межклеточные контакты и стро-малыю-паренхиматозные взаимоотношения в норме и патологии Текст. / И.Б. Капланская, Е.Н. Гласко, Г.А. Франк // Российский онкологический журнал. — 2005. № 4. - С. 53-57.

29. Кардиоэзофагеальный рак: классификация, хирургическая тактика, основные факторы прогноза Текст. / М.И. Давыдов, И.Н. Туркин, И.С. Стилиди и др. // Вестник Российского Онкологического Научного Центра имени Н.Н.Блохина РАМН. 2003. - № 1. - С. 82-89.

30. Климачев, В.В. Рак желудка: клиническая морфология, патомор-фоз и факторы прогноза : автореф. дис. д-ра. мед. наук Текст. / В.В. Климачев. Барнаул, 2003. - 44 с.

31. Климачев, В.В. Некоторые вопросы метастазирования рака желудка в регионарные лимфатические узлы Текст. / В.В. Климачев, A.M. Авдалян, А.К. Петри // Неотложные состояния у онкологических больных : сб. науч. тр. Барнаул, 2001. — С. 126-127.

32. Крстич, Р.В. Иллюстрированная энциклопедия по гистологии че- -ловека Текст. / Р.В. Крстич. СПб. : СОТИС, 2001. - 536 с.

33. Лазарев, А.Ф. Клинико-морфологические аспекты и прогноз рака желудка сложного гистологического строения Текст. / А.Ф. Лазарев,

34. В.В. Климачёв, A.M. Авдалян // Российский онкологический журнал. 2003.-№3.-С. 11-14.

35. Луд, А.Н. Значение молекулярно-биологических маркеров при раке желудка : автореф. дис. канд. мед. наук Текст. / А.Н. Луд. Витебск, 2008. - 24 с.

36. Лушников, Е.Ф. Гибель клетки (апоптоз) Текст. / Е.Ф. Лушников, А.Ю. Абросимов. Москва : Медицина, 2001. - 192 с.

37. Магер, В.О. Прогностическое значение биологических маркеров у больных поверхностным и инвазивным раком мочевого пузыря Текст. / В.О. Магер, Н.В. Казанцева // Онкоурология. 2006. — № 4. — С. 30-35.

38. Морфометрические особенности ядрышкового аппарата клеток рака желудка при метастазировании в регионарные лимфатические узлы Текст. / А.Ф. Лазарев, И.П. Бобров, В.В. Климачёв и др. // Проблемы клинической медицины. 2005. — № 1. - С. 18-21.

39. Онкомаркеры в лечении и прогнозировании рака желудка Текст. / P.P. Самигуллин, Р.Г. Каланов, Ф.Р. Мунасыпов // Хирургический вестник Башкортостана. 2008 - Т. 3, № 2. - С. 72-77.

40. Опухоль желудка сложного строения Текст. / Е.А. Смирнова, Л.Е. Гуревич, С.Б. Поликарпова и др. // Архив патологии. — 2007. -№3.-С. 46-48.

41. Пальцев, М.А. Рак желудка Текст. / М.А. Пальцев, Н.М. Аничков // Атлас патологии опухолей человека. М. : Медицина, 2005. — С. 205-212.

42. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA Текст. / О.Ю. Реброва. М. : Медиа Сфера, 2002. - 312 с.

43. Салмн, А.Х. Фоновые и предраковые процессы в слизистой оболочке желудка при раках различного генеза : автореф. дис. канд. мед. наук Текст. / А.Х. Салмн. Ростов-на-Дону, 1992. — 18 с.

44. Самигуллин, P.P. Комплексная оценка результатов лечения и прогнозирование выживаемости больных раком желудка : автореф. дис. канд. мед. наук Текст. / P.P. Самигуллин. Уфа, 2008. - 20 с.

45. Сельчук, В.Ю. Рак желудка Текст. / В.Ю. Сельчук, М.П. Никулин //Рос. мед. журнал.-2003.-Т. 11, №26. -С. 21-26.

46. Степанова, Е.В. Оценка ангиогенеза опухолей человека Текст. / Е.В. Степанова, А.Ю. Барышников, М.Р. Личиницер // Успехи современной биологии. 2000. - Т. 120, № 6. - С. 599-604.

47. Степень зрелости и гистогенез рака желудка, и их значение для прогноза Текст. / Е.А. Дикштейн, Е.А. Василенко, Н.И. Шевченко и др. // Архив патологии. 1979. - Т. XLI, № 7. - С. 25-32.

48. Стилиди, И.С. Рак желудка Текст. / И.С. Стилиди, С.Н. Неред, А.Б. Рябов // Проблемы клинической медицины. 2005. — № 4. -С. 16-20.

49. Терехова, С.А. Многофакторный анализ при формировании групп риска рака желудка : дисс. канд. мед. наук Текст. / С.А. Терехова. -Барнаул, 2005. — 162 с.

50. Успенская, М.Н. Неморфологические критерии оценки состояния слизистой оболочки при опухолевых и неопухолевых заболеваниях желудка Текст. / М.Н. Успенская // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2007. - № 4. - С. 91.

51. Черноглазова, Е.В. Молекулярные механизмы опухолевого неоан-гиогенеза Текст. / Е.В. Черноглазова, Ж.Н. Дбар, Е.В. Степанова // Успехи современной биологии. 2004. - Т. 124, № 5. - С. 480-488.

52. Шацева, Т.А Антиген Ki-67 в оценке опухолевой пролиферации. Его структура и функция Текст. / Т.А Шацева, М.С. Мухина // Вопросы онкологии.-2004.-Т. 50, №2. -С. 157-164.

53. Швембергер, И.Н. Апоптоз: роль в нормальном онтогенезе и патологии Текст. / И.Н. Швембергер, Л.Б. Гинкул // Вопросы онкологии. 2002. - №2.-С. 153-158.

54. Щепотин, И.Б. Рак желудка: проблемы и пути их решения Электронный ресурс. [Текст] / И.Б. Щепотин. — 2003. — Режим доступа:• http://m-l.com.ua/7aicN466

55. Шептулин, А.А. Клинический прогноз в гастроэнтерологии Текст. / А.А. Шептулин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2007. - № 1. - С. 9-13.

56. Шимчук, С.Ф. Изучение показателей пролиферации и апоптоза клеток желудочного эпителия у больных с предраковой патологией желудка Текст. / С.Ф. Шимчук // Экспериментальная гастроэнтерология. 2005. - № 4. - С. 68-72.

57. Шмаров, Д.А. Лабораторно-клиническое значение проточно-цитометрического анализа крови Текст. / Д.А. Шмаров, Г.И. Кози-нец. Москва, 2004. - 128 с.

58. Шойхет, Я.Н. Особенности глубины инвазии раннего рака желудка Текст. / Я.Н. Шойхет, А.Ф. Лазарев, В.В. Климачев // Актуальные вопросы онкогастроэнтерологии : докл. межрегион, науч.-практ. конф. Барнаул, 2003. - Т. 1. - С. 138.

59. Шойхет, Я.Н. Выживаемость больных раком желудка в зависимости от глубины инвазии Текст. / Я.Н. Шойхет, А.Ф. Лазарев, В.В. Климачев // Актуальные вопросы онкогастроэнтерологии : докл. межрегион, науч.-практ. конф. Барнаул, 2003. — Т. 1. — С. 140.

60. Элиниди, В.Н. Практическая иммуногистоцитохимия (практические рекомендации) Текст. / В.Н. Элиниди, Н.В. Аникеева, Н.А. Максимова. СПб, 2002. - 36 с.

61. Эпидемиологическая оценка заболеваемости раком желудка в Алтайском крае Текст. / А.Ф. Лазарев, Я.Н. Шойхет, В.П. Нечунаев и др. // Российский онкологический журнал. — 2008. — № 2 — С. 34-36.

62. Ярв, В.Р. Клиническое значение гистологической классификации рака желудка по Lauren Текст. / В.Р. Ярв, Х.Э. Саар, К.П. Виллако // Вопросы онкологии. 1991. - Т. 37, № 1. - С. 45-48.

63. Abnormal expression of pRb, pi6, and cyclin D1 in gastric adenocarcinoma and lymph node metastases: relationship with pathological features and survival Text. / R.M. Feakins, C.D. Nickols, H. Bidd et al. // Hum. Pathol. 2003. - Vol. 34. - P. 1276-1282.

64. A combined histologic and molecular approach identifies three groups of gastric cancer with different prognosis Text. / E. Solcia, C. Klersy, L. Mastracci et al. // Virchows Arch. 2009. - Vol. 455, № 3. - P. 197211.

65. Anderson, C. Molecular markers for gastric adenocarcinoma: an update Text. / C. Anderson, A. Nijagal, J. Kim // Mol. Diagn. Ther. 2006. -Vol. 10, №6.-P. 345-352.

66. Angiogenesis and cancer: from biopathology to therapy Text. / B. Gra?a, C. Lunet, A.S. Coelho et al. // Acta Med. Port. 2004. - Vol. 17, . № 1. - P. 76-93.

67. Angiotensin II Type 1 Receptor Antagonist Suppress Angiogenesis and Growth of Gastric Cancer Xenografts Text. / W. Huang, W. Yun-Lin, J. Zhong et al. // Digestive Diseases and Sciences. 2008. - № 5. -P. 1206-1210.

68. Apoptosis dysregulation in human gastric carcinomas: relationship to anti- and pro-apoptotic protein expression Text. / W.A. Nasif, H.M. El-Emshaty, M. Lotfy et al. // Asian Рас. J. Cancer Prev. 2007. - Vol. 8, № 1.-P. 45-50.

69. Assessment of Microvessel Density and Expression of p53, Ki67 in Gastric Adenocarcinoma: Relationship to the Clinicopathological Parameters Text. / L.K. Min, S.M. Noh, S.J. Kwun et al. // J. Korean surgical society. 2003. - Vol. 65, № 6. - P. 508-514.

70. Azarhoush, R. Relationship between p53 Expression and Gastric Cancers in Cardia and Antrum Text. / R. Azarhoush, A.A. Keshtkar // Arch. Iran. Med.-2008.-Vol. 11, № 5.-P. 502-506.

71. Biological markers as a predictor for response and prognosis of unresectable gastric cancer patients treated with irinotecan and cisplatin Text. / F. Nagashima, N. Boku, A. Ohtsu et al. // Jpn. J. Clin. Oncol. 2005. -Vol. 35, № 12.-P. 714-719.

72. Brown, D.C. Ki67 protein: the immaculate deception? Text. / D.C. Brown, K.C. Gatter // Histopathology. 2002. - Vol. 40, № 1. - P. 2-11.

73. Cell proliferation and apoptosis in gastric cancer and intestinal metaplasia Text. / N.M. Forones, A.P.S. Carvalho, O. Giannotti-Filho et al. // Arq. Gastroenterol.-2005.-Vol. 42, № 1. P. 151-158.

74. Characterization of EN4 monoclonal antibody: a reagent with CD31 specificity Text. / V.L. Burgio, S. Zupo, S. Roncella et al. // Clin. Exp. Immunol. 1994.-Vol. 96.-P. 170-176.

75. Chun, L. Lycopene Supplementation Prevents Smoke-Induced Changes in p53, p53 Phosphorylation, Cell Proliferation, and Apoptosis in the Gastric Mucosa of Ferrets Text. / L. Chun, R.M. Russell, W. Xiang

76. Dong // American Society for Nutrition J. Nutr. — 2006. Vol. 136. -P. 106-111.

77. Clinicopathological and immunohistochemical markers after radical gastrectomy for gastric cancer Text. / S. Potrc, E. Gadiijev Т., Hajdinjak et al. // Hepatogastroenterology. 2007. - Vol. 54, № 73. - P. 308-314.

78. Clinicopathological features associated with lymph node metastasis in early gastric cancer: analysis of a single-institution experience in China Text. / L. Shen, Y. Huang, M. Sun et al. // Can. J. Gastroenterol. 2009. -Vol. 23, №5. -P. 353-356.

79. Clinicopathological significance of overexpression of TSPAN1, Ki67 and CD34 in. gastric carcinoma Text. / L. Chen, X. Li, G.L. Wang et al. // Tumori. 2008. - Vol. 94, №4. -P. 531-538.

80. Combined Analysis of Cyclooxygenase-2 Expression With p53 and Ki-67 in Nonsmall Cell Lung Cancer Text. / H. Tsubochi, N. Sato, M. Hiyama et al. // Ann. Thorac. Surg. 2006. - Vol. 82.-P. 1198-1204.

81. Combined evaluation of expressions of cyclin E and p53 proteins as prognostic factors for patients with gastric cancer Text. / K.E. Bani-Hani, N.M. Almasri, Y.S. Khader et al. // Clin. Cancer Res. 2005. - Vol. 11, №4.-P. 1447-1453.

82. Comparison of clinicopathologic parameters and prognosis of gastric carcinoma between different phases Text. / S.R. Cai, C.Q. Chen, J.P. Ma • et al. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2009. - Vol. 89, № 18. - P. 12641268.

83. Comparison of the prognostic value of a panel of tissue tumor markers and established clinicopathological factors in patients with gastric cancer

84. Text. / J.P. Wiksten, J. Lundin, S. Nordling et al. // Anticancer Res. — 2008. Vol.28, № 4C. - P. 2279-2287.

85. Constitutive phosphorylation of the FOXOIA transcription factor as a prognostic variable in gastric cancer Text. / J.H. Kim, M.K. Kim, H.E. Lee et al. // Mod. Pathol. 2007. - Vol. 20, № 8. - P. 835-842.

86. Deveci, M.S. Prognostic value of p53 protein and MK-1 (a tumor-associated antigen) expression in gastric carcinoma Text. /M.S. Deveci, G. Deveci // Gastric Cancer. 2007. - Vol. 10, № 2. - P. 112-116.

87. Differential expression of angiogenesis-related genes in human gastric cancers with and those without high-frequency microsatellite instability Text. / N. Miyamoto, H. Yamamoto, H. Taniguchi et al. // Cancer Lett. -2007. Vol. 254, № 1. - P. 42-53.

88. Differential expression of immunohistochemical markers between cardiac carcinoma and carcinoma in antrum of stomach and correlation thereof with clinicopathological factors Text. / Y.W. Ye, Y.Q. Shi,

89. C.M. Wang et al. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2009. - Vol. 89, № 14. -P. 962-966.

90. Different proliferative and apoptotic activity in peripheral versus central parts of human uterine leiomyomas Text. / V. Bourlev, S. Pavlovich,

91. D. Stygar et al. // Gynecol, and Obstet. Invest. 2003. - Vol. 55. - P.199-204.

92. Diffuse and intestinal type gastric carcinomas differ in their expression of apoptosis related proteins Text. I С.J. van der Woude, J.H. Kleibeuker, A.T. Tiebosch et al. // Journal of Clinical Pathology. 2003. - Vol. 56. -P. 699-702.

93. Dopamine Treatment Retards Growth of Gastric Cancer by Inhibiting Angiogenesis Text. / D. Chakroborty, C. Sarkar, R.B. Mitra et al. // Clinical Cancer Research. 2004. - Vol. 10. - P. 4349-4356.

94. Down-expression of tumor protein p53-induced nuclear protein 1 in human gastric cancer Text. / P.H. Jiang, Y. Motoo, S. Garcia et al. // World J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 12, № 5. - P. 691-696.

95. Effect of angiogenin on angiogenesis in gastric carcinoma Text. / Y. Chen, S. Zhang, Y.P. Chen et al. // Ai Zheng. 2005. - Vol. 24, № 3. -P. 317-320.

96. Evaluation of malignancy using Ki-67 labeling index for gastric stromal tumor Text. / Y. Nagasako, K. Misawa, Sh. Kohashi et al. // Gastric Cancer. 2003. - Vol. 6, № 3. - P. 168-172.

97. Evaluation of proliferating markers Ki-67, PCNA in gastric cancers Text. / J. Czyzewska, K. Guzinska-Ustymowicz, A. Lebelt et al. // Rocz. Akad. Med. Bialymst. 2004. - Vol. 49, № 1. - P. 64-66.

98. Expression and significance of cell cycle regulators in gastric carcinoma Text. / J.F. Wu, J.C. Shao, D.B. Wang et al. // Ai. Zheng. 2005. -Vol. 24, №2.-P. 175-179.

99. Expression of Cyclooxygenase-2, p53 and Ki-67 in Gastric Cancer Text. / Y.E. Joo, i.J. Chung, Y.K. Park et al. // J. Korean Med. Sci. -2006. Vol. 21, № 5. - P. 871-876.

100. Expression of p53 and BCI-2 as prognostic markers and for anatomical location in gastrointestinal stromal tumors (GIST). Clinico-pathological and immunohistochemistry study of 19 cases Text. / N. Martinez

101. Consuegra, J. Baquera-Heredia, B. de Leon-Bojorge et al. // Rev. Gastroenterol. Мех. 2006. - Vol. 71, № 3. - P. 269-278.

102. Expression of phosphorylated Akt (pAkt) in gastric carcinoma predicts prognosis and efficacy of chemotherapy Text. / D. Murakami, S. Tsujita-ni, T. Osaki et al. // Gastric Cancer. 2007. - Vol. 10, № 1. - P. 45-51.

103. Expression of vascular endothelial growth factor in salivary gland carcinomas and its relation to p53, Ki-67 and prognosis Text. / J.J. Lim, S. Kang, M.R. Lee et al. // Journal of Oral Pathology & Medicine. 2003. -Vol. 32, №9.-P. 552-561.

104. Expression of p21 (WAF1) and p53 and polymorphism of p21(WAFl) gene in gastric carcinoma Text. / H.L. Xie, Q. Su, X.S. He et al. // World J. Gastroenterol. 2004. - № 10. - P. 1125-1131.

105. Gastric cancer: correlation between clinicopathological factors and survival of patients (111) Text. / D. Lazar, S. Taban, I. Sporea et al. // Rom. J. Morphol. Embryol. 2009. - Vol. 50, № 3. - P. 369-379.

106. Gastric cancer: surgical treatment and prognostic score Text. / F. Gui-da, G. Formisano, D. Esposito et al. // Minerva Chir. — 2008. Vol. 63, №2.-P. 93-99.

107. Growth fractions in gastric carcinomas determined with monoclonal antibody Ki-67 Text. / Y. Yonemura, S. Ooyama, K. Sugiyama et al. // Cancer Jour, for Clinicians. 1990. - Vol. 65, № 5. - P. 1130-1134.

108. Hamilton, S.R. Tumours of the Stomach Text. / S.R. Hamilton, L.A. Aaltonen // Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System. Lyon. : I ARC Press, 2000. - Chapter 3. - P. 37-66.

109. Han, H. Angiogenesis in gastric cancer : Importance of the thymidine phosphorylase expression of cancer cells as an angiogenic factor Text. / H. Han, T. Sookhwang // Oncology reports. 2007. - Vol. 17, № 1. — P. 61-65.

110. Histopathology and expression of Ki-67 and cyclooxygenase-2 in childhood Helicobacter pylori gastritis Text. / K.M. Kim, Y.L. Oh , J.S. Ко et al. //J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 39, №3.-P. 231-237.

111. Immunohistochemical analysis of pRb2/pl30, VEGF, EZH2, p53, p 16(INK4A), p27(KIPl), p21(WAFl), Ki-67 expression patterns in gastric cancer Text. / E. Mattioli, P. Vogiatzi, A. Sun et al. // J. Cell. Physiol. -2007.-Vol. 210, № l.-P. 183-191.

112. Immunohistochemical detection of apoptotic markers in gastric cancer Text. / L. Smith, H.K. Berrieman, S.L. O'Kane et al. // Oncol. Res. -2005.-Vol. 15, №9.-P. 441-444.

113. Immunohistochemistry of p53, Bcl-2, and Ki-67 as Predictors of Che-mosensitivity Text. / M. Itaya, J. Yoshimoto, K. Kojima et al. // Methods in Molecular Medicine. 2005. - Vol. 110. - P. 213-227.

114. Inhibition of gastric cancer-associated angiogenesis by antisense COX-2 transfectants Text. / F. Yuan-Gen, S.J. Jy, K.-C. Wu et al. // Cancer Letters. 2005. - Vol. 224, № 2. - P. 243-252.

115. Ishii, H.H. p53 is an indicator of tumor progression in early but not advanced gastric carcinomas Text. / H.H. Ishii, G.C. Gobe, Y. Ebihara // Hepatogastroenterology. 2007. - Vol. 54, № 79. p. 2159-2163.

116. JC70: a new monoclonal antibody that detects vascular endothelium associated antigen on routinely processed tissue sections Text. / D.V. Pa-rums, J.L. Cordell, K. Micklem et al.// J. Clin. Pathol. 1990. - Vol. 43. -P. 752-757.

117. Kallikrein-binding protein inhibits growth of gastric carcinoma by reducing vascular endothelial growth factor production and angiogenesis Text. / B. Zhu, L. Lu, W. Cai, et al. // Molecular Cancer Therapeutics. -2007. Vol. 6. - P. 3297-3306.

118. Kaplan, E.L. Nonparametric estimation from incomplete observations Text. / E.L. Kaplan, P.N. Meier // J. Amer. Stat. Assoc. 1958. - Vol. 53. -P. 457-481.

119. Ki-67 expression and patients survival in lung cancer: systematic review of the literature with meta-analysis Text. / B. Martin, M. Paesmans, C. Mascaux et al. // Br. J. Cancer. 2004. - Vol. 91. - P. 2018-2025.

120. Kim, D.H. Prognostic implications of cyclin Bl, p34cdc2, p27(Kipl) and p53 expression in gastric cancer Text. / Kim, D.H. // Yonsei Med. J. -2007. Vol. 48, № 4. - P. 694-700.

121. Kwee, R.M. Predicting lymph node status in early gastric cancer Text. / R.M. Kwee, T.C. Kwee // Gastric Cancer. 2008. - Vol. 11, № 3. -P. 134-148.

122. Large metastatic lymph node size, especially more than 2 cm: independent predictor of poor prognosis in node-positive gastric carcinoma Text. / O. Cheong, S.T. Oh, B.S. Kim et al. // World J. Surg. 2008. - Vol. 32, № 2. - P. 262-266.

123. Lincoln, D.T. Growth hormone in vascular pathology: neovascularization and expression of receptors is associated with cellular proliferation Text. / D.T. Lincoln, P.K. Singal, A. Al-Banaw // Anticancer Res. 2007. - Vol. 27, № 6B. - P. 4201-4218.

124. Metastasis-associated protein S100A4 and p53 predict relapse in cura-tively resected stage III and IV (M0) gastric cancer Text. / Y.J. Kim, M.A. Kim, S.A. Im et al. // Cancer Invest. 2008. - Vol. 26, № 2. -P. 152-158.

125. Minichromosome maintenance 2 (MCM2) immunoreactivity in stage III human gastric carcinoma: clinicopathological significance Text. / N. Tokuyasu, K. Shomori, K. Nishihara et al. // Gastric Cancer. — 2008. -Vol. 11, № 1. P. 37-46.

126. Mixed-type gastric carcinomas exhibit more aggressive features and indicate the histogenesis of carcinomas Text. / H.C. Zheng, X.H. Li, Т. Hara et al. // Virchows Arch. 2008. - Vol. 452, № 5. - P. 525-534.

127. G.Q. Ru, Z.S. Zhao, Q.L. Tang et al. //Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2008. - Vol. 88, № 29. - P. 2030-2035.

128. Nicotine promotes gastric tumor growth and neovascularization by activating extracellular signal-regulated kinase and cyclooxygenase-2 Text. / V.Y. Shin, W.K. Wu, Y.N. Ye et al. // Carcinogenesis. 2004. - Vol. 25, № 2. - P. 487-495.

129. Oshima, C.T.F. Ki-67 as a prognostic marker in colorectal cancer but not in gastric cancer Text. / C.T.F. Oshima, K. Iriya, N.M. Forones // Neoplasma. 2005. - Vol. 52, № 5. - P. 420-424.

130. Overexpression of hypoxia-inducible factor 1 alpha and p53 is a marker for an unfavorable prognosis in gastric cancer Text. / Y. Sumiyoshi, Y. Kakeji, A. Egashira et al. // Clin. Cancer Res. 2006. - Vol. 12, № 17. -P. 5007-5009.

131. Panani, A.D. Cytogenetic and molecular aspects of gastric cancer: clinical implications Text. / A.D. Panani // Cancer Lett. — 2008. — Vol. 266, №2.-P. 99-115.

132. Pathobiological characteristics of intestinal and diffuse-type gastric carcinoma in Japan: an immunostaining study on the tissue microarray Text. / H. Zheng, H. Takahashi, Y. Murai et al. // J. Clin. Pathol. 2007. -Vol. 60, №3.-P. 273-277.

133. Phenotypic classification of gastric signet ring cell carcinoma and its relationship with clinicopathologic parameters and prognosis Text. / M.M. Tian, A.L. Zhao, Z.W. Li et al. // World J. Gastroenterol. 2007. -Vol. 13, №23.-P. 3189-3198.

134. Prediction of sites of recurrence in gastric carcinoma using immunohis-tochemical parameters Text. / H. Saito, T. Osaki, D. Murakami et al. // J. Surg. Oncol. 2007. - Vol. 95, № 2. - P. 123-128.

135. Preoperative serum angiopoietin-2 levels correlate with lymph node status in patients with early gastric cancer Text. / M.J. Jo, J.H. Lee, B.H. Nam et al. // Ann. Surg. Oncol. 2009. - Vol. 16, № 7. - P. 20522057.

136. Prognostic factors for survival of patients with advanced gastric cancer treated with cisplatin-based chemotherapy Text. / J.G. Kim, B.Y. Ryoo, • Y.H. Park et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. 2008. - Vol. 61, № 2. -P. 301-307.

137. Prognostic impact of the width of subserosal invasion in gastric cancer invading the subserosal layer Text. / K. Soga, D. Ichikawa, S. Yasukawa et al. // Surgery. 2009. - Vol. 88, № 29. - P. 2030-2035.

138. Prognostic relevance of p53 and bcl-2 immunoreactivity for early invasive pTl/pT2 gastric carcinomas: indicators for limited gastric resections? Text. / R. Kopp, J. Diebold, I. Dreier et al. // Surg. Endosc. 2005. - Vol. 19,№ 11.-P. 1507-1512.

139. Prognostic role of p53 codon 72 polymorphism in gastric cancer patients treated with fluorouracil-based adjuvant chemotherapy Text. / Z.H. Huang, D. Hua, L.H. Li et al. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2008. -Vol. 134, № 10.-P. 1129-1134.

140. Prognostic significance and different properties of survivin splicing variants in gastric cancer Text. / H. Meng, C. Lu, H. Mabuchi et al. // Cancer Lett. 2004. - Vol. 216, № 2. - P. 147-155.

141. Prognostic significance of p21WAFl/CIPl, p27Kipl, p53 and E-cadherin expression in gastric cancer Text. / A. Gamboa-Dominguez, S. Seidl, E. Reyes-Gutierrez et al. // J. Clin. Pathol. 2007. - Vol. 60, № 7. -P. 756-761.

142. Prognostic significance of p53, nm23, PCNA and c-erbB-2 in gastric cancer Text. / К. E. Lee, H.-J. Lee, Y.H. Kim et al. // Japanese Journal of Clinical Oncology. 2003. - Vol. 33, № 4. - P. 173-179.

143. Prognostic significance of tumor size in T3 gastric cancer Text. / X. Liu, Y. Xu, Z. Long et al. // Ann. Surg. Oncol. 2009. - Vol. 16, № 7. -P. 1875-1882.

144. Prognostic use of growth characteristics of early gastric cancer and expression patterns of apoptotic, cell proliferation, and cell adhesion proteins Text. / W. Pan, H. Ishii, Y. Ebihara et al. // J. Surg. Oncol. 2003. - Vol. 82, №2.-P. 104-110.

145. Proliferative activity of micrometastases in the lymph nodes of patients with gastric cancer Text. / Y. Yonemura, Y. Endo, T. Hayashi, et al. // Br. J. Surg. 2007. - Vol. 94, № 6.-P. 731-736.

146. Pronostic value of clinicopathologic factors Ki67, cyclin Dl, cyclin D3 and CDK4 in gastric carcinoma Text. / S. Valerdiz-Casasola, M. J. Menendez-Colunga, O. Aller-Millan et al. // Oncologia (Bare.). -2004. Vol. 27, № 9. - P. 217-221.

147. Reduced angiogenesis in peritoneal dissemination of gastric cancer through gelatinase inhibition Text. / N. Wada, Y. Otani, T. Kubota et al. // Clinical and Experimental Metastasis. 2003. - Vol. 20, № 5. - P. 431435.

148. Recent advances in conventional and molecular prognostic factors for gastric carcinoma Text. / D. Nitti, S. Mocellin, A. Marchet et al. // Surg. Oncol. Clin. N. Am. 2008. - Vol. 17, № 3. - P. 467-483.

149. Relationship of p53, Bcl-2, Ki-67 index and E-cadherin expression in early invasive breast cancers with comedonecrosis as an accelerated apop-tosis Text. / N. Hosaka, T. Ryu, W. Cui et al. // J. Clin. Pathol. 2006. -Vol. 59, №7.-P. 692-698.

150. Restoration of tumor suppressor miR-34 inhibits human p53-mutant gastric cancer tumorspheres Text. / Q. Ji, X. Hao, Y. Meng et al. // BMC Cancer. 2008. - Vol. 21, № 8. - P. 266.

151. Risk factors for lymph node metastasis in histologically poorly differentiated type early gastric cancer Text. / C. Kunisaki, M. Takahashi, Y. Nagahori et al. // Endoscopy. 2009. - Vol. 41, № 6. - P. 498-503.

152. Role of protein p21, p27, and p53 in the prognosis of patients surgically treated for gastric cancer Text. / N. Di Martino, G. Izzo, A. Cosenza et al. // Suppl. Tumori. 2005. - Vol. 4, № 3. - P. 204-205.

153. Significance of genetic abnormalities of p53 protein in Slovenian patients with gastric carcinoma Text. / R. Juvan, P. Hudler, B. Gazvoda et al. // Croat. Med. J. 2007. - Vol. 48, № 2. - P. 207-217.

154. Surgical resection of stage IV gastric cancer and prognosis Text. / K. Yamashita, S. Sakuramoto, S. Kikuchi et al. // Anticancer Res. 2007. - Vol. 27, № 6C. - P. 4381-4386.

155. Tamura, G. Gastric cancer: histological type, histogenesis, and gene abnormalities Text. / G. Tamura // Gan To Kagaku Ryoho. 2008. -Vol. 35, №2.-P. 343-349.

156. Tenderenda, M. Potential prognostic value of angiogenesis, cell proliferation and metastasing in patients with surgically treated gastric cancer-current knowledge Text. / M. Tenderenda // Wiad. Lek. 2006. - Vol. 59, № 11-12.-P. 855-860.

157. Testino, G. Gastric precancerous changes: carcinogenesis, clinical behaviour immunophenotype study and surveillance Text. / G. Testino // Panminerva Med. 2006. - Vol. 48, № 2. - P. 109-118.

158. The difference in p53 mutations between cancers of the upper and lower gastrointestinal tract Text. / E. Oki, Y. Zhao, R. Yoshida et al. // Digestion. 2009. - Vol. 79, № 1. - P. 33-39.

159. The immunohistochemical profile of the adenocarcinoma of upper gastric pole Text. / C. Margaritescu, L. Mogoanta, P. Manescu et al. // Rom. J. Morphol. Embryol. 2007. - Vol. 48, № 3. - P. 215-235.

160. The investigation of p53 and Ki-67 gene mutations in relation with he-licobacter pylori infection in patients with gastric cancer Text. / J. Rezaii, H. Ashegh, M. Hasibi et al. // Journal of Medical Sciences. 2008. -Vol. 8, № 6.-P. 564-568.

161. The overexpression of c-met as a prognostic indicator for gastric carcinoma compared to p53 and p21 nuclear accumulation Text. / U. Drebber, S.E. Baldus, B. Nolden et al. // Oncol. Rep. 2008. - Vol. 19, № 6. -P. 1477-1483.

162. The relationship of MMP-9, VEGF and PCNA expressions and their clinical significance in gastric adenocarcinoma Text. / F.J. Zhao, C.S. Kang, X.W. Cui et al. // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2009. - Vol. 48, №2.-P. 114-117.

163. Tumor angiogenesis as a prognostic marker in operable non-small cell lung cancer Text. / K. Matsuyama, Y. Chiba, M. Sasaki et al. // Ann. Tho-rac. Surg. 1998.-Vol. 65.-P. 1405-1409.

164. Tumor diameter as a prognostic factor in patients with gastric cancer Text. / C. Kunisaki, H. Makino, R. Takagawa et al. // Ann. Surg. Oncol. — 2008.-Vol. 15, №7.-P. 1959-1967.

165. Tumor suppresser gene p53 expression in premalignant lesions and gastric carcinoma prognostic value Text. / Z. Vukobrat-Bijedic, S. Radovic, A. Husic-Selimovic et al. // Bosn. J. Basic. Med. Sci. - 2007. - Vol. 7, № l.-P. 7-10.

166. Unclassified mucin phenotype of gastric adenocarcinoma exhibits the highest invasiveness Text. / H.S. Han, S.Y. Lee, K.Y. Lee et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2009. - Vol. 24, № 4. - P. 658-666.

167. Vascular Endothelial Growth Factor С Stimulates Progression of Human Gastric Cancer via Both Autocrine and Paracrine Mechanisms Text. / M. Kodama, Y. Kitadai, M. Tanaka et al. // Clin. Cancer Res. 2008. -Vol. 14.-P. 7205-7214.

168. Wang, X. Tumor size: a non-neglectable independent prognostic factor for gastric cancer Text. / X. Wang, F. Wan // J. Surg. Oncol. 2008. -Vol. 97, №3.-P. 236-240.

169. Yu, J. A study on the association of histological types and TNM stages Text. / J. Yu, F. Xin // Hepatogastroenterology. 2009. - Vol. 56, № 93. -P. 1219-1221.1. БЛАГОДАРНОСТИ

170. Сердечно благодарю своего Учителя, заведующего кафедрой патологической анатомии, доктора медицинских наук, профессора, Климачева Владимира Васильевича за постоянную поддержку и помощь, без которых не могла быть сделана эта работа.

171. Сердечно благодарен своей семье, жене и родителям, за постоянную духовную поддержку и понимание в процессе становления исследователем.

172. Крайне признателен моим соратникам практическим врачам, научным исследователям Боброву Игорю Петровичу и Авдаляну Ашоту Меружанови-чу за поддержку и необходимую помощь советом.

173. От всей души благодарю Высоцкого Юрия Александровича, заведующего кафедрой нормальной анатомии человека, доктора медицинских наук, профессора, своего первого Наставника, открывшего мне путь в научно-исследовательский мир.