Исследование гетерофаговой функции клеток печени крыс на модели неспецифического адсорбционного эндоцитоза белка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Пупышев, Александр Борисович

• Пупышев, Александр Борисович
• кандидат биологических наук
• 1983

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Пупышев, Александр Борисович

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Биохимическая классификация типов эндоцитоза. Характеристика неспецифического адсорбционного эндоцитоза.

1.2. Внутриклеточный транспорт эндоцитированных субстратов в лизосомы

1.3. Характеристика катаболической функции гете-ролизосом.

1.4. Механизмы модификации гетерофаговой функции клетки.

Обоснование цели, задач и методов исследования.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Субстраты эндоцитоза и процедуры их введения животным.

2.2. Препаративные процедуры

2.3. Методы определения активности ферментов

2.4. Радиоизотопные методы исследования

2.5. Прочие методы исследования.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Характеристика адсорбционного эндоцитоза альбумина, обработанного формальдегидом, в печени крыс

3.2. Исследование эндогенного расщепления денатурированного альбумина в гетеролизосомах печени крыс.

3.3. Сравнительная характеристика катаболических и физико-химических свойств различных субпопуляций лизосом печени крыс.

3.4. Исследование реакции лизосомального аппарата клеток печени на подавление катаболической функции лизосом сурамином

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование гетерофаговой функции клеток печени крыс на модели неспецифического адсорбционного эндоцитоза белка»

Актуальность исследования. Изучение адсорбционного эндоцито-за субстратов и их дальнейших внутриклеточных превращений является предметом все возрастающего интереса биохимиков, цитологов, иммунологов, фармакологов (Покровский А.А., Тутельян В.А., 1976; Silverstein et al. , 1977). Успехи в понимании механизмов адсорбционного эндоцитоза и функционирования лизосомально-вакуолярного аппарата клетки достигнуты в основном благодаря исследованиям захвата веществ, опосредованного специфическими рецепторами клеточной поверхности, такими как рецепторы иммуноглобулинов, асиало-гликопротеинов, сывороточных липопротеидов и т.д. (Кусень С.И., 1982; McKeever , Spicer , 1980; Ashwe 11, Harford , 1982; Anderson , Kaplan , 1983).

Известно множество субстратов, поглощающихся клетками по механизму неспецифического адсорбционного эндоцитоза, и круг их постоянно расширяется (Саляев Р.К., Романенко А.С., 1979; De Du-ve et al. , 1974; Brown et al. , 1980; Pratten et al. , 1980). Однако природа адсорбции субстратов на клеточной поверхности остается неясной. С другой стороны, важно знать факторы регуляции эндоцитозной активности клетки, в частности, степень зависимости эндоцитоза от перегрузки лизосомального аппарата.

Внимание исследователей привлекают механизмы внутриклеточного транспорта и расщепления эндоцитированных субстратов в лизо-сомах, особенно такого активного з процессах гетерофагоцитоза органа как печень (Маянский Д.Н., 1981; БаЪа , 1970; Kupffer Cells.• , 1977; Liver Sinusoidal Cells , 1982). В изучении ка-таболической функции лизосом становится потребностью переход от использования энзиматической оснащенности этих органелл к прямой характеристике эндогенного расщепления субстратов в живых клетках и изолированных гетеролизосомах. Важное значение для понимания функционирования лизосомального аппарата в норме и патологии приобретает выяснение факторов обеспечения внутрилизосо-мального катаболизма субстратов, роли АТФ, стабильности лизосомальной мембраны, продуктов расщепления субстратов (Mego, 1973а; Dean , Barrett , 1976). В связи с широким использованием лизосо-мотропных препаратов в практике фармакологических и экспериментальных воздействий на клетку (De Duve et al., 1974; Seglen, 1983) представляется актуальным исследование комплекса реакций лизосомального аппарата на экспериментальное подавление его ка-таболической активности.

Цель и задачи исследования. Целью работы явилась биохимическая характеристика неспецифического адсорбционного пиноцитоза белка в печени крыс, субклеточных механизмов вовлечения лизосомального аппарата в гидролиз интернализованного субстрата и установление характерных особенностей катаболической функции лизосом.

Были поставлены следующие задачи:

1. Охарактеризовать процесс захвата и природу связывания Немеченого денатурированного бычьего сывороточного альбумина в печени крыс.

2. Исследовать внутриклеточный транспорт эндоцитированного денатурированного альбумина в печени, активность внутрилизосо-мального расщепления белка в различных субпопуляциях лизосом, охарактеризовать изменение физико-химических свойств лизосом и, в первую очередь, стабильности лизосомальной мембраны при формировании гетеролизосом.

3. Изучить процесс расщепления денатурированного альбумина в системе гетеролизосом in vitro и некоторые факторы обеспечения этого процесса, в частности, влияние целостности лизосомальной мембраны, зависимость от рН среды и присутствия АТФ.

4. Исследовать физико-химические и энзиматические свойства и катаболическую функцию лизосом при стимуляции лизосомального накопления ингибитором протеолиза сурамином.

Научная новизна. Впервые для исследования эндоцитоза и внут-рилизосомального протеолиза применен [*4с]ацетилированный денатурированный альбумин. Найдено, что использованный белок активно поглощается печенью по механизму адсорбционного пиноцитоза; связывание белка в печени может быть отнесено за счет гидрофобных межмолекулярных взаимодействий. Эндоцитированный денатурированный альбумин транспортируется в лизосомы, не вызывая существенных изменений седиментационных свойств лизосом. Активность адсорбционного пиноцитоза альбумина в печени не зависит от перегрузки лизосомального аппарата, моделируемой с помощью ингибитора внутрили-зосомального протеолиза сурамина. В системе интактных изолированных гетеролизосом эндогенный протеолиз, не стимулированный внесением тиол-содержащих соединений, слабо зависит от закисления рН среды и присутствия АТФ, но полностью подавляется разрушением ли-зосомальной мембраны. Найдено, что стабильность лизосомальной мембраны уменьшается при превращении первичных лизосом во вторичные. Гетеролизосомы субклеточных фракций печени обнаруживают функциональную неоднородность, заключающуюся в различной реакции на подавление внутрилизосомального протеолиза сурамином.

Научная и практическая ценность. Работа характеризует [^с]-ацетилированный альбумин, обработанный формальдегидом, как удобный маркер (субстрат) в исследовании неспецифического адсорбционного пиноцитоза и последующего внутрилизосомального расщепления экзогенного белка в печени. Метод оценки внутрилизосомального протеолиза в изолированных гетеролизосомах, примененный в настоящем исследовании, расширяет возможности анализа катаболической функции лизосом и может быть рекомендован для субстратов различной природы. Сопоставление распределения лизосомальных ферментов по основным субклеточным фракциям печени, получаемым с помощью дифференциального центрифугирования, охарактеризовано как способ сравнительной оценки популяционного состава лизосом, регистрации накопления гетеролизосом.

Важное значение для установления роли лабилизации лизосомаль-ной мембраны в клеточной патологии имеет обнаружение повышенной чувствительности гетеролизосом к повреждению в сравнении с первичными лизосомами. В совокупности с данными по выраженной зависимости внутрилизосомального протеолиза от целостности лизосо-мальной мембраны этот факт означает, что лабилизация лизосом как патологический фактор распространяется, в первую очередь, на ге-теролизосомы и способствует подавлению их катаболической функции. Причиной дестабилизации мембраны гетеролизосом может рассматриваться наработка в них осмотически активных продуктов гидролиза белка и других субстратов, поскольку осмотическая чувствительность обнаруживает взаимосвязь со степенью расщепления эндоцити-рованного белка в гетеролизосомах. Выявленная по отношению к действию сурамина функциональная неоднородность гетеролизосом предполагает существование механизма стабилизации протеолитической функции лизосом в условиях ее подавления сурамином.

Положения, выносимые на защиту;

I. [^с]ацетилированный альбумин, обработанный формальдегидом, активно поглощается клетками печени по механизму неспецифического адсорбционного пиноцитоза. В адсорбции субстрата печенью существенную роль играют гидрофобные взаимодействия белка с клеточной поверхностью. Эндоцитированный в печени денатурированный альбумин транспортируется в лизосомы. Активность неспецифического адсорбционного эндоцитоза белка в печени не зависит от перегрузки лизосом, моделируемой с помощью лизосомотропного ингибитора протеолиза сурамина.

2. Эндоцитированный в печени денатурированный альбумин подвергается расщеплению в гетеролизосомах. В системе изолированных гетеролизосом в отсутствие тиолов эндогенный протеолиз не проявляет заметной чувствительности к закислению рН среды и внесению ATФ, но полностью подавляется разрушением лизосомальной мембраны. Анализируемая протеолитическая функция лизосом выступает как процесс высокой степени автономности и обособленности (компартмента-лизации).

3. Повреждаемость лизосомальной мембраны в препаратах орга-нелл, обогащенных гетеролизосомами, выше, чем в субфракциях лизосом, характеризующихся преобладанием первичных лизосом. Стабильность лизосомальной мембраны снижается в ходе физиологического превращения первичных лизосом во вторичные.

4. Осмотическая чувствительность субпопуляций лизосом обнаруживает прямую взаимосвязь со степенью гидролиза белка в гетеролизосомах. Однако снижение уровня продуктов внутрилизосомального протеолиза при параллельном накоплении гетеролизосом может не отражаться на величине осмотической чувствительности суммарной популяции лизосом.

5. При патологических состояниях, связанных с лабилизацией лизосомальной мембраны, преимущественному разрушению подвержены гетеролизосомы. В условиях действия лабилизирующего фактора применение фармакопрепаратов, претерпевающих активную внутрилизосо-мальную деградацию, может способствовать повреждению гетеролизосом, подавлению их катаболической функции.

Апробация результатов исследования. Материалы диссертации были представлены и обсуждены на Международном симпозиуме "Структура и функции лизосом" (Москва, 1976), П Всесоюзном съезде патофизиологов (Ташкент, 1976), ХП конференции ФЕБО (Дрезден, ГДР, 1978), 1У Всесоюзном биохимическом съезде (Ленинград, 1979), Всесоюзной конференции "Молекулярные механизмы проницаемости мембранных структур" (Паланга, 1979), П Всесоюзном симпозиуме "Структура и функции лизосом" (Новосибирск, 1980), I Областной конференции молодых ученых и специалистов (Новосибирск, 1981), Международном симпозиуме "Внутриклеточный катаболизм белка" (Рейнхард-сбрунн, ГДР, 1981), Ш Всесоюзном съезде патофизиологов (Тбилиси, 1982), Ш Всесоюзной конференции "Патология клетки" (Москва, 1982), Международном симпозиуме "Лизосомы, структура и функции" (Братислава, ЧССР, 1983).

По теме диссертации опубликовано II печатных работ.

Настоящая работа является частью комплексного исследования, проводящегося в Центральной научно-исследовательской лаборатории НГМИ по теме "Механизмы метаболических нарушений, гормональной регуляции, гормонально-тканевых отношений и способы их коррекции в условиях патологии и воздействия экстремальных факторов" (номер государственной регистрации 0182.5004421) под общим руководством проф. Г.С.Якобсона.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Пупышев, Александр Борисович

ВЫВОДЫ

1. Бычий сывороточный альбумин, обработанный формальдегидом, поглощается в печени крыс активным (адсорбционным) пиноцитозом. .Адсорбция бычьего сывороточного альбумина, обработанного формальдегидом, в печени связана с гидрофобными межмолекулярными взаимодействиями.

2. Эвдоцитированный в печени обработанный формальдегидом альбумин транспортируется в лизосомы: к 30 мин после внутривенного введения белка субклеточное распределение его сходно с распределением активности лизосомальных ферментов. Транспорт альбумина, обработанного формальдегидом, в лизосомы не вызывает значительных изменений седиментационных свойств лизосом при дифференциальном центрифугировании органелл клеток печени.

3. Не стимулированный тиолами процесс внутрилизосомального расщепления обработанного формальдегидом альбумина in vitro не чувствителен к добавлению Mg -АТФ (10 мМ), закислению внели-зосомальной среды (рН 5,0), но прекращается при лабилизации лизосомальной мембраны тритоном Х-100.

4. Эндогенное расщепление обработанного формальдегидом альбумина, регистрируемое уже через 10 мин после введения белка, происходит во всех основных гранулярных субклеточных фракциях (исключая микросомальную); наибольшая активность эндогенного расщепления альбумина характерна для фракции тяжелых митохондрий.

В совокупности с выявленной высокой осмотической чувствительностью лизосом фракции тяжелых митохондрий полученные результаты позволяют рассматривать субпопуляцию лизосом фракции тяжелых митохондрий как обогащенную гетеролизосомами. По этим критериям обогащенность гетеролизосомами падает в ряду: фракция тяжелых митохондрии > фракция ядер > фракция легких митохондрий > фракция микросом.

5. Содержание кислоторастворимых продуктов расщепления обработанного формальдегидом -^С-меченого альбумина в субклеточных препаратах коррелирует с осмотической чувствительностью лизосом и активностью эндогенного расщепления белка во фракциях и устанавливает соответствие между активностью расщепления эндоцитиро-ванного белка in vivo и in vitro.

6. Для субклеточных фракций с наибольшей относительной обо-гащенностью гетеролизосомами (фракций ядер и тяжелых митохондрий) характерна высокая чувствительность лизосомальной мембраны к повреждающим обработкам (ультразвуком, тритоном Х-100), что в совокупности с повышенной свободной активностью лизосомальных ферментов в этих же фракциях свидетельствует об уменьшении стабильности лизосомальной мембраны при превращении первичных лизосом в гетеролизосомы.

7. Стимуляция внутрилизосомального накопления белка ингибитором внутрилизосомального протеолиза сурамином вызывает утяжеление лизосом, увеличивая содержание лизосомальных ферментов в тяжелых субклеточных фракциях (фракциях ядер и тяжелых митохондрий); подавление внутрилизосомального протеолиза проявляется снижением уровня кислоторастворимых продуктов деградации эндоцитированного белка.

8. Прижизненное повреждение лизосомальной мембраны должно отражаться, в первую очередь, на целостности гетеролизосом и вызывать подавление их катаболической активности. Это явление может приводить к формированию патологии лизосомального аппарата и клетки в целом.

Полученные данные позволяют поставить вопрос об особенностях действия фармакопрепаратов, подвергающихся активному внутрилизо-сомальному гидролизу в клетках поврежденного органа. Вероятно, в этих случаях следует принимать меры по профилактированию лабилизации лизосомальной мембраны.

Заключение

Неспецифический адсорбционный пиноцитоз, изученный в настоящей работе с помощью денатурированного формальдегидом альбумина, является важной компонентой гетерофаговой активности клеток. Ге-терофагоцитоз как функция, направленная у простейших на обеспечение клетки питательными веществами, у высших организмов в связи с существованием развитой системы пищеварительного тракта утрачивает свое первоначальное назначение. Способность к эндоцито-зу сохраняется в разной мере практически у всех известных типов клеток высших организмов (Саляев Р.К., Романенко А.С., 1979; Pratten et al. , 1980). Посредством эндоцитоза для каждого отдельного типа клеток могут реализовываться различные функции. Неспецифический адсорбционный эндоцитоз у клеток, находящихся в непосредственном контакте с кровью, направлен на постоянное удаление из внутренней среды организма как чужеродных, так и собственных аномальных веществ белковой и другой природы. Круг веществ, захватываемых путем неспецифического адсорбционного эндоцитоза, чрезвычайно широк. Однако с течешем времени накапливаются сведения о существовании специфических рецепторных систем эндоцитоза различных макромолекул. Так, для ряда субстратов, считавшихся объектами неспецифического адсорбционного эндоцитоза, (лизосомальных ферментов, комплексов ^2~макроглобулина с протеа-зами, вирусов и т.д.) обнаружены рецепторы их связывания и интер-нализации ( Neville , Chung , 1978; Kaplan , Nielsen , 1979; McKeever , Spicer , 1980; Stahl , Schlessinger , 1980). Появляются данные об участии рецепторов некоторых типов клеток в захвате щелочной панкреатической РНКазы, пероксидазы хрена (Kaplan, Nielsen, 1978; Stahl et al. , 1978; .Sung et al., 1983). Изучение природы взаимодействия субстрата и плазматической мембраны при неспецифическом адсорбционном эндоцитозе направлено, в основном, на выяснение свойств субстрата, обуславливающих его адсорбцию на клеточной поверхности. Параллельно эти свойства субстратов используются для направленной доставки фармакологических и биологических препаратов к определенным типам клеток, характеризующихся наибольшей активностью неспецифического адсорбционного эндоцитоза. В частности, для подавления пролиферации опухолевых клеток успешно применены комплексы ДНК с антибиотиками (адре-амицином, рубомицином) ( Trouet , 1979). Предпринимаются попытки использовать в качестве лизосомотропных "носителей" лекарств белки, липосомы (Барсуков А.А. и др., 1980; Торчилин В.П. и др., 1982; Targetting of Drugs , 1982).

Адсорбционный эндоцитоз альбумина стимулируется денатурацией белка с помощью формальдегида, при этом увеличения его захвата за счет жидкостного пиноцитоза не наблюдается. Неспецифичность связывания денатурированного альбумина с клеточной поверхностью доказывается отсутствием конкуренции его захвата с субстратами, интернализуемыми посредством специфических рецепторов. Обработанный формальдегидом альбумин характеризуется повышенной гидрофобность©, и поглощение его не подавляется другими субстратами неспецифического адсорбционного пиноцитоза, связывающихся с мембраной за счет положительного электростатического заряда. В литературе высказывалось предположение о гидрофобной природе взаимодействия денатурированного формальдегидом альбумина с клеточной поверхностью. Наши результаты устанавливают справедливость этого предположения.

Согласно полученным данным, специфика использованного денатурированного альбумина, меченого присоединением остатков [^4с]ас-к £-Ш2 -группам лизина, не изменяет подверженности белка поглощению в клетках печени в сравнении с денатурированным формальдегидом альбумином, меченым радиоактивным йодом по остаткам тирозина ( Mego , 1973Ъ ; Bertini et al., 1978). Считается, что введение радиоактивной метки с помощью ацетилирования остатков лизина вызывает минимальные изменения пространственной структуры белков и поэтому используется для маркирования полипептидных гормонов ( Cuatreacasas , Hollenberg , 1976), антител. Высокая скорость эндоцитоза Ас-БСАОФ в печени свидетельствует об адсорбционном механизме захвата белка. Кроме того, согласно результатам Мего, вскоре после начала эндоцитоза БСАОФ в печени белок обнаруживает прочное прикрепление к мембранам и не солюбилизиру-ется гипотоничной обработкой мембранных структур печени ( Mego , McQueen , 1967). В наших экспериментах содержание меченого белка во фракциях, обогащенных фрагментами плазматической мембраны, через 10 мин после введения в организм составляло основную долю эн-доцитированного печенью белка; позднее (через 30 мин) на фоне продолжающегося эндоцитоза белка большая часть радиоактивности локализовалась в субклеточных фракциях, обогащенных лизосомами. При полной лабилизации мембран вакуолярно-лизосомального аппарата клеток печени значительная доля эндоцитированного белка оставалась мембраносвязанной, что находится в соответствии с низкой скоростью диссоциации адсорбированного белка из комплекса с мембранами ( Dawson , Quinn , 1971). Для десорбции [ 14с]Ас-БСА0Ф с мембран печени оказались неэффективными обработки, разрушающие ионные взаимодействия. Подверженность части мембранных белков экстракции солевыми растворами характеризует их как периферические (внешние) белки мембран, тогда как остальные мембранные белки удерживаются гидрофобными взаимодействиями и являются интегральными (внутренними) ( Singer , 1974; Marchmont , Houslay , 1980). Согласно нашим данным, тип взаимодействия [^^с]Ас-БСАОФ с мембраной свойственен для интегральных белков. Значение гидрофобных взаимодействий в адсорбции [14с]а с-БСАОФ мембранами клеток печени показано экстракцией мембраносвязанной радиоактивности агентами, разрушающими гидрофобные взаимодействия, - мочевиной и тритоном Х-100. Оба агента вызывали полную солюбилизацию мембраносвязанной радиоактивности.

Адсорбция [14с]а с-БСАОФ на плазматической мембране клеток печени не является в полном смысле неспецифической, так как распространяется почти исключительно на синусоидальные клетки органа (предполагается, купферовские макрофаги) ( Buys et al., 1973; Watkins et al., 1979). Наряду с высокой активностью жидкостного пиноцитоза отличительной особенностью макрофагов является наличие на их клеточной поверхности участков повышенного сродства к гидрофобным субстратам. Известна величина сродства БСАОФ к мембранам клеток печени (Tolleshaug et al. , 1977b ), однако химическая природа этих участков плазматической мембраны остается неизвестной. Имеются указания, что в качестве участков адсорбции субстратов такого же сродства могут выступать отдельные фосфоли-пиды, в частности, фосфатидилсерин ( Schlegel et al., 1983). Возможно, что связывание зависит от стерической доступности каких-то участков плазматической мембраны для взаимодействия с субстратом.

Эндоцитоз с-БСАОФ в печени, регистрируемый по быстрому захвату меченого белка и локализации его в гранулярных субклеточных фракциях печени, приводит к внутриклеточному транспорту субстрата в лизосомы. Перенос белка в лизосомы выявляется по сближению субклеточного распределения метки с распределением активности лизосомальных ферментов и эндогенному расщеплению [ -^с]Ас-БСАОФ в гетеролизосомах печени. Транспорт эндоцитированного

14с]А с-БСАОФ в гетеролизосомы не вызывал значительной модификации популяционного состава лизосом печени, судя по субклеточному распределению кислых гидролаз. В этих же условиях осмотическая чувствительность лизосом, как известно, возрастающая при стимуляции образования гетеролизосом ( Deter , De Duve , 1967; Morti-more » Ward , 1976), также существенно не изменялась. Можно считать, что активации новообразования гетеролизосом в печени под действием эндоцитоза [^с]Ас-БСА0Ф не происходит. Это заключение соответствует литературным данным об отсутствии влияния ускоренного (адсорбционного) эндоцитоза БСАОФ на активность образования эндосом ( Pratten et al. , 1977, 1980). По-видимому, эндоцитоз БСАОФ не вносит "возмущения" в состояние лизосомального аппарата клеток печени. С другой стороны, стимуляция внутрилизосомального накопления сурамином не препятствует адсорбционному эндоцитозу [*4с]Ас-БСАОФ в печени. Очевидно, моделируемая с помощью сурамина перегрузка лизосомального аппарата слабо отражается на темпах неспецифического адсорбционного пиноцитоза. В целом, способность клеток печени к неспецифическому адсорбционному эндоцитозу представляется весьма стабильной функцией.

Литературные данные свидетельствуют о том, что скорость катаболизма эндоцитируемых белков лимитируется количеством интернали-зуемого субстрата, а не ограничениями в способности лизосомально-го аппарата к перевариванию высоких доз субстрата ( bioyd , 1976; Miss on , Berg , 1977; Tolleshaug et al. , 1980). Возрастание активности расщепления [^с]Ас-БСА0Ф в изолированных гетеролизосомах печени коррелирует с динамикой его накопления в органе и с увеличением уровня кислоторастворимой радиоактивности печени, хотя в относительном выражении (в расчете на общую радиоактивность субклеточных препаратов) эти различия в значительной мере сглаживаются.

Расщепление Ас-БСАОФ в изолированных гетеролизосомах печени в нейтральной среде протекает достаточно активно в отсутствие стимулирующего влияния специального добавления сульфгид-рильных соединений, обладает низкой чувствительностью к изменению рН внешней среды и внесению источника метаболической энергии АТФ. Скорость внутрилизосомального расщепления [^^с]Ас-БСАОФ находится в соответствии с исходным уровнем продуктов гидролиза белка в изолированных гетеролизосомах; по-видимому, эти величины тесно взаимосвязаны.

Выявленное подавление внутрилизосомального протеолиза специально вызываемой лабилизацией лизосомальной мембраны in vitro согласуется с данными литературы ( Mego , 1973 a; Davidson , 1975 а). Этот результат заставляет рассматривать лабилизацшо лизосомальной мембраны как существенный фактор торможения катаболической функции лизосом. Отмечается освобождение кислотонерастворимой фракции [14с]а с-БСАОФ и лизосомальных ферментов в ходе инкубации гетеролизосом при испытании препаратов на эндогенную протеолитическую активность (изотоничная среда, рН 7,4, 37°С). Привлекает внимание тот факт, что при нагрузке лизосом инертным соединением поливинилпирролидоном в сравнении с [^с]Ас-БСА0Ф сопутствующее разрушение лизосом несколько ниже. По-видимому, продукты расщепления [14с]а с-БСАОФ могут обладать дестабилизирующим действием на лизосомальную мембрану. С помощью хроматографии показано, что они представлены, в основном, аминокислотами (и олигопептидами), а не вводимом в белок для его радиоизотопного маркирования.

Пониманию взаимосвязи структурной организации лизосом с ка-таболической функцией этих органелл помогает анализ изменений свойств лизосом в ходе их превращения в гетеролизосомы. Проведенное нами сравнение обогащенности лизосом субклеточных фракций печени гетеролизосомами (по активности катаболической функции и по осмотической чувствительности органелл) подтвердило предполагавшуюся на основании литературных данных преимущественную локализацию гетеролизосом в тяжелых гранулярных субклеточных фракциях -ядер и, особенно, тяжелых митохондрий. Следовательно, субклеточное фракционирование органелл с помощью дифференциального центрифугирования применимо для оценки популяционного состава лизосом печени (и, вероятно, других органов): увеличение относительного содержания активности лизосомальных ферментов в тяжелых гранулярных фракциях может рассматриваться как стимуляция накопления гетеролизосом.

На препаратах органелл интактной печени нами найдено, что устойчивость лизосомальной мембраны в отношении факторов физического и химического воздействия (ультразвук и детергент тритон

X-IOO) значительно выше во фракциях микросом и легких митохондрий (характеризующихся относительной обогащенностыо первичными лизосомами) по сравнению с тяжелыми гранулярными фракциями. При этом уровень свободной активности кислых гидролаз и чувствительность лизосомальной мембраны к повреждающим обработкам во фракции ядер не ниже, чем во фракции тяжелых митохондрий. Полученные результаты свидетельствуют об уменьшении стабильности лизосомальной мембраны при превращении первичных лизосом во вторичные и далее в телолизосомы.

Выявленный эффект потенциальной дестабилизации лизосомальной мембраны, вероятно, связан с наработкой в гетеролизосомах осмотически активных продуктов эндогенного расщепления субстратов. По-видимому, освобождение кислотонерастворимой фракции [-^с]Ас-БСАОФ и лизосомальных ферментов в ходе инкубации органелл на эндогенную протеолитическую активность является следствием пониженной стабильности мембраны гетеролизосом, усиливающейся дополнительной внутрилизосомальной наработкой продуктов расщепления [14с]а с-БСАОФ (в сравнении с нагрузкой поливинилпирролидоном). Некоторое снижение скорости внутрилизосомального протеолиза во фракции ядер при сопоставлении с фракцией тяжелых митохондрий, на наш взгляд, объясняется не только дестабилизацией лизосомальной мембраны в ходе эндогенного гидролиза субстратов в гетеролизосомах, но и возможным повышением внутреннего рН по мере укрупнения ("старения") этих органелл (Литинская Л.Л. и др., 1982).

Комплекс полученных нами результатов, характеризующих пониженную стабильность мембран гетеролизосом, имеет ряд следствий, важных в плане патологии лизосомального аппарата. Прежде всего, следует выделить состояния клетки, при которых в цитоплазме присутствуют вещества, обладающие лабилизирующим действием на мембраны, в частности, перекиси, желчные кислоты. Очевидно, что в этих условиях в общей популяции клеточных лизосом должны подвергаться преимущественному разрушению гетеролизосомы и в первую очередь, подавляться их катабодическая функция. Ряд экспериментальных данных свидетельствует о справедливости приведенного положения ( Bertini , Bari , 1970; Otta , Bertini , 1974; Adhi-kari , Vakil , 1980). Следует ожидать, что вещества, избирательно накапливающиеся в лизосомах или селективно повреждающие мембрану лизосом (Покровский А.А., Тутельян В.А., 1976; Короленко Т.А., 1983) будут обнаруживать свое лабилизирующее действие также преимущественно в отношении гетеролизосом, подавляя функционирование этих органелл. Наконец, в ситуациях, связанных с прижизненным частичным разрушением лизосом внутриклеточному освобождению в цитозоль должно быть подвержено в наибольшей мере содержимое гетеролизосом, включая ауто- и гетерофагоцитированные субстраты. Это замечание приобретает особое значение, если в гетеролизосомах находятся лекарственные препараты, патогенные микроорганизмы или токсические вещества. По-видимому, результатом пониженной стабильности мембраны гетеролизосом является и тот факт, что, как правило, заметная доля эндоцитированных субстратов выявляется в гомогенате ткани в свободном виде (во фракции цитозо-ля) ( Munniksma et al. , 1980; Ose et al. , 1980 a).

Изменения лизосомального аппарата клеток печени при стимуляции лизосомального накопления изучены наш с помощью введения животным сурамина. Сурамин интересен не только тем, что известны клеточные мишени его действия и лизосомотропность, но и тем, что он хорошо выявляется по ингибирующему действию на кислую фосфата-зу и тормозит протеолиз как в системе не стимулированного тиола-ми внутрилизосомального расщепления белка in vitro , так и in vivo ( Davies et al. , I97I;Buys et al. , 1973, 1978). Накопление сурамина в органах, характеризующихся высокой эндоцитоз-ной активностью, (печень, почка, селезенка) зарегистрировано нами по резкому уменьшению активности кислой фосфатазы. Сурамин инги-бировал кислую фосфатазу печени во всех гранулярных субклеточных фракциях, причем пропорционально содержанию активности лизосомальных ферментов. Исключение составляла фракция микросом, в которой снижение удельной активности кислой фосфатазы почти совпадало с эффектом на другие лизосомальные ферменты, что является указанием на отсутствие сурамина в органеллах этой фракции, перераспределение лизосом в более тяжелые субклеточные фракции. Соответственно, во фракциях ядер и тяжелых митохондрий обнаружено увеличение удельной активности и относительного содержания активности маркерных ферментов лизосом. Отметим, что накопление сурамина в печени (как и БСАОФ) происходит в основном за счет синусоидальных клеток, содержащих не более 33 % активности использованных нами маркерных ферментов лизосом ( Van Berkel , 1979) ж изменения субклеточного распределения лизосомальных ферментов для этих клеток (в сравнении с используемым в работе гомогенатом печени) могут быть более значительными. Это замечание распространяется и на другие анализируемые нами характеристики лизосом.

Основываясь на наших результатах по анализу состава лизосом субклеточных фракций печени можно сделать вывод, что сурамин вызывает внутриклеточное накопление гетеролизосом. Смена популя-ционного состава лизосом определяется не только аккумуляцией сурамина, но и ингибирующим эффектом препарата на внутрилизосомальный протеолиз, собственно накоплением ауто- и гетерофагоцитируе-мых субстратов в гетеролизосомах. При отсутствии достоверных изменений общей радиоактивности эндоцитируемого печенью [^с]ас

БСАОФ относительное содержание кислотонерастворимой фракции меченого белка в гомогенате печени и субклеточных фракциях под действием сурамина заметно возрастало.

Внутрилизосомальное накопление, вызываемое сурамином, сопровождалось лабилизацией мембран лизосом, согласующейся с приведенными выше рассуждениями. Лабилизация лизосом характерна и для других ситуаций внутрилизосомального накопления субстратов. Трудностью является дифференциация регистрируемой лабилизации лизосомальной мембраны - существует ли она in vivo или происходит in vitro . В литературе появляются данные, показывающие взаимосвязь лабилизации лизосомальной мембраны (по увеличению свободной активности кислых гидролаз) и снижения скорости внутрилизосомального гидролиза субстратов в живой клетке ( Reeves et al., 1980, 1981). Однако, при лизосомальном накоплении, стимулируемом сурамином, кроме увеличения активности кислых гидролаз в цитозоле нами не получено других указаний на дестабилизацию мембран лизосом и поэтому роль целостности лизосомальной мембраны в эффекте сурамина на внутрилизосомальный протеолиз остается дискуссионной. Следует полагать, что вызываемое сурамином увеличение свободной активности кислых гидролаз было связано с накоплением гетеролизосом и их повышенной чувствительностью к процедуре гомогенизации ткани.

Снижение скорости внутрилизосомального расщепления [^с]ас-БСАОФ при действии сурамина обнаружено нами в системе гетеролизосом печени in vitro и находится в соответствии с уменьшением исходного относительного содержания кислоторастворимой радиоактивности как в гомогенате печени, так и в субклеточных фракциях; это уменьшение может рассматриваться как подавление внутрилизосомального протеолиза in vivo . Данные по ингибированию сурамином эндогенного расщепления белка в системе гетеролизосом in vitro подтверждают предположение о том, что в изолированных гетеролизосомах присутствует достаточная концентрация тиолов (необходимых для работы тиол-зависимых протеиназ), так как по литературным данным основным эффектом сурамина является ингибирование активности тиол-зависимой лизосомальной протеиназы катепсина В ( Buys et al. , 1978).

В субклеточных фракциях печени торможение внутрилизосомального расщепления [14с]Ас-БСАОФ характерно для фракций ядер и легких митохондрий, но не для лизосом фракции тяжелых митохондрий. Явление "ускользания" протеолиза от ингибирующего действия сурамина отмечено и другими исследователями ( Mazzei , Bertini, 1976), и по-видимому, объясняется возможной внутрилизосомальной инактивацией сурамина как ингибитора протеолиза. Отметим, что в динамике накопления сурамина в печени ингибирование активности кислой фосфатазы немного возрастало, а эффект на расщепление эндоцитированного [ ^с]Ас-БСАОФ (по относительному содержанию продуктов гидролиза белка в печени и в изолированных гетеролизосомах) снижался или оставался на прежнем уровне.

В заключение считаем важным подчеркнуть, что дальнейший прогресс в понимании осуществления гетерофаговой функции клеток и функционирования лизосомального аппарата может быть связан с детальным анализом природы связывания субстратов с плазматической мембраной, выяснением судьбы поверхностных участков связывания субстратов после интернализации, механизмов "сортировки" субстратов в ходе эндоцитоза и их внутриклеточного транспорта, активности и определяющих условий внутрилизосомального катаболизма субстратов при направленной модификации свойств лизосом in vivo . Полученные нами результаты дополняют представления об основных особенностях неспецифического адсорбционного эндоцитоза белка, закономерностях реализации катаболической функции лизосом. Ряд результатов, в частности, по природе адсорбции денатурированного альбумина, стабильности мембран различных стадий лизосом и ее взаимосвязи с внутрилизосомальным катаболизмом субстратов могут найти применение в таких областях экспериментальной биологии и медицины, как направленная доставка эффекторов в клетки-мишени, лизосомотропная терапия, моделирование болезней накопления.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Пупышев, Александр Борисович, 1983 год

1. Адо А.Д. Патофизиология фагоцитов. М.: Медгиз, 1961. - 295 с.

2. Баррет А.Дж., Хит М.Ф. Лизосомные ферменты. В кн.: Лизосомы. Методы исследования. - М.: Мир, 1980, с. 25 - 156.

3. Барсуков А.А., Бердичевский В.Р., Земсков В.М. Эндоцитоз липосом макрофагами in vitro . Успехи соврем, биол., 1980, т. 90, вып. 3, с. 394 - 404.

4. Белоус A.M., Бондаренко В.А., Бондаренко Т.Г. Молекулярные механизмы криоповреждения мембран. Итоги науки и техники. Сер. Биофизика, 1978, т. 9, с. 80-114.

5. Васильев А.В. Активность катепсинов у различных животных в норме и при изменении характера питания. Дис. . канд. биол. наук. М., 1979. - 179 с.

6. Видершайн Г.Я. Биохимические основы гликозидозов. М.: Медицина, 1980. - 237 с.

7. Дин Р. Процессы распада в клетке. М.: Мир, 1980. - 120 с.

8. Дворкин В.М., Галкина И.Л., Видершайн Г.Я. Включение некоторых гликоконьюгатов в мембрану липосом и взаимодействие ганглио-зидсодержащих липосом с гепатоцитами крысы in vitro . Биохимия, 1983, т. 48, № 7, с. 1496 - 1504.

9. Земсков В.М. Fc^ -рецепторы макрофагов. Успехи соврем, биол., 1982, т. 95, вып. I, с. 100 - 117.

10. Мосолов В.В. Протеолитические ферменты. М.: Наука, I97I.-2I2C. Мосолов В.В. Белковые ингибиторы как регуляторы процессов протеолиза. - М.: Наука, 1983. - 40 с.

11. Невилл Д.мл. Получение фракций, обогащенных поверхностными клеточными мембранами. В кн.: Биохимическое исследование мембран. - М.: Мир, 1979, с. 30 - 53.

12. Неворотин А.И. Окаймленные пузырьки ( coated vesicles ) и их функциональное значение в клетках животных. Цитология, 1977, т. 19, № I, с. 5 - 14.

13. Оглобина О.Г. Кислотостабильные белки ингибиторы протеиназ млекопитающих. Структура, свойства, биологическая роль. - Биохимия, 1982, т. 47, № 10, с. 1587 - 1600.

14. Орехович В.Н. Протеолитические ферменты животных тканей. Вест. АМН СССР, 1971, № II, с. 38 - 47.

15. Полякова Э.Д., Климова Т.А. Гиперлипемия, вызванная введением тритона. Патол. физиология и эксперим. терапия, 1973, т. 17, Л I, с. 74 - 77.

16. Покровский А.А., Тутельян В.А. Лизосомы. М.: Наука, 1976.-382с.

17. Покровский А.А., Кравченко Л.В., Тутельян В.А., Доронин П.П. Эн-зиматическая гетерогенность лизосом. Докл. АН СССР, 1972, т. 205, № 6, с. 1483 - I486.

18. Покровский А.А., Крыстев Л.П., Тутельян В.А., Кравченко Л.В., Бояджиева Ж.К., Доронин П.П., Боров Б.И. Морфологическая и биохимическая гетерогенность лизосом. Цитология, 1975 а, т. 17, & 8, с. 954 - 959.

19. Покровский А.А., Тутельян В.А., Кравченко Л.В. К вопросу об оценке стабильности мембран лизосом. Биохимия, 1975 б, т. 40, № 3, с. 545 - 552.

20. Рамзаев В.П., Неворотин А.И. Электронно-микроскопическое исследование пиноцитоза пероксидазы хрена перитонеальныгли макрофагами белых крыс in vivo . Цитология, 1981, т. 23, № 5, с. 584 - 587.

21. Саляев Р.К., Романенко А.С. Эндоцитоз. Новосибирск: Наука,1979. 112 с.

22. Торчилин В.П., Ко Б.А., Бердичевский В.Р., Барсуков А.А., Клиба-нов АЛ., Хабер Э., Смирнов В.Н. Комплексы липосом с иммуноглобулином и сиалогликопротеином. Бюл. эксперим. биол. и мед., 1983, т. 95, 6, с. 51 - 53.

23. Торчилин В.П., Смирнов В.Н., Чазов В.И. Проблемы и перспективы использования липосом для направленного транспорта лекарств. Вопр. мед. химии, 1982, т. 28, № I, с. 3 - 14.

24. Тутельян В.А. Ферментативная характеристика лизосом и ее изменения под влиянием алиментарных и токсических факторов. Автореф. дис. . докт. мед. наук. М.: 1977. - 32 с.

25. Шкурупий В.А., Малыгин А.Е., Бгатова Н.П., Короленко Т.А. Состав популяций лизосомальных структур, осаждаемых при дифференциальном центрифугировании гомогенатов печени мыши. Бюл. эксперим. биол. и мед., 1981, т. 92, № 10, с. 420 - 422.

26. Штраус В. Лизосомы, фагосомы и родственные им частицы. В кн.: Цитология ферментов. - М.: Мир, 1971, с. 184 - 245.

27. Adhikari H.R., Vakil U.K. Alterations in surface carbohydrates and in some functional properties of rat liver lysosomal membrane in vitamin A-deficient rat. Biochim. Biophys. Acta,1980, v. 633, n. 3, p. 465 478.

28. Agarwal P., Moore A.T. The pinocytosis of chemically modified albumin. In: Protein Transmission Through Living Membranes. -Amsterdam: Elsevier/North-Holland Publ.Co., 1979» p.171-183.

29. Akanji M.A. Effect of suramin on the stability of rat kidney lysosomal membrane in vitro. IRCS Med. Sci. Biochem., 1983, v. 11, n. 8, p. 693.

30. Allison A.C. Endocytosis, exocytosis and vesicle translocation.- In: Membrane Alterations As Basis of Liver Injury. Lancaster: MTP Press, 1977, P. 235 - 246.

31. Allison A.C., Davies P. Mechanisms of endocytosis and exocyto-sis. Symp. Soc. Esq). Biol., 1974a, v. 28, p. 419 - 446.

32. Allison A.C., Davies P. Interactions of membranes, microfilaments and microtubules in endocytosis and exocytosis. Adv. Cytopharmacol., 1974b, v. 2, p. 237 - 248.

33. Amano F., Hashida R., Mizuno D. Membrane fusion of phagocytic vesicles with lysosomes in polymorphonuclear leukocytes without phagocytic stimuli. FEBS Letters, 1979, v. 109, n. 1, p. 171 - 175.

34. Amano F., Hashida R., Mizuno D. Differences in the rates and extents of fusion between lysosomes and phagocytic vesicles containing different particles. J. Biochem., 1981, v. 89, n. 6, p. 1847 - 1852.

35. Anderson R.G.W., Kaplan J. Receptor-mediated endocytosis. In: Modern Cell Biology. V. 1. Satir B.H. (ed.). - New York: Alan R. Liss, 1983, p. 1 - 52.

36. Armstrong J.A., Hart P.D. Response of cultured macrophages to Mycobacterium tuberculosis with observation on fusion of lysosomes with phagosomes. J. Exp. Med., 1971, v. 134, n. 3, pt. 1, p. 713 - 740.

37. Aronson N.N.Jr., Dennis P.A., Dunn W.A. Metabolism of leupeptin and its autophagy in the perfused rat liver. Acta Biol. Med. Germ., 1981, B. 40, N. 10+11, S. 1531 - 1538.

38. Ashwell G., Morell A.G. The role of surface carbohydrate in the hepatic recognition and transport of circulating glycoproteins. Adv. Enzymol. Relat. Areas Molec. Biol., 1974, v. 41, p. 99 - 128.

39. Ashwell G., Harford J. Carbohydrate recognition systems in theliver. Annu. Rev. Biochem., 1982, v. 51, p. 431 - 469.

40. Aulinskas Т.Н., Goetzee G.A., Gevers W., Van der Westhuyzen D.R. Evidence that recycling of low density lipoprotein receptors does not depend on delivery of receptors to lysoso-mes. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1982, v. 107, n. 4, P. 1551 - 1555.

41. Axline S.G., Cohn Z.A. In vitro induction of lysosomal enzymes by phagocytosis. J. Exp. Med., 1970, v. 131, n. 6, p. 1239 - 1260.

42. Axline S.G., Reaven E. Inhibition of phagocytosis and plasma membrane mobility of the cultivated macrophage by cytocha-lasin B. J. Cell Biol., 1974, v. 62, n. 3, p. 647 - 659

43. Babnik J., Kopitar M., Turk V. Immunochemistry of leucocyte intracellular proteinase inhibitors. Molec. Immunol., 1983, v. 20, n. 3, P. 263 - 269.

44. Baccino F.M. Biochemical evaluation of the lysosomal damage: investigations with an experimental model. Quad. Sclavo Diagn. Clin, e Lab., 1971, v. 7» n. 4, p. 907 - 956.

45. Baccino F.M., Zuretti M.F. Permeability of rat liver lysosome membrane. Panminerva Med., 1976, v. 18, n. 11+12, p. 472 - 491.

46. Badenoch-Jones P., Baum H. Further evidence for the heterogeneity of liver lysosomes. FEBS Letters, 1974, v. 43, 11. 2, p. 227 - 230.

47. Barrett A.J. Lysosomal enzymes. In: Lysosomes. A Laboratory Handbook. Dingle J.T. (ed.). - Amsterdam e.a.: North-Holland Publ. Co., 1972, p. 46 - 135.

48. Benacerraf B. Functions of the Kupffer cells. In: The Liver. Morphology, Biochemistry, Physiology. V. 2. - New York -London: Acad. Press, 1964, p. 37 - 62.

49. Berg Т., Tolleshaug H. Effects of ammonium ions and chloroqui-ne on uptake and degradation of iodine-125-labelled asialo-fetuin in isolated rat hepatocytes. Biochem. Pharmacol., 1980, v. 29, n. 6, p. 917 - 926.

50. Berg Т., Ose Т., Ose L., Tolleshaug H. Intracellular degradation of ''^I-labelled asialo-glycoproteins in rat hepatocytes: effect of leupeptin on subcellular distribution of asialofe-tuin. Int. J. Biochem., 1981, v. 13, n. 3, p. 253 - 260.

51. Bertini F., Di Sisto M.V., Mazzei H. The action of trypan blue on ontraparticulate hydrolysis in liver phagolysosomes and on a lysosomal enzyme. The linking of the dye to proteins. Acta Physiol. Latinoamer., 1973» v. 23, n. 1, p. 9 - 17.

52. Bertini F., Mego J.L., McQueen D. Distribution in tissue homo-genates and the nature of the linkage of injected proteins to subcellular fractions. J. Cell. Physiol., 1967, v. 70, n. 1, p. 105 - 114.

53. Bertini F., Otta M.E., Gonzales M. Isopicnic equilibrium of mouse liver i. albumin digesting particles in sucrose gradients. Z. Naturf orsch., 1978, v. 33c, p. 216 - 218.

54. Besterman J.M., Low R.B. Endocytosis: a review of mevhanisms and plasma membrane dynamics. Biochem. J., 1983» v. 210, n. 1, p. 1 - 13.

55. Besterman J.M., Aihart J.A., Low R.B. Macrophage phagocytosis: analysis of particle binding and internalisation. Am. J. Physiol., 1982, v. 242, n. 5, p. C339 - C346.

56. Bhisey A.N., Fried J.J. Altered movement of endosomes in col-chicine-treated cultured macrophages. EXp. Cell Res., 1971, v. 64, n. 2, p. 419 - 429.

57. Bridges К., Harford J., Ashwell G., Klausner R.D. Fate of receptor and ligand during endocysosis of asialoglycoproteins by isolated hepatocytes. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1982, v. 79, n. 2, p. 350 - да.

58. Brodrick J.W., Largman C., Geokas M.C., O'Rourke M., Ray S.B. Clearance of circulating anionic and cationic pancreatic try-psinogens in the rat. Am. J. Physiol., 1980, v. 239, n. 6, p. G511 - G515.

59. Brown J.A., Swank R.T. Subcellular localization of two lysosomal enzymes at various times after synthesis. Fed. Proc., 1981, v. 40, n. 6, p. 1692.

60. Brown M.S., Goldstein J.L. Receptor-mediated endocytosis and the structural organization of the cell membrane. In: ITat. Cancer Inst. Monographs, 1982, v. 60, p. 3 - 6.

61. Buys C.H.C.M., Bouma J.M.W., Gruber M., Wisse E. Induction of lysosomal storage by suramin. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1978, v. 304, n. 2, p. 183 - 190.

62. Buys C.H.C.M., De Jong A.S.H., Bouma J.M.W., Gruber M. Rapid uptake by liver sinusoidal cells of serum albumin modified with retention of compact conformation. Biochim. Biophys. Acta, 1975, v. 392, n. 1, p. 95 - 100.

63. Buys C.H.C.M., Elferink M.G.L., Bouma J.M.W., Gruber M., Nieuwen-huis P. Proteolysis of formaldehyde-treated albumin in Kupf-fer cells and its inhibition by suramin. J. Reticuloendoth. Soc., 1973, v. 14, n. 14, p. 209 - 223.

64. Capo С., Bongrand P., Benoliel A.M., Depieds R. Non-srecific recognition in phagocytosis: ingestion of aldehyde-treated erythrocytes by rat peritoneal macrophages. Immunology, 1979, v. 36, n. 3, P. 301 - 308.

65. Саго J.P., Muller G., Glennon J.A. Insulin processing by theliver. J. Biol. Chem., 1982, v. 2^7, n. 14, p. 8439 - S466,125

66. Carpenter G., Cohen S. -\E-labelled human epidermal growth factor. Binding, internalization, and degradation in human fibroblasts. J. Cell Biol., 1976, v. 71, n. 1, p. 139 -171.

67. Casley-Smith J.R. Endocytosis: the different energy requirements for the uptake of particles by small and large vesicles into peritoneal macrophages. J. Micriscopy, 1969» v. 90, n. 1, p. 13 - 30.

68. Ch&yen J., Altman P.P., Butcher R.G. Redox control of lysosomes. In: Fundamentals of Pharmacology. Dikstein S. (ed.). - Springfield: Cherles C. Thomas, 1973, p. 226 - 230.

69. Coffey J.W., De Duve C. Digestive activity of lysosomes. I. The digestion of proteins by extracts of rat liver lysosomes. J. Biol. Chem., 1968, v. 243, n. 12, p. 3233 - 3263.

70. Cohn Z.A. The regulation of pinocytosis in mouse macrophages. I. Metabolic requirements as defined by the use of inhibitors. J. Exp. Med., v. 124, n. 4, p. 557 - 571.

71. Cohn Z.A. Endocytosis and intracellular digestion. In: Mononuclear Phagocytes. Van Furth R. (ed.). - Oxford: Blackwell Sci. Publ., 1970, p. 121 - 132.

72. Cohn Z.A., Ehrenreich B.A. The uptake, storage and intracellular hydrolysis of carbohydrates by macrophages. J. Exp. Med., 1969, v. 129, n. 1, p. 201 - 225.

73. Cohn Z.A., Fedorko M.E. The formation and fate of lysosomes.1.: lysosomes in Biology and Pathology. V. 1. Dingle J.Т., fell H.B. (eds.). Amsterdam e.a.: North-Holland Publ. Co., 1969, P. - 63.

74. Cohn Z.A., Fedorko M.E., Hirsch J.G. The in vitro differentiation of mononuclear phagocytes. V. The formation of macrophage lysosomes. J. Exp. Med., 1966, v. 123, n. 4, p. 757 - 766.

75. Colonna G., Alexander S.S., Yamada K.M., Pastan J., Edelhoch H. the stability of cell surface protein to surfactants and de-naturants. J. Biol. Chem., 1978, v. 253, n. 21, p. 7787 -7790.

76. Cook G.M.W. The Golgi apparatus: form and function. In: lysosomes in Bilogy and Pathology. V. 3* Dingle J.T. (ed.). - Amsterdam - London: North-Holland Publ. Co., 1973, Р» 237 - 277.

77. Cuatreacasas P. Membrane receptors. Annu. Rev. Biochem., 1974, v. 43, P. 169 - 214.

78. Cuatreacasas P., Hollenberg M.D. Membrane receptors and hormone action. Adv. Protein Chem., 1976, v. 30, p. 251 - 451.

79. Davidson S.J. Protein absorption by renal cells. II. Very rapid lysosomal digestion of exogenous ribonuclease in vitro. J. Cell Biol., 1973, v. 59, n. 1, p. 213 - 222.

80. Davidson S.J. Metal ion effects on proteolysis and stability in secondary lysosomes of mouse liver. Biochim. Biophys. Acta, 1975a, v.385 , n. 2, p. 163- 172.

81. Davidson S.J. Proteolytic activity within lysosomes and turnover of pinocytic vesicles: a kinetic ahalysis. Biochim. Biophys. Acta, 1975b, V. 411, n. 2, p. 282 - 290.

82. Davidson S.J., Hughes W.L., Barnwell A. Renal protein adsorption into subcellular particles. I. Studies with intact kidney and fractionated homogenates. Exp. Cell Res., 1971, v. 67, n. 1, p. 171 - 187.

83. Davies M. The heterogeneity of lysosomes. In: lysosomes in Biology and Pathology. V. 4. Dingle J.Т., Dean R.T. (eds.). -Amsterdam - London: North-Holland Publ. Co., 1975, p. 305 -348.

84. Davies M., Lloyd J.В., Beck F. The effect of trypan blue, suramin and aurothiomalate on the breakdown of ''^I-labelled albumin within rat liver lysosomes. Biochem. J., 1971» v. 121, n. 1, p. 21 - 26.

85. Dawson R.M.C., Quinn P.J. The interaction of soluble proteins with lipid interfaces. Adv. Exp. Med. Biol., 1971, v. 14, p. 1 - 19.

86. Dean R.T. The roles of cathepsins B1 and D in the digestion of cytoplasmic proteins in vitro by lysosomal extracts. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1976, v. 68, n. 2, p. 471 - 475.

87. Dean R.T., Barrett A.J. lysosomes. Assays Biochem., 1976, v. 12, p. 1 - 40.

88. De Duve C. Tissue fractionation. Past and present. J. Cell Biol., 1971, v. 50, n. 1, p. 20D - 55D.

89. De Duve C., Wattiaux R. Functions of lysosomes. Annu. Rev. Physiol., 1966, v. 28, p. 435 - 492.

90. De Duve C., De Barsy Т., Poole В., Trouet A., Tulkens P., Van Hoof F. lysosomotropic agents. Biochem. Pharmacol., 1974, v. 23, n. 18, p. 2495 - 2531.

91. De Duve C., Pressman B.C., Gianetto R., Wattiaux R., Appelmans F. Tissue fractionation studies. 6. Intracellular distribution patterns of enzymes in rat-liver tissue. Biochem. J., 1955, v. 60, n. 2, p. 604 - 617.

92. Degre M., Rollag H.Jr.,Influence of interferon on the in vivo phagocytic activity of reticuloendothelial system cells. J. Reticuloendoth. Soc., 1979, v. 26, n. 5, p. 489 - 493.

93. De Jong A.S.H., Duursma A.M., Bouma J.M.W., Gruber M., Brouwer A., Knook D.L. Endocytosis of lactate dehydrogenase izoenzyme M^ in rats in vivo. Biochem. J., v. 202, n. 3, p. 655 - 660.

94. Dell'Antone P. Evidence for an ATP-driven "proton pump" in rat liver lysosomes by basic dyes uptake. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1979, v. 86, n. 1, p. 180 - 189.

95. Dennis P.A., Aronson N.N.Jr. Effects of low temperature and chlo-roquine on iodine-125-labelled insulin degradation by the perfused rat liver. Arch. Biochem. Biophys., 1981, v. 212, n. 1, p. 170 - 176.

96. Deter R.L. Quantitative characterization of dense body, autophagic vacuole, and acid phosphatase-bearing particle populations during the early phase of glueagon-induced autophagy in rat liver. J. Cell Biol., 1971, v. 48, n. 3, P. 473 - 483.

97. Deter R.L. Analog modeling of glucagon-induced autophagy in rat liver. Exp. Cell Res., 1975, v. 94, n. 1, p. 127 - 139.

98. Deter R.L., De Duve C. Influence of glucagon, an unducer of cellular autophagy, on some physical properties of rat liver lysosomes. J. Cell Biol., 1967, v. 33, n. 2, p. 437 - 442.

99. Dianzani M.U., Torrielli M.V., Canuto R.A., Garcea R., Pep F. The influence of enrichment with cholesterol on the phagocytic activity of rat macrophages. J. Pathol., 1976, v. 118, n. 4, p. 193 - 199.

100. Dillon B.C., Saba T.M., Cho E., Lewis E. Opsonic fibronectin deficiency in the etiology of starvation-induced reticuloendothelial phagocytic disfunction. Exp. Molec. Path., 1982, v. 36, n. 2, p. 177 - 192.

101. Di Luzio N.R. Pharmacology of the reticuloendothelial system -accent on glucan. Adv. Exp. Med. Biol,, 1976, v. 73, p. 412

102. Docherty К., Hales C.N. The accumulation of sugars in lysosomes from liver, muscle and fat cells. Biochem. Soc. Trans., 1980, v. 8, n. 3» P. 1979 - 1980.

103. Docherty K., Brenchley G.V., Hales C.N. The permeability of rat liver lysosomes to sugars. Evidence for carrier-mediated facilitated diffusion. Biochem. J., 1979, v. 178, n. 2, p. 361 - 366.

104. Duncan R., Lloyd J.B. Pinocytosis in the rat visceral yolk sac. Effects of temperature, metabolic inhibitors and some other modifiers. Biochim. Biophys. Acta, 1978, v. 544, n. 3, p. 647 - 655.

105. Duncan R.,Pratten M.K. Membrane economics in endocytic system. -J. Theor. Biol., 1977, v. 66, n. 4, p. 729 738.

106. Duncan R., Pratten M.K., Lloyd J.B. Mechanism of polycation stimulation of pinocytosis. Biochim. Biophys. Acta, 1979» v. 587, n. 3, P. 463 - 475.

107. Duncan R., Rejmanova P., Kopecek J., Lloyd J.B. Pinocytic uptake and intracellular degradation of N-(2-hydropropyl)metacryl-aminide copolimers. A potential drug delivery system. Biochim. Biophys. Acta, 1981, v. 678, n. 1, p. 143 - 150.

108. Duncan R., Starling D., Rypacek F., Drobnik J., Lloyd J.B. Pinocytosis of poly(o(l^-(N-2-hydroxyethyl))-D,L-aspartamide and a tyramine derivative by rat visceral yolk sacs cultured in vitro. Biochim. Biophys. Acta, 1982, v. 717, n. 2, p. 248 -254.

109. Dunn P.A., Lopatin E.D., McEntire J.A., Tyrer H.W., Papermaster B.W., Gilliland C.D., Rodes N.D. Phagocytosis stimulation in neutrophills and monocytes by lymphokine fractions. Miami

110. Winter Symp., 1981, v. 18, p. 507 513

111. Dunn W.A., Hubbard A.L., Aronson N.N.Jr. Low temperature selectively inhibits fusion between pinocytic vesicles and lysoso125mes during heterophagy of ^I-asialofetuin by the perfused rat liver. J. Biol. Chem., 1980, v. 255, n. 12, p. 5971 -5978.

112. Dunn W.A., LaBadie J.H., Aronson N.N. Jr. Inhibition of ''^I-asi-alofetuin catabolism by leupeptin in the perfused rat liver and in vivo. J. Biol. Chem., 1979, v. 254, n. 10, p. 4191 -4196.

113. Duwe A.K., Fitch M., Ostwald R. Effects of dietary cholesterol on antibody-dependent phagocytosis and cell-mediated lysis in guinea pigs. J. Nutr., 1981, v. 111, n. 9, p. 1672 - 1680.

114. Farb R.M., Mego J.L. Inhibition of proteolysis in lysosomes by inhibitors of cellular energy processes. Evidence of an energy requirement for intralysosomal function. J. Cell Biol., 1973, v. 59, n. 2, pt. 2, p. 97a.

115. Farb R.M., Mego J.L. Intralysosomal protein catabolism: the effect of insulin, glucose and chloroquine-related compounds on protein degradation in mouse liver and kidney slices. J. Cell Biol., 1975, v. 67, n. 2, pt. 2, p. 112a.

116. Farb R.M., Mego J.L. Further evidence for a proton pump in phagolysosomes and the involvement of lysosomes in protein turnover. Miami Winter Symp., 1976, v. 11, p. 396.

117. Feo F., Canuto R.A., Torrielli M.V., Garcea R., Dianzani M.U. Effect of a cholesterol-rich diet on cholesterol content and phagocytic activity of rat macrophages. Agents and Actios, 1976, v. 6, n. 1 - 3, p. 135 - 142.

118. Fiume L., Busi C., Mattioli A. Targetting of antiviral drugs by coupling wuth protein carriers. FEBS Letters, 1983, v. 153, n. 1, p. 6 - 10.

119. Fouchier F., Mego J.L., Dang J., Simon C. Thyroid lysosomes: the stability of lysosomal membrane. Eur. J. Cell Biol., 1983, v. 30, n. 2, p. 272 - 280.

120. Furuno K., Ishikawa Т., Kato K. Appearance of autolysosomes in rat liver after leupeptin treatment. J. Biochem., 1982, v. 91, n. 5, p. 1485 - 1494.

121. Futai M., Tsung P.K., Mizuno D. Possible heterogeneity of the distribution of lysosomal marker enzymes among "lysosomal" particles of rat liver. Biochim. Biophys. Acta, 1972, v. 261, n. 2, p. 508 - 516.

122. Galvin M.J., Lefer A.M. Glucocorticoid protection of hepatic phagocytosis in hypoxia. Adv. Exp. Med. Biol., 1980, v. 121A, p. 101 - 109.

123. Geisow M. Pathways of endocytosis. Nature, 1980, v. 288, n. 5790, p. 434 - 436.

124. Geisow M.J. Intracellular membrane traffic. Nature, 1982a, v. 294, n. 5851, P. 649 - 650.

125. Geisow M. Lysosome proton pump identified. Nature, 1982b, v. 298, n. 5874, p. 515 - 516.

126. Geisow M.J., Beaven G.H., Hart P.D., Young M.R. Site of actionof polyanion inhibitor of phagosome-lysosome fusion in cultured macrophages. Exp. Cell Res., 1980, v. 126, n. 1, p. 167 - 174.

127. Geuze H.J., Slot J.W., Strous G.J.A.M., Lodish H.F., Schwartz A.L. Intracellular site of asialoglycoprotein receptor-ligand uncoupling: double-label immunoelectron microscopy during receptor mediated endocytosis. Cell, 1983» v. 32, n. 1, p. 277 - 287.

128. Glaumann H.Phagocytosis and intralysosomal digestion of subcellular organelles by Kupffer cells of rat liver. Adv. Exp. Med. Biol., 1976, v. 73, p. 247 - 235.

129. Glaumann H., Marcella L. Degradation of membrane components by Kupffer cell lysosomes. Lab. Invest., 1981, v. 45, n. 6, p. 479 - 490.

130. Glaumann H., Ericsson J.L.E., Marzella L. Mechanisms of intralysosomal degradation with special reference to autophagocy-tosis and heterophagocytosis of cell organelles. Int. Rev. Cytol., 1981, v. 73, P. 149 - 182.

131. Glickman J., Croen K., Kelly S., Al-Awgati Q. Golgi membranes contain an electrogenic H+ pump in parallel to a chloride conductance. J. Cell Biol., 1983, v. 97, n. 4, p. 1303 -1308.

132. Goettlich-Riemann W., Young J.O., Tappel A.L. Cathepsins D, A and B, and the effect of pH in the pathway of protein hydrolysis. Biochim. Biophys. Acta, 1971, v. 243, n. 1, p. 137 -146.

133. Goldman R. Ion distribution and membrane permeability in lysosomal suspensions. In: lysosomes in Biology and Pathology. V. 3. Dingle J.T., Dean R.T. (eds.). - Amsterdam: North-Holland Publ. Co., 1976, p. 309 - 336.

134. Goldstein J.L., Brown M.S. The low-density lipoprotein pathway and its relation to atherosclerosis. Annu. Rev. Biochem., 1977, v. 46, p. 897 - 930.

135. Goldstein J.L., Anderson R.G.W., Brown M.S. Coated pits, coated vesicles, and receptor-mediated endocytosis. Nature, 1979, v. 279, n. 3715, P. 679 - 685.

136. Goldstein J.L., Anderson R.G.W., Brown M.S. Receptor-mediated endocytosis and the cellular uptake of low density lipoprotein. Ciba Found. Symp., 1982, v. 92, p. 77 - 95.

137. Gordon A.H. The role of lysosomes in protein catabolism. In: Lysosomes in Biology and Pathology. V. 3. Dingle J.T. (ed.). - Amsterdam - London: North-Holland Publ. Co., 1973, P« 89 -137.

138. Gordon A.H., Jacques P.J. Distribution of injected "^Ij or 125j labelled homologous plasma proteins among subcellular particles of rat liver. In: Labelled Proteins in Tracer Studies. Donato L.e.a. (eds.). - Brussels: Euratom, 1966, p. 127 - 133*

139. Gordon A.H., Hart P.D., Young M.R. Ammonia inhibits phagosome-lysosomal fusion in macrophages. Nature, 1980, v. 286, n.5768, p. 79 80.

140. Goren M.B. Phagocyte lysosomes: interactions with infectiousagents, phagosomes, and experimental perturbations in functions.- Annu. Rev. Microbiol., 1977, v. 31, p. 507 533.

141. Goren M.B., Hart P.D., Young M.R., Armstrong J. A. Prevention ofphagosome-lysosome fusion in cultured macrophages by sulfati-des of Mycobacterium tuberculosis. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1976, v. 73» n. 7, p. 25Ю - 2514.

142. Green D.E., Tzagoloff A. Role of lipids in the structure and function of biological mambranes. J. Lipid Res., 1966, v. 7, n. 5, P. 587 - 602.

143. Guyre P., Grabtree G., Bowdell J., Munck A. MLC-conditioned media stimulate an increase in Pc receptors on human macrophages. J. Immunol., 1981, v. 126, n. 2, p. 666 - 672.

144. Hanes D.M., Tappel A.L. lysosomal hemochromes and digestion of cytochrome с by the lysosomal protease system. Biochim. Biophys. Acta, 1971, v. 245, n. 1, p. 42 - 53.

145. Harms E., Schneider J.A. lysosomal compartmentalization of free-amino acids. J. Cell Biol., 1979, v. 83, n. 2, pt. 2, p. 261a.

146. Harms E., Gochman N., Schneider J.A. Lysosomal pool of free-ami-no acids. Biochem. Biophys, Res. Commun., 1981, v. 99, n. 3, p. 830 - 836.

147. Hart P.D., Young M.R. Interference with normal phagosome-lysosome fusion in macrophages, using ingested yeast cells and suramin. Nature, 1975, v. 256, n. 5512, p. 47 - 49.

148. Hasilik A. Biosynthesis of lysosomal enzymes. Trends Biochem. Sci., 1980, v. 5, n. 9, P. 237 - 240.

149. Hasilik A., Neufeld E.F. Biosynthesis of lysosomal enzymes in fibroblasts. J. Biol. Chem., 1980, v. 255, n. 10, p. 4937 - 4950.

150. Hatefi Т., Hanstein W.G. Solubilization of particulate proteins and nonelectrolytes by chaotropic agents. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1969, v. 62, n. 4, p. 1129 - 1136.

151. Hayashi M, Hiroi Т., Natori Т. Effect of ATP on protein degradation in rat liver lysosomes. Nature New Biol., 1973» v. 242, n. 119, P. 163 - 166.

152. Heiniger H.J., Marshall J.D. Pinocytosis in L cells: its dependence on membrane sterol and the cytosceleton. Cell Biol. Int. Reports, 1979, v. 3, n. 5, p. 409 - 420.

153. Heiniger H.J., Kandutsch A.A., Chen H.W. Depletion of Ir-cell sterol depress endocytosis. Nature, 1976, v. 263, n. 5568, p. 515 - 517.

154. Helenius A., McCaslin D.R., Fries E., Tanford C. Properties of detergents. Meth. Enzymol., 1979, v. 56, p. 734 - 749.

155. Henning R. pH gradient across the lysosomal membrane generated by selective cation permeability and Donnan equilibrium. Biochim. Biophys. Acta, 1975, v. 401, n. 2, p. 307 -316.

156. Henning R., Neinrich H.G. Membrane lipids of rat liver lysosomes prepared by free-flow electrophoresis. Biochim. Biophys. Acta, 1974, v. 345, n. 3, p. 326 - 335.

157. Henning R., Plattner H. Isolation of rat liver lysosomes by loading with colloidal gold. Biochim. Biophys. Acta, 1974, v. 354, n. 1, p. 114 - 120.

158. Henning R., Kaulen D.H., Stoffel W. Biochemical analysis of pinocytic process. I. Isolation and chemical composition of the lysosomal and plasma membrane of the rat liver cells. -Hoppe-Seylers Z. Physiol. Chem., 1970, B. 351, N. 10, S. 1191 1199.

159. Henning R., Plattner H., Stoffel W. Nature and localization of acidic groups on lysosomal membranes. Biochim. Biophys. Acta, 1973, v. 350, n. 1, p. 62 - 75.

160. Hildenbrandt G.R., Aronson N.N.Jr. Uptake of asialo-glycophorin by the perfused rat liver and isoletad hepatocytes. Biochim. Biophys. Acta, 1979» v. 587, n. 3, p, 373 - 380.

161. Hoffstein S., Goldstein J.M., Weissmann G. Role of microtubule assembly in lysosomal enzyme secretion from human leukocytes. J. Cell Biol., 1977, v. 73, n. 1, p. 242 257.

162. Hollemans M., Donker-Koopman W., Tager J.M. A critical examination of the evidence for an MgATP-dependent proton pump in rat liver lysosomes. Biochim. Biophys. Acta, 1980, v. 603, n. 1, p. 171 - 177.

163. Hollemans M., Reijngoud D.J., Tager J.M. Evidence against a Mg-ATP-dependent proton pump in rat-liver lysosomes. Biochim. Biophys. Acta, 1979, v. 551, n. 1, p. 55 - 66.

164. Holtzman E. lysosomesi A Survey. Wienn - New Yorks Springer-Verlag, 1976. - 298 p.

165. Hoppe C.A., Lee Y.C. Stimulation of mannose-binding activity in the rabbit alveolar macrophage by simple sugars. J. Biol. Chem., 1982, v. 257, n. 21, p. 12831 - 12834.

166. Howard D.J., Stockert R.J., Morell A.G. Asialoglycoprotein receptors in hepatic regeneration. J. Biol. Chem., 1982, v. 257, n. 6, p. 2856 - 2858.

167. Huisman W., Bouma J.M.W., Gruber M. Influence of thoils, ATP and CoA on protein breakdown by subcellular fractions from rat liver. Biochim. Biophys. Acta, 1973a, v. 297, n. 1, p. 93 -97.

168. Huisman W., Bouma J.M.W., Gruber M. Involvement of thiol enzymes in the lysosomal breakdown of native and denatured proteins. Biochim. Biophys. Acta, 1973b, v. 297, n. 1, p. 98 - 109.

169. Huisman W., Lanting L., Doddema H.J., Bouma J.M.W., Gruber M.

170. Role of individual cathepsins in lysosomal protein digestion as tested by specific inhibitors. Biochim. Biophys. Acta, 1974, v. 370, n. 1, p. 297 - 307.

171. Jacques P.J. Endocytosis. In: I^sosomes in Biology and Pathology. V. 2. Dingle J.Т., Pell H.B. (eds.). - Amsterdam e.a.s North-Holland Publ. Co., 1969, p. 395 - 420.

172. Jacques P.J. The endocytic uptake of macromolecules. In: Pa-thobiology of Cell Membranes. V. 1. Trump B.F., Arstilla A.U. (eds.). - New York: Acad. Press, 1975, p. 255 - 283.

173. Jacques P.J., Lambert P. Alterations of rat liver lysosomes after treatment with particulate ^,1-3-glucan from Saccharomy-ces cerevisiae. Adv. Exp. Med. Biol., 1980, v. 121A, p. 225 - 234.

174. Jacques P.J., Wattiaux-de Coninck S. Uptake and breakdown of ra-dioiodinated insulin in cytoplasmic organelles from rat liver. -In:: Vlth Meeting of FEBS. Abstracts of communications. -Madrid, 1969, p. 279

175. Jacques Y.V., Bainton D.F. Changes in pH within the phagocytic vacuoles of human neutrophils and monocytes. Lab. Invest., 1978, v. 39, n. 3, P. 179 - 185.

176. Jensen M.S., Bainton D.F. Temporal changes in pH within the phagocytic vacuole of the polymorphonuclear neutrophilic leukocyte. J. Cell Biol., 1973, v. 56, n. 2, p. 379 - 388.

177. Juliano R.L., Rothstein A. Properties of an erythrocyte membrane lipoprotein fraction. Biochim. Biophys. Acta, 1971, v. 249, n. 1, p. 227 - 235.

178. Just W.W., Leon-V J.O., Werner G. Effect of polyanions on lysosomes and lysosomal enzymes of rat liver in vitro. Hoppe-Seylers Z. Physiol. Chem., 1974, B. 355, N. 12, S. 1565 -1568.

179. Kaplan J. Polypeptide-binding membrane receptors: analysis and classification. Science, 1981, v. 212, n. 4490, p. 14 - 20.

180. Kaplan J., Koegh E.A. Analysis of the effect of amines on inhibition of receptor-mediated and fluid-phase pinocytosis in rabbit alveolar macrophages. Cell, 1981, v. 24, n. 3, p. 925 -.932.

181. Kaplan J., Nielsen M.L. Pinocytic activity of rabbit alveolar macrophages in vitro. J. Reticuloendoth. Soc., 1978, v. 24, n. 6, p. 673 - 685.

182. Kaplan J., Nielsen M.L. Analysis of macrophage surface receptora II. Internalization of o^-macroglobulin-trypsin complexes by rabbit alveolar macrophages. J. Biol. Chem., 1979, v. 254, n. 15, P. 7329 - 7335.

183. Kaplan J.E., Saba T.M. Humoral deficiency and reticuloendothelial depression after traumatic shock. Am. J. Physiol., 1977, v. 230, n. 1, p. 7-14.

184. Kato Т., Okada S., Oshima Т., Inui K., lataka Т., Tabuuchi H. Lysosomal hydrolase induction in cultured human skin fibroblasts: the effects of sucrose. Biochem. Int., 1981, v. 3,п. 5, P. 551 556.

185. Kaulen H.D., Heiming R., Stoffel W. Biochemical analysis of the pinocytic process. II. Comparison of some enzymes of the lysosomal and the plasma membrane of the rat liver cell. Hop-pe-Seylers Z. Physiol. Chem., 1970, B. 351, N. 6, p. 1555 -1563.

186. Kauzmann W. Some factors in the interpretation of protein dena-turation. Adv. Protein Chem., 1959, v. 14, p. 1 - 63.

187. Kielian M.C., Cohn Z.A. Characterization of phagosome-lysosome fusion in mouse macrophage. J. Cell Biol., 1979, v. 83, n. 2, pt. 2, p. 258a.

188. Kielian M.C., Cohn Z.A. Phagosome-lysosome fusion. Characterization of intracellular membrane fusion in mouse macrophages. -J. Cell Biol., 1980, v. 85, n. 3, p. 754 765.

189. Kielian M.C., Cohn Z.A. Modulation of phagosome-lysosome fusion in mouse macrophages. J. Exp. Med., 1981, v. 15, 11. 4, p. 1015 - 1020.

190. Kielian M.C., Steinman R.M., Cohn Z.A. Intralysosomal accumulation of polyanions. I. Fusion of pinocytic and phagocytic vacuoles with secondary lysosomes. J. Cell Biol., 1982, v. 93, n. 3, P. 866 - 874.

191. Kim H.J., Hiroi Y., Natori Y. The state of lysosomes and protein turnover in rat liver. Effect of excess vitamin A. J. Biochem. , 1976, v. 79, n. 4, p. 803 - 808.

192. Kirkpatrick F.H., Gordesky S.E., Marinetti G.V. Differential solubilization of proteins, phospholipids and cholesterol of erythrocyte membranes by detergents. Biochim. Biophys. Acta, 1974, v. 345, n. 2, p. 154 - 161.

193. Kirschke H., Langner J., Wiederanders В., Ansorge S., Bohley P.

194. The role of cathepsin L and H from rat liver in protein degradation. Fed. Eur. Biochem. Soc., 1979, v. 53 (12th Meeting), p. 107 - 115.

195. Klinman N.R., Karush F. Equine anti-hapten antibody. V. The non-precipitability of bivalent antibody. Immunochemistry, 1967, v. 4, n. 6, p. 387 - 405.

196. Knook D.L. The role of lysosomal enzymes in protein degradation in different types of rat liver cells. Acta Biol. Med. Germ., 1977, B. 36, N. 11+12, S. 1747 - 1752.

197. Knook D.L., Sleyster E.C. Isolated parenchymal, Kupffer and endothelial rat liver cells characterized by their lysosomal enzyme content. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1980, v# 96, n.1, p. 250 - 257.

198. Kober P.M., Filkins J.P. Hypoglycemic depression of hepatic phagocytosis in vivo and in the in situ perfused rat liver. -Ins Advances in Shock Research. V. 5« Lefer A.M. (ed.). -New York: Alan R. Liss, 1981, p. 47 56.

199. Koenig H. On the structure-linked latency of the lysosomal enzymes. J. Histochem. Cytochem., 1967, v. 15, n. 12, p. 767 -780.

200. Kolset S.O., Tolleshaug H., Berg T. The effects of colchicine and cytochalasin В on uptake and degradation of asialo-glyco-proteins in isolated rat hepatocytes. Exp. Cell Res., 1979, v. 122, n. 1, p. 159 - 167.

201. Kooistra TL, Williams K.E. Adsorptive pinocytosis of ^^I-label-led lactate dehydrogenase izoenzyme H4 and M4 by rat yolk sacs incubated in vitro. Biochem. J., 1981, v. 198, n. 3, p. 587 - 593.

202. Kooistra Т., Duursma A.M., Bijsterbosch M.K., Bouma J.M.W., Gru

203. Ъег М. Endocytosis and breakdown of ribonuclease oligomers by sinusoidal rat liver cells in vivo. II. Effect of charge. -Biochim. Biophys. Acta, 1979a, v. 587, n. 2, p. 299 311»

204. Kooistra Т., Duursma A.M., Bouma J.M.W., Gruber M. Endocytosis and breakdown of ribonuclease oligomers by sinusoidal rat liver cells in vivo. I. Effect of size. Biochim. Biophys. Acta, 1979b, v. 587, n. 2, p. 282 - 298.

205. Kooistra Т., Millard P.C., Lloyd J.B. Role of thiols in degradation of proteins by cathepsins. Biochem. J., 1982, v. 204, n. 2, p. 471 - 477.

206. Kooistra Т., Pratten M.S., Lloyd J.B. Serum-dependence of fluid-phase pinocytosis and specificity in adsorptive pinocytosis of simple proteins in rat peritoneal macrophages. Bioscience Rep., 1981a, v. 1, n. 7, p. 587 - 594.

207. Kooistra Т., Pratten M.K., Williams K.E. Endocytosis of simple proteins by rat yolk sacs and by rat peritoneal macrophages incubated in vitro. Acta Biol. Med. Germ., 1981b, B. 40, N. 11+12, S. 1637 - 1646.

208. Kovacs A.L., Seglen P.O. Inhibition of hepatocytic protein degradation by inducers of autophagosome accumulation. Acta Biol. Med. Germ., 1982, B. 41, N. 1, S. 125 - 130.

209. Kupffer Cells and Other Liver Sinusoidal Cells. Wisse E., Knook D.L. (eds.). Amsterdam: Elsevier/North-Holland Biomed. Press, 1977.

210. Kussendrager K.D., De Jong Т., Bouma J.M.W., Gruber M. The digestion of the В chain of oxidased insulin by extracts of rat liver lysosomes. Biochim. Biophys. Acta, 1972, v. 279, el. 1, p. 75-86.

211. Maguire G.A., Docherty K., Hales C.N. Sugar transport in rat liver lysosomes. Direct demonstration by using labelled sugars.- Biochem. J., 1983, v. 212, n. 1, p. 211 218.

212. Marchmont R.J., Houslay M.D. A peripheral and intrinsic enzyme constitute the cyclic AMP phosphodiesterase activity of rat liver plasma membranes. Biochem. J., 1980, v. 187, n. 2, p. 381 - 392.

213. Marincovic D.V., Petrovic S.L., Martincovic J.V., Marincovic J.N.

214. Uptake of iodinated human kidney ct-D-mannosidase by rat liver.

215. Association with membrane elements and stability in vivo andin vitro. Biochem. J., 1976,, v. 139, n. 3, p. 729 - 736.

216. Marzella L., Glaumann H. Inhibitory effects of vinblastine onprotein degradation. Virchows Arch. Abt. B. Zellpath., 198Q B. 3^, N. 2, S. 111 - 122.

217. Mego J.L. The effect of pH on cathepsin activities in mouse liver heterolysosomes. Biochem. J., 1971, v. 122, n. 4, p. 445 - 452.

218. Mego J.L. Protein digestion in isolated heterolysosomes. In: lysosomes in Biology and Pathology. V. 3* Dingle J.T. (ed.).- Amsterdam London: North-Holland Publ. Co., 1973a, p. 138- 168.

219. Mego J.L. Abiochemical method for the evaluation of heterolyso-some formation and function. In: Lysosomes in Biology and Pathology. V. 3' Dingle J.T. (ed.). - Amsterdam - London: North-Holland Publ. Co., 1973b, p. 527 - 537.

220. Mego J.L. Studies on intracellular proteases with radioiodinated protein substrates. In: Intracellular Protein Catabolism. Hanson H., BohleyP. (eds.). - Halle (Saale), 1974, p. 30 - 67.

221. Mego J.L. On the role of divalent cations and ATP in intralyso-somal proteolysis. J. Cell Biol., 1975a, v. 67, n. 2, pt. 2, p. 278a.

222. Mego J.L. Further evidence for a proton pump in mouse kidney phagolysosomes: effect of nigericine and 2,4-dinitrophenol on the stimulation of intracellular proteolysis by ATP. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1975b, v. 67, n. 2, p. 571 - 575.

223. Mego J.L. Inhibition of intralysosomal proteolysis in mouse liver and kidney phagolysosomes by zink. Biochem. Pharmacol., 1976, v. 25, n. 7, p. 753 - 756.

224. Mego J.L. The ATP-dependent proton pump in lysosome membrane: still a valid hypothesis. FEBS Letters, 1979, v. 107, n. 1, p. 113 - 116.

225. Mego J.L., McQueen J.D. Further studies on the degradation of 131injected ^ I-albumin by secondary lysosomes of mouse liver.- Biochim. Biophys. Acta, 1965b, v. 111, n. 1, p. 166 173.

226. Mego J.L., McQueen J.D. Heterolysosome formation in mouse liver.- J. Cell. Physiol., 1967, v. 70, n. 1, p. 115 120.

227. Meyer J,, Kraeusslich H., Buschmann H., Radzikowski A., Oster-kom K. Age-induced variation in the phagocytic capasity of mice and reletionships to weight of the liver and of the spleen. Z. Tierzucht.,Zuchtungsbiol., 1976, B. 93, N. 3+4, S. 255 - 263.

228. Milsom J.P., Wynn C.H. The heterogenous distribution of acid hydrolases within a homogenous population of cultured mammalian cells. Biochem. J., 1973» v. 132, n. 3, p. 443 - 450.

229. Moore А.Т., Williams K.E., Lloyd J.B. The effect of chemical treatments of albumin and orosomucoid on rate of clearance from the bloodstream and rate of pinocytic capture by rat yolk sac cultured in vitro. Biochem. J., 1977, v. 164, n. 3, p. 607- 616.

230. Morland B. Studies on selective induction of lysosomal enzyme activities in mouse peritoneal macrophages. J. Reticuloendoth. Soc., 1979, v. 26, n. 26, p. 749 - 762.

231. Morland B., Morland J. Selective induction of lysosomal enzyme activities in mouse peritoneal macrophages. J. Reticuloendoth. Soc., 1978, v. 23, n. 6, p. 469 - 477.

232. Morre J.D., Cline G.B., Coleman R., Evans W.H., Glaumann H., He-adon D.R., Reid E., Siebert G., Widnell C.C. Markers for membranous cell components. Eur. J. Cell Biol., 1979, v. 20, n.2, p. 195 199.

233. Mortimore G.E., Ward W.F. Behaviour of the lysosomal system during organ perfusion. In: lysosomes in Biology and Pathology. V. 5. Dingle J.Т., Dean R.T. (eds.). - Amsterdam: North-Holland Publ. Co., 1976, p. 157 - 184.

234. Muller W.E., Wollert U. Spectroscopic studies on the complex formation of suramin with bovine and human serum albumin. Bi-ochim. Biophys. Acta, 1976, v. 427, n. 2, p. 465 - 480.

235. Munthe-Kaas A.C., Kaplan G. Endocytosis by macrophages. In: The Reticuloendothelial System. A Comprahensive Treatise. V. 1. Morphology. Carr I., Deams W.T. (eds.). - New York: Plenum Press, 1980, p. 19 - 55.

236. Najjar V.A., Konopinska D., Chaudhuri M.K., Schmidt D.E., Line-han L. Tuftsin, a natural activator of phagocytic functions including tumoricidal activity. Molec. Cell. Biochem., 1981, v. 41, n. 1, p. 3 - 12.

237. Natori Y. The effect of ATP on protein degradation in rat liver lysosomes. In: Intracellular Protein Turnover. Schimke R.T'., Katunuma N. (eds.). - New York: Acad. Press, 1975, P. 237 -248.

238. Neely A.N., Cox J.R., Fortney J.A., Schworer C.M., Mortimore

239. G.E. Alterations of lysosomal size and density during rat liver perfusion. J. Biol. Chem., 1977, v. 252, n. 19, p. 6948 - 6954.

240. Neville D.M.Jr., Chung T.M. Receptor-mediated protein transport into cells. Curr. Top. Membr. Transp., 1978, v. 10, p. 65 - 150.

241. Ose L., Ose Т., Reinertsen R., Berg T. Fluid endocytosis in isolated rat parenchymal and non-parenchymal liver cells.- Exp. Cell Res., 1980a, v. 126, n. 1, p. 109 119.

242. Ose L., Roken I., Norum K.R., Berg T. The effect of ammonia, chloroquine, leupeptin, colchicine and cytochalasin В on degradation of high density lipoproteins in isolated rat hepatocytes. Esq?. Cell Res., 1980b, v. 130, n. 1, p. 127- 136.

243. Otta M.E., Bertini F. Labilization of secondary lysosomes by peroxides. Acta Physiol. Latinoam., 1974, v. 24, n. 3, p. 243 - 249.

244. Pesanti E.L. Suramin effects on macrophage phagolysosome formation and antimicrobicidal activity. Infect, and Immun.,1978, v. 20, п. 2, p. 503 511.

245. Pesanti E.L., Axline S.G. Phagolysosome formation in normal and colchicine-treated macrophages. J. Exp. Med., 1975, v. 142, n. 4, p. 903 - 911.

246. Pesanti E.L., Nugent K.M. Inhibition of macrophage phagocytosis after contact with indigestible particles. J. Reticuloendo-thel. Soc., 1981, v. 30, n. 3, p. 157 - 166.

247. Peters T.Jr. Serum albumin. In: The Plasma Proteins. V. 1. Putnam F.W. (ed.). - New York: Acad. Press, 1975, P« 133 - 181.

248. Poole В., Ohkuma S. Effect of weak bases on the intralysosomal pH in mouse peritoneal macrophages. J. Cell Biol., 1981, v. 90, n. 3, P. 665 - 669.

249. Poole В., Wibo M. Protein degradation in cultured cells. The effect of fresh medium, flouride and iodoacetate on the digestion of cellular protein of rat fibroblasts. J. Biol. Chem., 1973, V. 248, n. 17, p. 6221 - 6226.

250. Poole В., Ohkuma S., 7/arburton M.J. The accumulation of weak bases substances in lysosomes and the inhibition of intracellular protein degradation. Acta Biol. Med. Germ., 1977, B. 36, N. 11+12, S. 1777 - 1788.

251. Poole В., Ohkuma S., Warburton M.J. Protein degradation in cells in culture. In: Protein Degradation in Health and Disease. Evered D., Whelan J. (eds.). - Amsterdam e.a.: Excerpta Medi-ca, 1980, p. 189 - 203.

252. Posner B.I., Verma A.K., Patel B.A., Bergeron J.J.M. Effect of colchicine on the uptake of prolactin and insulin into Golgi fractions of rat liver. J. Cell Biol., 1982, v. 93, n. 3, p. 560 - 567.

253. Poznansky M.G., Weglicki W.B. Iysophospholipid induced volume changes in lysosomes and in lysosomal lipid dispersion. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1974, v. 58, n. 4, p. 1016 -1021.

254. Pratten M.K., Williams K.E., Lloyd J.B. A quantitative study of pinocytosis and intracellular proteolysis in rat peritonealmacrophages. Biochem. J., 1977, v. 168, n. 3, p. 365 - 378.

255. Proteinases in Mammalian Tissues and Cells. The PEBS Advanced Course, n. 74. Kirschke H. e.a. (eds.). Halle (Saale): Mar-tin-Luther-Universitat, 1982. - 175 p.

256. Proteolytic Enzymes. Meth. Enzymol., v. 80. Lorand L. (ed.). -New York: Acad. Press, 1981. 919 p.

257. Putnam P.W. Alpha, beta, gamma, omega the roster of the plasma proteins. - In: The Plasma Proteins. V. 1. Putnam P.W. (ed.). - New York: Acad. Press, 1975, p. 57 - 131.

258. Quinart J., Leroy-Houyet M.A., Trouet A., Baudhuin P. Endocytosis and chloroquine accumulation during the cell cycle of hepatoma cells in cultures. J. Cell Biol., 1979, v. 82, n. 3, p. 644 - 653.

259. Rabinovitch M., De Stefano M.J. Particle recognition by cultivated macrophage. J. Immunol., 1973, v. 110, n. 2, p. 695 -701.

260. Rabinovitch M., Hamburg S., Pleit H.B. Interferon-induced enhancement of Pc receptor-mediated macrophage phagocytosis. J. Reticuloendoth. Soc., 1980, v. 28, n. 6, p. 27S - 28S.

261. Reeves J.P., Decker R.S., Crie J.S., Wildenthal K. Intracellular disruption of rat heart lysosomes by leucine methyl ester -effect on protein degradation. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1981, v. 78, n. 7, P. 4426 - 4429.

262. Reeves J.P., Decker R., Wildenthal K. Rapid, selective changes in rat heart lysosomes induced by leucine methyl esters. -Eur. J. Cell Biol., 1980, v. 22, n. 1, p. 203.

263. Regoeczi E., Taylor P., Hatton M.W.C., Wong K.L., Koj A. Distinction between binding and endocytosis of human asialo-trans-ferrin by the rat liver. Biochem. J., 1978, v. 174, n. 1,p. 171 178.

264. Reijjngoud D.J. The pH and transport of protons in lysosomes, -Trends in Biochem. Sci., 1978, v. 3, n. 8, p. 178 180.

265. Reijjngoud D.J., Tager J.M. Measurement of intralysosomal pH. -Biochim. Biophys. Acta, 1973, v. 297, n. 1, p. 174 178.

266. Reijjngoud D.J., Tager J.M. Effects of ionophores and temperature on intralysosomal pH. FEBS Letters, 1975, v. 54, n. 1, p. 74 - 79.

267. Reijngoud D.J., Tager J.M. The permeability properties of the lysosomal membrane. Biochim. Biophys. Acta, 1977, v. 472, n. 3+4, p. 419 - 449.

268. Reijngoud D.J., Oud P.S., Kas J., Tager J.M. Relationship between medium pH and that of the lysosomal matrix as studied by two independent methods. Biochim. Biophys. Acta, 1976, v. 448, n. 2, p. 290 - 302.

269. Reinitz D.M., Paape M.J., Mather I.H. Effect of phagocytosed fat and casein on the intraphagosomal pH in bovine polymorphonuclear leukocytes. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1982, v. 170, p. 281 - 285.

270. The Reticuloendothelial System. A Comprehensive Treatise. Carr I., Deams W.T. (eds.). New York: Plenum Press, 1980.

271. Rikihisa Y., Mizuno D. Different arrangements of phagolysosome membranes which depend on the particles phagocytized. Exp. Cell Res., 1978, v. 111, n. 2, p. 437 - 450.

272. Riley P.A., Dean R.T. Phagocytosis of latex larticles in relation to the cell cycle in 3T3 cells. Exp. Cell Res., 1978, v. 46, n. 6, p. 367 - 373.

273. Roberts G., Williams K.E., Lloyd Y.B. Mechanism of stimulation of pinocytosis by trypan blue. Chem.-Biol. Interact., 1980,v. 32, п. 3, P. 305 310.

274. Ruth R.C., Weglicki W.B. Effects of ATP on lysosomes: inhibition of the loss of latency caused by cooling. Am. J. Physiol., 1982, v. 242, n. 11, p. C192 - C199.

275. Ryser H.J.P. Transport of macromolecules, especially proteins, into mammalian cells. In: Proc. IVth Int. Cong. Pharmacol. V. 3. - Basel: Schwabe, 1970, p. 96 - 132.

276. Ryser H.J.P., Shen W.C., Merk F.B. Membrane transport of macromolecules: new carrier function of proteins and poly(amino acids). Life Sci., 1978, v. 22, n. 13-15, P- 1253 - 1260.

277. Saba T.M. Physiology and physiopathology of the reticuloendothelial system. Arch. Int. Med., 1970, v. 126, n. 6, p. 1031 -1052.

278. Saba T.M., Di Luzio N.R. Reticuloendothelial blockade and recovery as a function of opsonic activity. Am. J. Physiol., 1969, v. 216, n. 1, p. 197 - 205.

279. Salama Z.B. Studies on the influence of various effectors on proteinases of rat liver lysosomes in vitro. Acta Biol. Med. Germ., 1980, B. 39, N. 4, S. 355 - 366.

280. Sawant P.L., Desai I.D., Tappel A.L. Factors affecting the lysosomal membrane and availability of enzymes. Arch. Biochem. Biophys., 1964, v. 105, n. 2, p. 247 - 253.

281. Schlegel R., Tralka T.S., Willingham M.C., Pastan I. Inhibition of VSV binding and infectivity by phophatidylserine: is pho-sphatidylserine a VSV-binding site? Cell, 1983, v. 32, n. 2, p. 639 - 646.

282. Schmidt M.E., Douglas S.D. Dissappearance and recovery of human monocyte IgG receptor activity after phagocytosis. J. Immunol., 1972, v. 109, n. 4, p. 914 - 917.

283. Schneider D.L. Membranous localization and properties of ATPase of rat liver lysosomes. J. Membr. Biol., 1977, v. 34, n. 2+3, p. 247 - 268.

284. Schneider D.L. ATP-dependent acidification of intact and disrupted lysosomes. Evidence for an ATP-driven proton pump. J. Biol. Chem., 1981, v. 256, n. 8, p. 3858 - 3864.

285. Schroeder F. Altered phospholipid composition affects endocytosis in cultured Ш fibroblasts. Biochim. Biophys. Acta, 1981, v. 649, n. 2, p. 162 - 174.

286. Schroeder F., Kier A.B. Lipid composition alters phagocytosis of fluorescent latex beads. J. Immunol. Meth., 1983» v. 57, n. 1 - 3, P. 363 - 372.

287. Schwartz A.L., Geuze H.J., Lodish H.F. Recycling of the asialo-glycoprotein receptor: biochemical and immunochemical evidenсе. Phil. Trans. Roy. Soc. bond. B, 1982, v. 300, p. 229 -235.

288. Scott W.A., Mahoney E.M., Cohn Z.A. Membrane lipids and the control of endocytosis. In: Mononuclear Phagocytes. Functional Aspects. Pt. 1. Van Furth R. (ed.). - The Hague e.a.: Marti-nus Mjhoff Publ., 1980, p. 685 - 704.

289. Seglen P.O. Inhibitors of lysosomal function. Meth. Enzymol., 1983, v. 96, pt. G, p. 737 - 763.

290. Selden C., Wootton A.M., Moss D.W., Peters T.J. Analytical subcellular fractionation studies of different cell types isolated from normal rat liver. Clin. Sci. Molec. Med., 1978, v. 55, n. 5, P. 423 - 428.

291. Sephadex Ion Exchangers. A Guide to Ion Exchange Chromatography. Uppsala: S. n. - 47 p.

292. Silverstein S.C., Michl G., Sung S.S.G. Phagocytosis. In: Transport of Macromolecules in Cellular Systems. Silverstein S.C. (ed.). - Berlin: Dahlem Konferezen, 1978, p. 245 - 264.

293. Silverstein S.C., Steinman R.M., Cohn Z.A. Endocytosis. Annu. Rev. Biochem., 1977, v. 46, p. 669 - 722.

294. Simonescu IT. Transcytosis and traffic of membranes in the endothelial cells. In: Intarnational Cell Biology 1980 - 1981. Schweiger H.G. (ed.). - Berlin e.a.: Springer-Verlag, 1981, P. 657 - 672.

295. Simrell C.R., Crabtee G.R., Cossman J., Fauchi A.S., Jaffe E.S. Stimulation of phagocytosis by a T-cell lymphoma-derived lymr-phokine. ULCA Symp. Mol. Cell. Biol., 1982, v. 24, p. 247 -252.

296. Singer S.J. The molecular organization of membranes. Annu. Rev. Biochem., 1974, v. 43, p. 805 - 833.

297. Sinke J., Bouma J.M.W., Kooistra Т., Gruber M. Endocytosis and breakdown of 'l2^I-labelled lactate dehydrogenase izoenzyme M4 by rat liver and spleen in vivo. Biochem. J., 1979, v. 180, n. 1, p. 1 - 9.

298. Sinusoidal Liver Cells. Knook D.L., Wisse E. (eds.). Amsterdam: Elsevier Biomed. Press, 1982. - 538 p.

299. Skudlarek M.D., Brown J.A., Jahreis G.P., Swank R.T. Biosynthesis and processing of lysosomal enzymes. Fed. Proc., 1981, v. 40, n. 6, p. 1860.

300. Skutelsky E., Hardy B. Regeneration of plasmalemma and surface properties in macrophages. Exp. Cell Res., 1976, v. 101, n. 2, p. 337 - 345.

301. Smeesters C., Jacques P.J. Influence of injected suramin on en-zymic equipment of rat liver lysosomes, in vivo. Exc. Med., Int. Cong. Ser., 1968, v. 166, p. 82.

302. Stahl P., Schlessinger P.H. Receptor-mediated pinocytosis of mannose/N-acetylglucoseamine-terminated glycoproteins and lysosomal enzymes by macrophages. Trends in Biochem. Sci., 1980, v. 5, n. 7, p. 194 - 196.

303. Stahl P., Rodman J.S., Miller M.J., Schlessinger P.H. Evidence for receptor-mediated binding of glycoproteins, glycoconjuga-tes, and lysosomal glycosidases by alveolar macrophages. -Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1978, v. 75, n. 3, p. 1399 1403.

304. Starkenbaum G., Jimenez A.H., Arend W.P. Effect of immune complexes on human neutrophil phagocytic function. J. Immunol., 1982, v. 128, n. 1, p. 141 - 147.

305. Steinman R.M., Brodie S.E., Cohn Z.A. Membrane flow during pino-cytosis. A stereological analysis. J. Cell Biol., 1976, v. 68, n. 3, p. 665 - 687.

306. Steinman R.M., Me 11 .тал I.S., Muller W.A., Cohn Z.A. Endocytosis and recycling of plasma membrane. J. Cell Biol., 1983» v. 96, n. 1, p. 1 - 28.

307. Stossel T.P. Phagocytosis: recognition and ingestion. Semin. Haematol., 1975, v. 12, p. 83 - 116.

308. Straus W. Rapid cytochemical identification of phagosomes in various tissues of the rat and their differentiation from mitochondria by the peroxidase method. J. Biophys. Biochem. Cy-tol., 1959, v. 5, n. 1, p. 193 - 204.

309. Straus W. Cytological observations on the relationship between lysosomes and phagosomes in kidney and liver by combined staining for acid phosphatase and intravenously injected horse radish peroxidase. J. Cell Biol., 1964, v. 20, n. 3, p. 497 - 507.

310. Strawser L.D., Touster 0. The cellular processing of lysosomal enzymes and related proteins. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol., 1980, v. 87, p. 169 - 210.

311. Stremmel W., Debuch H. Bis(monoacylglycero)phosphate a marker lipid of secondary lysosomes? - Hoppe-Seylers Z. Physiol. Chem., 1976, B. 357, N. 6, S. 803 - 810.

312. Stuart A.E., Smith I.I. Histological effects of lipids on the liver and spleen of mice. J. Pathol., 1975, v. 115, л. 2, p. 63 - 72.

313. Targetting of Drugs. Gregoriadis G., Senior J., Trouet A. (eds.).

314. Thyberg J., Hellgren D., Blomgran K. Effects of colchicine on acid hydrolase secretion by cultured mouse peritoneal macrophages. Eur. J. Cell Biol., 1981, v. 26, n. 1, p. 168 -176.

315. Tolleshaug H. Binding and internalization of asialo-glycoprote-ins by isolated rat hepatocytes. Int. J. Biochem., 1981, v. 13, n. 1, p. 45-51.

316. Tolleshaug H., Berg T. Uptake and degradation of asialo-fetuin by isolated rat hepatocytes. Acta Biol. Med. Germ., 1977, B. 36, N. 11+12, S. 1753 - 1762.

317. Tolleshaug H., Berg T. Chloroquine reduces the number of asialo-fetuin receptors in the hepatocyte plasma membrane. Biochem. Pharmacol., 1979, v. 28, n. 19, p. 2919 - 2923.

318. Tolleshaug H., Berg T. The effect of leupeptin on intracellular digestion of asialofetuin in rat hepatocytes. Ex-p. Cell Res., 1981, v. 134, n. 1, p. 207 - 218.

319. Tolleshaug H., Berg Т., Prolich W., Norum K.R. Intracellular localization and degradation of asialofetuin in isolated rat hepatocytes. Biochim. Biophys. Acta, 1979, v. 585, n. 1, p. 71-84.

320. Tolleshaug H., Berg Т., Holte К. Kinetics of internalization and degradation of asialo-glycoproteins in isolated rat hepatocy-tes. Eur. J. Cell Biol., 1980, v. 23, n. 1, p. 104 - 109.

321. Tolleshaug H., Berg Т., Nilsson M., Norurn K.R. Uptake and dist— ributionf '^I-labelled asialo-fetuin by isolated rat hepato-cytes. Biochim. Biophys. Acta, 1977a, v. 499, n. 1, p. 73 -84.

322. Touster 0., Aronson N.N.Jr., Dulaney J.T., Hendrickson H. Isolation of rat liver plasma membranes. J. Cell Biol., 1970, v. 47, n. 3, P. 604 - 618.

323. Towatari Т., Katunuma N. Selective cleavage of peptide bounds by cathepsins L and В from rat liver. J. Biochem., 1983» v. 93» n. 4, p. 1119 - 1128.

324. Trouet A. Development of selective intitumoral drug-carrier complexes: present status and prospects. Acta Clin. Belg., 1979, v. 34, n. 1, p. 1 - 5.

325. Tsu;ji H., Kato K. The synthesis of rat liver lysosomes. II. Intracellular transport of jS-glucuronidase. Biochem. J., 1977» v. 82, n. 3» P. 637 - 644.

326. Unanue E.R. The regulatory role of macrophages in antigenic stimulation. Adv. Immunol., 1972, v. 102, p. 95 - 165.

327. Van Berkel T.J.C. The role of non-parenchymal cells in liver metabolism. Trends in Biochem. Sci., 1979, v. 4, p. 202 - 205.

328. Vicker M.G. On the origin of the phagocytic membrane. Exp.

329. Wall D.A., Wilson G., Hubbard A.L. The galactose-specific recognition system of mammalian liver: the rote of ligand internalization in rat hepatocytes. Cell, 1980, v. 21, n. 1, p. 79- 93.

330. Ward J.H., Kushner J.P., Kaplan J. Transferrin receptors of human fibroblasts. Analysis of receptor properties and regulation. Biochem. J., 1982, v. 208, n. 1, p. 19 - 26.

331. Ward W.F., Mortimore G.E. lysosomal proteolysis in homogenates from rat livers perfused with and without insulin and amino acid additions. Fed. Proc., 1978, v. 37, n. 6, p. 1331.

332. Watkins S., Clark M.G., Rogers A.W., Hopgood M.F., Ballard T.J. Degradation of extracellular protein by isolated perfused rat liver. Exp. Cell Res., 1979, v. 119, n. 1, p. 111 - 117.

333. Wattiaux R. Etude experimentale de la surcharge des lysosomes. Louvain: S. n.,-1966. - 149 Р»

334. Weglicki W.B., Ruth R.C., Gottwick M.G., Owens K., Griffin H.D., Waite B.M. PhospholipaseA and acid lipase activity during release of lysosomal hydrolases. Recent Adv. Stud. Cardiac Struct. Metab., 1975, v. 7, p. 49 - 59.

335. Weigel P.H., Oka J.A. Temperature dependence of endocytosis mediated by the asialoglycoprotein receptor in isolated rat he-patocytes: evidence for two potentially limiting steps. J. Biol. Chem., 1981, v. 256, n. 6, p. 2615 - 2617.

336. Weiner E., Curelaru Z. The intracellular distribution of cathep-sins and other acid hydrolases in mouse peritoneal macrophages. J. Reticuloendoth. Soc., 1975, v. 17, n. 6, p. 319 -332.

337. Weir D.M., Ogmunsdottir H.M. Non-specific recognition mechanisms by mononuclear phagocytes. Clin Exp. Immunol., 1977, v. 30, n. 2, p. 323 - 329.

338. Werb Z. Membrane macrophage synthesis. In: Mononuclear Phagocytes in Immunity, Infection, and Pathology. Van Furth R. (ed.). Oxford e.a.: Blackwell Sci. Publ., 1975, p. 331 -3 45.

339. Whaley W.G., Dauwalder M. The Golgi apparatus, the plasma membrane and functional integration. Int. Rev. Cytol., 1979, v. 58, p. 199 - 245.

340. Wild J., Robinson D., Winchester B. Isolation of mannose-binding proteins from human and rat liver. Biochem. J., 1983, v. 210, n. 1, p. 16? - 174.

341. Williams K.E. Endocytosis and exocytosis. Ins Biochemistry of Cellular Regulation. V. 4. The Cell Surface. Clemens M.G., Knox P. (eds.). - Boca Raton: CRC Press, 1981, p. 189 - 214.

342. Williams K.E., Ibbotson G.E. In vitro studies of the fate of1.labelled IgG within rat visceral yolk sac. In: Protein Transmission Through Living Membranes. Hemmings W.A. (ed.). -Amsterdam e.a.: Elsevier/North-Holland Biomed. Press, 1979, p. 185 - 195.

343. Williams K., Kidston M., Beck P. Biphasic effect of trypan blue on pinocytosis. Biochem. Soc. Trans., 1973, v. 1, n. 1, p. 203 - 206.

344. Williams K.E., Kidston E.M., Beck F., Lloyd J.B. Quantitative studies on pinocytosis. J. Cell Biol., 1975, v. 64, n. 1, p. 113 - 134.