Исследование генотип-обусловленной реакции клеток человека на фитохимическое воздействие тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Альхаддур Азиз

• Альхаддур Азиз
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Альхаддур Азиз

Введение

1 Обзор литературы

1.1 Физиологические и патологические эффекты активных форм 11 кислорода

1.2 Фитохимические вещества: классификация, эффекты воздействия 18 на клетки человека

1.3 Роль генетических факторов в формировании ответной реакции 35 клеток

2 Материал и методы исследования

2.1 Материал исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Приготовление фитохимических экстрактов

2.2.2 Культивирование клеток крови человека

2.2.3 Выделение тотальной РНК

2.2.4 Проведение обратной транскрипции

2.2.5 Выделение ДНК

2.2.6 Проведение полимеразной цепной реакции

2.2.7 Анализ показателей хемилюминесценции

2.3 Статистический анализ ^ ^

3. Результаты исследования и их обсуждение

3.1 Влияние растительных экстрактов на пролиферативную активность 53 культивируемых клеток крови человека

3.2 Влияние растительных экстрактов на уровень свободно- 56 радикальных процессов в клетках человека

3.3 Влияние растительных экстрактов на уровень экспрессии генов 64 антиоксидантных ферментов

3.4 Влияние растительных экстрактов на уровень экспрессии генов 72 цитокинов

3.5 Анализ коэкспрессии генов цитокинов и антиоксидантных 84 ферментов при культивировании клеток крови человека в присутствии растительных экстрактов

3.6 Эффект длительного воздействия растительных экстрактов на 90 культивируемые клетки человека

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список использованных источников

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование генотип-обусловленной реакции клеток человека на фитохимическое воздействие»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы: эукариотические клетки испытывают постоянные разнообразные внешние воздействия, в ответ на которые должна быть сформирована ответная реакция. Одним из вариантов воздействия является поступление в организм фитохимических компонентов, широко используемых в качестве пищевых биодобавок, а также компонентов лекарственных соединений. Фитохимические вещества способны воздействовать на клетки человека благодаря своим антиоксидантным, противовоспалительным, антиапоптотическим свойствам. Большинство предыдущих исследований за последние три десятилетия содержат доказательства взаимодействия между различными фитохимическими веществами и белками клеток человека, участвующими в путях передачи сигнала и влияющими на уровень экспрессии генов (Pham и др., 2020). Натуральные продукты растительного происхождения являются важными ресурсами для открытия и разработки лекарств, включая значительный потенциал в предотвращении развития окислительного стресса, что делает их многообещающими кандидатами для разработки новых лекарственных препаратов в терапии рака и других заболеваний (Asuzu и др., 2022).

Фитохимические вещества представляют собой встречающиеся в природе антиоксиданты (Lee и др., 2017; Manganaris и др., 2018). Мощная антиоксидантная активность может быть связана с наличием в растительных экстрактах различных типов фенольных соединений (Malinski и др., 2021; Yu и др., 2021). В то же время известно, что эффект может изменяться в зависимости от концентрации фитохимических соединений. Большинство фитохимических соединений в низких концентрациях проявляют антиоксидантный эффект, тогда как их высокий уровень индуцирует прооксидантную активность (Lara Gibellini et al., 2015).

Выявлены значительные противовоспалительные свойства различных фитохимических веществ природного происхождения и их регулирующая способность. Например, подобными свойствами обладают экстракты Sal-vía

miltiorrhiza и ягоды черники (Vaccinium spp.) (Rodríguez-Yoldi, 2021; Saleh, Yousef, Abdelnaser, 2021). Фитохимические вещества черники опосредуют воспаление через киназы, такие как протеинкиназа C и митоген-активируемая протеинкиназа. Фитохимические вещества ингибируют эти вышеупомянутые ферменты, изменяя ДНК-связывающие способности факторов транскрипции, таких как ядерный фактор каппа-B (NF-kB). Следовательно, контролируется уровень экспрессии генов-мишеней (IL1, IL2, IL6, TNFa) (Felgus-Lavefve et al., 2021). Другим примером противовоспалительного действия фитопрепаратов является ингибирование высвобождения гистамина при аллергической реакции ( Zhu, Du, Xu, 2018; Felgus-Lavefve et al., 2021).

Полифенолы, флавоноиды, стильбены растительного происхождения обладают способностью ингибировать пролиферацию раковых клеток и вызывать апоптоз и аутофагию (González-Vallinas и др., 2013). Эти соединения также влияют на эффективность работы митохондрий, изменяя активность митохондриальных ферментов (Lara Gibellini et al., 2015).

Различные фитохимические вещества обладают разными механизмами действия; мишенями некоторых из них являются специфические сигнальные пути, другие влияют на метаболизм клетки путем связывания с транскрипционными факторами или посредством эпигенетических механизмов. Большинство предыдущих исследований были посвящены изучению эффектов изолированных фитохимических соединений, не учитывая роль комплексного воздействия всей совокупности соединений растительных экстрактов. Изучение полного экстракта, содержащего более одного фитохимического соединения, дает лучшее представление о синергическом действии соединений друг с другом, когда комплекс фитохимических соединений оказывает специфическое действие. Например, фрукты, богатые полифенолами и особенно эллаговой кислотой и эллагитаннинами, обладают сильными антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, демонстрируя несколько лекарственных действий, связанных с их антиоксидантными и

5

противовоспалительными свойствами. Было обнаружено, что фрукты, содержащие дубильные вещества в высокой концентрации, являются хорошей альтернативной стратегией для предотвращения рака, и это связано с их противовоспалительной активностью (Kim et al., 2016; Danesi, Ferguson, 2017).

Кроме того, большинство работ, как правило, были акцентированы на изучении одного звена клеточного метаболизма Например, экстракт виноградных косточек влияет на окислительный путь (Kumar, Bhoumik, Rizvi, 2020). Не было проведено корреляционного анализа эффектов влияния фитохимических веществ на окислительные и воспалительные процессы в клетках человека для оценки взаимосвязи между ними.

Данные о влиянии веществ растительного происхождения на экспрессию генетического материала человека фрагментарны. Практически отсутствует информация о роли индивидуальных особенностей генома человека в формировании реакции на фитохимические компоненты. В связи с этим исследование генотип-обусловленной реакции клеток на воздействие веществ растительного происхождения является актуальным.

Цель работы. Исследовать генотип-обусловленные реакции клеток человека на воздействие растительных экстрактов.

Задачи исследования.

1. Определить влияние фитохимических веществ на уровень свободно-радикальных процессов в клетках в зависимости от генотипа по полиморфным вариантам генов антиоксидантов.

2. Оценить уровень транскрипции генов антиоксидантной системы в условиях культивирования клеток человека в присутствии растительных экстрактов.

3. Оценить уровень транскрипции генов цитокинов в условиях культивирования клеток человека в присутствии растительных экстрактов в зависимости от генотипа по полиморфным вариантам генов цитокинов.

4. Провести корреляционный анализ уровня транскрипции генов антиоксидантов и цитокинов в условиях действия растительных экстрактов.

5. Исследовать влияние фитохимических веществ на длину теломер в клетках человека.

Научная новизна работы. Впервые выявлена связь между уровнем свободных радикалов в культуре клеток человека после добавления экстракта виноградных косточек и генотипом клеток по полиморфизму Ala16Val SOD2.

Впервые показано, что при действии экстракта граната уровень транскрипции гена NFELE2 положительно коррелирует со значениями быстрой вспышки люминол-зависимой хемилюминесценции. При этом содержание мРНК гена NFE2L2 связано с уровнем мРНК гена JUN. При действии экстракта виноградных косточек выявлена зависимость между уровнем транскрипции генов SOD1 и JUN.

Впервые показано, что экстракт граната (2,4%) снижает уровень транскрипции гена ^1Ь. Эффект действия экстракта чеснока на уровень транскрипции гена ^1Ь зависит от генотипа клеток по полиморфизму -31T>C гена ^1Ь. Экстракт виноградных косточек индуцирует снижение уровня транскрипции гена ^6 и повышение уровня транскрипции гена ^10.

Впервые установлено, что уровень транскрипции гена SOD1 отрицательно коррелирует с уровнем транскрипции провоспалительного цитокина при

добавлении в среду для культивирования клеток крови человека экстракта виноградных косточек. Выявлена положительная корреляция между экспрессией генов NFE2L2 и ^10 после добавления экстракта граната.

Впервые показано, что культивирование клеток человека в присутствии экстракта виноградных косточек в течение 216 часов (9 дней) индуцирует увеличение относительной длины теломерной ДНК.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Экстракт граната проявляет антиоксидантный эффект, экстракты виноградных косточек и чеснока - прооксидантные свойства. Уровень прооксидантного эффекта воздействия растительного экстракта может определяться особенностями генотипа клеток человека по полиморфным вариантам генов антиоксидантной системы.

2. Экстракты граната и виноградных косточек оказывают влияние на уровень транскрипции генов NFE2L2, JUN, SOD1. Однако эффект воздействия зависит от концентрации растительного экстракта, а также определяется индивидуальными генотипическими особенностями клеток человека.

3. Растительные экстракты снижают уровень транскрипции генов провоспалительных цитокинов (IL1b, IL6) и повышают уровень транскрипции гена противовоспалительного цитокина IL10.

4. При культивировании клеток крови человека в присутствии растительных экстрактов наблюдается сопряженность транскрипции генов цитокинов и антиоксидантов.

5. Растительные экстракты способны оказывать влияние на длину теломерных участков ДНК в клетках человека.

Научно-практическое значение. В результате исследования получены новые данные о влиянии растительных соединений на генетическом уровне, а Результаты исследования могут быть использованы для разработки индивидуальных терапевтических схем применения лекарственных препаратов на основе растительного материала; могут быть востребованы медицинскими и фармацевтическими организациями для создания баз данных новых соединений, потенциально пригодных для использования в молекулярной терапии. При этом растительные препараты способны изменять уровни АФК и уровни воспалительных факторов (цитокинов) в зависимости от полиморфизма генотипа. Эти данные были

использованы для изучения взаимодействия между этими факторами и длиной теломер после воздействия растительных соединений для формирования базы данных, которая впоследствии позволит ученым разрабатывать растительные препараты, способные поддерживать жизнеспособность клеток, а также возможность непрерывного клеточного обновления и возможность их контроля опасаясь превратить их в раковые клетки.

Апробация работы. Полученные данные в рамках диссертационного исследования были доложены на VIII научно-практической конференции с международным участием «Генетика - фундаментальная основа инноваций в медицине и селекции» (г. Ростов-на-Дону, 26-29 сентября 2019 г.), Конференция сирийских ученых-экспатриантов (Towards Knowledge Economy: The Role of Syrian Researchers at Home and Abroad) , состоявшаяся в Дамаске (11-13 августа 2020 г.), Международной конференции Европейского общества по генетике человека «EUROPIAN SOCIETY OF HUMAN GENETICS» (28-31 августа 2021 г.), Конференция сирийских ученых-экспатриантов (Towards Knowledge Economy: The Role of Syrian Researchers at Home and Abroad) , состоявшаяся в Дамаске (26-28 июля 2021 г.).

Личное участие автора. Цель исследования, задачи исследования, а также план проведения исследовательских работ были определены лично автором. Для проведения исследования был освоен ряд методик получения растительных экстрактов, культивирования клеток человека, молекулярно-генетического и биохимического анализа показателей культуральной жидкости и культивируемых клеток. Все представленные в диссертации результаты были получены лично автором. Лично автором были сформулированы выводы и практические рекомендации. Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 работы, все в периодических изданиях, рекомендованных ВАК, 3 публикации включены в базу данных Scopus,1публикации в базу данных ВАК, 4 тезиса.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов исследования и их

обсуждения, заключения, выводов, списка использованной литературы (240 источников), изложена на 129 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц и 17 рисунков.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Физиологические и патологические эффекты активных форм кислорода

Свободные радикалы представляют собой химические соединения, которые содержат неспаренные электроны. Важнейшими свободными радикалами, образующимися при метаболических реакциях, являются активные формы кислорода (АФК) и активные формы азота (АФА).

К АФК относятся супероксидный анион радикал, гидроксильный радикал, перекись водорода, хлорноватистая кислота, пероксильный радикал и гидропероксильный радикал. Источниками эндогенных АФК являются митохондрии, пероксисомы и активированные макрофагальные клетки. АФК могут (1) генерироваться при облучении ультрафиолетовым излучением, а также рентгеновскими лучами и гамма-лучами; (и), возникать во время реакции, катализируемой металлами переменной валентности; (ш) продуцироваться нейтрофилами, эозинофилами и макрофагами во время воспаления; (гу) а также как побочные продукты катализируемых митохондриальных реакций переноса электронов (Bhattacharya, 2015).

Супероксидный анион-радикал генерируется прямым автоокислением кислорода во время реакции переноса электрона в электрон-транспортной цепи митохондрий. Кроме того, 02^ генерируется ферментативно с помощью ксантиноксидазы и цитохрома Р450 в митохондриях или цитозоле. Обезвреживание супероксид-аниона с образованием пероксида водорода катализируется супероксиддисмутазой (СОД). Перекись водорода (Н2О2) ферментативно восстанавливается до воды с помощью каталазы (в пероксисомах) и глутатионпероксидазы (как в цитозоле, так и в митохондриях). Гидроксильный радикал (ОН ) - наиболее реакционноспособная молекула. ОН образуется в результате радиолиза воды, а также в реакции Н2О2 с ионами железа (в реакции Фентона).

Оксид азота (NO), химический медиатор, генерируемый различными клетками организма (эндотелиальные клетки, нейроны, макрофаги и др.). При реакции с супероксидом образует пероксинитрит (ONOO), который является мощным свободным радикалом.

Хлор / хлорид, высвобождаемый в лейкоцитах, реагирует с супероксидом и образует хлорноватистую кислоту (HOCl), которая проявляет свойства цитотоксического свободного радикала (Rao и др., 2011).

АФК участвуют в биосинтезе молекул, таких как тироксин, простагландин, которые ускоряют процессы развития (Kunwar, Priyadarsini, 2011). Следует отметить, что в клетках щитовидной железы регулирование концентрации H202 имеет решающее значение для синтеза тироксина, так как необходимо катализировать связывание атомов йода с тиреоглобулином. АФК также используются иммунной системой. Например, было показано, что АФК вызывают пролиферацию Т-клеток через активацию NF-Kb (Kunwar, Priyadarsini, 2011). Макрофаги и нейтрофилы генерируют АФК, чтобы убить бактерии, которые они поглощают фагоцитозом. Кроме того, фактор некроза опухоли (TNF-a) опосредует цитотоксичность опухолевых и инфицированных вирусом клеток посредством генерации АФК и индукции апоптоза (Kunwar, Priyadarsini, 2011).

Как правило, низкая концентрация АФК необходима для нормальных физиологических функций, таких как экспрессия генов, рост клеток и защита от инфекции. АФК оказывают свое влияние посредством обратимого окисления активных сайтов в факторах транскрипции, таких как ядерный фактор-каппа В (NF-kB) и активатор-белок-1 (АР-1), что приводит к экспрессии генов и росту клеток (Kunwar, Priyadarsini, 2011). АФК также могут вызывать косвенную индукцию факторов транскрипции путем активации путей передачи сигнала. Одним из примеров молекул сигнальной трансдукции, активируемых АФК, являются активируемые митогеном протеинкиназы (МАПК) (Kunwar, Priyadarsini, 2011).

Эксперименты показали, что PDGF (Фактор роста тромбоцитов) и ЭФР (Эпидермальный фактор роста) могут быстро увеличить выработку АФК через NADPH-оксидазы. Кроме того, АФК необходимы для фосфорилирования зависимого от фактора роста рецептора тирозина (Schieber, Chandel, 2014). Связывание факторов роста, таких как эпидермальный фактор роста, с их рецепторами (такими как EGFR) способствует активации реакций окисления в результате накопления АФК (Chiu, Dawes, 2012). Также было показано, что окислительно-восстановительные процессы играют важную роль в регуляции РНК-полимеразы III у млекопитающих (Gouge и др., 2015). У позвоночных чувствительный к содержанию АФК фактор транскрипции TFIIB2 регулирует образование транскрипционно активного прединициационного комплекса. Это предполагает прямой окислительно-восстановительный контроль ядерной РНК-полимеразы активными формами кислорода. Сложный окислительно-восстановительный контроль клеточного цикла часто объясняется в терминах заданного порогового уровня АФК, необходимого для генерации пролиферации клеток или остановки клеточного цикла (Foyer, Wilson, Wright, 2018).

АФК модулируют ряд редокс-чувствительных сигнальных путей. Хорошо охарактеризованными мишенями являются каталитические остатки Cys тирозинкиназ и митоген-активируемые протеинкиназы (MAP) киназы (протеинтирозинфосфатазы). Окисление их остатков Cys обратимо изменяет ферментативную активность (Tonks, 2005). АФК также вызывают интеграцию клеточных функций путем регуляции сигнальных путей, опосредованных фактором роста (Bhattacharyya и др., 2014).

У млекопитающих пероксидазы на основе тиола, пероксиредоксины (PRXs) и GPX играют важную роль в передаче сигналов АФК. PRX1 индуцируется в макрофагах окисленным липопротеином низкой плотности и функционирует не только как антиоксидант и восстановитель АФК, но и активирует МАРК р38 и повышает выживаемость клеток (Conway, Kinter, 2006). PRX2 блокирует H2O2 и TNF-а-индуцированную активацию NFkB (Conway, Kinter, 2006). Сверхэкспрессия PRX4 также ингибирует выше упомянутое событие (Bhattacharyya и др., 2014).

13

Другой уровень регуляции АФК млекопитающих достигается путем модуляции антиоксидантных систем в процессе, включающем несколько факторов. Семейство транскрипционных факторов класса O (forkhead box (FOXO)) активируется H2O2 и придает устойчивость к окислительному стрессу за счет усиления экспрессии SOD1 (Bhattacharyya и др., 2014). Транскрипционный фактор NRF2 модулирует экспрессию генов, кодирующих детоксифицирующие ферменты и антиоксидантные белки. KEAP1, ингибитор NRF2, помогает удерживать его в цитозоле. Путь NRF2 -KEAP1 направлен на устранение ксенобиотиков и окислителей. Окислительная модификация KEAP1 по остаткам Cys и фосфорилирование NRF2 приводят к высвобождению NRF2 из KEAP1 (Bhattacharyya и др., 2014). Стабилизированный NRF2 транслоцируется в ядро, взаимодействует с различными белками и связывается с ARE-последовательностями, участвующими в активации экспрессии генов, тем самым защищая клетки от повреждения свободными радикалами.

Повреждающие реакции свободных радикалов

Свободные радикалы атакуют все основные классы биомолекул, в основном полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) клеточных мембран. Окислительное повреждение ПНЖК, известное как перекисное окисление липидов, является особенно разрушительным, так как происходит как цепная реакция. Общий процесс перекисного окисления липидов представлен ниже (уравнение (1) - (4)), где LH является целевой ПНЖК, а Rc является инициализирующим, окисляющим радикалом. Окисление ПНЖК генерирует радикал жирной кислоты (Lc) (уравнение (1)), который быстро добавляет кислород с образованием пероксильного радикала жирной кислоты (LOOc, уравнение (2)). Пероксильные радикалы могут дополнительно окислять молекулы ПНЖК и инициировать новые цепные реакции, производя гидропероксиды липидов (LOOH) (уравнения (3) и (4)), которые могут распадаться на другие свободно-радикальные частицы (Satish Balasaheband Dilipkumar, 2015).

LH + Rc/Lc+ RH (1)

Lc+ O2 /LOOc (2)

LOOc+ LH /LOOH + Lc (3)

LOOH / LOc+ LOOc+ aldehydes (4)

Реакционноспособные виды кислорода способны окислять белки. АФК повреждают нуклеиновые кислоты, могут вызывать сшивки ДНК-белок, разрыв цепи и изменение структуры пуриновых и пиридиновых оснований, что приводит к мутациям ДНК.

Считается, что АФК более распространены в митохондриях, чем в ядре, потому что большая часть клеточных АФК продуцируется дыхательной цепью митохондрий в форме супероксида. Однако путь от супероксида к возникновению мутации в ДНК гораздо более сложный (рис. 1).

Гидроксильный радикал, обладающий высокой реакционной способностью, может повреждать различные макромолекулы внутри митохондрий, такие как белки, ДНК и липиды. Это, в свою очередь, может обуславливать повреждение ферментативных комплексов электрон-транспортной цепи митохондрий, что индуцирует увеличение продукции супероксида. Повышенная концентрация супероксидных радикалов, возникающая из-за повреждений митохондриальной ДНК, будет способствовать метаболическому окислительному стрессу, повреждению клеток и нестабильности генома.

Рисунок 1 - Механизм индукции свободными радикалами мутаций в мтДНК. Основными участками производства супероксида (O2*-) являются комплексы дыхательной цепи I и III. В отличие от комплекса I, комплекс III производит супероксид как в матричном, так и в межмембранном пространстве. Супероксид может трансформироваться в H2O2 самопроизвольно или с помощью SOD2. Ни супероксид, ни H2O2 не могут эффективно атаковать ДНК, но с помощью реакции Фентона H2O2 может быть превращена в высокоактивный гидроксильный радикал, ОН*, который может реагировать либо с основаниями, либо с сахарофосфатным остовом ДНК, приводя к нарушению структуры ДНК (Kauppila, Stewart, 2015)

Это, в свою очередь, создает порочный круг производства АФК и повреждения органеллы, что приводит к апоптозу, как показано на (рис. 1).

АФК, вероятно, участвуют как в индукции, так и в стабилизации клеточного старения: несколько исследований показали, что АФК могут ускорять укорочение теломер, непосредственно повреждать ДНК и, таким образом, вызывать старение (Rai и др., 2009) (рис. 2).

Рисунок 2 - Две разные модели, с помощью которых активные формы кислорода могут влиять на клеточное старение. (a) АФК могут вызывать повреждение геномной ДНК и ускорять укорочение теломер, что способствует активации реакции повреждения ДНК (DDR). (b) АФК могут действовать как сигнальные молекулы при старении: было показано, что активация «сигналов старения» приводит к увеличению генерации АФК. (c). Упрощенная модель петли обратной связи, включающая повреждение АФК и ДНК. Раскрытие теломер или общее повреждение ДНК запускает DDR. Генерация АФК приводит к дополнительному повреждению ДНК в геноме. (Correia-Melo, Hewitt, Passos, 2014)

Несколько исследований показали, что клеточное старение характеризуется митохондриальной дисфункцией, способствующей повышению уровня АФК (Correia-Melo, Hewitt, Passos, 2014; Muller и др., 2007). Данные свидетельствуют о том, что активация основных эффекторов DDR (DNA damage response) при старении приводит к повышению уровня АФК.

Активация DDR генотоксическим стрессом приводит к укорочению теломер (Passos и др., 2010). Сверхэкспрессия активированного RAS (Correia-Melo, Hewitt, Passos, 2014), BRAFV600E (Kaplon и др., 2013), р53, р21 и р16 приводит к повышенной

генерации АФК. Эти данные указывают на то, что повышенная концентрация АФК является следствием активации программы старения; АФК могут действовать как сигнальные молекулы во время клеточного старения (Kaplon и др., 2013).

1.2 Фитохимические вещества: классификация, эффекты воздействия на клетки человека

1.2.1 Классификация и общая характеристика фитохимических веществ

Фитохимические вещества являются биологически активными, природными химическими соединениями, которые содержатся в растениях (Velavan, 2015). Они защищают растения от болезней и повреждений, от вредных факторов окружающей среды, таких как загрязнение, стресс, засуха, ультрафиолетовое воздействие и патогенное воздействие, а также вносят вклад в формирование цвета, аромата и вкуса растения. Для человека и животных вещества растительного происхождения проявляют противоопухолевое, антимикробное, антиоксидантное, антидиарейное, обезболивающее и ранозаживляющее действие (Sasidharan и др., 2011).

Фитохимические вещества могут быть классифицированы как терпеноиды, полифенолы, фитостеролы, сераорганические соединения и алкалоиды (Somani и др., 2015).

Терпеноиды: составляют одну из самых больших групп натуральных продуктов, включающих более 40 000 различных соединений (Goto и др., 2010). Терпеноиды подразделяются на несколько классов, такие как монотерпены (например, лимонен, карвон и пиретрины), дитерпены (например, ретинол и ретиноевая кислота), тритерпены (например, урсоловая кислота и бетулиновая кислота) и тетратерпены (Somani и др., 2015).

Полифенолы: являются наиболее часто встречающимися природными

соединениями с фенольными структурными особенностями. Они составляют

большую группу фитохимических веществ с более чем 8000 идентифицированными

соединениями (Ebrahimi, Schluesener, 2012). Они действуют как сильные

18

антиоксиданты (Somani и др., 2015). Богатые источники полифенолов включают фрукты, такие как клубника, малина, черника, вишня, черный виноград; овощи, такие как капуста, бобы, редис и цельные зерна; а также напитки, а именно чай и вино (Somani и др., 2015). Полифенолы были классифицированы как фенольные кислоты (например, ваниловая кислота и феруловая кислота), флавоноиды (например, генистеин, апигенин и кверцетин), стильбены (например, ресвератрол) и изофлавоны (например, генистеин и даидзеин) (Tsao, 2010).

Стилбены - это фитоалексины, встречающиеся в природе в таких съедобных растениях, как виноград. Основными виноградными стильбенами являются цис-резвератрол и транс-резвератрол (3,5,4'-тригидроксистилбен), резвератрол-3-O-ß-D-глюкопиранозид, пицеатаннол (3,4,3', 5'-тетрагидрокси-транс-стильбен) и димеры ресвератрола (виниферины) (Flamini и др., 2013). Ресвератрол (3,5,4'-тригидроксистилбен) является наиболее распространенным стильбеном, встречающимся в природе, и встречается в цис- или транс-конфигурации. Основные диетические источники ресвератрола включают виноград, вино, сою и арахис. Ресвератрол имеет несколько полезных эффектов, таких как противовоспалительное, противоопухолевое, антидиабетическое, нейропротекционное, кардиозащитное действие (Stuart, Robb, 2013).

Флавоноиды. Базовая структура биофлавоноидов состоит из трех колец, двух бензольных колец, которые связаны друг с другом через третье гетероциклическое кислородсодержащее пирановое кольцо. Флавоноиды составляют большую группу разнородных полифенолов, которые содержатся во фруктах, овощах, бобовых, травах, специях, стеблях, цветах и чае, а также в красном вине. Они являются важными компонентами цитрусовых и во многих странах входят в состав здоровой диеты (Davi, Santilli, Patrono, 2010).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Альхаддур Азиз, 2022 год

Список использованных источников

1. Afaq F. Anthocyanin-and hydrolyzable tannin-rich pomegranate fruit extract modulates MAPK and NF-kB pathways and inhibits skin tumorigenesis in CD-1 mice / Afaq F. h gp// Int. J. cancer. 2005. - V. 113. - P. 423-433.- DOI 10.1002/ijc.20587

2. AHL A. Cellular and molecular immunology / AHL A. K. A., Pillai S // 2012.

3. Ahn J. Associations between catalase phenotype and genotype: modification by epidemiologic factors / Ahn J. h gp// Cancer Epidemiol. Prev. Biomarkers. 2006. - V. 15. -P. 1217-1222.- DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-06-0104

4. Akdis M. Interleukins, from 1 to 37, and interferon-y: receptors, functions, and roles in diseases / Akdis M. h gp// J. Allergy Clin. Immunol. 2011. - V. 127. - P. 701-721.- DOI: 10.1016/j.jaci.2010.11.050

5. Akhter N. Oxidative stress induces expression of the toll-like receptors (TLRs) 2 and 4 in the human peripheral blood mononuclear cells: implications for metabolic inflammation / Akhter N. h gp// Cell. Physiol. Biochem. 2019. - V. 53. - P. 1-18.- DOI: 10.33594/000000117

6. Al-Olayan E. Protective effects of pomegranate (Punica granatum) juice on testes against carbon tetrachloride intoxication in rats / Al-Olayan E. M. h gp //BMC Complement. Altern. Med. 2014. - V. 14. - P. 1-9.- DOI: 10.1186/1472-6882-14-164

7. Albogami S. Upregulation of Antioxidant Gene Expressions and Enzyme Activity Against Acrylamide-Induced Neurotoxicity in Mice after Grape Seed Extract Treatment / Albogami S// Open Biotechnol. J. 2020. - V. 14.- DOI: 10.2174/1874070702014010023

8. Ali K. Metabolic constituents of grapevine and grape-derived products / Ali K. h gp// Phytochem. Rev. 2010. - V. 9. - P. 357-378.- DOI: 10.1007/s11101-009-9158-0

9. Amic D. Structure-radical scavenging activity relationships of flavonoids / Amic D. h gp //Croat. Chem. acta. 2003. - V. 76. - P. 55-61.- DOI: 10.1016/j.phytochem.2006.07.002

10. Arreola R. Immunomodulation and anti-inflammatory effects of garlic compounds / Arreola R. h gp //J. Immunol. Res. 2015. - V. 2015.- doi: 10.1155/2015/401630

11. Aruoma O. I. Characterization of food antioxidants, illustrated using commercial garlic and ginger preparations / Aruoma O. I. h gp// Food Chem. 1997. - V. 60. - P. 149-156.-DOI:10.1016/s0308-8146(95)00254-5

12. Aslam M. N. Pomegranate as a cosmeceutical source: pomegranate fractions promote proliferation and procollagen synthesis and inhibit matrix metalloproteinase-1 production in human skin cells / Aslam M. N., Lansky E. P., Varani J.//J. Ethnopharmacol. 2006. - V. 103. - P. 311-318.- DOI: 10.1016/j.jep.2005.07.027

13. Asuzu P. C. Cell Culture-Based Assessment of Toxicity and Therapeutics of Phytochemical Antioxidants / Asuzu P. C. h gp// Molecules. 2022. - V. 27. - P. 1087.-DOI: 10.3390/molecules27031087

14. Babusikova E. Association of gene polymorphisms in interleukin 6 in infantile bronchial asthma / Babusikova E. h gp //Arch. Bronconeumol. (English Ed. 2017. - V. 53. - P. 381386.- DOI: 10.1016/j.arbres.2016.09.012

15. Bai S.-K. h gp. P-Carotene inhibits inflammatory gene expression in lipopolysaccharide-stimulated macrophages by suppressing redox-based NF-kB activation / Bai S.-K. h gp //Exp. Mol. Med. 2005. - V. 37. - P. 323-334.- DOI: 10.1038/emm.2005.42

16. Baird L. The cytoprotective role of the Keap1-Nrf2 pathway / Baird L., Dinkova-Kostova A. T// Arch. Toxicol. 2011. - V. 85. - P. 241-272.- DOI: 10.1007/s00204-011-0674-5

17. Banerjee N. Cytotoxicity of pomegranate polyphenolics in breast cancer cells in vitro and vivo: potential role of miRNA-27a and miRNA-155 in cell survival and inflammation / Banerjee N. h gp// Breast Cancer Res. Treat. 2012. - V. 136. - P. 21-34.- doi: 10.1007/s 10549-012-2224-0

18. Baserga R. The biology of cell reproduction. : Harvard University Press, 1985.

19. Bhattacharya S. Reactive oxygen species and cellular defense system / Bhattacharya S// Free radicals in human health and disease. : Springer, 2015. C. 17-29.- DOI:10.1007/978-81-322-2035-0_2

20. Bhattacharyya A. Oxidative stress: an essential factor in the pathogenesis of

105

gastrointestinal mucosal diseases / Bhattacharyya A. h gp// Physiol. Rev. 2014. - V. 94. - P. 329-354.- DOI: 10.1152/physrev.00040.2012

21. Bhinge A.Genetic correction of SOD1 mutant iPSCs reveals ERK and JNK activated AP1 as a driver of neurodegeneration in amyotrophic lateral sclerosis / Bhinge A. h gp// Stem Cell Reports. 2017. - V. 8. - P. 856-869.- DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.02.019

22. Bhullar K. S. Lifespan and healthspan extension by resveratrol / Bhullar K. S., Hubbard B. P// Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Molecular Basis Dis. 2015. - V. 1852. - P. 12091218.- DOI: 10.1016/j.bbadis.2015.01.012

23. Bisht K. Curcumin, resveratrol and flavonoids as anti-inflammatory, cyto-and DNA-protective dietary compounds / Bisht K., Wagner K.-H., Bulmer A. C// Toxicology. 2010. -V. 278. - P. 88-100.- DOI: 10.1016/j.tox.2009.11.008

24. Blagosklonny M. V. An anti-aging drug today: from senescence-promoting genes to anti-aging pill / Blagosklonny M. V// Drug Discov. Today. 2007. - V. 12. - P. 218-224.- DOI: 10.1016/j.drudis.2007.01.004

25. Borek C. Antioxidant health effects of aged garlic extract / Borek C// J. Nutr. 2001. - V. 131. - P. 1010S-1015S.-DOI: 10.1093/jn/131.3.1010S

26. Bouayed J., Bohn T. Exogenous antioxidants—double-edged swords in cellular redox state: health beneficial effects at physiologic doses versus deleterious effects at high doses / Bouayed J., Bohn T //Oxid. Med. Cell. Longev. 2010. - V. 3. - P. 228-237.- doi: 10.4161/oxim.3.4.12858

27. Boulay J.-L. Gene dosage by quantitative real-time PCR / Boulay J.-L. h gp// Biotechniques. 1999. - V. 27. - P. 228-232.- DOI: 10.2144/99272bm03

28. Bradford P. G. Phytosterols as anticancer compounds / radford P. G., Awad A. B//Mol. Nutr. Food Res. 2007. - V. 51. - P. 161-170.- DOI: 10.1002/mnfr.200600164

29. Breitschopf K., Zeiher A. M., Dimmeler S. Pro-atherogenic factors induce telomerase inactivation in endothelial cells through an Akt-dependent mechanism / Breitschopf K., Zeiher A. M., Dimmeler S// FEBS Lett. 2001. - V. 493. - P. 21-25.- DOI: 10.1016/s0014-5793(01)02272-4

30. Brookes A. J. The essence of SNPs / Brookes A. J //Gene. 1999. - V. 234. - P. 177-186.-DOI: 10.1016/s0378-1119(99)00219-x

31. Cavallaro A. Effect of resveratrol on some activities of isolated and in whole blood human neutrophils / Cavallaro A. h gp// Physiol. Res. 2003. - V. 52. - P. 555-562.

32. Cawthon R. M. Telomere measurement by quantitative PCR / Cawthon R. M.// Nucleic Acids Res. 2002. - V. 30. - P. e47-e47.- doi: 10.1093/nar/30.10.e47

33. Chang H.-P. Modulation of cytokine secretion by garlic oil derivatives is associated with suppressed nitric oxide production in stimulated macrophages / Chang H.-P., Huang S.-Y., Chen Y.-H //J. Agric. Food Chem. 2005. - V. 53. - P. 2530-2534.- DOI: 10.1021/jf048601n

34. Charradi K. h gp. Safety evaluation, anti-oxidative and anti-inflammatory effects of subchronically dietary supplemented high dosing grape seed powder (GSP) to healthy rat / Charradi K. h gp //Biomed. Pharmacother. 2018. - V. 107. - P. 534-546.- DOI: 10.1016/j.biopha.2018.08.031

35. Charron C. S. Garlic influences gene expression in vivo and in vitro / Charron C. S., Dawson H. D., Novotny J. A// J. Nutr. 2016. - V. 146. - P. 444S-449S.- DOI: 10.3945/jn.114.202481

36. Chedea V. S. Antioxidant/prooxidant and antibacterial/probacterial effects of a grape seed extract in complex with lipoxygenase / Chedea V. S. h gp //Biomed Res. Int. 2014. - V. 2014.- DOI: 10.1155/2014/313684

37. Chen C. Induction of detoxifying enzymes by garlic organosulfur compounds through transcription factor Nrf2: effect of chemical structure and stress signals / Chen C. h gp// Free Radic. Biol. Med. 2004. - V. 37. - P. 1578-1590.- DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2004.07.021

38. Chen J.-C. Inhibition of iNOS gene expression by quercetin is mediated by the inhibition of IkB kinase, nuclear factor-kappa B and STAT1, and depends on heme oxygenase-1 induction in mouse BV-2 microglia / Chen J.-C. h gp// Eur. J. Pharmacol. 2005. - V. 521. -P. 9-20.- DOI: 10.1016/j.ejphar.2005.08.005

39. Cherng J.-M., Chiang W., Chiang L.-C. Immunomodulatory activities of common

107

vegetables and spices of Umbelliferae and its related coumarins and flavonoids / Cherng J.-M., Chiang W., Chiang L.-C// Food Chem. 2008. - V. 106. - P. 944-950.- DOI 10.1016/j.foodchem.2007.07.005

40. Chibazakura T. h gp. Phosphorylation of Human General Transcription Factors TATA-Binding Protein and Transcription Factor IIB by DNA-Dependent Protein Kinase: Synergistic Stimulation of RNA Polymerase II Basal Transcription In Vitro / Chibazakura T. h gp //Eur. J. Biochem. 1997. - V. 247. - P. 1166-1173.- DOI: 10.1111/j.1432-1033.1997.01166.x

41. Chiu J. Redox control of cell proliferation / Chiu J., Dawes I. W.//Trends Cell Biol. 2012. - V. 22. - P. 592-601.- DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.03.047

42. Chu Y.-L. Allicin induces anti-human liver cancer cells through the p53 gene modulating apoptosis and autophagy / Chu Y.-L. h gp// J. Agric. Food Chem. 2013. - V. 61. - P. 98399848.- DOI: 10.1021/jf403241s

43. Chuang C.-C. Potential mechanisms by which polyphenol-rich grapes prevent obesity-mediated inflammation and metabolic diseases / Chuang C.-C., McIntosh M. K// Annu. Rev. Nutr. 2011. - V. 31. - P. 155-176.- DOI: 10.1146/annurev-nutr-072610-145149

44. Chuang S.-Y. Natural compounds and aging: between autophagy and inflammasome / Chuang S.-Y., Lin C.-H., Fang J.-Y. // Biomed Res. Int. 2014. - V. 2014.- doi: 10.1155/2014/297293

45. Chung H. Y. Molecular inflammation as an underlying mechanism of the aging process and age-related diseases / Chung H. Y. h gp// J. Dent. Res. 2011. - V. 90. - P. 830-840.-DOI: 10.1177/0022034510387794

46. Cliften P. h gp. Finding functional features in Saccharomyces genomes by phylogenetic footprinting / Cliften P. h gp// Science (80-. ). 2003. - V. 301. - P. 71-76.- DOI: 10.1126/science.1084337

47. Closa D. Oxygen free radicals and the systemic inflammatory response / Closa D., Folch-Puy E. // IUBMB Life. 2004. - V. 56. - P. 185-191.- DOI: 10.1080/15216540410001701642

48. Conway J. P. Dual role of peroxiredoxin I in macrophage-derived foam cells / Conway

108

J. P., Kinter M. //J. Biol. Chem. 2006. - V. 281. - P. 27991-28001.- DOI: 10.1074/jbc.M605026200

49. Correia-Melo C. Telomeres, oxidative stress and inflammatory factors: partners in cellular senescence? / Correia-Melo C., Hewitt G., Passos J. F.// Longev. Heal. 2014. - V. 3. - P. 1-9.- doi: 10.1186/2046-2395-3-1

50. Cunha L. R. Impact of polyphenols in phagocyte functions / Cunha L. R. da, Muniz-Junqueira M. I., Santos Borges T. K. dos //J. Inflamm. Res. 2019. - V. 12. - P. 205.- doi: 10.2147/JIR.S193749

51. Danesi F. Could pomegranate juice help in the control of inflammatory diseases? / Danesi F., Ferguson L. R. //Nutrients. 2017. - V. 9. - P. 958.- DOI: 10.3390/nu9090958

52. Davi G. Nutraceuticals in diabetes and metabolic syndrome / Davi G., Santilli F., Patrono C// Cardiovasc. Ther. 2010. - V. 28. - P. 216-226.- DOI: 10.1111/j.1755-5922.2010.00179.x

53. Davis J. M. Quercetin increases brain and muscle mitochondrial biogenesis and exercise tolerance / Davis J. M. h gp// Am. J. Physiol. Integr. Comp. Physiol. 2009. - V. 296. - P. R1071-R1077.- DOI: 10.1152/ajpregu.90925.2008

54. Denhardt D. Gene expression during the mammalian cell cycle / Denhardt D. T., Edwards D. R., Parfett C. L. J// Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Reviews Cancer. 1986. - V. 865. - P. 83-125.- DOI: 10.1016/0304-419x(86)90024-7

55. Dong M. Aged black garlic extract inhibits HT29 colon cancer cell growth via the PI3K/Akt signaling pathway / Dong M. h gp// Biomed. reports. 2014. - V. 2. - P. 250-254.-DOI: 10.3892/br.2014.226

56. Du L. Pomegranate peel polyphenols inhibits inflammation in LPS-induced RAW264. 7 macrophages via the suppression of TLR4/NF-kB pathway activation / Du L. h gp//Food Nutr. Res. 2019. - V. 63.- doi: 10.29219/fnr.v63.3392

57. Dutton R. A. Update on rehabilitation of patellofemoral pain / Dutton R. A., Khadavi M. J., Fredericson M// Curr. Sports Med. Rep. 2014. - V. 13. - P. 172-178.- DOI: 10.1249/JSR.0000000000000056

58. Ebrahimi A. Natural polyphenols against neurodegenerative disorders: potentials and

109

pitfalls / Ebrahimi A., Schluesener H//Ageing Res. Rev. 2012. - V. 11. - P. 329-345.- DOI: 10.1016/j.arr.2012.01.006

59. El-Omar E. M. Interleukin-1 polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer / El-Omar E. M. h gp //Nature. 2000. - V. 404. - P. 398-402.- DOI: 10.1038/35006081

60. Felgus-Lavefve L. The Effects of Blueberry Phytochemicals on Cell Models of Inflammation and Oxidative Stress / Felgus-Lavefve L. h gp //Adv. Nutr. 2021.- DOI: 10.1093/advances/nmab 137

61. Ferreira V. L. Cytokines and interferons: types and functions / Ferreira V. L. h gp// Autoantibodies and cytokines. 2018. - V. 13.- DOI: 10.5772/intechopen.74550

62. Ferri A. Inflammatory cytokines increase mitochondrial damage in motoneuronal cells expressing mutant SOD1 / Ferri A. h gp //Neurobiol. Dis. 2008. - V. 32. - P. 454-460.- DOI: 10.1016/j.nbd.2008.08.004

63. Fishman D. The effect of novel polymorphisms in the interleukin-6 (IL-6) gene on IL-6 transcription and plasma IL-6 levels, and an association with systemic-onset juvenile chronic arthritis. / Fishman D. h gp// J. Clin. Invest. 1998. - V. 102. - P. 1369-1376.- doi: 10.1172/JCI2629

64. Flamini R. Advanced knowledge of three important classes of grape phenolics: anthocyanins, stilbenes and flavonols / Flamini R. h gp// Int. J. Mol. Sci. 2013. - V. 14. - P. 19651-19669.- doi: 10.3390/ijms141019651

65. Flekac M. Gene polymorphisms of superoxide dismutases and catalase in diabetes mellitus / Flekac M. h gp //BMC Med. Genet. 2008. - V. 9. - P. 1-9.- doi: 10.1186/14712350-9-30

66. Forcina L. Increased circulating levels of interleukin-6 affect the redox balance in skeletal muscle / Forcina L. h gp //Oxid. Med. Cell. Longev. 2019. - V. 2019.-DOI: 10.1155/2019/3018584

67. Foyer C. H. Redox regulation of cell proliferation: Bioinformatics and redox proteomics

approaches to identify redox-sensitive cell cycle regulators / Foyer C. H., Wilson M. H.,

Wright M. H// Free Radic. Biol. Med. 2018. - V. 122. - P. 137-149.- DOI:

110

10.1016/j.freeradbiomed.2018.03.047

68. Fulda S. Cellular stress responses: cell survival and cell death / Fulda S. h gp //Int. J. Cell Biol. 2010. - V. 2010.- DOI: 10.1155/2010/214074

69. García-Lafuente A. Flavonoids as anti-inflammatory agents: implications in cancer and cardiovascular disease / García-Lafuente A. h gp //Inflamm. Res. 2009. - V. 58. - P. 537552.- DOI: 10.1007/s00011-009-0037-3

70. Glade M. J. A glance at... telomeres, oxidative stress, antioxidants, and biological aging / Glade M. J., Meguid M. M// Nutrition. 2015. - V. 31. - P. 1447.- DOI: 10.1016/j.nut.2015.05.018

71. Go?er H. Caffeic acid phenethyl ester (CAPE): correlation of structure and antioxidant properties / Go?er H., Gül?in Í//Int. J. Food Sci. Nutr. 2011. - V. 62. - P. 821-825.- DOI: 10.3109/09637486.2011.585963

72. González-Vallinas M. Dietary phytochemicals in cancer prevention and therapy: a complementary approach with promising perspectives / González-Vallinas M. h gp// Nutr. Rev. 2013. - V. 71. - P. 585-599.- DOI: 10.1111/nure.12051

73. Goto T. Various terpenoids derived from herbal and dietary plants function as PPAR modulators and regulate carbohydrate and lipid metabolism / Goto T. h gp //PPAR Res. 2010. - V. 2010.- doi: 10.1155/2010/483958

74. Gouge J. Redox signaling by the RNA polymerase III TFIIB-related factor Brf2 / Gouge J. h gp// Cell. 2015. - V. 163. - P. 1375-1387.- DOI: 10.1016/j.cell.2015.11.005

75. Grigore A. Plant phenolic compounds as immunomodulatory agents / Grigore A.// Phenolic Compd. Act. London, UK IntechOpen. 2017. - P. 75-98.- DOI: 10.5772/66112

76. Guo T. L. Genistein modulates splenic natural killer cell activity, antibody-forming cell response, and phenotypic marker expression in F0 and F1 generations of Sprague-Dawley rats / Guo T. L. h gp //Toxicol. Appl. Pharmacol. 2002. - V. 181. - P. 219-227.- DOI: 10.1006/taap.2002.9418

77. Haendeler J. Hydrogen peroxide triggers nuclear export of telomerase reverse

transcriptase via Src kinase family-dependent phosphorylation of tyrosine 707 / Haendeler

ill

J. h gp //Mol. Cell. Biol. 2003. - V. 23. - P. 4598-4610.- DOI: 10.1128/MCB.23.13.4598-4610.2003

78. Halliwell B. Free radicals and antioxidants: updating a personal view / Halliwell B //Nutr. Rev. 2012. - V. 70. - P. 257-265.- DOI: 10.1111/j.1753-4887.2012.00476.x

79. Haseeb A. A polyphenol-rich pomegranate fruit extract suppresses NF-kB and IL-6 expression by blocking the activation of IKKP and NIK in primary human chondrocytes / Haseeb A. h gp//Phyther. Res. 2017. - V. 31. - P. 778-782.- doi: 10.1002/ptr.5799

80. Heim K. E., Tagliaferro A. R., Bobilya D. J. Flavonoid antioxidants: chemistry, metabolism and structure-activity relationships / Heim K. E., Tagliaferro A. R., Bobilya D. J// J. Nutr. Biochem. 2002. - V. 13. - P. 572-584.- DOI: 10.1016/s0955-2863(02)00208-5

81. Henriquez-Olguin C. Altered ROS production, NF-kB activation and interleukin-6 gene expression induced by electrical stimulation in dystrophic mdx skeletal muscle cells / Henriquez-Olguin C. h gp// Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Molecular Basis Dis. 2015. - V. 1852. - P. 1410-1419.- DOI: 10.1016/j.bbadis.2015.03.012

82. Horev-Azaria L. Allicin up-regulates cellular glutathione level in vascular endothelial cells / Horev-Azaria L. h gp //Eur. J. Nutr. 2009. - V. 48. - P. 67-74.- DOI: 10.1007/s00394-008-0762-3

83. Howitz K. T. Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan / Howitz K. T. h gp //Nature. 2003. - V. 425. - P. 191-196.- DOI: 10.1038/nature01960

84. Howitz K. T. Xenohormesis: sensing the chemical cues of other species / Howitz K. T., Sinclair D. A //Cell. 2008. - V. 133. - P. 387-391.- doi: 10.1016/j.cell.2008.04.019

85. Huang Y. M. Minor retinal degeneration in Parkinson's disease / Huang Y. M., Yin Z. Q// Med. Hypotheses. 2011. - V. 76. - P. 194-196.- DOI: 10.1016/j.mehy.2010.09.016

86. Hubbard B. P. h gp. Evidence for a common mechanism of SIRT1 regulation by allosteric activators / Hubbard B. P. h gp// Science (80-. ). 2013. - V. 339. - P. 1216-1219.-DOI: 10.1126/science.1231097

87. Hwang J. h gp. SOD1 suppresses pro-inflammatory immune responses by protecting

112

against oxidative stress in colitis / Hwang J. h gp //Redox Biol. 2020. - V. 37. - P. 101760.-DOI: 10.1016/j.redox.2020.101760

88. Iwasaki K. Hemin-mediated regulation of an antioxidant-responsive element of the human ferritin H gene and role of Ref-1 during erythroid differentiation of K562 cells / Iwasaki K. h gp //Mol. Cell. Biol. 2006. - V. 26. - P. 2845-2856.- DOI: 10.1128/MCB.26.7.2845-2856.2006

89. Jan A. T. Dietary flavonoid quercetin and associated health benefits—an overview / Jan A. T. h gp// Food Rev. Int. 2010. - V. 26. - P. 302-317.

90. Jung K.-A.The Nrf2 system as a potential target for the development of indirect antioxidants / Jung K.-A., Kwak M.-K//Molecules. 2010. - V. 15. - P. 7266-7291.- DOI: 10.3390/molecules15107266

91. Kaczmarek L. Expression of cell-cycle-dependent genes in phytohemagglutinin-stimulated human lymphocytes / Kaczmarek L., Calabretta B., Baserga R //Proc. Natl. Acad. Sci. 1985. - V. 82. - P. 5375-5379.- doi: 10.1073/pnas.82.16.5375

92. Kansanen E. The Keap1-Nrf2 pathway: Mechanisms of activation and dysregulation in cancer / Kansanen E. h gp //Redox Biol. 2013. - V. 1. - P. 45-49.- DOI: 10.1016/j.redox.2012.10.001

93. Kaplon J. h gp. A key role for mitochondrial gatekeeper pyruvate dehydrogenase in oncogene-induced senescence / Kaplon J. h gp// Nature. 2013. - V. 498. - P. 109-112.- DOI: 10.1038/nature 12154

94. Kauppila J. H. K. Mitochondrial DNA: Radically free of free-radical driven mutations / Kauppila J. H. K., Stewart J. B// Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Bioenergetics. 2015. - V. 1847. - P. 1354-1361.- DOI: 10.1016/j.bbabio.2015.06.001

95. Kawabata T. Iron coordination by catechol derivative antioxidants / Kawabata T. h gp //Biochem. Pharmacol. 1996. - V. 51. - P. 1569-1577.- DOI: 10.1016/0006-2952(96)00101-3

96. Keiss H.-P. Garlic (Allium sativum L.) modulates cytokine expression in lipopolysaccharide-activated human blood thereby inhibiting NF-kB activity / Keiss H.-P. h

113

gp //J. Nutr. 2003. - V. 133. - P. 2171-2175.- DOI: 10.1093/jn/133.7.2171

97. Keshavarz M. Association of polymorphisms in inflammatory cytokines encoding genes with severe cases of influenza A/H1N1 and B in an Iranian population / Keshavarz M. h gp// Virol. J. 2019. - V. 16. - P. 1-10.- DOI: 10.1186/s12985-019-1187-8

98. Kim H.-H. Galangin attenuates mast cell-mediated allergic inflammation / Kim H.-H., Bae Y., Kim S.-H //Food Chem. Toxicol. 2013. - V. 57. - P. 209-216.- DOI: 10.1016/j.fct.2013.03.015

99. Kim H. Grape seed proanthocyanidin extract inhibits interleukin-17-induced interleukin-6 production via MAPK pathway in human pulmonary epithelial cells / Kim H. h gp //Naunyn. Schmiedebergs. Arch. Pharmacol. 2011. - V. 383. - P. 555-562.- DOI: 10.1007/s00210-011 -0633-y

100. Kim H. Comparison of anti-inflammatory mechanisms of mango (Mangifera Indica L.) and pomegranate (Punica Granatum L.) in a preclinical model of colitis / Kim H. h gp// Mol. Nutr. Food Res. 2016. - V. 60. - P. 1912-1923.- DOI: 10.1002/mnfr.201501008

101. Kim H. G. Phellinus linteus inhibits inflammatory mediators by suppressing redox-based NF-kB and MAPKs activation in lipopolysaccharide-induced RAW 264.7 macrophage / Kim H. G. h gp// J. Ethnopharmacol. 2007. - V. 114. - P. 307-315.- DOI: 10.1016/j.jep.2007.08.011

102. Kim K.-H. uHexane extract of aged black garlic reduces cell proliferation and attenuates the expression of ICAM-1 and VCAM-1 in TNF-a-activated human endometrial stromal cells / Kim K.-H. h gp //Int. J. Mol. Med. 2013. - V. 32. - P. 67-78.- DOI: 10.3892/ijmm.2013.1362

103. Kim K.-M. Differential regulation of NO availability from macrophages and endothelial cells by the garlic component S-allyl cysteine / Kim K.-M. h gp// Free Radic. Biol. Med. 2001. - V. 30. - P. 747-756.- DOI: 10.1016/s0891-5849(01)00460-9

104. Kim Y.-C. Thioredoxin-dependent redox regulation of the antioxidant responsive element (ARE) in electrophile response / Kim Y.-C. h gp //Oncogene. 2003. - V. 22. - P. 1860-1865.- DOI: 10.1038/sj.onc.1206369

105. Kimura R. Cis-acting effect of the IL1B C- 31T polymorphism on IL-ip mRNA expression / Kimura R. h gp//Genes Immun. 2004. - V. 5. - P. 572-575.- DOI: 10.1038/sj.gene.6364128

106. Kinnula V. L.Two functional variants of the superoxide dismutase genes in Finnish families with asthma / Kinnula V. L. h gp// Thorax. 2004. - V. 59. - P. 116-119.- DOI: 10.1136/thorax.2003.005611

107. Kocyigit A. Role of antioxidant phytochemicals in prevention, formation and treatment of cancer / Kocyigit A., Guler E. M., Dikilitas M //React. Oxyg. Species Living Cells. London InterchOpen. 2018. - P. 21-45.- DOI: 10.5772/intechopen.72217

108. Kohle C. Activation of coupled Ah receptor and Nrf2 gene batteries by dietary phytochemicals in relation to chemoprevention / Kohle C., Bock K//Biochem. Pharmacol. 2006. - V. 72. - P. 795-805.- DOI: 10.1016/j.bcp.2006.04.017

109. Koliada A. K. Telomeric aging: mitotic clock or stress indicator? / Koliada A. K., Krasnenkov D. S., Vaiserman A. M.//Front. Genet. 2015. - V. 6. - P. 82.- doi: 10.3389/fgene.2015.00082

110. Kondo H. Blockade of Senescence-associated Microrna-195 in Aged Skeletal Myoblasts Facilitates Reprogramming to Produce Induced Pluripotent Stem Cells / Kondo H. h gp //Circulation. 2015. - V. 132. - P. A11791-A11791.- DOI: 10.1111/acel.12411

111. Krasowska A. The antioxidant activity of BHT and new phenolic compounds PYA and PPA measured by chemiluminescence / Krasowska A. h gp //Cell. Mol. Biol. Lett. 2001. -V. 6. - P. 71-82.

112. Kruk P. A. DNA damage and repair in telomeres: relation to aging / Kruk P. A., Rampino N. J., Bohr V. A.//Proc. Natl. Acad. Sci. 1995. - V. 92. - P. 258-262.- doi: 10.1073/pnas.92.1.258

113. Kumar G. R., Reddy K. P. Reduced nociceptive responses in mice with alloxan induced hyperglycemia after garlic (Allium sativum Linn.) treatment / Kumar G. R., Reddy K// Indian J Exp Biol. 1999.

114. Kumar R. Redox modulating effects of grape juice during aging / Kumar R., Bhoumik

115

S., Rizvi S. I.// J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol. 2020. - V. 31.- DOI: 10.1515/jbcpp-2019-0144

115. Kumar S. IL-1-and TNF-induced bone resorption is mediated by p38 mitogen activated protein kinase / Kumar S. h gp //J. Cell. Physiol. 2001. - V. 187. - P. 294-303.- DOI: 10.1002/jcp.1082

116. Kunwar A. Free radicals, oxidative stress and importance of antioxidants in human health / Kunwar A., Priyadarsini K.// J. Med. Allied Sci. 2011. - V. 1. - P. 53-60.- doi: 10.4103/0973-7847.70902

117. Kurz D. J. Chronic oxidative stress compromises telomere integrity and accelerates the onset of senescence in human endothelial cells / Kurz D. J. h gp// J. Cell Sci. 2004. - V. 117. - P. 2417-2426.- DOI: 10.1242/jcs.01097

118. Kwasnik P. Impact of phytochemicals and plant extracts on viability and proliferation of NK cell line NK-92-a closer look at immunomodulatory properties of goji berries extract in human colon cancer cells / Kwasnik P., Lemieszek M. K., Rzeski W// Ann. Agric. Environ. Med. 2021. - V. 28. - P. 291.- DOI: 10.26444/aaem/133801

119. Labinskyy N.Vascular dysfunction in aging: potential effects of resveratrol, an antiinflammatory phytoestrogen / Labinskyy N. h gp //Curr. Med. Chem. 2006. - V. 13. - P. 989-996.- doi: 10.2174/092986706776360987

120. Lara Gibellini. Natural compounds modulating mitochondrial functions / Lara Gibellini, Elena Bianchini, Sara De Biasi, Milena Nasi, Andrea Cossarizza and M. P //Evidence-Based Complement. Altern. Med. 2015. - V. 2015.- doi: 10.1155/2015/527209

121. Lee M. T. Antioxidant capacity of phytochemicals and their potential effects on oxidative status in animals—A review / Lee M. T. h gp// Asian-Australasian J. Anim. Sci. 2017. - V. 30. - P. 299.- doi: 10.5713/ajas. 16.0438

122. Lee Y. Anticancer activity of S-allylmercapto-L-cysteine on implanted tumor of human gastric cancer cell / Lee Y. h gp //Biol. Pharm. Bull. 2011. - V. 34. - P. 677-681. DOI: 10.1248/bpb.34.677

123. Leonard W. J. Cytokine receptor signaling pathways / Leonard W. J., Lin J.-X.//J.

116

Allergy Clin. Immunol. 2000. - V. 105. - P. 877-888.- DOI: 10.1067/mai.2000.106899

124. Liu Y. Association between catalase gene polymorphisms and risk of chronic hepatitis B, hepatitis B virus-related liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma in Guangxi population: a case-control study / Liu Y. h gp //Medicine (Baltimore). 2015. - V. 94.- doi: 10.1097/MD.0000000000000702

125. Livak K. J. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2- AACT method / Livak K. J., Schmittgen T. D.//methods. 2001. - V. 25. - P. 402408.- DOI: 10.1006/meth.2001.1262

126. Loeser R. F. Mitogen-activated protein kinases as therapeutic targets in osteoarthritis / Loeser R. F., Erickson E. A., Long D. L.//Curr. Opin. Rheumatol. 2008. - V. 20. - P. 581.-doi: 10.1097/BOR.0b013e3283090463

127. Lu M.-F. Where do health benefits of flavonoids come from? Insights from flavonoid targets and their evolutionary history / Lu M.-F., Xiao Z.-T., Zhang H.-Y.// Biochem. Biophys. Res. Commun. 2013. - V. 434. - P. 701-704.- DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.04.035

128. MacKay D. S. Phytosterols in human nutrition: Type, formulation, delivery, and physiological function / MacKay D. S., Jones P. J. H.//Eur. J. Lipid Sci. Technol. 2011. - V. 113. - P. 1427-1432.- DOI: 10.1002/ejlt.201100100

129. Mackenzie G. G. Epicatechin, catechin, and dimeric procyanidins inhibit PMA-induced NF-kB activation at multiple steps in Jurkat T cells / Mackenzie G. G. h gp.//FASEB J. 2004. - V. 18. - P. 167-169.- DOI: 10.1096/fj.03-0402fie

130. Makay B. The interaction of oxidative stress response with cytokines in the thyrotoxic rat: is there a link? / Makay B. h gp.// Mediators Inflamm. 2009. - V. 2009.- doi: 10.1155/2009/391682

131. Maleki M. Stabilization of telomere by the antioxidant property of polyphenols: Anti-aging potential / Maleki M. h gp. //Life Sci. 2020. - P. 118341.- DOI: 10.1016/j.lfs.2020.118341

132. Malekpour-Dehkordi Z. S-Allylcysteine, a garlic compound, increases ABCA1 expression in human THP-1 macrophages / Malekpour-Dehkordi Z. h gp// Phyther. Res.

117

2013. - V. 27. - P. 357-361.- DOI: 10.1002/ptr.4713

133. Malinski M. P. Phytochemical screening, phenolic compounds and antioxidant activity of biomass from Lychnis flos-cuculi L. In vitro cultures and intact plants / Malinski M. P. h gp// Plants. 2021. - V. 10. - P. 206.- DOI: 10.3390/plants10020206

134. Manganaris G. A. Antioxidant phytochemicals in fresh produce: exploitation of genotype variation and advancements in analytical protocols / Manganaris G. A. h gp.// Front. Chem. 2018. - V. 5. - P. 95.- DOI: 10.3389/fchem.2017.00095

135. Martinez-Micaelo N. Procyanidin B2 inhibits inflammasome-mediated IL-1P production in lipopolysaccharide-stimulated macrophages / Martinez-Micaelo N. h gp. // Mol. Nutr. Food Res. 2015. - V. 59. - P. 262-269.- DOI: 10.1002/mnfr.201400370

136. Marzec J. M. Functional polymorphisms in the transcription factor NRF2 in humans increase the risk of acute lung injury / Marzec J. M. h gp// FASEB J. 2007. - V. 21. - P. 2237-2246.- DOI: 10.1096/fj.06-7759com

137. Mastrogiovanni F. Antioxidant and anti-inflammatory effects of pomegranate peel extracts on bovine mammary epithelial cells BME-UV1 / Mastrogiovanni F. h gp.//Nat. Prod. Res. 2020. - V. 34. - P. 1465-1469.- DOI: 10.1080/14786419.2018.1508149

138. Matsuura N. Aged garlic extract inhibits angiogenesis and proliferation of colorectal carcinoma cells / Matsuura N. h gp.// J. Nutr. 2006. - V. 136. - P. 842S-846S.- DOI: 10.1093/jn/136.3.842S

139. Meccariello R. Impact of Polyphenolic-Food on Longevity: An Elixir of Life. An Overview / Meccariello R., D'Angelo S.// Antioxidants. 2021. - V. 10. - P. 507.- doi: 10.3390/antiox10040507

140. Menon S. G. A redox cycle within the cell cycle: ring in the old with the new / Menon S. G., Goswami P. C. //Oncogene. 2007. - V. 26. - P. 1101-1109.- DOI: 10.1038/sj.onc.1209895

141. Miller F. D. Neuronal life and death: an essential role for the p53 family / Miller F. D., Pozniak C. D., Walsh G. S. //Cell Death Differ. 2000. - V. 7. - P. 880-888.- DOI: 10.1038/sj.cdd.4400736

142. Moudi B. Association between IL-10 gene promoter polymorphisms (-592 A/C,-819 T/C,-1082 A/G) and susceptibility to HBV infection in an Iranian population / Moudi B. h gp. // Hepat. Mon. 2016. - V. 16.- DOI: 10.5812/hepatmon.32427

143. Moudi B. Analysis of interleukin-10 gene polymorphisms in patients with chronic periodontitis and healthy controls / Moudi B. h gp //Dent. Res. J. (Isfahan). 2018. - V. 15. -P. 71.- doi: 10.4103/1735-3327.223614

144. Mphahlele R. R. Effect of extraction method on chemical, volatile composition and antioxidant properties of pomegranate juice / Mphahlele R. R. h gp //South African J. Bot. 2016. - V. 103. - P. 135-144.- DOI:10.1016/j.sajb.2015.09.015

145. Muller F. L. Trends in oxidative aging theories / Muller F. L. h gp// Free Radic. Biol. Med. 2007. - V. 43. - P. 477-503.- DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2007.03.034

146. Na H.-K. Modulation of Nrf2-mediated antioxidant and detoxifying enzyme induction by the green tea polyphenol EGCG / Na H.-K., Surh Y.-J.//Food Chem. Toxicol. 2008. - V. 46. - P. 1271-1278.- DOI: 10.1016/j.fct.2007.10.006

147. Nair N. Grape seed extract activates Th1 cells in vitro / Nair N. h gp //Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2002. - V. 9. - P. 470-476.- DOI: 10.1128/cdli.9.2.470-476.2002

148. Nallathambi R. Proanthocyanidin-Rich Grape Seed Extract Reduces Inflammation and Oxidative Stress and Restores Tight Junction Barrier Function in Caco-2 Colon Cells / Nallathambi R. h gp.//Nutrients. 2020. - V. 12. - P. 1623.- DOI: 10.3390/nu12061623

149. Nam N.-H. Naturally occurring NF-kB inhibitors / Nam N.-H.// Mini Rev. Med. Chem. 2006. - V. 6. - P. 945-951.- DOI: 10.2174/138955706777934937

150. Nojima Y. Superoxide dismutases, SOD1 and SOD2, play a distinct role in the fat body during pupation in silkworm Bombyx mori / Nojima Y. h gp //PLoS One. 2015. - V. 10. - P. e0116007.-DOI: 10.1371/journal.pone.0116007

151. Noshita N. Copper/zinc superoxide dismutase attenuates neuronal cell death by preventing extracellular signal-regulated kinase activation after transient focal cerebral ischemia in mice / Noshita N. h gp. // J. Neurosci. 2002. - V. 22. - P. 7923-7930.- DOI: 10.1523/JNEUROSCI.22-18-07923.2002

152. Nussler A. K. Protective role of HO-1 for alcohol-dependent liver damage / Nussler A. K. h gp //Dig. Dis. 2010. - V. 28. - P. 792-798.- DOI: 10.1159/000324287

153. O'Shea J. J. Cytokines and autoimmunity / O'Shea J. J., Ma A., Lipsky P. //Nat. Rev. Immunol. 2002. - V. 2. - P. 37-45.- DOI: 10.1038/nri702-

154. Oikawa S. Site-specific DNA damage at GGG sequence by oxidative stress may accelerate telomere shortening / Oikawa S., Kawanishi S.// FEBS Lett. 1999. - V. 453. - P. 365-368.- DOI: 10.1016/s0014-5793(99)00748-6

155. Oikawa S. Site-specific DNA damage at the GGG sequence by UVA involves acceleration of telomere shortening / Oikawa S., Tada-Oikawa S., Kawanishi S. // Biochemistry. 2001. - V. 40. - P. 4763-4768.- DOI: 10.1021/bi002721g

156. Oliveira M. B. Association between IL1A and IL1B polymorphisms and primary open angle glaucoma in a Brazilian population / Oliveira M. B. h gp //Exp. Biol. Med. 2018. - V. 243. - P. 1083-1091.- DOI: 10.1177/1535370218809709

157. Oshima J. Fundamentals of cell proliferation: control of the cell cycle / Oshima J., Campisi J.// J. Dairy Sci. 1991. - V. 74. - P. 2778-2787.- DOI: 10.3168/jds.S0022-0302(91)78458-0

158. OZDEN F. O. Effects of grape seed extract on periodontal disease: an experimental study in rats / OZDEN F. O. h gp// J. Appl. Oral Sci. 2017. - V. 25. - P. 121-129.- DOI: 10.1590/1678-77572016-0298

159. Panduru N. M. Polymorphism of catalase gene promoter in Romanian patients with diabetic kidney disease and type 1 diabetes / Panduru N. M. h gp //Rom. J. Intern. Med. 2010. - V. 48. - P. 81-88.

160. Park M.-Y. Dietary kaempferol suppresses inflammation of dextran sulfate sodium-induced colitis in mice / Park M.-Y., Ji G. E., Sung M.-K.//Dig. Dis. Sci. 2012. - V. 57. - P. 355-363.- DOI: 10.1007/s10620-011-1883-8

161. Passos J. F. Feedback between p21 and reactive oxygen production is necessary for cell senescence / Passos J. F. h gp// Mol. Syst. Biol. 2010. - V. 6. - P. 347.- doi: 10.1038/msb.2010.5

162. Patel M. D., Thompson P. D. Phytosterols and vascular disease / Patel M. D., Thompson P. D //Atherosclerosis. 2006. - V. 186. - P. 12-19.- DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2005.10.026

163. Perron N. R. A review of the antioxidant mechanisms of polyphenol compounds related to iron binding / Perron N. R., Brumaghim J. L// Cell Biochem. Biophys. 2009. - V. 53. - P. 75-100.- DOI: 10.1007/s12013-009-9043-x

164. Petersen S. Preferential accumulation of single-stranded regions in telomeres of human fibroblasts / Petersen S., Saretzki G., Zglinicki T. von//Exp. Cell Res. 1998. - V. 239. - P. 152-160.- DOI: 10.1006/excr.1997.3893

165. Pham D.-C. Effects of phytochemicals on cellular signaling: reviewing their recent usage approaches / Pham D.-C. h gp// Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2020. - V. 60. - P. 35223546.- DOI: 10.1080/10408398.2019.1699014

166. Piantadosi C. A. Heme oxygenase-1 couples activation of mitochondrial biogenesis to anti-inflammatory cytokine expression / Piantadosi C. A. h gp //J. Biol. Chem. 2011. - V. 286. - P. 16374-16385.- doi: 10.1074/jbc.M110.207738

167. Pistol G. C. Bioactive compounds from dietary whole grape seed meal improved colonic inflammation via inhibition of MAPKs and NF-kB signaling in pigs with DSS induced colitis / Pistol G. C. h gp //J. Funct. Foods. 2020. - V. 66. - P. 103708.- doi: 10.3390/foods10030530

168. Pool-Zobel B. Modulation of xenobiotic metabolising enzymes by anticarcinogens— focus on glutathione S-transferases and their role as targets of dietary chemoprevention in colorectal carcinogenesis / Pool-Zobel B., Veeriah S., Böhmer F.-D// Mutat. Res. Mol. Mech. Mutagen. 2005. - V. 591. - P. 74-92.- DOI: 10.1016/j.mrfmmm.2005.04.020

169. Prasad K. N. Telomere shortening during aging: Attenuation by antioxidants and antiinflammatory agents / Prasad K. N., Wu M., Bondy S. C//Mech. Ageing Dev. 2017. - V. 164. - P. 61-66.- DOI: 10.1016/j.mad.2017.04.004

170. Quan F. Isolation and characterization of the human catalase gene / Quan F. h gp

//Nucleic Acids Res. 1986. - V. 14. - P. 5321-5335.- doi: 10.1093/nar/14.13.5321

121

171. Rai P. Continuous elimination of oxidized nucleotides is necessary to prevent rapid onset of cellular senescence / Rai P. h gp //Proc. Natl. Acad. Sci. 2009. - V. 106. - P. 169174.- DOI: 10.1073/pnas.0809834106

172. Rao P. S. Free radicals and tissue damage: Role of antioxidants / Rao P. S. h gp //Free radicals antioxidants. 2011. - V. 1. - P. 2-7.- doi: 10.4103/0973-7847.70902

173. Reichard J. F. Hepatic stellate cells lack AP-1 responsiveness to electrophiles and phorbol 12-myristate-13-acetate / Reichard J. F., Petersen D. R// Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. - V. 322. - P. 842-853.- DOI: 10.1016/j.bbrc.2004.07.180

174. Rhee D. B. Factors that influence telomeric oxidative base damage and repair by DNA glycosylase OGG1 / Rhee D. B. h gp //DNA Repair (Amst). 2011. - V. 10. - P. 34-44.- DOI: 10.1016/j.dnarep.2010.09.008

175. Rodriguez-Yoldi M. J. Anti-Inflammatory and Antioxidant Properties of Plant Extracts / Rodriguez-Yoldi M. J. // Antioxidants. 2021. T. 10. № 6. C. 921.- doi: 10.3390/antiox10060921

176. Roshchupkin D. I. Luminol-enhanced chemiluminescence of rabbit polymorphonuclear leukocytes: The nature of oxidants that directly cause luminol oxidation / Roshchupkin D. I., Belakina N. S., Murina M. A //Biophysics (Oxf). 2006. - V. 51. - P. 79-86.

177. Saleh H. A. The anti-inflammatory properties of phytochemicals and their effects on epigenetic mechanisms involved in TLR4/NF-KB-mediated inflammation / Saleh H. A., Yousef M. H., Abdelnaser A.//Front. Immunol. 2021. - V. 12.- DOI: 10.3389/fimmu.2021.606069

178. Salehi A. An overview of the effects of polyphenols on cardiac mitochondrial function / Salehi A. h gp//J. Maz. Univ. Med. Sci. 2019. - V. 28. - P. 211-224.

179. Sandelin A. Constrained binding site diversity within families of transcription factors enhances pattern discovery bioinformatics / Sandelin A., Wasserman W. W.//J. Mol. Biol. 2004. - V. 338. - P. 207-215.- DOI: 10.1016/j.jmb.2004.02.048

180. Santangelo C. Polyphenols, intracellular signalling and inflammation / Santangelo C. h

gp// Ann. Super. di sanita. 2007. - V. 43. - P. 394.

122

181. Sarubbo F. Effects of resveratrol and other polyphenols on Sirt1: relevance to brain function during aging / Sarubbo F. h gp //Curr. Neuropharmacol. 2018. - V. 16. - P. 126136.- DOI: 10.2174/1570159X15666170703113212

182. Sasidharan S. Extraction, isolation and characterization of bioactive compounds from plants' extracts / Sasidharan S. h gp //African J. Tradit. Complement. Altern. Med. 2011. -V. 8.

183. Schafer G. The immunomodulation and anti-inflammatory effects of garlic organosulfur compounds in cancer chemoprevention / Schafer G., H Kaschula C.//Anti-Cancer Agents Med. Chem. (Formerly Curr. Med. Chem. Agents). 2014. - V. 14. - P. 233240.- doi: 10.2174/18715206113136660370

184. Schieber M. ROS function in redox signaling and oxidative stress / Schieber M., Chandel N. S.Curr. Biol. 2014. - V. 24. - P. R453-R462.- doi: 10.1016/j.cub.2014.03.034

185. Schneider C. Genes specifically expressed at growth arrest of mammalian cells / Schneider C., King R. M., Philipson L //Cell. 1988. - V. 54. - P. 787-793.- DOI: 10.1016/s0092-8674(88)91065-3

186. Seelinger G. Anti-carcinogenic effects of the flavonoid luteolin / Seelinger G. h gp //Molecules. 2008. - V. 13. - P. 2628-2651.- doi: 10.3390/molecules13102628

187. Shastry B. S. SNPs in disease gene mapping, medicinal drug development and evolution / Shastry B. S// J. Hum. Genet. 2007. - V. 52. - P. 871-880.- DOI: 10.1007/s10038-007-0200-z

188. Shen J. Telomere length, oxidative damage, antioxidants and breast cancer risk / Shen J. h gp //Int. J. cancer. 2009. - V. 124. - P. 1637-1643.- doi: 10.1002/ijc.24105

189. Shimoyama Y. Polymorphisms of Nrf2, an antioxidative gene, are associated with blood pressure in Japanese / Shimoyama Y. h gp //Nagoya J. Med. Sci. 2014. - V. 76. - P. 113.

190. Shin S.-S. HSPA6 augments garlic extract-induced inhibition of proliferation, migration, and invasion of bladder cancer EJ cells; Implication for cell cycle dysregulation, signaling pathway alteration, and transcription factor-associated MMP-9 regulation / Shin

123

S.-S. h gp //PLoS One. 2017. - V. 12. - P. e0171860.- DOI: 10.1371/journal.pone.0171860

191. Shirode A. Antiproliferative effects of pomegranate extract in MCF-7 breast cancer cells are associated with reduced DNA repair gene expression and induction of double strand breaks / Shirode A. B. h gp //Mol. Carcinog. 2014. - V. 53. - P. 458-470.- DOI: 10.1002/mc.21995

192. Siedlinski M. Level and course of FEV 1 in relation to polymorphisms in NFE2L2 and KEAP1 in the general population / Siedlinski M. h gp// Respir. Res. 2009. - V. 10. - P. 112.- DOI: 10.1186/1465-9921-10-73

193. Sims J. E. The IL-1 family: regulators of immunity / Sims J. E., Smith D. E. // Nat. Rev. Immunol. 2010. - V. 10. - P. 89-102.- DOI: 10.1038/nri2691

194. Somani S. J. Phytochemicals and their potential usefulness in inflammatory bowel disease / Somani S. J. h gp// Phyther. Res. 2015. - V. 29. - P. 339-350.- DOI: 10.1002/ptr.5271

195. Soriano F. X. Transcriptional regulation of the AP-1 and Nrf2 target gene sulfiredoxin / Soriano F. X. h gp //Mol. Cells. 2009. - V. 27. - P. 279-282.- DOI: 10.1007/s10059-009-0050-y

196. Stuart J. A. Health effects of resveratrol and its derivatives / Stuart J. A., Robb E. L.//Bioactive polyphenols from wine grapes. : Springer, 2013. C. 9-25.- DOI: 10.1007/978-1-4614-6968-1_2

197. Sugihara N. Anti-and pro-oxidative effects of flavonoids on metal-induced lipid hydroperoxide-dependent lipid peroxidation in cultured hepatocytes loaded with a-linolenic acid / Sugihara N. h gp// Free Radic. Biol. Med. 1999. - V. 27. - P. 1313-1323.- DOI: 10.1016/s0891-5849(99)00167-7

198. Sun W. Pomegranate extract decreases oxidative stress and alleviates mitochondrial impairment by activating AMPK-Nrf2 in hypothalamic paraventricular nucleus of spontaneously hypertensive rats / Sun W. h gp// Sci. Rep. 2016. - V. 6. - P. 34246.- DOI: 10.1038/srep34246

199. Sun Y. V. Comparative analysis of dioxin response elements in human, mouse and rat

124

genomic sequences / Sun Y. V h gp// Nucleic Acids Res. 2004. - V. 32. - P. 4512-4523.-doi: 10.1093/nar/gkh782

200. Suzuki T. Quercetin enhances intestinal barrier function through the assembly of zonnula occludens-2, occludin, and claudin-1 and the expression of claudin-4 in Caco-2 cells / Suzuki T., Hara H// J. Nutr. 2009. - V. 139. - P. 965-974.- DOI: 10.3945/jn.108.100867

201. Szeto Y. T. Protective effect of grape seed extracts on human lymphocytes: A preliminary study / Szeto Y. T. h gp// Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2013. - V. 38. - P. 275279.- DOI: 10.1139/apnm-2012-0296

202. Takahashi T. Proanthocyanidins from grape seeds promote proliferation of mouse hair follicle cells in vitro and convert hair cycle in vivo. / Takahashi T., Kamiya T., Yokoo Y.//Acta Derm. Venereol. 1998. - V. 78.- DOI: 10.1080/000155598442719

203. Takaya K. Validation of the multiple sensor mechanism of the Keap1-Nrf2 system / Takaya K. h gp //Free Radic. Biol. Med. 2012. - V. 53. - P. 817-827.- DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2012.06.023

204. Tao X. Effects of Tripterygium wilfordii hook F extracts on induction of cyclooxygenase 2 activity and prostaglandin E2 production / Tao X. h gp// Arthritis Rheum. Off. J. Am. Coll. Rheumatol. 1998. - V. 41. - P. 130-138.- DOI: 10.1002/1529-0131(199801)41:1<130::AID-ART16>3.0.CO;2-4

205. Tonks N. K. Redox redux: revisiting PTPs and the control of cell signaling / Tonks N. K //Cell. 2005. - V. 121. - P. 667-670.- DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2005.05.016

206. Tsai C.-W. Garlic organosulfur compounds upregulate the expression of the n class of glutathione S-transferase in rat primary hepatocytes / Tsai C.-W. h gp// J. Nutr. 2005. - V. 135. - P. 2560-2565.- DOI: 10.1093/jn/135.11.2560

207. Tsao R. Chemistry and biochemistry of dietary polyphenols / Tsao R// Nutrients. 2010. - V. 2. - P. 1231-1246.- DOI: 10.3390/nu2121231

208. Tsao R. Antioxidant properties in vitro and in vivo: realistic assessments of efficacy of plant extracts / Tsao R., Li H.// Plant Sci. Rev. 2012. - V. 7. - P. 11-13.-DOI: 10.1079/PAVSNNR20127009

209. Turner M. D. Cytokines and chemokines: At the crossroads of cell signalling and inflammatory disease / Turner M. D. h gp //Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Molecular Cell Res. 2014. - V. 1843. - P. 2563-2582.- DOI: 10.1016/j.bbamcr.2014.05.014

210. Tyagi A. Resveratrol selectively induces DNA Damage, independent of Smad4 expression, in its efficacy against human head and neck squamous cell carcinoma / Tyagi A. h gp// Clin. Cancer Res. 2011. - V. 17. - P. 5402-5411.- DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1072

211. Tyagi A. Grape seed extract inhibits EGF-induced and constitutively active mitogenic signaling but activates JNK in human prostate carcinoma DU145 cells: possible role in antiproliferation and apoptosis / Tyagi A., Agarwal R., Agarwal C.//Oncogene. 2003. - V. 22. - P. 1302-1316.- DOI: 10.1038/sj.onc.1206265

212. Vallabhaneni H. Defective repair of oxidative base lesions by the DNA glycosylase Nth1 associates with multiple telomere defects / Vallabhaneni H. h gp// PLoS Genet. 2013.

- V. 9. - P. e1003639. DOI: 10.1371/journal.pgen.1003639

213. Velavan S. Phytochemical techniques-a review / Velavan S.// World J. Sci. Res. 2015.

- V. 1. - P. 80-91.

214. Vickers N. J. Animal communication: when i'm calling you, will you answer too? / Vickers N. J. //Curr. Biol. 2017. - V. 27. - P. R713-R715.- DOI: 10.1016/j.cub.2017.05.064

215. Vladimirov Y. A. Free radicals and cell chemiluminescence / Vladimirov Y. A., Proskurnina E. V.// Biochem. 2009. - V. 74. - P. 1545-1566.- DOI: 10.1134/s0006297909130082

216. Vogel C. F. A. Cross-talk between aryl hydrocarbon receptor and the inflammatory response: a role for nuclear factor-KB / Vogel C. F. A. h gp// J. Biol. Chem. 2014. - V. 289.

- P. 1866-1875.- DOI: 10.1074/jbc.M113.505578

217. Wang H. Dietary grape seed extract ameliorates symptoms of inflammatory bowel disease in IL 10-deficient mice / Wang H. h gp// Mol. Nutr. Food Res. 2013. - V. 57. - P. 2253-2257. DOI: 10.1002/mnfr.201300146

218. Wang S. Novel insights of dietary polyphenols and obesity / Wang S. h gp.// J. Nutr.

126

Biochem. 2014. - V. 25. - P. 1-18.- DOI: 10.1016/j.jnutbio.2013.09.001

219. Wang W., Higuchi C. M., Zhang R. Individual and combinatory effects of soy isoflavones on the in vitro potentiation of lymphocyte activation / Wang W., Higuchi C. M., Zhang R.// Nutr Cancer.-1997.- DOI: 10.1080/01635589709514598

220. Wang X. h gp. Identification of polymorphic antioxidant response elements in the human genome / Wang X. h gp. // Hum. Mol. Genet. 2007. - V. 16. - P. 1188-1200.- DOI: 10.1093/hmg/ddm066

221. Wasserman W. W. Human-mouse genome comparisons to locate regulatory sites / Wasserman W. W. h gp //Nat. Genet. 2000. - V. 26. - P. 225-228.

222. Xanthoudakis S. Redox activation of Fos-Jun DNA binding activity is mediated by a DNA repair enzyme. / Xanthoudakis S. h gp //EMBO J. 1992. - V. 11. - P. 3323-3335.- DOI: 10.1002/j .1460-2075.1992.tb05411 .x

223. Xu P. Genetic polymorphisms of superoxide dismutase 1 are associated with the serum lipid profiles of Han Chinese adults in a sexually dimorphic manner / Xu P. h gp// PLoS One. 2020. - V. 15. - P. e0234716.- DOI: 10.1371/journal.pone.0234716

224. Xu X. Punicalagin inhibits inflammation in LPS-induced RAW264. 7 macrophages via the suppression of TLR4-mediated MAPKs and NF-kB activation / Xu X. h gp //Inflammation. 2014. - V. 37. - P. 956-965.- DOI: 10.1007/s10753-014-9816-2

225. Yamakuchi M. miR-34a repression of SIRT1 regulates apoptosis / Yamakuchi M., Ferlito M., Lowenstein C. J.// Proc. Natl. Acad. Sci. 2008. - V. 105. - P. 13421-13426.- DOI: 10.1073/pnas.0801613105

226. Yamamoto T. Identification of polymorphisms in the promoter region of the human NRF2 gene / Yamamoto T. h gp. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. - V. 321. - P. 72-79.- DOI: 10.1016/j.bbrc.2004.06.112

227. Yang G. Grape seed extract improves epithelial structure and suppresses inflammation in ileum of IL-10-deficient mice / Yang G. h gp.//Food Funct. 2014. - V. 5. - P. 2558-2563.-DOI: 10.1039/c4fo00451 e

228. Yen C.-Y. Concentration effects of grape seed extracts in anti-oral cancer cells

127

involving differential apoptosis, oxidative stress, and DNA damage / Yen C.-Y. h gp //BMC Complement. Altern. Med. 2015. - V. 15. - P. 1-9.- doi: 10.1186/s12906-015-0621-8

229. Yoshino M. Interaction of iron with polyphenolic compounds: application to antioxidant characterization / Yoshino M., Murakami K.//Anal. Biochem. 1998. - V. 257. -P. 40-44. DOI: 10.1006/abio.1997.2522

230. Yu M. Phytochemical and antioxidant analysis of medicinal and food plants towards bioactive food and pharmaceutical resources / Yu M. h gp //Sci. Rep. 2021. - V. 11. - P. 114. DOI: 10.1038/s41598-021-89437-4

231. Yusuf A. Chemical composition, phytochemical and mineral profile of garlic (Allium sativum) / Yusuf A., Fagbuaro S. S., Fajemilehin S. O. K. // J. Biosci. Biotechnol. Discov. 2018. - V. 3. - P. 105-109.- DOI:10.31248/JBBD2018.073

232. Zehsaz F. Interleukin-6 G-174C gene polymorphism and susceptibility to upper respiratory tract infection among endurance athletes / Zehsaz F., Farhangi N., Monfaredan A. //J. Exerc. Sci. Fit. 2014. - V. 12. - P. 15-19.

233. Zeng T. The activation of HO-1/Nrf-2 contributes to the protective effects of diallyl disulfide (DADS) against ethanol-induced oxidative stress / Zeng T. h gp.//Biochim. Biophys. Acta (BBA)-General Subj. 2013. - V. 1830. - P. 4848-4859.- DOI: 10.1016/j.bbagen.2013.06.028

234. Zhang G. Interleukin-10 (IL-10) polymorphisms are associated with IL-10 production and clinical malaria in young children / Zhang G. h gp.//Infect. Immun. 2012. - V. 80. - P. 2316-2322.- doi: 10.1128/IAI.00261-12

235. Zhang H. Dietary polyphenols, oxidative stress and antioxidant and anti-inflammatory effects / Zhang H., Tsao R //Curr. Opin. Food Sci. 2016. - V. 8. - P. 33-42.-DOI:10.1016/j.cofs.2016.02.002

236. Zhang X. Flavonoid apigenin inhibits lipopolysaccharide-induced inflammatory response through multiple mechanisms in macrophages / Zhang X. h gp.//PLoS One. 2014. - V. 9. - P. e107072.- DOI: 10.1371/journal.pone.0107072

237. Zhang Y.-J. Antioxidant phytochemicals for the prevention and treatment of chronic

128

diseases / Zhang Y.-J. и др //Molecules. 2015. - V. 20. - P. 21138-21156.- doi: 10.3390/molecules201219753

238. Zhu F. Anti-inflammatory effects of phytochemicals from fruits, vegetables, and food legumes: A review / Zhu F., Du B., Xu B //Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2018. - V. 58. - P. 1260-1270.- DOI: 10.1080/10408398.2016.1251390

239. Zolotukhin P. и др. Oxidative status interactome map: towards novel approaches in experiment planning, data analysis, diagnostics and therapy / Zolotukhin P. и др //Mol. Biosyst. 2013. - V. 9. - P. 2085-2096.- D0I:10.1039/c3mb70096h

240. А Альхаддур. ВЛИЯНИЕ РАСТИТЕЛЬНЫХ ЭКСТРАКТОВ НА УРОВЕНЬ СВОБОДНО РАДИКАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ В КЛЕТКАХ ЧЕЛОВЕКА / А Альхаддур Е. М.// Авиакосмическая и экологическая медицина. 2021. - V. 55. - P. 6772.- DOI: 10.21687/0233-528X-2021-55-4-67-72.