Исследование функциональной активности ГАМК#3А#1-рецептор/Cl#2-#1-ионофорного комплекса на различных экспериментальных моделях эпилептогенеза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат биологических наук Андреев, Андрей Андреевич

• Андреев, Андрей Андреевич
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Андреев, Андрей Андреевич

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1.ГАМКергическая система.

1.1.1. Рецепторы ГАМК.

1.1.2.ГАМКА-рецептор ы.

1.1.3. Изменение физиологической активности ГАМК в зависимости от особенностей субъединичного состава рецепторного комплекса.

1.1.4. Участки связывания в ГАМКА-рецепторе.

1.2. модели формирования эпилептической активности.

1.2.1 .Электростимуляционный киндлинг.

1.2.2. генетическая предрасположенность к эпилепсии (крысы линии WAG/Rij).

1.2.3. Фармакологические модели эпилептизации мозга.

1.2.4. Влияние коразолового киндлинга на ГАМКА-рецепторный комплекс.

1.2.5. Синаптонейросомы.

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Исследование действия коразола in vitro.

2.2. Методика проведения коразолового киндлинга.

2.3. Проведение электростимуляционного киндлинга.

2.4. Приготовление синаптонейросом.

2.5. Методика проведения эксперимента на синаптонейросомах.

2.6. Количественное определение белка.

2.7. Определение статистической достоверности результатов.

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. Влияние однократного введения субсудорожной дозы коразола на функциональную активность ГАМК-рецепторного комплекса.

3.2. Изучение изменения уровня функциональной активности ГАМК-рецепторного комплекса синаптических мембран коры головного мозга крыс в динамике развития коразолового киндлинга.

3.3. Исследование С1" проводимости синаптических мембран коры и гиппокампа крыс подвергнутых электростимуляционному киндлингу.

3.4. Исследование С1" проводимости синаптических мембран коры и гиппокампа крыс линии WAG/Rij, обладающих генетической предрасположенностью к абсансной эпилепсии.

Глава 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование функциональной активности ГАМК#3А#1-рецептор/Cl#2-#1-ионофорного комплекса на различных экспериментальных моделях эпилептогенеза»

Актуальность проблемы. Эпилепсия, согласно определению экспертов ВОЗ (Женева, 1980), является хроническим заболеванием головного мозга человека, характеризующееся повторными припадками, которые возникают в результате чрезмерных нейронных разрядов и сопровождаются разнообразными клиническими и параклиническими симптомами. Борьба с эпилепсией относится к числу первоочередных задач, так как по данным М. F. Mendez (1995) этим заболеванием страдают от 20 до 40 млн человек (показатель распространенности — 0,68 %). Несмотря на значительные успехи в области терапии различных форм эпилепсии у 25% больных лечение не приводит к успеху (Карлов В.А., 1990; Schmidt, Morselli, 1985). Широкая распространенность, хронически-прогредиентное течение эпилепсии делает ее не только медицинской, но и важной социальной проблемой.

Как известно, в основе эпилептизации нейронов лежит нарушение баланса между тормозными и возбуждающими процессами в сторону преобладания возбуждения (Карлов В.А., 1990; Крыжановский Г.Н., 1980, 2002). Такая ситуация возникает как в результате нарушения тормозных

24* +

ГАМК-ергических механизмов, так и усиленного входа Са и Na (Крыжановский Г.Н., 1983, 1990, 1991; Heinemann, Hamon, 1986). ГАМК-ергическое торможение реализуется при активации ГАМКА-рецептора (ГАМКА-рецептор/СГ~ионофорного комплекса), который представляет собой сложноорганизованный олигомерный протеиновый комплекс, состоящий из субъединиц связывающих ГАМК, бензодиазепины, барбитураты, взаимодействие с которыми приводит к усилению активности всего комплекса и увеличению входа СГ, что приводит к гиперполяризационному торможению нейрона. В связи с этим особое внимания заслуживает вопрос о роли функционального состояния ГАМКА-рецепторного комплекса в развитии хронической эпилептизации мозга. Моделью такой эпилептизации может служить киндлинг - хроническое воздействие либо путем подпороговых электростимуляций мозговых структур, либо путем введения эпилептогенов в субконвульсивных дозах (Крыжановский Г.Н., Карпова М.Н., Панков О.Ю., 1990, 1991; Карпова М.Н. и др., 1992, 1994). Феномен киндлинга заключается в возникновении судорог и увеличении их тяжести при последующих эпилептогенных воздействиях. Снижение функциональной активности ГАМКА-рецепторного комплекса показано при различных формах эпилептической активности и чаще всего с использованием методики регистрации клеточных потенциалов (Merlin L.R., Wong R.K., 1993; Stephens D.N., 1993); существуют единичные работы, выполненные на синаптосомах (Базян А.С., Жулин В.В., Карпова М.Н., 1998, 2001). Преимуществом данной работы является применение в качестве объекта исследований синаптонейросом. Использование синаптонейросом в экспериментальных исследованиях внесло существенный вклад в понимание механизмов синаптической передачи (Swartz, 1985; Hollingsworth Е.В., 1985; Scheetz A.J., 1997) Выполненная нами работа является одной из немногих (Wong, 1984; Harris, 1985; CordaM.G., Georgi M.O., 1991, 1992), в которых функциональная активность ГАМКА-рецепторного комплекса при экспериментальной ч/ эпилептизации определялась по входу СГ в синаптонейросомы. Особенность данной работы заключается также в проведении сравнительного исследования функциональной активности ГАМКА-рецепторного комплекса синаптических мембран головного мозга на различных моделях эпилептической активности и в динамике хронической эпилептизации мозга.

Теоретическое значение. Исследование патогенетических механизмов формирования генерализованных судорожных проявлений эпилептогенеза на различных экспериментальных моделях у животных.

Практическое значение. Практическая значимость выявления состояния ГАМКА-рецептор/СГ-ионофорного комплекса определяется тем, что данный комплекс является эндогенным антиэпилептическим фактором у животных, в частности, обладающих генетической предрасположенностью к эпилепсии. В связи с этим, данное исследование является важным для разработки патогенетической терапии эпилепсии, на основании данных о состоянии С1-проводимости мозга при различных формах эпилептогенеза.

Новизна исследования. Изучение функциональной активности ГАМКд-рецептор/СГ-ионофорного комплекса (играющего одну из ключевых ролей в патогенезе эпилепсии) на различных моделях эпилептогенеза с использованием радио-изотопного метода является одной из первых попыток в области молекулярных исследований эпилепсии. В опытах с однократным введением крысам подпороговых доз коразола выявлено существенное снижение активности ГАМКл-рецептор/СЛ-ионофорного через 15 мин и устранение этого эффекта через 48 ч после инъекции конвульсанта. Этот факт свидетельствует о том, что периодические инъекции коразола не приводят к его накоплению в мозге экспериментальных животных. В опытах по изучению динамики фармакологического киндлинга показан двух-фазный характер изменения функциональной активности ГАМКд-рецепторного комплекса активацию на начальных этапах (5 дней) и ингибирование на конечном этапе (30 дней). При этом уже на начальном этапе фармакологического киндлинга отмечено усиление чувствительности ГАМКл-рецептор/СЛ-ионофорного комплекса к классическим конвульсантам пикротоксину, бикукудлину и коразолу.

Исследование модели электростимуляционного киндлинга выявило активацию ГАМКл-рецептор/СЛ-ионофорного комплекса коры мозга экспериментальных животных и подавление активности этого комплекса в месте электростимуляции (гиппокампе).

У крыс линии WAG/Rij, модели генетически контролируемой абсансной эпилепсии, выявлен более высокий уровень активности ГАМКл-рецепторного комплекса коры головного мозга. Полученные данные свидетельствуют о том, что в основе эпилептогенеза лежат различные механизмы. Снижение функциональной активности ГАМКл-рецептор/Cl-ионофорного комплекса может служить причиной эпилептогенеза только на поздних стадиях фармакологического киндлинга.

Целью нашей работы является изучение на различных моделях эпилептогенеза, а так же на различных этапах коразолового киндлинга функциональной активности ГАМКА-рецептор/СГ-ионофорного комплекса синаптических мембран мозга крыс, который отражает уровень ГАМК-ергического торможения в структурах мозга.

Задачи нашей научной работы.

1. Изучить влияние однократного введения субсудорожной дозы пентилентетразола на функциональную активность ГАМКд-рецептор/СГ-ионофорного комплекса.

2. Определить изменения мусцимол-стимулируемой СГ-проводимости в динамике развития пентилентетразолового киндлинга (после 5, 14 и 30 дней хронического введения пентилентетразола).

3. Изучить функциональную активность ГАМ КА-р ецептор/С Г-ионофорного комплекса синаптических мембран в коре и гиппокампе головного мозга крыс на модели электростимуляционного киндлинга

4. Исследовать функциональную активность ГАМКА-рецептор/СГ-ионофорного комплекса синаптических мембран в коре мозга крыс линии WAG/Rij с генетически детерминированными абсансами.

Основные положения, выносимые на защиту.

1.Изменение функциональной активности ГАМК ГАМКл-рецептор/С1-ионофорного комплекса синаптических мембран коры мозга крыс при проведении пентилентетразолового киндлинга имеет 2-х фазный характер: на начальных этапах киндлинга происходит повышение, а на более поздних этапах - снижение его функциональной активности.

2.Хроническая стимуляция гиппокампа при электростимуляционном киндлинге приводит к повышению функциональной активности ГАМКд-рецептор/СГ-ионофорного комплекса синаптических мембран коры, но к снижению данного показателя в гиппокампе головного мозга крыс.

3. Крысы линии WAG/Rij, с генетической предрасположенностью к эпилепсии, обладают повышенной функциональной активностью ГАМКд-рецептор/СГ-ионофорного комплекса синаптических мембран коры головного мозга.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Андреев, Андрей Андреевич

ВЫВОДЫ

1. Однократное внутрибрюшинное введение субсудорожной дозы пентилентетразола уже спустя 15 минут приводит к подавлению функциональной активности ГАМКА-рецептор/СГ-ионофорного комплекса синаптических мембран коры головного мозга крыс.

2. Эффект подавления ГАМК-ергического торможения корковых нейронов при фармакологическом (пентилентетразоловом) киндлинге не связан с накоплением пентилентетразола в головном мозге, а обусловлен патологическими пластическими изменениями в головном мозге.

3. Чувствительность ГАМКА-рецепторного комплекса синаптических мембран коры головного мозга крыс на начальных этапах развития пентилентетразолового киндлинга (5 системных введений) увеличивается не только к пентилентетразолу, но и к классическим конвульсантам -пикротоксину и бикукуллину.

4. При фармакологическом (пентилентетразоловом) киндлинге, характеризующимся постепенным нарастанием судорожной готовности мозга, функциональная активность ГАМКА-рецептор/СГ-ионофорного комплекса синаптических мембран коры головного мозга крыс повышается на начальных этапах и снижается на конечных этапах формирования повышенной судорожной готовности.

5. Электростимуляционный киндлинг гиппокампа приводит к повышению функциональной активности ГАМКА-рецептор/СГ-ионофорного комплекса синаптических мембран в коре головного мозга крыс и к ее снижению в гиппокампе.

6. Функциональная активность ГАМКА-рецептор/СГ-ионофорного комплекса синаптических мембран коры головного мозга крыс линии WAG/Rij (обладающих генетически детерминированными абсансами) выше, чем у крыс линии Вистар.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Андреев, Андрей Андреевич, 2004 год

1. Андронати С.А., Яворский А.С., Чепелев В.М. Механизмы действия анксиолитических, противосудорожных и снотворных средств // Киев:Наукова думка, 1988.

2. Аничков С. В. Нейрофармакология.- М.: Медицина, 1982.

3. Априкян Г.В., Шагинян В.А., Мкртчян Г.А. Особенности захвата нейромедиаторных а.к. в препаратах головного мозга белых крыс при старении.//Физиол. журнал СССР им. И.М. Сеченова.- 1984.- N1.- С.69-73.

4. Бабминдра В.П. Морфология нервной системы.- JI.: 1985.

5. Базян А.С., Жулин В.В., Карпова М.Н. Свойства бензодиазепиновых рецепторов мозжечка крыс после острых судорог и развития коразолового киндлинга.//Журнал высшей нервной деятельности-1998.-N1.- С. 135-142.

6. Башкатова В.Г., Вицкова Г.Ю., Наркевич В.Б. Содержание оксида азота в коре головного мозга крыс повышается при судорогах, вызванных коразолом.// Нейрохимия.- 1996.- Т.13.- N2.- С.110-115.

7. Биниауришвили Р. Г., Вейн А. М., Гафуров Б. Г., Рахимджанов А. Р. Эпилепсия и функциональные состояния мозга.// -Тбилиси, 1985.

8. Булдакова С.Л., Шандра А.А., Крыжановский Г.Н. Характеристика электрической активности срезов гиппокампа мышей с коразоловым киндлингом// Бюл. эксперим. биол. и мед.- 1985.- N3.- С.272-274.

9. Глебов Р. Н., Карпова М. Н. Роль Са2+ в патогенезе эпилепсии, антагонисты кальция — новый класс антикоивульсантов.// Патологическая физиология и экспериментальная терапия.- 1990.- N3.-С.57-61.

10. Ю.Глебов Р. Н., Крыжановский Г. Н. Молекулярные механизмы патогенеза эпилептической активности // Успехи физиол. наук,- 1983.-T.14.-N1.- С. 102-119.

11. И.Годлевский Л. С., Мазарати А. М., Шандра А. А. Роль черной субстанции в патогенезе эпилептического синдрома//Матер. конф. молодых ученых Варненского Университета. Варна.- 1989.

12. Головенко Н.Я., Зиньковский В.Г., Жук О.В. Эффекторное моделирование действия лигандов ГАМК-рецепторного комплекса: функциональное взаимодействие мусцимола и экзогенных модуляторов комплекса.// Бюл. эксперим. биол. и мед.- 1991.- N6.-С.625-627.

13. Головко А.И. Участие процессов фосфорилирования в регуляции ГАМКергических нейромедиаторных систем. // Успехи физиол. наук.-1999.-N1.-C.3-8.

14. Головко А.И., Бурякова Л.В., Куценко С.А., Свидерский О.А. Молекулярные аспекты функциональной гетерогенности ГАМК-рецепторов.//Успехи фюиол. наук.- 1999.- N1.- С.29-38.

15. Головко А.И., Куценко С.А., Свидерский О.А. Субъединицы ГАМКд-рецепторов и реакции на нейроформакологические вещества.//Экспер. и клин, фармакологии.-1999.-N4.- С.67-71.

16. Головко А.И., Софронов Г.А. Современные взгляды на молекулярную структуру бензодиазепиновых рецепторов //Вестн. Росс. Акад. мед. наук.- 1999.- N7 Р.20-24.

17. П.Горячева Т.В., Глебов Р.Н., Михальская И.Т. Изменение содержания гормонов и пептидов в плазме крови крыс при экспериментальной эпилепсии.// Бюл. эксперим. биол. и мед.- 1988.- N6.- С.670-672.

18. Комиссаров И.В. Механизмы химической чувствительности синаптических мембран. Киев, 1986.

19. Кордзадзе Р.Н., Бутенко О.Б., Пляппсевич Ю.Г. Действие коразола на оборонительное поведение крыс// Бюл. эксперим. биол. и мед.-1992.-N12.- С.614-615.

20. Корншп-Боуден Э. Основы ферментативной кинетики. // М.: 1979.

21. Крыжановский Г Н , Шандра А. А. Изменение судорожной готовности у мышей под влиянием коразола// Фармакология и токсикология.1984.-T.47.-N2.- с. 16-19.

22. Крыжановский Г. Н. Детерминантные структуры в патологии нервной системы.-М.: 1980.

23. Крыжановский Г. Н., Агаджанян Н. А., Торшин В. И., Старых Е. В. Коразоловый киндлинг у крыс с разной устойчивостью к гипоксии.//Бюл. эксперим. биол. и мед.-1991.- N9.- С.240-243.

24. Крыжановский Г. Н., Карпова М. Н., Панков О. Ю. Влияние органических кальциевых антагонистов и магния на развитие коразолового киндлинга // Бюл. экспер. биол. и мед.- 1990.- N 10.- С. 348-350.

25. Крыжановский Г. Н., Шандра А. А, Макулькин Р. Ф. Гиппокамп как детерминантная структура, генерирующая эпилептическую активность при коразоловом киндлинге.// Бюл. эксперим. биол. и мед.- 1985.- N5.-С.527-532.

26. Крыжановский Г. Н., Шандра А. А, Макулькин Р. Ф. и др. Влияние разрушения гиппокампа и хвостатого ядра на развитие эпилептической активности при коразоловом киндлинге//Бюл. эксперим. биол. и мед.1985.-N10.- С. 407-409.

27. Крыжановский Г. Н., Шандра А. А., Годлевский JI. С. Формирование двигательных и эмоциональных расстройств у крыс при ежедневном введении пикротоксина в подпороговой дозе// Бюл. эксперим. биол. и мед.- 1989.-Т. 108.-N7.- С.18-21.

28. Крыжановский Г. Н., Шандра А. А., Годлевский JI. С., Макулькин Р. Ф. Киндлинг как модель формирования эпилептической активности.//Успехи физиол. наук.- 1988.-N4.- С. 12-32.

29. Крыжановский Г.Н., Карпова М.Н., Панков О.Ю. Коразоловый киндлинг у животных с различной чувствительностью к эпилептогену.// Бюл. эксперим. биол. и мед.-1991.-N11.- С. 459-460.

30. Крыжановский Г.Н., Ребров И.Г., Глебов Р.Н. Действие коразола на регуляцию ГАМК-канал-рецепторного комплекса.// Бюлл.эксперим. биол.и мед.-1992.- Т.114.- N 9.- с.249-252.

31. Крыжановский Г.Н., Родина В. И., Крупина Н. А. Эмоционально-поведенческие расстройства у крыс при введении субсудорожных доз коразола.// Бюл. эксперим. биол. и мед.-1991.- N2.- С. 123-125.

32. Крыжановский Г.Н., Твердислова И.Л., Карпова М.Н. Состояние активности транспортной Са-АТФазы синаптических мембран мозга крыс при индуцированной коразолом эпилептической активности//Бюл. эксперим. биол. и мед.- 1987.- N8.- С.21-23.

33. Крыжановский Г.Н., Шандра А.А., Годлевский JI.C. Антиэпилептическая система.//Успехи физиол. наук.- 1992.- т.23.- N 3.-с.53-77.

34. Мартиросян М.А., Овсепян JI. М, Саркисян Л. В. и др.//Качественные и количественные изменения спектра фосфолипидов головного мозга крыс при коразоловых судорогах.// Бюл. эксперим. биол. и мед.-1991.-N1.- С. 7-8.

35. Мац В.Н. Нейроглиальные соотношения в неокортексе при обучении. //№: Наука.- 1994.- с.342-356.

36. Моисеев И. Н. //Нейрохимия.- 1988.- Т. 7.- N 2.- С.264-267.

37. Потапов А.А., Гарина Н.С. Эффекты агонистов и антагонистов ГАМК в центральных структурах обонятельного и зрительного анализаторов карпа// Сенсор. Системы.-1988.- Т. 2.- N 3.- С.255-263.

38. Раевский В.В. Онтогенез медиаторных систем мозга. //М.: 1991.

39. Раевский К.С., Георгиев В.П. Медиаторные аминокислоты.//М.: 1986.

40. Ребров И.Г. Крыжановский Г.Н., Белых Н.П. Действие пикротоксина и бикукуллина на десенситизацию ГАМК-рецептор/С1-ионофорного комплекса.//Бюлл. эксп.биол. и мед.-1994.- т.118.- N 8.- с.160-163.

41. Ребров И.Г., Крыжановский Г.Н., Глебов Р.Н. Пентилентетразол ингибирует транспорт 36С1" через хлорный канал ГАМКА-рецепторного комплекса, но при этом замедляет десенситизацию этого рецепторного комплекса.// Нейрохимия.-1995.- Т. 12.- N3.- с. 19-27.

42. Самойлов М.О., Софронов Г.А., Алексеев М.Г. Влияние коразола на динамику содержания мембранно-связанного кальция в структурах коры головного мозга// Бюл. эксперим. биол. и мед.- 1989.- N1.- С.50-51.

43. Сергеев П.В., Шимановский НЛ. Рецепторы физиологически активных веществ. М., Медицина, 1987.- с.400.

44. Серков Ф.Н. Корковое торможение.//Киев, Наукова думка, 1986.

45. Синицкий В Н Судорожная готовность и механизмы эпилептических припадков Киев, 1976.

46. Сытинский И. А. Гамма-аминомасляная кислота медиатор торможения. Л.: Наука, 1977.

47. Сытинский И.А., Авенирова Е.Л. Система гамма-аминомасляной кислоты головного мозга позвоночных животных различных систематических групп. В кн.Нервная система.- 1967.-Вып.8.- С.73-78.

48. Тупеев И.Р., Бордюков М.М. Состояние антиоксидантной системы при коразоловом киндлинге у крыс.// Бюл. эксперим. биол. и мед.- 1987.-N1.- С.167-169.

49. Шандра А. А., Годлевский Л. С., Крыжановский Г. Н. Влияние пептида дельта-сна на судорожную активность при коразоловом киндлинге.// Бюл. эксперим. биол. и мед.- 1987.-N2.- С.269-271.

50. Шандра А. А., Годлевский Л. С., Семенюк Н. Д. Формирование судорожной готовности у мышей при ежедневном введении коразола в подпороговых дозах//Бюл. эксперим. биол. и мед.- 1983.- Т.95.- N 4.-С.20-22.

51. Adamec R. Е., Stark-Adamec С. Limbic kindling and animal Behaviour: implication for human psychopathology associated with complex partial seizures//Biol. Psychiat.- 1983,- B.18.- N 2.- P.269-293.

52. Adamec R. E., Stark-Adamec C. Limbic hyperfunction and interictal Behavior: models and methods of detection//The limbic system: functional organization and clinical disorders.- N. Y., Raven press.- 1986.- P. 129-145.

53. Amin J., Brooks-Kayal A., Weiss D.S. Two tyrosine residues on the alpha subunit are crucial for benzodiazepine binding and allosteric modulation of gamma-aminobutyric acidA receptors. //Mol. Pharmacol.- 1997.- V.51.-N5.- P.833-841.

54. Anupama A. Comparison of Na-K ATPase activity in rat brain synaptosomes under various conditions //Neurochem.- 1998.- V.33.- N.4.-P.283-286.

55. Araujo F., Tan S., Ruano D. Molecular and pharmacological characterization of native cortical gamma-aminobutyric acidA receptorscontaining both alphal and alpha3 subunits. //J. Biol. Chem.-1996.- V.271.-N44.- P.27902-27911.

56. BarkerJ.L.,David G.O. Benzodiazepine/GABA receptor and chloride channels. Structural and Functional Properties//.- New York, 1986.- P.135-167.

57. Barnes S.J., Pinel J.P. Conditioned effects of kindling//Neurosci. BioBehav. ReV.- 2001.- V.25.- P.745-751.

58. Barrett RJ, Smith RL. Time dependent pentylenetetrazol-like cues subsequent to diazepam administration. Psychopharmacology (Berl). 1988.-V.96.-N2. P. 169-173.

59. Bazemore A.W., Elliot K.A., Florey E. Isolation factor. l//Jour. Neurochem.-1957.- V. 1.- N2.- P.334-339.

60. Belhage В., Damgaard I., Seaderup E. High- and low-affinity GABA-receptors in cultured cerebellar granule cells regulate transmitter release by different mechanism // Neurochem. 1999.- V. 19.- N 4.- P.475-482.

61. Bencsits E., Ebert V., Tretter V. Significant part of native gamma-aminobutyric AcidA receptors containing alpha4 subunits do not contain gamma or delta subunits. //J. Biol. Chem.- 1999.- V.274.- N28.- P. 613-616.

62. Bengzon J., Mohapel P., Ekdahl C.T. Neuronal apoptosis after brief and prolonged seizures// Prog. Brain Res. 2002.- V. 135.- P. 111-119.

63. Bentareha R., Araujo F., Ruano D. Pharmacological properties of the GABA(A) receptor complex from brain regions of (hypoemotional) Roman high- and (hyperemotional) low-avoidance rats. //Eur. J. Pharmacol.- 1998.-V.354.- N1.- P.91-97.

64. Betz H. Neurotransmitter-gated chloride channels in the central nervous system // Horm. and Cell Regul. Paris.- London,1989.- P.127-132.

65. Boileau A.J., Baur R., Sharkey L.M. The relative amount of cRNA coding for gamma2 subunits affects stimulation by benzodiazepines in GABA(A) receptors expressed in Xenopus oocytes. //Neuropharmacology.- 2002 -V.43.-N4.- P.695-700.

66. Bowser D.N., Wagner D.A., Czajkowski C. Altered kinetics and benzodiazepine sensitivity of a GABAA receptor subunit mutation gamma 2(R43Q). found in human epilepsy. //Proc. Nat. Acad. Sci.-U S A, 2002.-V.99.-N23.-P.15170-15175.

67. Bragin A, Wilson CL, Engel J. Increased afterdischarge threshold during kindling in epileptic rats// Exp. Brain Res.- 2002.- V.144.-P.30-37.

68. Buisson A., Lakhmeche N., Verrecchia C. Nitric oxide: an endogenous anticonvulsant substance. Neuroreport. 1993.- V4.-N4.-P.444-446.

69. Burgard E.C., Haas K.F., Macdonald R.L. Channel properties determine the transient activation kinetics of recombinant GABA(A) receptors. //Brain. Res. Mol. Brain. Res.- 1999.- V.73.- N1-2.- P.28-36.

70. Cain D.P. Kindling: Recent Studies and New Dirrections// New York, 1981.- P.49-60.

71. Chen S., Huang X. Benzodiazepine-mediated regulation of alphal, alpha2, betal-3 and gamma2 GABA(A) receptor subunit proteins in the rat brain hippocampus and cortex. // Neuroscience.- 1999.- V.93.- N1.- P. 33-44.

72. Colombo G., Agabio R., Lobina C. Involvement of GABA(A) and GABA(B) receptors in the mediation of discriminative stimulus effects of gamma-hydroxybutyric acid. //Physiol. Behav.- 1998.- V.64.- N3.- P.293-302.

73. Corda M.G., Giorgi O., Longoni B.Decrease in the function of the gamma-fininobutiric acid-coupled chloride channel produced by the repeated administration of pentilentetrazol to rats.// Journal of Neurochemistry.-1990.- V.55.-N4.-P. 1216-1220.

74. Crossman A. R., Walker R. J., Woodruff G. N. Picrotoxin antagonism of y-aminobutyric acid inhibitory responses and synaptic inhibition in the rat substantia nigra.//Brain. J. Pharmacol.- 1973.- V.49.- P.696-698.

75. Crossman A. R., Walker R. J., Woodruff G. N. Problems associated with iontophoretic studies in the caudate nucleus and substantia nigra.// Neuropharmacology.-1974.- V.13.- P.547-552.

76. Curtis D. R., Duggan A. W., Felix D., Johnston G. A. R. GABA, bicuculline and central inhibition. // Nature.- 1970.- V.226.- P. 1222-1224.

77. Dalezios Y., Matsokis N., Valcana T. Interaction between 3H.flunitrazepam and 3H]GABA binding in the cerebellum of reeler mice. //Neurochem. Int.-1995.- V.26.-N1.-P.41-46.

78. Davids E., Hevers W., Damgen K. Organotypic rat cerebellar slice culture as a model to analyze the molecular pharmacology of GABAA receptors.// Eur. Neuropsy chopharmacol. 2002.- V.12.- N3.- P.201-208.

79. Davies M., Bateson A.N., Dunn S.M. Structural requirements for ligand interactions at the benzodiazepine recognition site of the GABA(A) receptor. //J. Neurochem.- 1998.- V.70.- N5.- P.2188-2194.

80. Davies M., Bateson A.N., Dunn S.M.J. Molecular biology of the GABAA receptor: Domains implicated by mutational analysis // Front. Biosci.- 1996.-V.1.-P.214-233.

81. Davies M., Thuynsma R.P., Dunn S.M. Effects of propofol and pentobarbital on ligand binding to GABAA receptors suggest a similar mechanism of action. //Can. J. Physiol. Pharmacol.- 1998.- V.76.- N1.- P.46-52.

82. Davis A.M. Developmental switch in the expression of GABA(A) receptor subunits alpha(l) and alpha(2) in the hypothalamus and limbic system of the rat. //Brain Res. Dev. Brain Res.- 2000.- V.l 19.- N1.- P. 127-138.

83. De Bias A.L. Brain GABAA receptors studied with subunit-specific antibodies.//Mol Neurobiol.- 1996.- V.12.- N1.- P.55-71.

84. De Feudis F. V., Delgado J. M. R., Roth R. H. Content, synthesis and collectability of amino acids in various structures of the brains of rhesus monkeys.//Brain Res.- 1970.- V.18.- P.15-23.

85. De Feudis F.V. Recent studies on the pharmacology of GABA: therapeutic perspectives // Trends Pharmacol. Sci.-1981.- V.2.- N1.- P.6-9.

86. Delgado I. M. R., Sevlano M Evolution of repeated hippocampal seizures in the cat//EEG and Clin. Neurophysiol.-1961.- V.l3.- N4.- P.722-733.

87. Delgado J. M. R., De Feudis F. V., Bellido I. Injections of GABA and glutamate into the amygdalae of awake monkeys.//Com. Behav. Biol.-1971.- V.5.- P.347-357.

88. Dolphin A.C., Huston E. The pharmacology of the GABAe-mediated inhibition of calcium channel currents and transmitter release in cultured rat dorsal root ganglion and celebellar neurones// J. Physiol.-1990.- N422.-P.18.

89. Ducic J.,Caruncho H.J.,Zhu W.J. y-Aminobutyric acid gating of Cl'channels in recombinant GABAA-receptors // J. Pharmacol and Exp. Ther.- 1995.-V.272.-N 1.-P.438-445.

90. Dunning D.D., Hoover C.L., Soltesz I. GABA(A) receptor-mediated miniature postsynaptic currents and alpha-subunit expression in developing cortical neurons. //J. Neurophysiol.- 1999.- V.82.- N6.- P. 3286-3297.

91. Ebert В., Diemer N.H., Krogsgaard Larsen P. Equilibrium binding characteristics of 3H.thiomuscimol. //Neurochem. Int.- 1999.- V.34.- N 5.-P.427-434.

92. Ehlers L., Koob F. Locomotor Behavior folowing kindling of three different brain sites//Brain Res.- 1985.- V.326.- N1.- P.71-81.

93. Elison G. D., Elison M. S. Cotinuous amphetamine intoxication: an animal model of acute psychotic episodes/ZPsychol. Med.- 1983.- V.13.- N 6.-P.751-761.

94. Euler T, Wassle H. Different contributions of GABAA and GABAC receptors to rod and cone bipolar cells in a rat retinal slice preparation.// J. Neurophysiol.- 1998.- V.79.- N3.- P.1384-1395.

95. Fatima-Shad K., Barry P.H. Heterogeneous current responses to GABA and glycine are present in post-natally cultured hippocampal neurons. // Brain Res.- 1995.- V.704.- N2.- P.246-255.

96. Fatima-Shad K., Barry P.H. Rate-theory fitting with the molecular models of GABA- and glycine-gated-receptor channels // Proc. Austral. Physiol, and Pharmacol.- 1995.- V.26.- N1.- P.77.

97. Feigenspan A., Bormann J. GABA-gated CI- channels in the rat retina.//

98. Prog. Retin. Eye Res.- 1998.- V.17.- N1.- P.99-126.

99. Feltz P. y-Aininobutyric acid and a caudato-nigral inhibition. // Can,J. Physiol. Pharmacol.-1971.- V.49.-P.1113-1115.

100. Feng H.J., Faingold C.L. Synaptic plasticity in the pathway from the medial geniculate body to the lateral amygdala is induced by seizure repetition// Brain Res.- 2002.- V.946.- P. 198-205.

101. Fisher J.L., Macdonald R.L. Single channel properties of recombinant GABAA receptors containing gamma 2 or delta subtypes expressed with alpha 1 and beta 3 subtypes in mouse L929 cells.// J. Physiol.- 1997.-V.505.- Pt 2.- P.283-297.

102. Fisher RS, Prince DA. Spike-wave rhythms in cat cortex induced by parenteral penicillin. I.Electroencephalographic features. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1977.- V.42.-N5 P.608-624.

103. Follesa P; Tarantino A; Floris S. Changes in the gene expression of GABAa receptor subunit mRNAs in the septum of rats subjected to pentylenetetrazol-induced kindling.//Brain Res.- 1999. V.70. - N1. - P. 18.

104. Fonnum F., Grofova I., Rinvik E.,et aL. Origin and distribution of glutamate decarboxylase in substantia nigra of the cat.// Brain Res.- 1974.-V.71.- P. 77-92.

105. Galindo A. GABA-picrotoxin interaction in the mammalian central nervous system.// Brain. Res.- 1969. V.14. - P.763-767.

106. Galvez-Ruano E., Aprison M.H., Robertson D.H. Identifying agonistic and antagonistic mechanisms operative at the GABA-receptor // J. Neurosci. Res.- 1995.- V.42.- N 5.- P.666-673.

107. Garant D. S., Gale K. Neuronal mechanisms of anticonvulsive effects mediating by substantia nigra in rats//Adv. in Epileptology. XV Intern. Epilepsy Sympos. N. Y.,Raven press, 1984.- P.31-35.

108. Goddard G. V., Mclntyre D. C., Leech С. K. A permanent change in brain function resulting from daily electrical stimulation//Exp. Neurol. -1969.- V.25.- N 2.- P.305-330.

109. Granja R., Gunnersen D., Wong G. Diazepam enhancement of GABA-gated currents in binary and ternary GABAA receptors: relationship to benzodiazepine binding site density.// J. Mol. Neurosci.- 1997.- N3.1. P. 187-195.

110. Gruen R.J., Elsworth J.D., Roth R.H. Regionally specific alterations in the lowaffinity GABAA-receptor following perinatal exposure to diazepam // Brain Res.- 1990.- V.514.- N1.- P.151-154.

111. Gulledge A.T., Jaffe D.B. Dopamine decreases the excitability of layer V piramidal cells in the rat prefrontal cortex// J. Neurosci.- 1998.-V.18.-P.9139-9151.

112. Haefely W. The biological basis of benzodiazepine actions // J. Psychoactive Drugs.- 1983.- V.15.-N 1-2.- P.19-39.

113. Hamilton B.J., Lennon D.J., Im H.K. Stable expression of cloned rat GABAA receptor subunits in a human kidney cell line.// Neurosci. Lett.-1993.- V.153 N2.-P.206-209.

114. Han D., Yamada K., Senzaki K. Involvement of nitric oxide in pentylenetetrazole-induced kindling in rats.//J. Neurochem.- 2000.- V.74.-N2.- P.792-798.

115. Hannesson D.K., Mohapel P., Corcoran M.E. Dorsal hippocampal kindling selectively impairs spatial learning/short-term memory // Hippocampus.- 2001.- V. 11.-P.275-286.

116. Hattori Т., McGeer P.L., Fiblger H.C., McGeer E. G. On the source of GABA-containing terminals in the substantia nigra. Electron microscopicautoradiographic and biochemical studies.// Brain Res.- 1973.- V. 54.-P.103-114.

117. Hevers W. The diversity of GABAA receptors. Pharmacological and electrophysiological properties of GABAA channel subtypes. // Mol. Neurobiol.-1998.- V.18.-N1.-P.35-86.

118. Ho W.H., Wang S.M., Yin H.S. Regulation of the subcellular distribution and gene expression of GABA(A) receptor by microtubules and microfilaments in cultured brain neurons. // J. Cell. Biochem. 2001.- V.83.-N2.-P.291-303.

119. Hokfelt Т., Ljungdahl A. Autoradiographic identification of cerebral and cerebellar cortical neurons accumulating labeled gamma-aminobutyric acid 3H-GABA.// Exp. Brain Res.- 1972.- V.14.- P.354- 362.

120. Holt R.A., Bateson A.N., Martin I.L. Decreased GABA enhancement of benzodiazepine binding after a single dose of diazepam. // J. Neurochem. -1999.- V.72.- N5.- P.2219-2222.

121. Huang C.L., Larue D.T., Winer J.A. GABAergic organization of the cat medial geniculate body. //J. Сотр. Neurol.- 1999.- V.415.- N3.- P. 368392.

122. Huang Q., He X., Ma C. Pharmacophore/receptor models for GABA(A)/BzR subtypes (alphalbeta3gamma2, alpha5beta3gamma2, andalpha6beta3gamma2) via a comprehensive ligand-mapping approach. //J. Med. Chem- 2000.- V.43.- N1.- P.71-95.

123. Iadarola M. G., Gale K. Substantia nigra: site of anticonvulsive activity mediated by GABA.//Science.- 1982.- V.218.- N 4.578.- P.1237-1240.

124. Iversen L. L., Bloom F. E. Autoradiographic studies of the distribution of 3H-GABA in mammalian CNS.// Experientia.-1971.- V.27.- P.8.

125. Jaskiw G.E., Lipska B.K., Weinberger D.R. The anxiogenic beta-carboline FG-7142 inhibits locomotor exploration similarly in postweanling and adult rats. //Neurosci. Lett.- 2003.- V.346.- N1-2.- P.5-8.

126. Jones M.V., Sahara Y., Dzubay J.A. Defining affinity with the GABAA receptor. //J. Neurosci.- 1998.- V.18.- N21.- P.8590-8604.

127. Kalynchuk L.E., Davis A.C., Gregus A. Hippocampal involvement in the expression of kindling-induced fear in rats// Neurosci. Biobehav.-2001.- V.25.-P. 687-696.

128. Kamphuis W., Wadman W.J., Buijs R.M.The development of changes in hippocampal GABA unmunoreactivity in the rat kindling model of epilepsy: a light microscopic study with GABA antibodies//Neuroscience.-1987.- V.23.- P.433-446.

129. Kanazawa I., Toyokura Y. Topographic study of the distribution of gamma-aminobutyric acid (GABA) in the human substantia nigra.// Brain Res.- 1975.-V. 100.-P.371-381.

130. Kaneko J. Wada I. A; Kimura H. Is the amygdaioid neuron necessary for amygdaloid kindling?//Kindling 2.- N. Y., Raven press, 1981.- P.249-264.

131. Kash T.L., Dizon M.J., Trudell J.R. Charged residues in the beta2 subunit involved in GABAA receptor activation. // J. Biol. Chem.- 2004.-V.279.- N6.-P.4887-93.

132. Khan Z.U., Gutierrez A., De Bias A.L. The alpha 1 and alpha 6 subunits can coexist in the same cerebellar GABAA receptor maintainingtheir individual benzodiazepine-binding specificities.// J. Neurochem.-1996.- V.66.- N2.- P.685-591.

133. Klein R.L., Harris R.A. Regulation of GABAA receptor structure and function by chronic drug treatments in vivo and with stably transfected cells. //Jpn. J. Pharmacol. 1996.- V.70.- N1.- P. 1-15.

134. Krishek B.J., Boss S.J., Smart T.G. Interaction of H+ and Zn2+ on recombinant and native rat neuronal GABAA receptors. //J. Physiol., Lond, 1998.- V.507.- N3.- P.639-652.

135. Krishek B.J., Moss S.J., Smart T.G. Homomeric beta 1 gamma-aminobutyric acid A receptor-ion channels: evaluation of pharmacological and physiological properties. // Mol. Pharmacol.- 1996.- V.49.- N3.- P.494-504.

136. Kuffler S.W., Edwards C. Mechanism of gamma-aminobutyric (GABA) and its relation to synaptic inhibition//J.Neurophysiol.- 1958.-V.21.-N4.-P.589-610.

137. Lameh J., Wang P., Meredith D. Characterization of benzodiazepine receptors in the cerebellum. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry.- 2000 .- N6.- P.979-991.

138. Lan N.C., Chen G. S., Johnson D. Differential effects of 4-chlorodiazepam on expressed human GABAA-receptors // J. Newochem.-1995.- V.64.- N2.- P.684-688.

139. Le Feuvre Y., Flicker D., Leresche N. GABAA receptor-mediated IPSCs in rat thalamic sensory nuclei: patterns of discharge and tonic modulation by GABAB autoreceptors.// J Physiol.- 1997.- V.502.- Pt. 1.- P. 91-104.

140. Leech CK, Mclntyre DC. Kindling rates in inbred mice: an analog to learning? Behav Biol. 1976.- V.16.-N4.-P.439-452.

141. Lu X.Y., Ghasemzadeh M.B., Kalivas P.W. Regional distribution and cellular localization of gamma-aminobutyric acid subtype 1 receptor mRNA in the rat brain. //J. Сотр. Neurol.- 1999.- V.347.- N2.- P.460-472.

142. Luddens H., Korpi E.R. Biological function of GABAA/benzodiazepine receptor heterogeneity.// J. Psychiatr Res.- 1995.-V.29.-N2.-P.77-94.

143. Macdonald R.L., Saxena N.C., Angelotti T.P. Functional expression of recombinant GABAA receptor channels in L929 fibroblasts. //Epilepsy Res. Suppl.- 1996.-N. 12 P. 177-185.

144. Madryga F. G., Goddard G. V. The effects of disconnection of two phases of kindled firontal-cingulate motor seizures//Exp. Neurol.- 1984,-V.86.-N2.-P.240-260.

145. Makela R., Uusi-Oukari M., Homanics G.E. Cerebellar gamma-aminobutyric acid type A receptors: pharmacological subtypes revealed by mutant mouse lines.// Mol. Pharmacol.- 1997.- V.52.- N3. P.380-388.

146. Maru E. Neuronal plasticity associated with learning and epileptic seizures: LTP and KIP// Seishin Shinkeigaku Zasshi.- 2001.- V.103.-P.866-881.

147. Mason C.R., Cooper R.M. A permanent change in convulsive threshold in normal and brain-damaged rats with repeated small doses of pentylenetetrzol.//Epilepsia 1972 V.13 P.663-674.

148. McKernan R.M., Wafford K., Quirk K.The pharmacology of the benzodiazepine site of the GABA-A receptor is dependent on the type of gamma-subunit present. //J. Recept. Signal Transduct. Res.- 1995.- V.15.-N1-4 P.173-183.

149. McNamara I. 0., Galloway M. Т., Rigsbee L. C. Evidence implicating substantia nigra in regulation of kindled threshold //J. Neurosci.- 1984.-V.4.-N9.-P.2410- 2417.

150. Mehta A.K., Ticku M.K. Interaction of pentobarbital and phenobarbital with GABAA-ergic drugs against chemoconvulsants in rats // Pharmacol. Biochem. and Behav.- 1988.- V.30.- N4.- P.995-1000.

151. Miller J 1 , Baimbndge К G , Mody I. Kindling//Ed. Journal. New York.-1986.- P.301-318.

152. Mirski M., McKeon S., Ferrendelli J. Anterior thalamus and substantia nigra: two distinct structures mediating experimental generalized seizures//Brain. Res.- 1986.- V.397.- N 1.- P.377-380.

153. Mohler H., Ehrmann M. L. GABAA-receptor subunits: functional expression and gene localisation. //Mol. Biology.- 1990.- V.5.- P.347-360.

154. Mori K., Iwayama K., Baba H. et al. Stereotaxic VA talamotomy for the control of focal seizures: experimental and clinical studies//Appl. Neurophysiol.- 1982.- V.45.- N2.- P.478-483.

155. Nelson R., Schaffner A.E., Li Y.X. Distribution of GABA(C)-like responses among acutely dissociated rat retinal neurons.// Vis. Neurosci. 1999.- V.16.-N1 p. 179-190.

156. Nielsen M., Honore T. Radiation inactivation of brain 35S.-TBPS binding sites reveals complicated molecular arrangementes of the GABA/benzodiazepine receptor chloride channel complex. //Biochem. Pharmacol.-1985.- V.34.- P.3633-3642.

157. Nusser Z., Sieghart W., Stephenson F.A. The alpha 6 subunit of the GABAA receptor is concentrated in both inhibitory and excitatory synapses on cerebellar granule cells. // J. Neurosci.- 1996,- V.16.- N1.- P.103-114.

158. Okada Y. Fine localizations of GABA and GAD(glutamate decarboxylase) in a single Deiter's neuron significance of the uneven distribution of GABA and GAO in the CNS .//Problems of GABA research .Amsterdam: Excerptal. Med.- 1981.- P.23-29.

159. Paz C., Reygadas E., Fernando-Guardiola A. Amygdala kindling in totally cerebellectomized cats//Exp. Neurol.- 1985.- V.88.- N2,- P.418-424.

160. Pericic D., Jazvinscak M., Mirkovic K. 3H.Flunitrazepam binding to recombinant alphalbeta2gamma2S GABAA receptors stably expressed in HEK 293 cells.// Biomed. Pharmacother.- 2001.- V.55.- N4.- P.221-228.

161. Pignataro L., Lerner A. A., Baranao J.L. Biosynthesis of progesterone derived neurosteroids by developing avian CNS: in vitro effects on the

162. GABAa receptor complex. //Int. J. DeV. Neurosci.- 1998.- V.16.- P.433-441.

163. Post R. M. Behavioral effects of kindling//Adv. Epileptol. XIV Epilepsy Intern. Sym-pos. N. Y., Raven press, 1983.- P.173-180.

164. Post R. M. Progressive changes in Behaviour and seizures following chronic cocaine administration: relationship for kindling. //Cocaine and other stimulants. Adv. Behav. Biol.- N. Y.: Plenum Press, 1977.-V.26.- P. 353-372.

165. Post R. M., Kopanda R. T. Cocaine, kindling and psychosis//Amer. J. Psychiat.- 1976.- V.133.- N6.- P.627-634.

166. Post R.MLidocaine-kindled limbic seizures: Behavioral impIications//Kindling N. Y., Raven press, 1981.- P.149-160.

167. Poulter M.O., Brown L.A. Differential expression of alphal, alpha2, alpha3, and alpha5 GABAA receptor subunits in seizure-prone and seizure-resistant rat models of temporal lobe epilepsy. //J. Neurosci.- 1999.- V.19.-N11.- P.4654-4661.

168. Puia G, Vicini S, Seeburg PH, Costa E. Influence of recombinant gamma-aminobutyric acid-A receptor subunit composition on the action of allosteric modulators of gamma-aminobutyric acid-gated Cl-currents. Mol. Pharmacol. 1991 Jun;39(6):691-6.

169. Quirk K., Whiting P. J., Ragan C.I. Characterisation of delta-subunit containing GABAA receptors from rat brain. //Eur. J. Pharmacol.- 1995.-V.290 N3.- P. 175-181.

170. Quirk K., Gillard N.P., Ragan C.I. et aL y-Aminobutyric acid type receptors in ghe rat brain can contain both y2 and уз subunits, but yi does not exist in combination with another у subunit // Mol. Pharmacol.- 1994.-V.45.-N 6.-P. 1061-1070.

171. Racine R. J. Modification of seizure activity by electrical stimulation.

172. Afterdischarge threshold//EEG and Clin. Neurophysiol.- 1972.- V.32.- N2.-P.263-279.

173. Racine R. Kindling: the first decade.//Neurosurgery. 1978.-V.3.-N2.-P.234-252.

174. Racine R.J., Adams В., Osehobo P. Neural growth, neural damage and neurotrophins in the kindling model of epilepsy// Adv. Exp. Med. Biol.-2002.- V.497.-P.149-170.

175. Raetzman LT, Siegel RE. Immature granule neurons from cerebella of different ages exhibit distinct developmental potentials// J. Neurobiol.-1999.- V.38.- N4.-P.559-570.

176. Randouin G., Natoli M., Privat A. et al Amygdaloid kindling after selective destruction of nigral dopaminergic neurons in rats//EEG and Clin. Neurophysiol.- 1985,- V.61.- N3.- P.55.

177. Renard S., Olivier A., Granger P. Structural elements of the gamma-aminobutyric acid type A receptor conferring subtype selectivity for benzodiazepine site ligands.// J. Biol. Chem.- 1999.- V.274.- N19.- P. 1337013374.

178. Richard W. Molecular biology of GABAa receptors. //FASEB J.-1990.- V.4.- P.1469-1479.

179. Rossler A.S., Ruthrich H., Krug M. Long-lasting potentiation effects induced in rats by kindling with an inverse agonist of the benzodiazepine receptor//Exp. Brain Res. 2002.- V.146.-P.77-85.

180. Sanna E., Garau F., Harris R.A. Novel properties of ho-momeric pi y-aminobutyric acid type A-receptors: Actions of the anestetics propofol and pentobarbital // Mol. Pharmacol.- 1995.- V.49.- N2.- P.213-217.

181. Sato M. Onamoio M. Dopaminergic kindling and electrical kindling/ZKindling 2, N. Y.- Raven press, 1981.- P.105-121.

182. Saxena N.C., Macdonald R.L. Assembly of GABAA-receptor subunits: Role of 5 subunit // J. Neurosci.- 1994.-V.14.- N11.- P.7077-7086.

183. Saxena N.C., Macdonald R.L. Properties of putative cerebellar gamma-aminobutyric acid A receptor isoforms. //Mol. Pharmacol.-1996.-V.49.-N3.-P.567-579.

184. Schmid G., Bonanno G., Raiteri M. Functional evidence for two native GABAA receptor subtypes in adult rat hippocampus and cerebellum.// Neuroscience.- 1996.- V.73.- N3.- P.697-704.

185. Schmoll H, Badan I, Grecksch G, Walker L, Kessler C, Popa-Wagner A Kindling status in sprague-dawley rats induced by pentylenetetrazole: involvement of a critical development period// American Journal of Pathology.-2003.- V.162.-P. 1027-1034.

186. Scholze P., Ebert V., Sieghart W. Affinity of various ligands for GABAA receptors containing alpha 4 beta 3 gamma2, alpha 4 gamma 2, or alpha 1 beta 3 gamma 2 subunits.// Eur. J. Pharmacol.- 1996.- V.304.- N1-3.-P.155-162.

187. Schousboe A., Sonnewald U., Waagepetersen H.S. Differential roles of alanine in GABAergic and glutamatergic neurons. // Neurochem. Int.-2003.- V.43.-N4-5.-P.311-315.

188. Schwartz R.D. The GABAA-receptor-gated ion channel: biochemical and pharmacological studies of structure and function // Biochem. Pharmacol.-1988.- V. 37.- N18.- P.3369-3375.

189. Seeburg P.H., Pritchett D.B., Luddens H. The molecular pharmacology of GABAA-benzodiazepine-receptors //Eur. J. Pharmacol.-1990.- V.183.- N1.- P. 104-105.

190. Simeone T.A., Donevan S.D., Rho J.M. Molecular biology and ontogeny of gamma-aminobutyric acid (GABA) receptors in the mammalian central nervous system. //J. Child. Neurol.- 2003.- V.18.-N1.- P.39-48.

191. Snyder S.H. Neuronal receptors // Annu. ReV. Physiol. Palo Alto (Calif).- 1986.- V.48.-P.461-471.

192. Sperk G., Schwarzer C., Tsunashima K. GABA(A) receptor subunits in the rat hippocampus I: immunocytochemical distribution of 13 subunits. // Neuroscience.-1997.- V.80.- N4.- P.987-1000.

193. Squires R.F., Saederup E. Clozapine and some other antipsychotic drugs may preferentially block the same subset of GABA(A) receptors. //Neurochem. Res.- 1997.- V.22.- N2.- P.151-162.

194. Stephenson F.A. Progress towards the understanding of the GABAa-receptor structure // J. Receptor Res.- 1987.- V. 7.- N 1-4.- P.43-54.

195. Stephenson F.A. Understanding the GABAA-receptor: a chemically gated ion channel // Biochem. J.- 1988.- V.249.- N 1.- P.21-32.

196. Sterman M. B. Shouse M. N. Kindling and sleep: a new direction in the search for mechanism //Kindling 2.- N. Y., Raven press.- 1981.- P. 137148.

197. Stevens J. R, Livermore A. J. Kindling of mesolimbic dopamine system animal model of psychosis// Neurology.- 1978.- V.18.- N1.- P.36-46.

198. Storm-Mathisen J. Accumulation of glutamic acid decarboxylase in the proximal parts of presumed GABA-ergic neurones after axotomy.// Brain Res.- 1975.- V. 87.- P.107-109.

199. Storm-Mathisen J. GABA as a transmitter in the central nervous system of vertebrates. //J. Neural. Transm.- 1974.- V.35.- Suppl.ll.- P.227-253.

200. Sur C., Farrar S.J. Preferential coassembly of alpha4 and delta subunits of the gamma-aminobutyric acidA receptor in rat thalamus. // Mol. Pharmacol.-1999.- V.56.-N1.-P.110-115.

201. Sur C., Quirk K., Dewar D. Rat and human hippocampal alpha5 subunit-containing gamma-aminobutyric AcidA receptors have alpha5 beta3 gamma2 pharmacological characteristics. //Mol. Pharmacol.- 1998.- V.54.-N5.-P.928-933.

202. Tebecis A. K., Hosli L., Haas H. L. Bicuculline and the depression of medullary reticular neurones by GABA and glycine. // Experientia.- 1971.-V.27.-P.548.

203. Teskey G.C., Monfils M.H., VandenBerg P.M., Motor map expansion following repeated cortical and limbic seizures is related to synaptic potentiation//Cerebral Cortex.- 2002.- V.12.- P.98-105.

204. Teuber L., Jensen L.H. Ligands for the benzodiazepine binding site. //Curr. Pharm. Des.- 1999.- V.5.- N5.- P.317-343.

205. Thompson C.L., Stephenson F.A. GABAA-receptor subtypes expressed in cerebellar granule cells: A developmental study // J. Neurochem.- 1994.- V.62.- N 5.- P.2037-2044.

206. Thompson S.A., Whiting P.J., Wafford K.A Differential effects on recombinant GABAA-receptors reveals two distinct binding sites for pentobarbital//Behav. Pharmacol.- 1995.- V.6.-N 1.-P.116.

207. Tietz E.I., Kapur J., Macdonald R.L. Functional GABAA receptor heterogeneity of acutely dissociated hippocampal CA1 pyramidal cells. //J. Neurophysiol- 1999.- V.81.- N4.- P.1575-1586.

208. Timmermann D.B., Westenbroek R.E., Schousboe A. Distribution of high-voltage-activated calcium channels in cultured gamma-aminobutyric acidergic neurons from mouse cerebral cortex. // J. Neurosci. Res.- 2002.-V.67.-N1.-P.48-61.

209. Trepel C., Racine R.J. GABAergic modulation of neocortical long-term potentiation in the freely moving rat. //Synapse.- 2000.- V.35.- N2.-P. 120-128.

210. Turecek R, Trussell LO. Presynaptic glycine receptors enhance transmitter release at a mammalian central synapse. // Nature.- 2001.-V.411.- N6837.- P.587-590.

211. Wada J. A., Salo M., Corcoran M. E. Persistent seizures susceptibility and reccurent spontaneous seizures in kindled cats// Epilepsia.- 1974.-V. 15.- N3.- P.465-478.

212. Wallingford E.Ostdahl R. et al. Optical and pharmacological stimulation of visual cortical neurones.// Nature New. Biol.- 1973.- V.242.-P.210-212.7

213. Whatley V.J., Brozowski S.J., Whiting PJ., Harris R.A. Microtubule depolymerization disaggregates GABAA-receptor clustering and inhibits GABAA-ergic function in stably transfected cells // Behav. Pharmacol. -1995.- V.6.- Suppl. Nl.-P. 118.

214. Wooltorton J.R., Moss S.J., Smart T.G. Pharmacological and physiological characterization of murine homomeric beta3 GABA(A) receptors.//Eur. J. Neurosci.- 1997.- V.9.- N11.- P.2225-2235.

215. Zhang Z.J., Postma Т., Obeng K. The benzodiazepine partial inverse agonist Ro 15-4513 alters anticonvulsant and lethal effects of carbamazepine in amygdala-kindled rats. // Neurosci. Lett.- 2002.- V.329.- N3.- P.253-256.

216. Zhu J.J., Lo F.S. Three GABA receptor-mediated postsynaptic potentials in interneurons in the rat lateral geniculate nucleus. //J. Neurosci., 1999.- V.19.- N14.- P.5721-5730.

217. Zhu Y., Li H., Zhou L. Cellular and molecular guidance of GABAergic neuronal migration from an extracortical origin to the neocortex. //Neuron.- 1999.- V.23.- N3.- P.473-485.