Исследование иммунофармакологических свойств и противоопухолевой активности производного 5-оксипиримидина СНК-411 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Кузнецова Ольга Сергеевна

• Кузнецова Ольга Сергеевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Кузнецова Ольга Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Принципы взаимодействия опухоли и иммунной системы

1.2. Противоопухолевое звено иммунитета

1.2.1. Цитотоксические Т-лимфоциты

1.2.2. Натуральные киллеры

1.2.3. НКТ-клетки

1.2.4. Лимфокин-активированные клетки

1.2.5. Дендритные клетки

1.3. Цитокины в патогенезе злокачественных новообразований

1.3.1. Интерлейкин-2

1.3.2. Интерлейкин-4

1.3.3. Интерлейкин-6

1.4. Провоспалительные факторы при опухолевом процессе

1.5. Фармакологические подходы в терапии рака

1.5.1. Препараты растительного происхождения

1.5.2. Таргетные препараты

1.5.3. Рекомбинантные интерлейкины

1.5.4. Пассивная специфическая иммунотерапия

1.5.5. Иммуномодуляторы, полученные методом синтеза

1.6. Фармакология синтетических производных 3-ОП и 5-ОПМ

1.6.1. Антигипоксическая/антиоксидантная активность

1.6.2. Противоопухолевая активность

Глава

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Экспериментальные животные

2.2. Опухолевые клеточные линии и штаммы

2.3. Исследуемые агенты

2.4. Препараты для верификации используемых моделей

2.5. Материалы

2.6. Иммунофармакологические методы

2.6.1. Исследование гуморального иммунного ответа в реакции пассивной гемагглютинации (РПГА) на тимусзависимый антиген (эритроциты барана (ЭБ))

2.6.2. Исследование клеточного иммунного ответа в реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ)

2.6.3. Оценка фагоцитарной активности перитонеальных макрофагов

2.6.4. Оценка генерации активных форм кислорода (АФК) методом люминол-зависимой клеточной хемилюминесценции

2.6.5. Исследование процентного содержания цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) и натуральных киллеров (НК-клетки) крови и иммунокомпетентных органов мышей C57BL/6

2.7. Методы исследования противовоспалительной активности соединений

2.7.1. Реакция воспаления на конканавалин А

2.7.2. Острый экссудативный отек на каррагенан у крыс

2.8. Методы оценки противоопухолевой активности

2.8.1. Модель злокачественной перевиваемой опухоли in vivo

2.8.2. Оценка противоопухолевой активности СНК-411 в модели перевиваемой карциномы легкого Lewis

2.8.3. Оценка противометастатических свойств СНК-411 в модели перевиваемой карциномы легкого Lewis

2.8.4. Мультиплексное исследование цитокинов в сыворотке крови у животных-опухоленосителей методом проточной цитометрии

2.8.5. Исследование влияния СНК-411 на рост карциномы легкого Lewis и параметры поведения у мышей-опухоленосителей в условиях зоосоциального конфликта

2.8.6. Оценка прямого цитотоксического эффекта СНК-411 in vitro в отношении клеток линии К-562

2.8.7. Исследование функциональной/цитотоксической активности мононуклеаров периферической крови (МПК) человека in vitro

2.9. Статистическая обработка результатов

Глава

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Оценка иммунофармакологических свойств производных ряда 3-окиспиридина и 5-оксипиримидина

3.1.1. Исследование гуморального иммунного ответа в реакции пассивной гемагглютинации (РПГА) на тимусзависимый антиген (эритроциты барана (ЭБ))

3.1.2. Исследование клеточного иммунного ответа в реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ)

3.1.3. Оценка противовоспалительных свойств оригинальных производных 3-ОП и 5-ОПМ в реакции воспаления на конканавалин А при внутрибрюшинном введении

3.1.4. Оценка противовоспалительных свойств соединения СНК-411 в реакции воспаления на конканавалин А при пероральном введении

3.1.5. Острый экссудативный отек на каррагенан у крыс

3.1.6. Оценка фагоцитарной активности перитонеальных макрофагов

3.1.7. Оценка генерации активных форм кислорода (АФК) методом люминол-зависимой клеточной хемилюминесценции

3.2. Оценка противоопухолевой и противометастатической активностей

3.2.1. Оценка противоопухолевой активности СНК-411 на модели перевиваемой опухоли in vivo

3.2.2. Мультиплексное исследование цитокинов в сыворотке крови у животных-опухоленосителей методом проточной цитометрии

3.2.3. Исследование противометастатических свойств соединения СНК-411 у мышей с LLC

3.2.5. Исследование влияния СНК-411 на рост LLC и параметры поведения у мышей-опухоленосителей в условиях зоосоциального конфликта

3.2.6. Оценка прямого цитотоксического эффекта СНК-411 in vitro в отношении клеток линии К-562

3.2.5. Исследование функциональной активности МПК человека (НК-клеток) in vitro

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование иммунофармакологических свойств и противоопухолевой активности производного 5-оксипиримидина СНК-411»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Ежегодно в мире регистрируется более 10 миллионов новых случаев заболевания раком и более 6 миллионов случаев смертности от раковых заболеваний. По данным ВОЗ, в 2014 году в России зарегистрировано 248 тыс. новых случаев онкологических заболеваний населения, а смертность от рака составила 176,9 тыс. случаев у мужчин и 148,7 тыс. - у женщин.

Классическими средствами для лечения рака являются цитостатические хи-миотерапевтические препараты, мишенями которых являются нуклеиновые кислоты и сигнальные пути, регулирующие клеточную пролиферацию [107]. Эффективность традиционных методов лечения (хирургического, химио- и лучевой терапии) в последние годы не увеличивается, что обуславливает поиск новых подходов [263].

Приоритетным направлением является поиск таргетных средств лечения рака. Объединяемые общим принципом молекулярно-нацеленного воздействия таргетные препараты имеют основными мишенями тканеспецифические гормоны и их рецепторы, факторы роста сосудов, белки сигнальной трансдукции, регуляторы клеточного цикла, различные киназы [136; 259].

Наряду с этим, востребована разработка средств, активирующих противоопухолевые механизмы иммунной защиты, оптимизирующих содержание и функциональную активность натуральных киллеров (НК-клетки) и цитотоксиче-ских Т-лимфоцитов (ЦТЛ), содержание цитокинов, ассоциированных с опухолевым ростом, в частности, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 [161; 170; 208]. Однако, такие соединения не обладают прямым противоопухолевым действием, что сужает границы их использования.

В противоопухолевой терапии часто используется сочетанное применение противоопухолевых и иммуномодулирующих препаратов, что повышает эффективность терапии, последние часто обладают противовоспалительной активностью [235; 239].

В связи с этим актуальна разработка соединений, сочетающих противоопу-

холевую, иммунологическую и противовоспалительную активность. Внимание привлекают синтетические производные 3-оксипиридинов (3-ОП) и 5-оксипиримидинов (5-ОПМ) [105], поскольку среди этих производных представлены нарушающие синтез ДНК и РНК (фторафур), с антиоксидант-ной/противовоспалительной активностью (мексидол).

В связи с этим, перспективными к разработке представляются синтезированные в ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В. В. Закусова» оригинальные соединения 3-ОП и 5-ОПМ, которые могут сочетать иммунофармакологические, противовоспалительные, противоопухолевые свойства.

Степень разработанности проблемы. В настоящее время разработка новых лекарственных препаратов для иммунотерапии злокачественных новообразований, выбор оптимального лечения и повышение качества жизни онкологических больных является актуальной задачей. Фторпиримидины используются в клинической онкологии, но обладают высокой токсичностью, поэтому ведется поиск их малотоксичных аналогов и активных противоопухолевых средств с другим механизмом действия.

В ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» проводится скрининг производных 3-оксипиридинов и 5-оксипиримидинов, в результате которого было выявлено соединение СНК-411 с выраженными иммунофармакологическими, противовоспалительными и противоопухолевыми свойствами.

Цель исследования. Провести фармакологический скрининг в ряду производных 3-оксипиридина и 5-оксипиримидина и отобрать соединения, обладающие иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами, определить лекарство-кандидат и провести комплексное исследование его иммунофар-макологических свойств и противоопухолевой активности в моделях in vitro и in vivo.

Задачи исследования.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи: 1. Провести скрининг иммунофармакологической активности 11 новых оригинальных производных 3-оксипиридина и 5-оксипиримидина в реакциях пас-

сивной гемагглютинации, гиперчувствительности замедленного типа, фагоцитоза, индуцированного воспаления на конканавалин А у мышей и выявить наиболее активное соединение.

2. Исследовать противовоспалительные свойства производного 5-оксипиримидина (СНК-411) в зависимости от дозы, пути введения и вида экспериментальных животных на моделях острого экссудативного воспаления.

3. Способом проточной цитометрии исследовать влияние СНК-411 на содержание ЦТЛ и НК-клеток в крови и иммунокомпетентных органах у мышей с помощью флуоресцентных моноклональных антител.

4. Оценить влияние СНК-411 на выживаемость, рост опухоли, метастазиро-вание и содержание цитокинов, ассоциированных с опухолевым ростом, в сыворотке крови мышей в модели перевиваемой эпидермоидной карциномы легкого Lewis.

5. Провести сравнительное исследование эффектов СНК-411 и субстанций противоопухолевых препаратов с доказанной цитотоксической активностью в отношении эритромиелоидной лейкозной линии К-562 и действие СНК-411 на функциональную/цитотоксическую активность мононуклеаров периферической крови человека in vitro в МТТ-тесте.

Научная новизна. В результате проведенного исследования действия нового производного 5-оксипиримидина СНК-411 в дозах от 1 до 100 мг/кг у мышей впервые установлены иммунофармакологические свойства СНК-411 в дозах 25 мг/кг и 50 мг/кг, выражающиеся в стимуляции гуморального, клеточного и неспецифического иммунного ответа в общепринятых верифицированных тестах.

Впервые установлено, что СНК-411 в дозах 10, 25, 50 мг/кг обладает выраженным противовоспалительным действием, значимо снижая экссудативные отеки лап мышей и крыс в соответствующих моделях воспаления.

СНК-411 в дозах 25 мг/кг и 50 мг/кг значимо увеличивает в крови и имму-нокомпетентных органах мышей содержание основных клеток противоопухолевого иммунитета цитотоксических Т-лимфоцитов CD3+CD8+ и натуральных киллеров СD335+.

На основе выявленного спектра фармакологической активности сформулирована рабочая гипотеза о наличии у СНК-411 противоопухолевых свойств. Она нашла подтверждение в разных моделях in vitro и in vivo. Во-первых, СНК-411 при в/б введении в дозах 25 мг/кг и 50 мг/кг или в дозе 100 мг/кг per os значимо ингибирует рост карциномы легкого Lewis (LLC) и процесс метастазирования у мышей C57BL/6. Во-вторых, соединение в дозах 25 и 50 мг/кг в/б на модели перевиваемой карциномы Lewis уменьшает содержание биомаркера опухолевой прогрессии ИЛ-4, пролиферативного ИЛ-2 и провоспалительного ИЛ-6, увеличивает выживаемость у животных с LLC. В-третьих, СНК-411 в концентрациях 10- и 10-5 М уменьшает долю жизнеспособных клеток линии К-562 и в концентрации 10-5 М значимо увеличивает гибель К-562, индуцированную мононуклеа-рами периферической крови человека.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Подтверждена рабочая гипотеза о наличии у соединения СНК-411 противоопухолевых свойств. Выявлено оригинальное производное 5-оксипиримидина, сочетающее иммунофармакологическую, противовоспалительную и противоопухолевую активности, защищенное соответствующим патентом (патент РФ №2518889 от 10.06.2014) и перспективное для дальнейшей разработки в качестве средства противоопухолевой терапии [80].

Положения, выносимые на защиту. 1. СНК-411 в дозах 25 мг/кг и 50 мг/кг проявляет выраженные иммунофарма-кологические свойства в общепринятых верифицированных тестах (РПГА, ГЗТ, цитометрический анализ, фагоцитоз).

2. СНК-411 в дозах 10 мг/кг, 25 мг/кг и 50 мг/кг проявляет выраженное противовоспалительное действие при различных путях введения в 1 % растворе крахмала или в дистиллированной воде в рекомендованных моделях воспаления у мышей и крыс.

3. СНК-411 в дозах 25 мг/кг, 50 мг/кг в/б и 100 мг/кг per os в модели перевиваемой эпидермоидной карциномы легкого Lewis демонстрирует противоопухолевую и противометастатическую активности.

4. СНК-411 в дозах 25 мг/кг и 50 мг/кг значимо снижает содержание ИЛ-2, ИЛ-6, а также содержание ИЛ-4, увеличенное у мышей-опухоленосителей.

5. СНК-411 в концентрациях 10-4 М и 10-5 М обладает прямым цитостатиче-ским эффектом в культуре клеток линии К-562 in vitro и в концентрации 10-5 М стимулирует гибель клеток линии К-562 в присутствии мононуклеаров периферической крови человека in vitro.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов исследований подтверждается использованием адекватных методов статистической обработки, а также повторами серий опытов.

Результаты диссертационной работы доложены на 4-ом съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012), IX конференции молодых ученых-онкологов, посвященной памяти академика РАМН Н. В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2014), 17th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP, 2014) (Cape Town, South Africa, 2014), 8-ом съезде онкологов и радиологов СНГ и Евразии (Казань, 2014), XII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Отечественные противоопухолевые препараты" (Москва, 2015), XXII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2015), 12th World Congress of Biological Psychiatry (Athens, Greece, 2015), Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Достижения современной фармакологической науки» (Рязань, 2015), 6-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Клязьма, 2015).

Личный вклад автора состоит в выполнении экспериментальной и аналитической части диссертации. Автором проведена обработка и описание полученных результатов, сформулированы положения и выводы. При непосредственном участии автора подготовлены публикации по результатам диссертационного исследования.

Связь темы диссертационной работы с планом научных работ учреждения. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-

исследовательской работы ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В. В. Закусова» по теме «Поиск средств фармакологической коррекции функционального состояния организма и работоспособности в экстремальных условиях среды обитания и деятельности» (Рег. № 01201169194).

Сведения о публикациях по теме диссертации. Результаты исследований опубликованы в 19 печатных работах, из них 4 статьи в журналах из перечня рецензируемых научных журналов, определенных ВАК Минобрнауки РФ, 1 патент РФ (№ 2566445 от 27.10.2015), 14 тезисов в материалах российских и международных конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 144 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов экспериментов, их обсуждения, выводов и списка литературы. Иллюстрирована 17 таблицами и 15 рисунками. Библиографический указатель включает 103 отечественных и 168 иностранных источников.

Глава 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Онкологические заболевания являются одной из основных причин заболеваемости и смертности во всем мире — последние 5 лет ежегодно, по данным ВОЗ (2014), происходит около 14 миллионов новых случаев заболевания и 8,2 миллиона случаев смерти, связанных с раком. Основными типами рака являются: рак легких - 1,59 миллиона случаев смерти; рак печени - 745 000 случаев смерти; рак желудка - 723 000 случаев смерти; рак толстого кишечника - 694 000 случаев смерти; рак молочной железы - 521 000 случаев смерти; рак пищевода - 400 000 случаев смерти.

Ожидается, что за ближайшие 20 лет число новых случаев заболевания возрастет примерно на 70 %.

Употребление табака является самым значительным фактором риска развития рака, который приводит почти к 20 % глобальных случаев смерти от рака и примерно 70 % глобальных случаев смерти от рака легких.

По прогнозам ВОЗ (2014), число случаев заболевания от рака будет продолжать расти от 14 миллионов в 2012 году до 22 миллионов в следующие десятилетия.

1.1. Принципы взаимодействия опухоли и иммунной системы

Согласно современной биологической теории развития раковых опухолей иммунной системе отводится ключевая роль в борьбе со злокачественным ростом.

Биологические подходы к лечению онкологических заболеваний составляют неотъемлемую часть современной клинической практики и раскрывают сущность проблемы взаимоотношения опухоли и иммунной системы, что лежит в русле идеи о развитии опухоли в зависимости от микроокружения [54].

Теория иммунологического надзора определяет основные функции иммунной системы: распознавание и отторжение опухолевых клеток, развитие опухоли возникает в результате нарушений ведущих механизмов противоопухолевой иммунной защиты.

Таким образом, перенос центра тяжести исследования рака с внутриклеточного уровня на внеклеточный (идентификация иерархии клеток в опухоли, клеточных переходов и конкуренции клонов) и тканевой (взаимодействие опухоли с ее окружением) определил развитие нового направления - иммунотерапии злокачественных новообразований, ведущей целью которого является изменение биологического взаимоотношения опухоль-организм, в направлении активации противоопухолевого иммунного ответа.

К основным эффекторам противоопухолевого иммунитета относят НК-клетки и цитотоксические СЭ8+ Т-клетки. При этом авторы отмечают, что цито-токсические повреждения опухолевых клеток Т-клетками иммунной системы является лишь одним из событий, которое реализуется в каскаде онко-иммунологических взаимодействий. В частности, неспецифические цитотокси-ческие повреждения опухолевых клеток осуществляются НК-клетками, системой мононуклеарных клеток, противоопухолевая активность которых усиливается под воздействием цитокинов, ЛАК-клетками (представляющими собой активированные ИЛ-2 мононуклеарные клетки, в том числе и НК-клетки), а- и у-интерферонами, ФНО-а и ИЛ-2. К факторам противоопухолевого иммунитета относятся цитотоксические иммунные Т-лимфоциты (ЦТЛ), макрофаги, дендритные клетки (ДК) и антитела, при этом иммунные механизмы включают следующие каскады событий: 1, 2 - распознавание опухолевого антигена антиген-презентирующими клетками (дендритными клетками, макрофагами); 3, 4 - непосредственное или опосредованное через Т-хелперы (ТЫ) представление антигена и вторичная дифференцировка лимфоцитов в лимфоидных органах; 4, 5 -доставка и инфильтрация зрелых Т-клеток в микроокружение опухоли; 6, 7 -распознавание и цитолиз опухолевой клетки иммунными Т-лимфоцитами (рисунок № 1).

К механизмам активации противоопухолевого звена иммунитета относят регулирование/стимулирование каждого из этапов онко-иммунологических взаимодействий, в частности увеличение количества и функциональной активности цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллерных клеток, стиму-

лирование продукции антител В-клетками, клеточной секреции цитокинов, в частности, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО, ИФН, факторов пролиферации иммунных клеток, ингибирующих факторов роста опухолевых клонов [119; 145; 150].

Рисунок 1. Онкоиммунологический цикл [124].

Примечание: АПК - антигенпрезентирующие клетки; ЦТЛ - цитотоксические Т-лимфоциты; НК - натуральные киллеры.

Таким образом, в связи с существенным прогрессом иммунофармакологи-ческих подходов при лечении онкологических заболеваний, развитие иммунотерапии злокачественных новообразований стало настоящим прорывом в лечении рака за последние десять лет [62; 197]. При этом стоит отметить, что основные направления изыскания противоопухолевых лекарственных средств, такие как разработка цитотоксических и таргетных агентов не отошло на второй план, но существенно поменяло русло развития с учётом онкоиммунологических особенностей развития заболевания [123; 174; 190].

Примером могут послужить разработанные лекарственные препараты на основе медиаторов иммунитета и созданные схемы пересадки активированных лейкоцитов от здоровых доноров больным с опухолями, так называемая вакци-

нация Т-активированными лимфоцитами [117; 121; 208]. Продукты иммунной системы используют для стимуляции иммунной системы и индукции частичной или полной регрессии злокачественных новообразований. Примерами таких продуктов являются различные моноклональные антитела, действие которых направлено на специфические мишени на раковых клетках, рекомбинантные ин-терфероны, интерлейкины, активированные лимфокинами клетки-киллеры (ЛАК) и лимфоциты, инфильтрирующие опухоль (TIL), нейтрофилы [9; 13; 33; 158; 159; 268].

Особое внимание отводят использованию и внедрению известных иммуно-тропных препаратов в схемы иммунотерапии рака, реабилитации и коррекции иммунодефицитных состояний в послеоперационном периоде [65; 77; 99; 122; 138; 256].

Таким образом, можно заключить, что разработка новых препаратов в области иммунотерапии и иммунореабилитации злокачественных новообразований является актуальной задачей.

Однако индукция и реализация противоопухолевого иммунного ответа не всегда приводят к регрессии опухолевого процесса. Действию иммунитета опухоль противопоставляет стратегию снижения иммуногенности, что приводит к тому, что опухоль не только теряет чувствительность к подавляющему действию иммунной системы, но и приобретает способность использовать и продуцировать факторы иммунной системы, и становится мощнейшим фактором иммуно-регуляции [146; 174].

В настоящее время считается, что многие опухоли экспрессируют антигены, в той или иной степени распознаваемые иммунной системой [54; 230]. Однако в большинстве случаев не развивается адекватный иммунный ответ, так как у опухолей и онкогенных вирусов существует целый спектр механизмов, позволяющих ингибировать действие иммунной системы. Кроме того, многие опухоли прекращают экспрессировать несколько или все аллели молекул МНС-I. В ряде случаев клетки опухоли выделяют иммуносупрессивные факторы или факторы, препятствующие нормальному развитию АПК (ИЛ-6, простаноиды) [1; 12;

Согласно исследованиям последних лет, причиной и основной движущей силой опухолевого роста и прогрессии является нестабильность генома своих и опухолевых клеток и обусловленная этим чрезвычайная пластичность их свойств [37; 54].

Следствием генетической нестабильности опухолевых клеток и происходящей в опухоли селекции является приобретение неопластическими клетками ряда свойств (рисунок № 2), отличающих их от клеток нормальных тканей [11; 37]:

- независимость пролиферации от внешних стимулов;

- резистентность к рост-ингибирующим сигналам;

- устойчивость к апоптозу;

- способность к неограниченному числу делений;

- способность изменять микроокружение;

- способность к инвазии и метастазированию.

Рисунок 2. Основные свойства неопластических клеток, определяющие злокачественный характер роста возникающих из них тканей [37].

Дополнительным признаком злокачественного новообразования, отличающим его от нормальной ткани, является способность формировать взаимодействие с «микроокружением опухоли» [170]. Опухоли — сложные ткани, состоящие из различных типов клеток, взаимодействующих как друг с другом, так и с нор-

мальными клетками, и формирующие опухольассоциированную строму. Клетки стромы являются активными участниками канцерогенеза и вносят свой вклад в формирование и проявление отличительных признаков новообразования. Необходимо отметить, что для опухоли характерны не только эпителиально-стромальные клеточные взаимодействия, но и взаимодействия между клетками с различными генетическими свойствами, которые образуют внутриопухолевые клоны. Такого рода взаимодействия также способствуют возникновению и закреплению признаков злокачественности [5; 37; 261]. Следовательно, опухоль больше не воспринимают как простое скопление злокачественных клеток, при этом важную роль в канцерогенезе играет вклад микроокружения опухоли и клональная гетерогенность.

1.2. Противоопухолевое звено иммунитета

1.2.1. Цитотоксические Т-лимфоциты

Цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) играют ключевую роль в системе противоопухолевого надзора, их киллерная активность может быть существенно повышена при воздействии стимулирующих агентов [176].

ЦТЛ или СЭ8+ Т-лимфоциты в организме осуществляют функции антиген-специфической цитотоксичности (рисунок 3). ТСЯ этих лимфоцитов распознает свой антиген в комплексе с молекулами МНС I на мембране клеток собственного организма, которые в данном случае являются клетками-мишенями для кил-лерной атаки со стороны ЦТЛ. Специализированный механизм киллинга у ЦТЛ локализован в гранулах [69; 255]. Неиммунные зрелые ЦТЛ после выхода из тимуса имеют только программу для синтеза эффекторных молекул, но не сами молекулы. После вовлечения их в иммунный ответ, распознавания ими своего антигена эта программа начинает действовать, а именно: происходит синтез ци-тотоксинов, которые накапливаются в гранулах в виде неактивных молекул-предшественников. Причем гранулы в клетке сориентированы локально, что обеспечивает возможность строго направленного киллерного удара по клетке-мишени.

Рисунок 3. Распознавание опухолевых клеток цитотокси-ческими Т-лимфоцитами [233].

Примечание: ЬБА - функционально-ассоциированный антиген лимфоцитов; 1СЛМ-1 -фактор межклеточной адгезии 1; ТАР У - переносчик, связанный с процессированием антигена.

Сами цитотоксины неспецифичны по отношению к антигену, т.е. они одинаковы для всех антигенов [70; 95; 152]. При работе ЦТЛ не повреждаются ни сами ЦТЛ, ни здоровые клетки тканей организма. Механизм действия ЦТЛ состоит в том, что ЦТЛ связывает своим ТСЯ антиген на поверхности клетки-мишени и в области связи быстро формируется межклеточная зона контакта [199]. Локально в этой области происходит выброс содержимого гранул ЦТЛ. Гранулы ЦТЛ содержат два типа белков - перфорины и гранзимы А, В и С. Гранзимы являются сериновыми протеазами, предназначенными для инициации программы апоптоза. Но если в клетке-мишени нет программы апоптоза или есть дефекты в этой программе, то ЦТЛ все равно разрушит эту клетку некрозом - осмотическим лизисом через поры, образованные перфорином. Таким образом, антиген-активированные ЦТЛ лизируют опухолевые клетки через высвобождение перфоринов, либо запускают программированную клеточную гибель опухо-

левых клеток по пути Fas/FasL [209].

По данным ряда авторов, ЦТЛ обладают способностью вступать во взаимодействие с НКТ-лимфоцитами, активируя последние, а также с дендритными клетками.

К настоящему времени установлено широкое распространение апоптоза в иммунологических процессах, причем во многих случаях он осуществляется благодаря взаимодействию рецептора Fas (CD95 или АРО-1) с его лигандом FasL.

Активация НК и Т-лимфоцитов-киллеров (рисунок № 4) при взаимодействии их рецепторов с вирусными антигенами индуцирует экспрессию гена FasL. А FasL-протеин, экспрессированный на поверхностной мембране НК и Т- киллера, связывается с белком Fas на поверхности клетки-мишени и вызывает ее апоп-тоз. Наряду с этим, Т-киллер выделяет гранзимы и перфорин, накопленные в гранулах. Один из гранзимов (гранзим В) является сериновой протеазой, которая активирует каспазу-8 с последующим включением апоптотического протеолити-ческого каскада. Таким образом, перфорин-гранзимовый и Fas/FasL механизмы могут совместно или независимо друг от друга вызывать апоптоз.

1.2.2. Натуральные киллеры

НК-клетки (натуральные киллеры) — это большие гранулярные лимфоциты, экспрессирующие маркер NKp46, маркеры CD56 и/или CD16, не экспресси-рующие линейные маркеры Т- и B-клеток (CD3 и CD19) и способные без предварительной активации убивать инфицированные или злокачественно измененные клетки организма [92; 93; 260].

НК-клетки относят к системе врождённого иммунитета, поскольку они развиваются без перестройки генов рецепторного аппарата. Однако в отличие от большинства других клеток врожденной иммунной системы, распознающих полностью чужеродные для организма молекулярные структуры микробного происхождения, НК-клетки узнают и уничтожают измененные собственные клетки организма.

Мишенями НК-клеток являются такие клетки организма, которые частично

или полностью утратили поверхностную экспрессию молекул МНС I класса, но при этом экспрессируют нормальные или повышенные уровни поверхностных молекул, индуцируемых клеточным стрессом [85; 102; 118]. Такие молекулярные изменения характерны для клеток, инфицированных вирусами и другими цито-зольными паразитами, а также для опухолевых клеток. НК-клетки способны уничтожать клетки-мишени без какой-либо предварительной активации (иммунизации) [16; 172]. Это их свойство носит название естественной цитотоксично-сти (или НК-активности) и лежит в основе термина «естественные киллеры». НК-клетки способны распознавать самые ранние этапы онкогенной трансформации [251].

Рисунок 4. Взаимодействие клеток противоопухолевого звена иммунитета [197].

Второй важнейшей функцией НК-клеток является продукция цитокинов и хемокинов. НК-клетки вырабатывают в первую очередь провоспалительные ци-токины (ИФН-у, ФНО-а), а также воспалительные хемокины М1Р-1а/р и RANTES, тем самым вовлекая в иммунный ответ другие клетки иммунной системы [144]. Однако описаны и так называемые регуляторные НК-клетки, выра-

батывающие преимущественно интерлейкин-10 (ИЛ-10) и способствующие подавлению иммунного ответа [134].

Уничтожение (лизис) инфицированных клеток макроорганизма и опухолевых клеток является основной функцией НК-клеток. Основным механизмом ци-толитического действия НК-клеток является перфорин-гранзим-зависимый, в основе которого лежит дегрануляция. Кроме того, НК-клетки располагают другими средствами киллинга, из которых наиболее заметную роль играют поверхностные молекулы семейства ФНО, так называемые «рецепторы смерти», в частности Fas-лиганд (FasL, CD178), а также через апоптоз клетки-мишени - факторами Т№УТ№^ и ТКАНЬ-активированными НК-клетками [59; 172]. В редких случаях НК-клетки могут распознавать и убивать непосредственно клетки возбудителя [192].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кузнецова Ольга Сергеевна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абелев, Г. И. На пути к пониманию природы рака [Текст] / Г. И. Абелев, Т. Л. Эрайзер // Биохимия. - 2008. - Том 73. № 5. - С. 605-618.

2. Августинович, Д.Ф. Экспериментальная тревожная депрессия и серотонер-гическая система мозга [Текст]: дисс. ... доктора биол. наук: 03.00.13. / Д.Ф. Августинович. - 2008. - 281 с.

3. Азнабаева, Л. Ф. Предикторы воспаления (в1СДМ-1 и провоспалительные цитокины) у больных с острым лейкозом [Текст] / Л. Ф. Азнабаева, С. В. Плотникова, Г. Ш. Сафуанова // Цитокины и воспаление. - 2015. - Том 14. № 1. - С. 38-42.

4. Алексеева, С. В. Экспериментальное исследование противовоспалительных свойств ноопепта и его влияние на уровень цитокинов [Текст] / С. В. Алексеева, Л. П. Коваленко, А. В. Таллерова, Т. А. Гудашева, А. Д. Дурнев // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2012. - Том 75, № 9. - С. 25-27.

5. Амосова, Е. Н. Потенцированный циклофосфан: экспериментальное исследование действия на развитие опухолевого процесса и эффективность цито-статической терапии [Текст] / Е. Н. Амосова, Е. П. Зуева, Т. Г. Разина, С. Г. Крылова, Н. В. Шилова, О. И. Эпштейн // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2003. - Приложение № 1. - С. 16-19.

6. Арушанян, Э.Б. Взаимосвязь психоэмоционального состояния и иммунной системы [Текст] / Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер // Успехи физиологических наук. -2004. Т.35, № 4. С.49-64.

7. Архипов, С. А. Изменение интенсивности метастазирования в легкие перевиваемых опухолей мышей в зависимости от величины перевивочной дозы опухолевых клеток [Текст] / С. А. Архипов, В. М. Юнкер // Исследование по индукции и метастазированию опухолей у экспериментальных животных. - Новосибирск, 1984. - С. 14-32

8. Бабушкина, Н. А. Моделирование эффективности действия противоопухолевых препаратов в сверхмалых дозах для оптимизации режимов их введения [Текст] / Н. А. Бабушкина, Л. А. Островская, В. А. Рыкова, М. М. Фомина, Н. В.

Блюхтерова, Е. Б. Бурлакова, А. В. Кулешова // Проблемы управления. - 2005. -№ 4. - С. 47-54.

9. Балдуева, И. А. Противоопухолевые вакцины [Текст] / И. А. Балдуева // Практическая онкология. - 2003. - Т. 4. № 3. - С. 157-166.

10. Барышников, А. Ю. Взаимоотношение опухоли и иммунной системы организма [Текст] / А. Ю. Барышников // Практическая онкология. - 2003. - Т. 4. № 3. - С. 127-130.

11. Бережной, А. Е. Молекулярные механизмы взаимодействия опухоли и иммунной системы [Текст] / А. Е. Бережной, Н. В. Гнучев, Г. П. Георгиев, А. М. Козлов, С. С. Ларин // Вопросы онкологии. - 2008. - Т. 54. № 6. - С. 669-683.

12. Бережная, Н. М. Интерлейкины и формирование иммунологического ответа при злокачественном росте [Текст] / Н. М. Бережная // Алергология и иммунология. - 2000. - Т. 1. № 1. - С. 45-61.

13. Блохин, Д. Ю. Молекулярные мишени для противоопухолевой терапии: пути передачи сигнала и эпигенетические модуляторы [Текст] / Д. Ю. Блохин, Е. Ф. Чмутин, П. К. Иванов // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 10. № 4. - С. 81-88.

14. Брюзгин, В. В. Роль цитокинов в химиотерапии злокачественных опухолей: практика применения цитокиновых препаратов Рефнот и Ингарон при распространенных опухолевых процессах с множественными метастазами [Текст] / В. В. Брюзгин, Л. В. Платинский // Современная онкология. - 2014. - Т. 16. № 1. - С. 2-7.

15. Бычков, М. Б. Мелкоклеточный рак легкого [Текст] / М. Б. Бычков, Э. Н. Дгебуадзе, С. А. Большакова // Практическая онкология. - 2005. - Т. 6. № 4. - С. 213-219.

16. Велижева, Н. П. Противоопухолевая цитотоксическая активность лимфо-кин-активированных киллеров [Текст] / Н. П. Велижева, О. С. Жукова, О. В. Лебединская, И. Ж. Жубина, Е. А. Лебединская, М. В. Киселевский // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - № 1 (25). - С. 39-44.

17. Гарин, А. М. Адъювантная и неадъювантная химиотерапия / А. М. Гарин //

Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. - 3-е изд., испр. - М.: Практическая медицина, 2010. - С. 28-29.

18. Гольдберг, Е. Д. Растения в комплексной терапии опухолей / Е. Д. Гольд-берг, Т. Г. Разина, Е. П. Зуева, Е. Н. Амосова, С. Г. Крылова, В. Е. Гольдберг. М.: Издательство РАМН, 2008. 232 с.

19. Гордеева, Л. А. Полиморфные варианты генов цитокинов (1Ь1Б, 1Ь1ЯК, ТЫБА и 1Ь6) у курящих мужчин с раком легкого [Текст] / Л. А. Гордеева, С. А. Мун, Е. Н. Воронина, А. Д. Магатина, В. А. Титов, И. Л. Васильченко, Н. Е. Вержбицкая, С. Е. Рогожина, И. А. Вафин, М. Л. Филипенко // Цитокины и воспаление. - 2015. - Том 14. № 1. - С. 50-55.

20. Дюмаев, К. М., Воронина Т. А., Смирнов Л. Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. - М., 1995. - 272 с.

21. Жукова, Н. А. Влияние бетулоновой кислоты и ее производных на морфологию почек животных с перевитой карциномой легких Льюис на фоне полихимиотерапии и без ее воздействия [Текст] / Н. А. Жукова, И. В. Сорокина, Т. Г. Толстикова, М. П. Долгих, Д. Е. Семенов // Химия в интересах устойчивого развития. - 2010. - № 18. - С. 483-488.

22. Заморина, С. А. Хорионический гонадотропин как регулятор фенотипиче-ского созревания интактных и интерлейкин-2-активированных ЫК и ЫКТ-клеток [Текст] / С. А. Заморина, О. Л. Горбунова, С. В. Ширшев // Вестник пермского университета. - 2010. - № 1 (1). - С. 77-80.

23. Замотаева, М. Н. Сравнительный анализ кардиопротекторных свойств 3-оксипиридина сукцината и 3-оксипиридина ацетилцистеината при остром инфаркте миокарда в эксперименте [Текст] / М. Н. Замотаева, В. И. Инчина, И. Н. Чаиркин, И. А. Дроздов, Н. Д. Кузьмичев, Ю. В. Кузнецов // Медицинские науки. Фундаментальные исследования. - 2013. - № 12. - С. 479-482.

24. Иванец, Н. Н. Лечение депрессии: современное состояние и перспективы развития фармакогенетических исследований [Текст] / Н. Н. Иванец, Ю. Г. Тихонова, М. А. Кинулькина, Т. И. Авдеева // Журнал неврологии и психиатрии. -2014. - № 10. - С. 108-116.

25. Иванова, Е. В. Психотропная активность новых синтетических производных пиримидина [Текст] / Е. В. Иванова, С. А. Овчар, А. А. Батурин // Биомедицина. - 2005. - № 1. - С. 92-95.

26. Имянитов, Е. Н. Общие представления о таргетной терапии [Текст] / Е. Н. Имянитов// Практическая онкология. - 2010. - Том 11. № 3. - С. 123-130.

27. Инчина, В. И. Сравнительная оценка некоторых эффектов производных 3-оксипиридина и пиримидина в эксперименте [Текст] / В. И. Инчина, А. Б. Коршунова, И. А. Просвиркина, А. В. Семенов, Т. В. Уланова, И. Н. Чаиркин // Вестник новых медицинских технологий. - 2010. - Т. 17. № 3. - С. 158-160.

28. Ипатова, О. М. Возможности использования фосфолипидной наносистемы с глицирризиновой кислотой («Фосфоглив») для оптимизации лекарственных препаратов - на примере доксорубицина и будесонида [Текст] / О. М. Ипатова, М. Г. Зыкова, В. Н. Прозоровский, Т. И. Торховская, Т. С. Захарова // Биомедицинская химия. - 2009. - Т. 55. № 5. - С. 185-194.

29. Кабановская, И. Н. Характеристика действия инфильтрующих опухоль иммунных клеток [Текст] / И. Н. Кабановская // Международный журнал экспериментального образования. - 2010. - № 8. - С. 37-39.

30. Кадагидзе, З. Г. Новый иммуномодулятор Рефнот в лечении онкологических больных [Текст] / З. Г. Кадагидзе, Е. Г. Славина, М. Е. Абрамов, Г. В. Вышинская, А. Д. Даренская // Фарматека. - 2013. - № 8. - С. 71-74.

31. Кадагидзе, З. Г. Современные методы иммунотерапии в онкологии. Модификаторы биологических реакций [Текст] / З. Г. Кадагидзе // Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний, под ред. Н. И. Переводчиковой. - 3-е изд., испр. - М.: Практическая медицина, 2013. - С. 49.

32. Каледин, В.И. Влияние психоэмоционального состояния на рост и метаста-зирование опухоли Льюис у мышей [Текст] / В. И. Каледин, М. В. Тендитник, В. П. Николин, Н. А. Попова, Н. Н.Кудрявцева // Доклады Академии наук. - 2006. -Т. 406. № 2. - С. 272-274.

33. Калюжная, М. В. Особенности механизма действия миелопептидов, обладающих противоопухолевой активностью: дисс. ... канд. биол. наук: 14.00.36 /

Калюжная Мария Викторовна. - М., 2006. - 89 с.

34. Кетлинский, С.А. Цитокины [Текст] / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев. -М. - Санкт-Петербург. - ООО «Издательство Фолиант», 2008. - 408 с.

35. Козлов, В.А. Современные проблемы иммунотерапии в онкологии [Текст] / В. А. Козлов, Е. Р. Черных // Бюллетень СО РАМН. - 2004. - № 2 (112). - С. 1319.

36. Коваленко, Л. П. Влияние 2-изобутил-4,6-диметил-5-оксипиримидина на рост карциномы легкого Льюис и выживаемость мышей [Текст] / Л. П. Коваленко, О. С. Кузнецова, А. В. Таллерова, С. В. Никитин, А. Д. Дурнев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2016. - Т. 161, № 1. - С. 114 - 118.

37. Копнин, Б. П. Современные представления о механизмах злокачественного роста: сходства и различия солидных опухолей и лейкозов [Текст] / Б. П. Копнин // Клиническая онкогематология. - 2012. - Т. 5. № 3. - С. 165-185.

38. Костина, Ю. А. Изменения показателей перекисного окисления липидов и системы глутатиона в тканях сердца крыс с карциномой WALKER-256 при использовании производных пиримидина и 3-гидроксипиридина в сочетании с доксорубицином и паклитакселом [Текст] / Ю. А. Костина, А. В. Сипров, В. А. Кузнецова, Н. Д. Волкова, М. Ю. Макарова, И. М. Вашрукина // Медицинские науки. Фундаментальные исследования. - 2014. - № 4. - С. 86-90.

39. Кудрявцева, Н.Н. Агонистическое поведение: модель, эксперимент, перспективы [Текст] / Н.Н. Кудрявцева // Российский физиологический журнал имени И.М. Сеченова. - 1999. - Т.85, № 1. - С. 67-83.

40. Кузнецова, О. С. Влияние соединения 2-изобутил-4,6-диметил-5-оксипиримидина (СНК-411) на рост карциномы легкого Lewis и поведение у мышей C57BL/6 с различным психоэмоциональным статусом [Текст] / А. В. Таллерова, О. С. Кузнецова, С. В. Никитин, Л. П. Коваленко. / Материалы Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Достижения современной фармакологической науки», посвященная 150-летию со дня рождения академика Н. П. Кравкова. 22-23 октября, 2015. Рязань, Россия. С. 174.

41. Кузнецова, О. С. Влияние нового производного 5-оксипиримидина СНК-411 на выживаемость мышей C57BL/6 с эпидермоидной карциномой легкого Lewis [Текст] / О. С. Кузнецова, А. В. Таллерова, С. В. Никитин, Л. П. Коваленко. // Материалы XXII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». 6 - 10 апреля, 2015. Москва, Россия. С. 224 - 225.

42. Кузнецова, О. С. Влияние соединения СНК-411 на рост карциномы легкого Lewis у мышей [Текст] / О. С. Кузнецова, Л. П. Коваленко, А. В. Таллерова, С. В. Никитин, Д. А. Шацкий, А. Д. Дурнев, С. Б. Середенин. / Материалы 8-го съезда онкологов и радиологов СНГ и Евразии. 16-18 сентября 2014. Казань, Россия // Евразийский онкологический журнал. - 2014. - Т. 3, № 3. - С. 104.

43. Кузнецова, О. С. Влияние соединения СНК-411 на содержание клеток натуральных киллеров у мышей C57BL/6 и оценка его цитотоксического эффекта в сочетании с тегафуром [Текст] / О. С. Кузнецова, А. В. Таллерова, Л. П. Коваленко, С. В. Никитин, А. Д. Дурнев. / Материалы IX конференции молодых ученых-онкологов, посвященной памяти академика РАМН Н. В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии». 25 апреля 2014. Томск, Россия // Сибирский онкологический журнал. Приложение. - 2014. - С. 73.

44. Кузнецова, О. С. Изучение иммуномодулирующей и противовоспалительной активности соединения СНК-411 (производного 5-оксипиримидина) [Текст] / О. С. Кузнецова // Материалы 4-го съезда фармакологов России «Инновации в современной фармакологии». 18-21 сентября 2012. Казань, Россия. - С. 109.

45. Кузнецова, О. С. Иммунофармакологические свойства нового производного 5-оксипиримидина СНК-411 [Текст] / О. С. Кузнецова, А. В. Таллерова, С. В. Никитин, Л. П. Коваленко. // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2015. - Т. 78, № 4. - С. 6 - 9.

46. Кузнецова, О. С. Коррекция соединением 2-изобутил-4,6-диметил-5-оксипримидином (СНК-411) роста карциномы легкого Lewis у стрессированных мышей C57BL/6 /О. С. Кузнецова, А. В. Таллерова, С. В. Никитин, Л. П. Коваленко. // Материалы 6-ой Международной конференции «Биологические основы

индивидуальной чувствительности к психотропным средствам».9-13 ноября, 2015. Клязьма, Россия. // «Экспериментальная и клиническая фармакология»: приложение. - М.: изд-во Фолиум, 2015. - С. 39.

47. Кузнецова, О. С. Цитотоксическая активность производного 5-оксипиримидина (СНК-411) в отношении опухолевых клеток К-562 [Текст] / О. С. Кузнецова, А. В. Таллерова, А. А. Соколовская, С. В. Никитин, Л. П. Коваленко. // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2015. - № 1. - С. 142 -146.

48. Кузнецова, О. С. Экспериментальное изучение иммуномодулирующих и противовоспалительных свойств 3-оксипиридинов [Текст] / О. С. Кузнецова, С.

B. Никитин, Л. П. Коваленко, А. В. Таллерова, А. Д. Дурнев. // Материалы 22-го Съезда Физиологического общества имени И. П. Павлова. 16-20 сентября 2013 г. Волгоград, Россия. - С 276.

49. Кузнецова, О. С. Эффекты производного 5-окспиримидина СНК-411 на цитокиновый профиль в модели карциномы легкого Льюис у мышей [Текст] / О.

C. Кузнецова, А. В. Таллерова, С. В. Никитин, Л. П. Коваленко. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2015. - Т. 160, № 10. - С. 488 - 491.

50. Кузнецова, О. С. Эффекты СНК-411 на цитокиновый профиль в модели перевиваемой LLC у мышей [Текст] / О. С. Кузнецова, А. В. Таллерова, С. В. Никитин, Л. П. Коваленко. / Материалы XII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием "Отечественные противоопухолевые препараты". 19-20 марта 2015. Москва, Россия. // Российский биотерапевтический журнал. -2015.- № 1. - С.99.

51. Курбанов, А. И. Антигипоксическая активность новых производных 3-оксипиридина [Текст] / А. И. Курбанов, Н. Н. Самойлов, Е. Н. Стратиенко, Н. П. Катунина, П. Д. Шабанов // Психофармакология и биологическая наркология. -2006. - Т. 6. № 1-2. - С. 1164-1170.

52. Курилова, Л. С. Влияние ингибиторов циклооксигеназ и липоксигеназ на Са2+ -ответы, вызываемые глутоксимом и моликсаном, в макрофагах [Текст] / Л. С. Курилова, З. И. Крутецкая, А. А. Наумова, С. Н. Бутов, Н. И. Крутецкая, В. Г.

Антонов // Цитология. - 2014. - Т. 56, № 5. - С. 353-360.

53. Кушлинский, Н. Е. Молекулярно-биологические характеристики злокачественных новообразований [Текст] / Н. Е. Кушлинский, М. В. Немцова // Вестник РАМН. - 2014. - № 1-2. - С. 5-15.

54. Лихтенштейн, А. В. Исследования рака: бег с препятствиями / А. В. Лихтенштейн // Биохимия. - 2014. - Т. 79. № 5. - С. 493-500.

55. Мерабишвили В. М. Выживаемость онкологических больных. Выпуск 2. Часть 1 / Под редакцией проф. Ю. А. Щербука. - СПб.: ООО «Издательско-полиграфическая компания «КОСТА», 2011.- С. 329.

56. Микуляк, Н. И. Значение стабилизации процессов липопероксидации новым производным 3-оксипиридина этилметилгидроксипиридина гемисукцина-том в механизмах восстановления гемостатических нарушений, вызванных цик-лофосфаном [Текст] / Н. И. Микуляк, Ю. А. Кинзирская, А. Г. Захаркин // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. - № 2 (107). - С. 102-106.

57. Микуляк, Н. И. Оценка влияния карубицина при раздельном и сочетанном применении с пробуколом, мексидолом, а-токоферолом на рост первичного опухолевого узла и метастазирование карциномы легких Льюис [Текст] / Н. И. Ми-куляк, С. Д. Миннигалеева, Р. Р. Магдеев, А. С. Кинзирский, А. И. Микуляк, О. О. Соломанина // Медицинские науки. Фундаментальная медицина. - 2014. - № 7. - С. 748-752.

58. Миннигалеева, С. Д. Оценка терапевтической эффективности совместного применения некоторых антрациклиновых антибиотиков и антиоксидантов [Текст] / С. Д. Миннигалеева, Н. И. Микуляк, Р. Р. Магдеев, А. С. Кинзирский, А. И. Микуляк, О. О. Соломанина // Медицинские науки. Теоретическая медицина. - 2014. - № 2 (30). - С. 23-33.

59. Михайлова, В. А. Функциональная активность МК-клеток периферической крови при гестозе [Текст] / В. А. Михайлова, О. М. Овчинникова, Я. С. Онохина, А. А. Чугунова, М. С. Зайнулина, С. А. Сельков, Д. И. Соколов // Иммунология. - 2014. -№ 1. - С. 4-8.

60. Муругин, В. В. Комплекс методов исследования МК-клеток в норме и при

патологии: дисс. ... канд. мед. наук: 03.03.03 / Муругин Владимир Владимирович. - М., 2012. - 134 с.

61. Мышкин, В. А. Антитоксические свойства производных пиримидина [Текст] / В. А. Мышкин, Д. А. Еникеев, Р. К. Игбаев // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 10. - С. 945-950.

62. Новик, А. В. Теоретические предпосылки адъювантной терапии злокачественных опухолей [Текст] / А. В. Новик, В. М. Моисеенко // Практическая онкология. - 2007. - Т. 8. № 3. - С. 109-117.

63. Новиков, В. Е. Фармакология производных 3-оксипиридина [Текст] / В. Е. Новиков, С. О. Лосенкова // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2004. - Т. 3. № 1. - С. 2-14.

64. Новиков В. И., Власов А. А., Карандашов В. И., Сидорович И. Г. Препараты, методы и схемы иммунотерапии опухолей (справочник) // М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2006. - 152 с.

65. Новиков, Д. К. Иммунотерапия, иммунокоррекция, иммунореабилитация [Текст] / Д. К. Новиков, В. И. Новикова, Ю. В. Сергеев // Иммунопатология, иммунология, аллергология. - 2002. - № 3. - С. 7-17.

66. Осипов, А. О. Фармакологическая активность производных пиримидина [Текст] / А. О. Осипов, П. П. Пурыгин, А. В. Дубищев, А. А. Осипова // Вестник Самарского государственного университета. Естественнонаучная серия. - 2011. - № 8 (89). - С. 167-172.

67. Островская. Л. А. Сверхмалые дозы доксорубицина: ингибирование опухолевого роста в эксперименте [Текст] / Л. А. Островская, Н. В. Блюхтерова, М. М. Фомина, В. А. Рыкова, Д. Б. Корман, Е. Б. Бурлакова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2002. - Приложение № 4. - С. 52-54.

68. Переводчикова, Н. И. Клинико-фармакологическая характеристика противоопухолевых средств / Н. И. Переводчикова // Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. - 3-е изд., испр. - М.: Практическая медицина, 2010. -С. 30-40.

69. Перепелицына, Е. М. Влияние Т-лимфоцитов и интерферона-гамма на эта-

пы формирования многоклеточных опухолевых сфероидов in vitro [Текст] / Е. М. Перепелицына, Т. С. Гергелюк, М. В. Сидоренко // Цитология и генетика. - 2014.

- Т. 48. № 5. - С. 18-25.

70. Поповская, Т. Н. Современные представления о роли иммунных реакций в развитии злокачественной опухоли [Текст] / Т. Н. Поповская // Международный медицинский журнал. - 2008. - № 1. - С. 124-127.

71. Потебня, Г. П. Биотерапия рака: достижения и перспективы [Текст] / Г. П. Потебня // Онкология. - 2010. - Т. 12. № 3. - С. 237-243.

72. Разина, Л. Г. Использование фитокомплекса как дополнительного компонента в лечении злокачественных новообразований [Текст] / Л. Г. Разина, Е. П. Зуева, С. В. Корепанов, С. Г. Крылова, Е. Н. Амосова, К. А. Лопатина // Сибирский онкологический журнал. - 2007. - № 4 (24). - С. 84-88.

73. Руководство по иммунофармакологии / под ред. М. М. Дейла, Д. К. Фор-мена. - М.: Медицина, 1998. - 332 с.

74. Сафаев, Р. Д. Роль фторпиримидиновых препаратов в онкологической практике [Электронный ресурс] / Р. Д. Сафаев, В. И. Бабский, В. А. Сукирко, В. С. Хилько // Oncology.ru. - 2008. Режим доступа: http://www.oncology.ru/specialist/journal_oncology/archive/0408/015.pdf.

75. Сватко, Л. Г. Методика комплексного лечения хронического кистозного синусита [Текст] / Л. Г. Сватко, В. Н. Красножен, Е. М. Покровская // Вестник оториноларингологии. - 2008. - № 6. - С. 7-9.

76. Семиглазов, В. Ф. Таргетная терапия рака молочной железы (новые направления) [Текст] / В. Ф. Семиглазов, Г. А. Дашян, В. В. Семиглазов, Р. М. Пал-туев, А. Г. Манихас, А. А. Бессонов, А. М. Ермаченкова, Д. Е. Щедрин, Т. Т. Та-багуа, И. А. Гречухина, П. В. Криворотько, Р. В. Донских, Т. Ю. Семиглазова, В. В. Коларькова // Фарматека. - 2011. - № 7. - С. 14-20.

77. Сепиашвили, Р. И. Иммунореабилитология на рубеже веков [Текст] / Р. И. Сепиашвили // International Journal on Immunorehabilitation. - 2000. - Vol. 2, № 1.

- Р. 5-11.

78. Сепиашвили, Р. И., Балмасова, И. П. Физиология естественных киллеров. -

М: Медицина-Здоровье. - 2005. - 456 с.

79. Середенин, С. Б. Производное 5-оксипиримидина, обладающее иммуномо-дулирующей активностью. / С. Б. Середенин, С. В. Никитин, Л. П. Коваленко, А. Д. Дурнев, О. С. Кузнецова, А. В. Таллерова. // Патент Российской Федерации № 2566445. Бюллетень изобретений. - № 30. - 27.10.2015.

80. Середенин, С. Б. Производное 5-оксипиримидина, обладающее противоопухолевой активностью. / С.Б. Середенин, С.В. Никитин, Л.П. Коваленко, А.Д. Дурнев. // Патент Российской Федерации № 2518889. Бюллетень изобретений. -№ 16.- 10.06.2014.

81. Симбирцев, А.С. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма [Текст] / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1. № 1. - С. 9-16.

82. Симбирцев, А.С. Цитокины: классификация и биологические функции [Текст] / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3. № 2. - С. 1622.

83. Таллерова, А. В. Психонейроиммунологические эффекты соединения 2-изобутил-4,6-диметил-5-оксипиримидина (СНК-411) на модели карциномы лёгкого Льюиса у мышей / А. В. Таллерова, О. С. Кузнецова, С. В. Никитин, Л. П. Коваленко. // Материалы 6-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам». 9-13 ноября, 2015. Клязьма, Россия. // «Экспериментальная и клиническая фармакология»: приложение. - М.: изд-во Фолиум, 2015. - С. 57.

84. Таллерова, А. В. Эффекты СНК-411 на депрессивно-подобное поведение у мышей с LLC [Текст] / А. В. Таллерова, О. С. Кузнецова, С. В. Никитин, Л. П. Коваленко. / Материалы XII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием "Отечественные противоопухолевые препараты". 1920 марта 2015. Москва, Россия. // Российский биотерапевтический журнал. -2015.- № 1. - С.137.

85. Тарасов, В. А. Аберрантная экспрессия микроРНК при развитии злокачественных опухолей толстой кишки [Текст] / В. А. Тарасов, Д. Г. Матишов, Е. Ф.

Шин, Н. В. Бойко, Н. Н. Тимошкина, М. А. Махоткин, А. М. Ломоносов, А. А. Кирпий, О. И. Кит, А. Ю. Максимов // Генетика. - 2014. - Т. 50. № 10. - С. 12321244.

86. Телетаева, Г. М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет [Текст] / Г. М. Телетаева // Практическая онкология. - 2007. - Т. 8. № 4. - С. 211-218.

87. Тендитник, М. В. Эффекты диазепама на субпопуляционный состав лифо-цитов иммунокомпетентных органов тревожных самцов мышей [Текст] / М. В. Тендитник, А. В. Шурлыгина, Е. В. Мельникова, Н. Г. Пантелеева, Д. А. Смагин, Н. П. Бондарь, Н. Н. Кудрявцева, В. А. Труфакин // Бюллетень СО РАМН. -2010. - Т. 30. № 4. - С. 46-50.

88. Трахтенберг, А. Х. Рак легкого [Текст] / А. Х. Трахтенберг, К. И. Колбанов // Пульмонология и аллергология. - 2008. - № 4. - С. 3-9.

89. Трещалина, Е. М., Жукова О. С., Герасимова Г. К. и др. / Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1. - М.: Гриф и К, 2012. - Глава 39. - С. 642656.

90. Трунова, Г. В. Морфофункциональная характеристика иммунной системы мышей линий БЛЬБ/е и С57БЬ/6 [Текст] / Г. В. Трунова, О. В. Макарова, М. Е. Диатроптов, И. М. Богданова, Л. П. Михайлова, С. О. Абдулаева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 151. № 1. - С. 112-115.

91. Хаитов, Р.М. Методические рекомендации по оценке иммунотоксического действия лекарственных средств / Хаитов Р.М., Иванова А.С., Коваленко Л.П. и соавт. // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - Гл. 3. - С. 64 - 79.

92. Хаитов Р.М., Ярилин А.А., Пинегин Б.В. / Иммунология (атлас) // М.: Гэо-тар-Медиа, 2010. 624 с.

93. Хаитов, Р. М. Физиологические особенности активации и торможения функций клеток иммунной системы. Рецепторные структуры и внутриклеточные сигнальные пути макрофагов и естественных клеток-киллеров [Текст] / Р. М.

Хаитов, В. М. Манько // Российский физиологический журнал имени И. М. Сеченова. - 2006. - Т. 92. № 6. - С. 662-675.

94. Халафян, А. А. 31а1!81:юа 6. Статистический анализ данных. (учебник) // М.: Бином, 2013. Глава 17. С. 399-434.

95. Халтурина, Е. О. Экспериментальное обоснование комплексного подхода адоптивной иммунотерапии злокачественных новообразований: дисс. . канд. мед. наук: 14.00.36 / Халтурина Евгения Олеговна. - М., 2004. - 121 с.

96. Цицуашвили, М. Д. Исследование на доклиническом уровне противоопухолевых эффектов флавоноидов корня солодки: дисс. . канд. биол. наук: 14.03.06 / Цицуашвили Майя Давидовна. - М., 2012. - 104 с.

97. Черепович, В. С. Оптимизация критических параметров МТТ-теста для оценки клеточной и лекарственной цитотоксичности [Текст] / В. С. Черепович, Е. В. Волочник, Е. В. Антоненко, Е. С. Лоткова, Т. В. Романовская, В. В. Гринев // Белорусский медицинский журнал. - 2006. - № 2. - С. 106-108.

98. Черешнев, В. А. Получение активированных лимфоцитов из мононуклеар-ных лейкоцитов периферической крови человека под воздействием альфа-фетопротеина [Текст] / В. А. Черешнев, О. В. Лебединская, Н. К. Ахматова, С. Ю. Родионов, Е. А. Лебединская, Т. В. Гаврилова, А. М. Карамзин, М. В. Киселевский // Сибирский онкологический журнал. - 2005. - № 1 (13). - С. 40-46.

99. Чиркин, В. В. Иммунореабилитация (патофизиологические и клинические аспекты): [Рук. Для врачей] / В. В. Чиркин, В. И. Карандашов, Ф. Н. Палеев // М.: Медицина. - 2003. - 400 с.

100. Шерстобоев, Е. Ю. Продукция цитокинов клетками-эффекторами системы естественной цитотоксичности мышей при развитии карциномы легких Льюис [Текст] / Е. Ю. Шерстобоев, О. А. Капля, Е. П. Зуева, Т. Г. Разина, О. И. Эп-штейн // Бюллетень сибирской медицины. - 2004. - № 2. - С. 45-61.

101. Шурлыгина, А. В. Хронозависимое действие интерлейкина-2 на клетки селезенки мыши в модели циклофосфановой иммуносупрессии [Текст] / А. В. Шурлыгина, е. В. Мельникова, В. А. Труфакин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2014. - Т. 158. № 10. - С. 472-475.

102. Ярилин А.А. Иммунология (учебник) // М.: Гэотар-Медиа, 2010. - 752 с.

103. Ясеневская, А. Л. Психотропные эффекты эмоксипина в условиях иммоби-лизационного стресса [Текст] / А. Л. Ясеневская, М. А. Самотруева, С. А. Луж-нова // Биомедицина. - 2013. - № 2. - С. 89-94.

104. Ahmed, M. Engineering anti-GD2 monoclonal antibodies for cancer immunotherapy [Text] / M. Ahmed, N-K. V. Cheung // Federation of European Biochemical Societies Letters. - 2014. - Vol. 558, Issue 2. - P. 288-297.

105. Alam, M. P. Cytoprotective pyridiminol antioxidants as potential therapeutic agents for neurodegenerative and mitochondrial diseases [Text] / M. P. Alam, O. M. Khdour, P. M. Arce, Y. Chen, B. Roy, W. G. Johnson, S. Dey, S. M. Hecht // Bioor-ganic and Medicinal Chemistry. - 2014. - Vol. 22, Issue 17. - P. 4935-4947.

106. Al-Ghurabi, B. H. IL-2 and IL-4 serum levels in breast cancer [Text] / B. H. Al-Ghurabi // Journal of the Faculty of Medicine-Baghdad. - 2009. - Vol. 51, № 3. - P. 300-303.

107. Ali, A. DNA binders in clinical trials and chemotherapy [Text] / A. Ali, S. Bhat-tacharya // Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2014. - Vol. 22, Issue 16. - P. 4506-4521.

108. Arcaro, A. Targeted therapies for small cell lung cancer: Where do we stand? [Text] / A. Arcaro. // Critical Reviews in Oncology/Hematology. - 2015. - Vol. 95, Issue 2. - P. 154-164.

109. Anitha A. In vitro combinatorial anticancer effects of 5-fluouracil and curcumin loaded N,O-carboxymethyl chitosan nanoparticles toward colon cancer [Text] / A. Anitha, M. Sreeranga-nathan, K. P. Chennazhi, et al. // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. — 2014. — V. 38. — №1. — P. 238 - 251.

110. Avgustinovich, D.F. A model of anxious depression: persistence of behavioral pathology [Text] / D.F. Avgustinovich, I.L. Kovalenko, N.N. Kudryavtseva // Neuroscience and behavioral physiology. - 2005. - Т. 35. № 9. - P. 917-924.

111. Avitsur, R. Social interactions, stress, and immunity [Text] / R. Avitsur, N. Powell, D. Padgett, J.F. Sheridan // Immunology and allergy clinics of northamerica -2009. - Vol. 29. - P. 285-293.

112. Balkhi, M. Y. T cell exhaustion and Interleukin 2 downregulation [Text] / M. Y. Balkhi, Q. Ma, S. Ahmad, R. P. Junghans // Cytokine. - 2015. - Vol. 71, Issue 2. - P. 339-347.

113. Bartolomucci, A. Social stress, immune functions and disease in rodents [Text] / A. Bartolomucci // Frontiers in neuroendocrinology. - 2007. - Vol. 28. - P. 28-49.

114. Bellora, F. Human NK cells and NK receptors [Text] / F. Bellora, R. Castriconi, A. Dondero, P. Carrega, A. Mantovani, G. Ferlazzo, A. Moretta, C. Bottino // Immunology Letters. - 2014. - Vol. 161, Issue 2 - P. 168-173.

115. Belluco, C. Interleukin-6 blood level is associated with circulating carcinoem-bryonic antigen and prognosis in patients with colorectal cancer [Text] / C. Belluco, D. Nitti, M. Frantz, P. Toppan, D. Basso, M. Plebani, et al. // Annals of Surgical Oncology. - 2000. - Vol. 7. - P. 133-138.

116. Bezy, O. Psycho-oncologie [Text] / O. Bezy, H. Cure, I. Jalenques // Annales Medico Psychologiques. - 2007. - № 165. - P. 130-131.

117. Blankenstein, T. The determinants of tumor immunogenicity [Text] / T. Blankenstein, P. G. Coulie, E. Giloba, E. M. Jaffe // Nature Reviews Cancer. - 2012. - № 12. - P. 307-313.

118. Bodduluru, L. N. Natural killer cells: The journey from puzzles in biology to treatment of cancer [Text] / L. N. Bodduluru, E. R. Kasala, R. M. R. Madhana, C. S. Sriram. - 2015. - V. 357, Issue 2. - P. 454-467.

119. Bowtell, D. D., Drapkin, R. Highlights from the 2014 American Association for Cancer Research. Annual Meeting // Gynecologic Oncology. - 2014. - V. 134, Issue 1. - P. 3-5.

120. Brigl, M. L. Mechanism of CD1d-restricted natural killer T cell activation during microbial infection [Text] / M. L. Brigl, S. Bry, C. Kent, J. E. Gumperz, M. B. Brenner // Nature Immunology. - 2006. - Vol. 4. - P. 1230-1237.

121. Buonaguro, L. Translating tumor antigens into cancer vaccines [Text] / L. Buo-naguro, A. Petrizzo, M. L. Tornesello, F. M. Buonaguro // Clinical and Vaccine Immunology. - 2011. - Vol. 18. - P. 23-34.

122. Caruso, R. Psychopharmacology in psycho-oncology [Text] / R. Caruso, L.

Grassi, M. G. Nanni // Current Psychiatry Reports. - 2013. - Vol. 15, № 393. - P. 110.

123. Chen, D. S. Molecular pathways: next-generation immunotherapy - inhibiting programmed death-ligand 1 and programmed death-1 [Text] / D. S. Chen, B. A. Irving, F. S. Hodi // Clinical Cancer Research. - 2012. - Vol. 18. - P. 6580-6587.

124. Chen, D. S. Oncology meets immunology: the Cancer-Immunity Cycle [Text] / D. S. Chen, I. Mellman // Immunity. - 2013. - Vol. 39. - P. 1-10.

125. Chen, L. CD95 promotes tumor growth [Text] / L. Chen, S. M. Park, A. V. Tu-manov, A. Hau, K. Sawada, C. Feig, J. R. Turner, Y. X. Fu, I. L. Romero, E. Lengyel, M. E. Peter // Nature. - 2010. - Vol. 465. - P. 492-496.

126. Chen, M. F. IL-6 expression regulates tumorigenicity and correlates with prognosis in bladder cancer [Text] / M. F. Chen, P. Y. Lin, C. F. Wu, W. C. Chen, C. T. Wu // PloS ONE. - 2013. - Vol. 8. - P. e61901.

127. Churlaud, G. Sustained stimulation and expansion of Tregs by IL-2 control autoimmunity without impairing immune responses to infection, vaccination and cancer [Text] / G. Churlaud, V. Jimenez, J. Ruberte, M. A. Zin, G. Fourcade, G. Gottrand, E. Casana, B. Lambrecht, B. Bellier, E. Piaggio, F. Bosch, D. Klatzmann // Clinical Immunology. - 2014. - Vol. 151, Issue 2. - P. 114-126.

128. Cui, X. Y. Hypoxia influence stem cell-like properties in multidrug resistant K562 leukemic cells [Text] / X. Y. Cui, G. Scretting, Y. Jing, P. M. Sandset, L. Sun // Blood Cells, Molecules and Diseases. - 2013. - № 51. - P. 177-184.

129. Dantzer, R. Cytokines, Sickness Behavior, and Depression [Text] / R. Dantzer, Rose-Marie Bluthe, Nathalie Castanon // Psychoneuroimmunology (Fouth edition). -2007. - Vol. 1. - P. 281-318.

130. Davis, M. M. Immunology taught by humans [Text] / M. M. Davis // Science Translation Medicine. - 2012. - Vol. 4. - P. 117fs2.

131. Decker, T. Antiapoptotic effect of interleukine-2 (IL-2) in B-CLL cells with low and high affinity IL-2 receptors [Text] / T. Decker, C. Bogner, M. Oelsner, C. Peschel, I. Ringshausen // Annals of Hematology. - 2010. - № 89. - P. 1125-1132.

132. De Palma, M. Cancer: macrophages limit chemotherapy [Text] / M. De Palma,

C. E. Lewis // Nature. - 2011. - № 472. - P. 303-304.

133. Del Prete, G.F. Helper activity for immunoglobulin synthesis of T helper type 1 (Th1) and Th2 human T cell clones: the help of Th1 clones is limited by their cytolytic capacity [Text] / G.F. Del Prete, M. De Carli, M. Ricci, S. Romagnani // Journal of Experimental Medicine. - 1991. - Vol. 174, N. 4. - P. 809-813.

134. Deniz G., Erten G., Kucuksezer U. C. et al. Regulatory NK cells suppress antigen-specific T cell responses // The Journal of Immunology. - 2008. - Vol. 180. - P. 850-857.

135. Di Stefano, A. B. Survivin is regulated by interleukin-4 in colon cancer stem cells [Text] / A. B. Di Stefano, F. Iovino, Y. Lombardo, V. Eterno, T. Hoger, F. Dieli, G. Stassi, M. Todaro // Journal of Cell Physiology. - 2010. - № 225. - P. 555-561.

136. Dorel, M. Network-based approaches for drug response prediction and targeted therapy development in cancer [Text] / M. Dorel, E. Barillot, A. Zinovyev, I. Kupers-tein // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2015. - Vol. 464, Issue 2. - P. 386-391.

137. Dougan, M. A dual role for the immune response in a mouse model of inflammation-associated lung cancer [Text] / M. Dougan, D. Li, D. Neuberg, M. Mihm, P. Googe, K. K. Wong, et al // Journal of Clinical Investigation. - 2011. - Vol. 121. - P. 2436-2446.

138. Dougan, M. Immune therapy for cancer [Text] / M. Dougan, G. Dranoff // Annual Review of Immunology. - 2009. - Vol. 27. - P. 83-117.

139. Dranoff, G. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy [Text] / G. Dranoff // Nature Reviews Cancer. - 2004. - Vol. 4. - P. 11-22.

140. Durnev, A. D. Cytotoxicity testing of a new 5-pyrimidinol derivative (SNK-411) and the SNK-411/doxorubicin combination [Text] / A.D. Durnev, O.S. Kuznetsova, A.V. Tallerova, L. P. Kovalenko, S.V. Nikitin. / Abstracts of the 17th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2014). 13-18 July 2014. Cape Town, South Africa. // Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology. - 2014. - Vol. 115. -Suppl. 1. - P. 289.

141. Eismann, E. A. Circadian effects in cancer-relevant psychoneuroendocrine and

immune pathways [Text] / E. A. Eismann, E. Lush, S. E. Sephton // Psychoneuroendo-crinology. - 2010. - № 35. - P. 963-976.

142. Elenkov, I. J. Cytokine dysregulation, inflammation and well-being [Text] / I. J. Elenkov, D. G. Iezzoni, A. Daly, A. G. Harris, G. P. Chrousos // Neuroimmunomodu-lation. - 2005. - Vol. 12, N. 5. - P. 255-269.

143. Fauci, J. M. Monoclonal antibody-based immunotherapy of ovarian cancer: targeting ovarian cancer cells with the B7-H3-specific mAb 376.96 [Text] / J. M. Fauci, F. Sabbatino, Y. Wang, A. I. Londono-Joshi, J. M. Straughn Jr., C. N. Landen, S. Fer-rone, D. J. Buchsbaum // Gynecologic Oncology. - 2014. - № 132. - P. 203-210.

144. Fauriat C., Long E. O., Ljunggren H. G., Bryceson Y. T. Regulation of human NK-cell cytokine and chemokine production by target cell recognition // Blood. -2010.

- Vol. 115. - P. 2167-2176.

145. Ferte, C. Molecular circuits of solid tumors: Prognostic and predictive tools for beside use [Text] / C. Ferte, F. Andre, J. C. Soria // Nature Reviews Clinical Oncology. - 2010. - № 7. - P. 367-380.

146. Finn, O. J. Cancer immunology [Text] / O. J. Finn // New England Journal of Medicine. - 2008. - Vol. 358. - P. 2704-2715.

147. Franciszkiewicz, K. Role of chemokines and chemokine receptors in shaping the effector phase of the antitumor immune response [Text] / K. Franciszkiewicz, A. Boissonnas, M. Boutet, C. Combadiere, F. MamiChouaib // Cancer Research. - 2012.

- Vol. 72. - P. 6325-6332.

148. Fratta, E. The biology of cancer testis antigens: putative function, regulation and therapeutic potential [Text] / E. Fratta, S. Coral, A. Covre, G. Parisi, F. Colizzi, R. Da-nielli et al. // Molecular Oncology. - 2011. - Vol. 5. - P. 164-182.

149. Gajewski, T. F. Cancer immunotherapy strategies based on overcoming barriers within the tumor microenviroment [Text] / T. F. Gajewski, S. R. Woo, Y. Zha, R. Spaapen, Y. Zheng, L. Corrales, S. Spranger // Current Opinion in Immunology. -2013. - Vol. 25. - P. 268-276.

150. Galon, G. The continuum of cancer immunosurveillance: prognostic, predictive and mechanistic signatures [Text] / G. Galon, H. K. Angell, D. Bedognetti, F. Marin-

cola // Immunity. - 2013. - Vol. 39. - P. 11-26.

151. Germano, G. Cytokines as a key component of cancer-related inflammation [Text] / G. Germano, P. Allavena, A. Mantovani // Cytokine. - 2008. - № 43. - P. 374-379.

152. Geukes Foppen, M. H. Tumor-infiltrating lymphocytes for the treatment of me-tastatic cancer [Text] / M. H. Geukes Foppen, M. Donia, I. M. Svane, J. B. A. G. Haa-nen // Molecular Oncology. - 2015. - Vol. 9, Issue 10. - P. 1918-1935.

153. Goldberg, J. E. Proinflammatory cytokines in breast cancer: mechanisms of action and potential targets for therapeutics [Text] / J. E. Goldberg, K. L. Schwertfeger // Current Drug Targets. - 2011. - Vol. 11. - P. 1133-1146.

154. Goldschmidt, R. Effects of cytoprotective antioxidants on lymphocytes from representative mitochondrial neurodegenerative diseases [Text] / R. Goldschmidt, P. M. Arce, O. M. Khdour, V. C. Collin, S. Dey, J. Jaruvangsanti, D. M. Fash, S. M. Hecht // Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2013. - Vol. 21, Issue 4. - P. 969978.

155. Goldstein, R. Clinical investigation of the role of interleukin-4 and interleukin-13 in the evaluation of prostate cancer [Text] / R. Goldstein, C. Hanley, J. Morris, D. Cahill, A. Chandra, P. Harper, S. Chowdhury, J. Maher, S. Burbridge // Cancers. -2011. - № 3. - P. 4281-4293.

156. Gocheva, V. IL-4 induces cathepsin protease activity in tumor-associated macrophages to promote cancer growth and invasion [Text] / V. Gocheva, H. W. Wang, B.B. Gadea, T. Shree, K. E. Hunter, A. L. Garfall, T. Berman, J. A. Joyce // Genes and Development. - 2010. - Vol. 24. - P. 241-255.

157. Graulich, T. Effects of Lewis lung carcinoma and B16 melanoma on the innervation of the mouse trachea [Text] / T. Graulich, S. K. Das, L. Wessels, W. Kummer, G. Hoefler, C. Muhlfeld // Autonomic Neuroscience: Basic and Clinical. - 2014. -Vol. 183. - P. 106-110.

158. Gregory, A. D. Tumor-associated neutrophils: new targets for cancer therapy [Text] / A. D. Gregory, A. M. Houghton // Cancer Research. - 2011. - Vol. 71. - P. 2411-2416.

159. Hammerich, L. In situ vaccination: Cancer immunotherapy both personalized and off-the-shelf [Text] / L. Hammerich, A. Binder, J. D. Brody // Molecular Oncology. - 2015. - Vol. 9, Issue 10. - P. 1966-1981.

160. Hanahan, D. Hallmarks of cancer: the next generation [Text] / D. Hanahan, R. A. Weinberg // Cell. - 2011. - Vol. 144. - P. 646-674.

161. Ito, F. Cancer immunotherapy. Current status and future directions [Text] / F. Ito, A. E. Chang // Surgical Oncology Clinics of North America. - 2013. - № 22. - P. 765-783.

162. James, B. R. Diet-induced obesity alters dendritic cell function in the presence and absence of tumor growth [Text] / B. R. James, A. Tomanek-Chalkley, E. J. Kuca-ba, T. S. Griffith, L. A. Norian // Journal of Immunology. - 2012. - Vol. 189. - P. 1311-1321.

163. Jedrych, E. Evaluation of cytotoxic effect of 5-fluorouracil on human carcinoma cells in microfluidic system [Text] / E. Jedrych, S. Flis, K. Sofinska, Z. Jastrzebski, M. Chudy, A. Dybko, Z. Brzozka // Sensors and Actuators B: Chemical. - 2011. - Vol. 160, № 1. - P. 1544-1551.

164. Jiang, X. The immune system and inflammation in breast cancer [Text] / X. Jiang, D. J. Shapiro // Molecular and Cellular Endocrinology. - 2014. - № 382. - P. 673-682.

165. Juul, P. Athymic experimental animals in pharmaco-immunological research [Text] / P. Juul, H. B. Christensen, H. P. Hougen, O. Svendsen, P. Thygesen, J. Ry-gaard // Toxicology Letters. - 1992. - № 64/65. - P. 85-92.

166. Kang, R. The expression of the receptor for advanced glycation endproducts (RAGE) is permissive for early pancreatic neoplasia [Text] / R. Kang, T. Loux, D. Tang, N. E. Shapiro, P. Vernon, K. M. Livesey, et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2012. - № 109. - P. 70317036.

167. Kim, S. Synergistic antitumor effect of 5-fluorouracil in combination with par-thenolide in human colorectal cancer [Text] / S. Kim, S. H. Kim, K. T. T. Trang, I. H. Kim, S. Lee, S. T. Lee, D. G. Kim, S. Kang, S-W. Kim // Cancer Letters. - 2013. - №

335. - P. 479-486.

168. Kinoshita, H. Interleukin-6 mediates epithelial-stromal interactions and promotes gastric tumorigenesis [Text] / H. Kinoshita, Y. Hirata, H. Nakagawa, K. Sakamoto, Y. Hayakawa, R. Takahashi, et al. // PLoS ONE. - 2013. - № 8. - P. e60914.

169. Kishimoto, T. Interleukin-6: discovery of pleotropic cytokine [Text] / T. Kishi-moto // Arthritis research therapy- 2006. -Vol. 8. - suppl. 2. - P. 2-14.

170. Klemm, F. Microenviromental regulations of therapeutic response in cancer [Text] / F. Klemm, J. A. Joyce. // Trends in Cell Biology. - 2015. - Vol. 25, Issue 4. -P. 198-213.

171. Kobayashi, M. A pathogenic role of Th2 cells and their cytokine products on the pulmonary metastasis of murine B16 melanoma [Text] / M. Kobayashi, H. Kobayashi, R. B. Pollard, F. Suzuki // The Journal of Immunology. - 1998. - Vol. 160. - P. 58695873.

172. Koch, J. Activating natural cytotoxicity receptors of natural killer cells in cancer and infection [Text] / J. Koch, A. Steinle, C. Watzl, O. Mandelboim // Trends in Immunology. - 2013. - Vol. 34, Issue 4. - P. 182-191.

173. Koller, F. L. Endogenous interleukin-4 promotes tumor development by increasing tumor cells resistance to apoptosis [Text] / F. L. Koller, D. G. Hwang, E. A. Dozier, B. Fingleton // Carcinogenesis. - 2010. - Vol. 31. - P. 1010-1017.

174. Korkaya, H. Breast cancer stem cells, cytokine networks and the tumor micro-enviroment [Text] / H. Korkaya, S. Liu, M. S. Wicha // Journal of Clinical Investigation. - 2011. - Vol. 121. - P. 3804-3809.

175. Kreig, C. Improved IL-2 immunotherapy by selective stimulation of IL-2 receptors on lymphocytes and endothelial cells [Text] / C. Kreig, S. Letourneau, G. Panta-leo, O. Boyman // Proceeding of the National Academy of Sciences of The United States of America. - 2010. - Vol. 107. - P. 11906-11.

176. Kroemer, G. Immunogenic cell death in cancer therapy [Text] / G. Kroemer, L. Galluzzi, O. Kepp, L. Zitvogel // Annual Review of Immunology. - 2013. - Vol. 31. -P. 51-72.

177. Krzystek-Korpacka, M. Profiles of circulating inflammatory cytokines in colo-

rectal cancer (CRC), high cancer risk conditions, and health are distinct. Possible implications for CRC screening and surveillance [Text] / M. Krzystek-Korpacka, D. Di-akowska, B. Kapturkiewicz, M. Bebenek, A. Gamian // Cancer Letters. - 2013. - Vol. 337. - P. 107-114.

178. Kudryavtseva, N. N. The influence of psychoemotional status on metastasis of Lewis lung carcinoma and hepatocarcinoma-29 in mice of C57BL/6J and CBA/LAC strains [Text] / N. N. Kudryavtseva, M. V. Tenditnik, V. P. Nikolin, N. A. Popova, V. I. Kaledin // Experimental Oncology. - 2007. - Vol. 29, № 1. - P. 35-38.

179. Kudryavtseva, N.N. Behavioral and physiological markers of experimental depression induced by social conflicts (DISC) [Text] / N.N. Kudryavtseva, D.F. Avgus-tinovich // Aggressive behavior. - 1998. - Vol. 24 - P. 271-286.

180. Kuznetsova, O. S. Effects of a new 5-pyrimidinol derivative (SNK-411) on tumor growth and depressive-like behavior in LLC-bearing mice [CD-ROM] / Olga S. Kuznetsova, Anna V. Tallerova, Dmitry Shatsky, Sergey.V. Nikitin, Larisa P. Kova-lenko. // Abstracts of the 12th World Congress of Biological Psychiatry. 14-18 June 2015. Athens, Greece. URL: http://www.cpo-media.net/WFSBP/2015/Final/HTML/#88//.

181. Lemjabbar-Alaoui, H. Lung cancer: Biology and treatment options [Text] / H. Lemjabbar-Alaoui, O. Hassan, Y-W. Yang, P. Buchanan // Biochimica et Biophysica Acta - Reviews on Cancer. - 2015. - Vol. 1856, Issue 2. - P. 189-210.

182. Leonard, B.E. Mechanistic explanations how cell-mediated immune activation, in-flammation and oxidative and nitrosative stress pathways and their sequels and concomitants play a role in the pathophysiology of unipolar depression. [Text] / B.E. Leonard, M. Maes // Neuroscience and biobehavioral reviews. - 2012. - Vol. 36. - P. 764785.

183. Levin, T. Psychooncology - the state of its development in 2006 [Text] / T. Levin, D. W. Kissane // The European Journal of Psychiatry. - 2006. - Vol. 20, № 3. - P. 183-197.

184. Liao, W. Interleukin-2 at the crossroads of effector responses, tolerance and immunotherapy [Text] / W. Liao, J. X. Lin, W. J. Leonard // Immunity. - 2013. - Vol.

38. - P. 13-25.

185. Li, Y. Screening of anti-cancer agentusing zebrafish: Comparsion with the MTT assay [Text] / Y. Li, W. Huang, S. Huang, J. Du, C. Huang // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2012. - № 422. - P. 85-90.

186. Li, Z. Endogenous interleukin-4 promotes tumor development by increasing tumor cell resistance to apoptosis [Text] / Z. Li, J. Jiang, Z. Wang, M. Xiao, C. Wang, Y. Lu, Z. Qin // Cancer Research. - 2008. - Vol. 68, № 21. - P. 8687-8694.

187. Li, Z. Paradoxical roles of IL-4 in tumor immunity [Text] / Z. Li, L. Chen, Z. Qin // Cellular and Molecular Immunology. - 2009. - Vol. 6, № 6. - P. 415-422.

188. Lippitz, B. E. Cytokine patterns in patients with cancer: a systematic review [Text] / B. E. Lippitz // The Lancet Oncology. - 2013. - Vol. 14. - P. e218-e228.

189. List, T. Immunocytokines: a review of molecules in clinical development for cancer therapy [Text] / T. List, D. Neri // The Journal of Clinical Pharmacology. -2013. - Vol. 5. - P. 29-45.

190. Liu, D. Cancer targeted therapeutics: from molecules to drug delivery vehicles [Text] / D. Liu, D. T. Auguste // Journal of Controlled Release. - 2015. - Vol. 219. -P. 632-643.

191. Long, T. M. The diagnostic and prognostic role of cytokines in colon cancer [Text] / T. M. Long, J. Raufmann // Gastrointestinal Cancer: Targets and Therapy. -2011. - № 1. - P. 27-39.

192. Ma, L. L., Wang C. L., Neely G. G. et al. NK cells use perforin rather than gra-nulysin for anticryptococcal activity // The Journal of Immunology. - 2004. -Vol. 173. - P. 3357-3365.

193. Maccio, A. Inflammation and ovarian cancer [Text] / A. Maccio, C. Madeddu // Cytokine. - 2012. - № 58. - P. 133-147.

194. Mandelblatt, J. S. Cognitive effects of cancer and its treatments at the intersection of aging: what do we know; what do we need to know? [Text] / J. S. Mandelblatt, A. Hurria, B. C. McDonald, A. J. Saykin, R. A. Stern, J. W. VanMeter, M. McGuckin, T. Traina, N. Denduluri, S. Turner, D. Howard, P. B. Jacobsen, T. Ahles // Seminars in Oncology. - 2013. - Vol. 40, № 6. - P. 709-725.

195. Mandelboim, O. Molecules in focus: NKp46 [Text] / O. Mandelboim, A. Porga-dor // The International Journal of Biochemistry and Cell Biology. - 2001. - № 33. -P. 1147-1150.

196. Mattner, J. Exogenous and endogenous glycolipid antigens activate NKT during microbial infections [Text] / J. Mattner, K. L. Debord, N. Ismail, R. D. Goff, C. Cantu, I. D. Zhou, P. Saint-Mezard, V. Wang, Y. Gao, N. Yin, et al. // Nature. - 2002. - V. 434. - P. 525-529.

197. Mellman, I. Cancer immunotherapy comes of age / I. Mellman, G. Coukos, G. Dranoff // Nature. - 2011. - V.480. - P. 480 - 489.

198. Miller, J. S. Expansion and homing of adoptively transferred human NK cells in immunodeficient mice varies with product preparation and in vivo cytokine administration: implications for clinical therapy [Text] / J. S. Miller, C. M. Rooney, J. Curtsin-ger, R. McElmurry, V. McCullar, M. R. Verneris, N. Lapteva, D. McKenna, J. E. Wagner, B. R. Blazar, J. Tolar // Biology of Blood and Marrow Transplantation. -2014. - V. 434, Issue 8. - P. 1252-1257.

199. Mirandola, P. Activated human NK and CD8+ T cells express both TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) and TRAIL receptors but are resistant to TRAIL-mediated cytotoxicity [Text] / P. Mirandola, C. Ponti, G. Gobbi, I. Sponzilli, M. Vac-carezza, L. Cocco, et al. // Blood. - 2004. - № 104 (8). - P. 2418 - 2424.

200. Mitsunaga, S. Serum levels of IL-6 and IL-1beta can predict the efficacy of gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer [Text] S. Mitsunaga, M. Ike-da, S. Shimizu, I. Ohno, J. Furuse, M. Inagaki, et al. // British Journal of Cancer. -2013. - № 108. - P. 2063 - 2069.

201. McDonald, P. G. Psychoneuroimmunology and cancer: a decade of discovery, paradigm shifts and methodological innovations [Text] / P. G. McDonald, M. O'Connell, S. K. Lutgendorf // Brain, Behavior, and Immunity. - 2013. - № 30 - P. S1-S9.

202. Mosmann, T. Rapid colometric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays [Text] / Journal of Immunological Methods. - 1983. - № 65. - P. 55-63.

203. Mossman, T. R. The expanding universe of T-cell subsets: Th1, Th2 and more [Text] / T. R. Mossman, S. Sad // Immunology Today. - 1996. - Vol. 17, № 3. - P. 138-146.

204. Moticka, E. J. Lymphocytes that Kill: Natural Killer (NK) and Natural Killer T (NKT) Lymphocytes [Text] / E. J. Moticka // A Historical Perspective on Evidence-Based Immunology. - 2016. - Chapter 28. - P. 243-251.

205. Nagai, S. Interleukin-4 and breast cancer [Text] / S. Nagai, M. Toi // Breast cancer. - 2000. - Vol. 7, № 3. - P. 181-186.

206. Necula, L. G. IL-6 and IL-11 as markers for tumor aggressiveness and prognosis in gastric adenocarcinoma patients without mutations in Gp130 subunits [Text] / L. G. Necula, M. Chivu-Economescu, E. L. Stanciulescu, C. Bleotu, S. O. Dima, I. Alexiu, et al. // Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases. - 2012. - № 21. - P. 23-29.

207. Niks M, Otto M. Towards an optimized MTT assay. // Journal of Immunological Methods. - 1990. - Vol. 130, № 1. - P. 149-151

208. Noguchi, A. Impaired and imbalanced cellular immunological status assessed in advanced cancer patients and restoration of the T cell immune status by adoptive T-cell immunotherapy [Text] / A. Noguchi, T. Kaneko, K. Naitoh, M. Saito, K. Iwai, R. Maekawa, T. Kamigaki, S. Goto // International Immunopharmacology. - 2014. - Vol. 18, Issue 1. - P. 90-97.

209. Nurlaila, I. CD8+ lymphocytes and apoptosis in typical and atypical medullary carcinomas of the breast [Text] / I. Nurlaila, P. U. Telisinghe, R. Ramasamy // Immunology Letters. - 2013. - № 156. - P. 123-126.

210. Oberholzer, R. Psychosocial effects of cancer cachexia: a systematic literature search and qualitative analysis [Text] / R. Oberholzer, J. B. Hopkinson, K. Baumann, A. Omlin, S. Kaasa, K. C. Fearon, F. Strasser // Journal of Pain and Symptom Management. - 2013. - Vol. 46, № 1. - P. 77-95.

211. Ohishi, W. Serum interlukin-6 associated with hepatocellular carcinoma risk: a nested casecontrol study [Text] / W. Ohishi, J. B. Cologne, S. Fujiwara, T. Hayashi, Y. Niwa, et al. // International Journal of Cancer. - 2014. - Vol. 134. - P. 154-163.

212. Pal, K. Comparative Study on Lewis lung tumor lines with «Low» and «Hight»

Metastatic capacity [Text] / K. Pal., L. Kooper, J. Timar // Invasion and Metastasis. -1985. - № 5. - P. 159-169.

213. Pan, P. Antitumor activity and immunomodulatory effects of the intraperitonel administration of Kanglaite in vivo in Lewis lung carcinoma [Text] / P. Pan, Y. Wu, Z-Y. Guo, R. Wang, Y-J. Wang, Y-F. Yuan // Journal of Ethnopharmacology. - 2012. -№ 143. - P. 680-685.

214. Paolini, R. NK cells and interferons [Text] / R. Paolini, G. Bernardini, R. Mol-fetta, A. Santoni // Cytokine and Growth Factor Reviews. - 2015. - Vol. 26, I 2. - P. 113-120.

215. Park, E. J. Dietary and genetic obesity promote liver inflammation and tumori-genesis by enhancing IL-6 and TNF expression [Text] / E. J. Park, J. H. Lee, G. Y. Yu, G. He, S. R. Ali, R. G. Holzer, et al. // Cell. - 2010. - № 140. - P. 197-208.

216. Pipkin, M. E. Interleukin-2 and inflammation induce distinct transcriptional programs that promote the differentiation off effector cytolitic T cells [Text] / M. E. Pipkin, J. A. Sacks, F. Cruz-Guilloty, M. G. Lichtenheld, M. J. Bevan, A. Rao // Immunity. - 2010. - Vol. 32. - P. 79-90.

217. Pillet, A. H. Interleukin (IL)-2 and IL-15 have different effects on human natural killer lymphocytes [Text] / A. H. Pillet, J. Theze, T. Rose // Human Immunology. -2011. - Vol. 72. - P. 1013-1017.

218. Prokopchuk, O. Interleukin-4 enhances proliferation of human pancreatic cancer cells: evidence for autocrine and paracrine actions [Text] / O. Prokopchuk, Y. Liu, D. Henne-Bruns, M. Kornmann // British Journal of Cancer. - 2005. - № 92. - P. 921928.

219. Putoczki, T.L. Interleukin-11 is the dominant IL-6 family cytokine during gastrointestinal tumorigenesis and can be targeted therapeutically [Text] / T.L. Putoczki, S. Thiem, A. Loving, R.A. Busuttil, N.J. Wilson, P.K. Ziegler, et al // Cancer Cell. -2013. - № 24. - P. 257-271.

220. Qing-xia Niu, Cheng-yan Zhao, Zhi-an Jing. An evaluation of the colometric assays based on enzymatic reactions used in the measurement of human natural cytotoxicity // Journal of Immunological Methods. - 2001. - Vol. 251, Issue 1-2. - P. 11-19.

221. Qu, X. Antitumor effects of anti-CD40/CpG immunotherapy combined with gemcitabine or 5-fluorouracil chemotherapy in the B16 melanoma model [Text] / X. Qu, M. A. R. Felder, Z. P. Horta, P. M. Sondel, A. L. Rakhmilevich // International Immunopharmacology. - 2013. - Vol. 17, Issue 4. - P. 1141-1147.

222. Rask, L. Development of a metastatic fluorescent Lewis lung carcinoma mouse model: Identification of mRNAs and microRNAs involved in tumor invasion [Text] / L. Rask, M. Fregil, E. Hogdall, C. Mitchelmore, J. Eriksen // Gene. - 2013. - № 517. -P. 72-81.

223. Rekers, N. H. Combination of radiotherapy with the immunocytokine L19-IL2: Addiitive effect in a NK cell dependent tumor model [Text] / N. H. Rekers, C. M. L. Zegers, A. Yaromina, N. G. Lieuwes, R. Biemans, B. L. M. G. Senden-Gijsbers, M. Losen, E. J. Van Limbergen, W. T. V. Germeraad, D. Neri, L. Dubois, P. Lambin // Radiotherapy and Oncology. - 2015. - Vol. 116, Issue 3. - P. 438-442.

224. Renarda, B-L. An expeditious access to 5-pyridiminol derivatives from cyclic methylglyoxal diadducts, formation of argpyrimidines under physiological conditions and discovery of new CFTR inhibitors [Text] / B-L. Renarda, B. Boucherlea, B. Maurina, M-C. Molinaa, C. Norezb, F. Becqb, J-L. Decouta // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2011. - Vol. 46, Issue 5. - P. 1935-1941.

225. Roca, H. IL-4 induces proliferation in prostate cancer PC3 cells under nutrient-depletion stress through the activation of the JNK-pathway and Survivin Up-regulation [Text] / H. Roca, M. J. Craig, C. Ying, Z. S. Varsos, P. Czarnieski, A. S. Alva, J. Hernandez, D. Fuller, S. Daignault, P. N. Healy, K. J. Pienta // Journal of Cellular Biochemistry. - 2012. - № 113. - P. 1569-1580.

226. Rosenberg, S. A. IL-2: the first effective immunotherapy for human cancer [Text] / S. A. Rosenberg // Journal of Immunology. - 2014. - № 192. - P. 5451-5458.

227. Rybalkina, O. Yu. Effects of nonstrach polysaccharides with different molecular weights on the development of Lewis lung carcinoma in mice and efficiency of cytostatic therapy [Text] / Bulletine of Experimental Biology and Medicine. - 2013. - Vol. 154, № 4. - P. 492-496.

228. Salgado, R. Circulating interleukin-6 predicts survival in patients with metastat-

ic breast cancer [Text] / R. Salgado, S. Junius, I. Benoy, P. Van Dam, P. Vermeulen, E. Van Marck, et al. // International Journal of Cancer. - 2003. - Vol. 103. - P. 642646.

229. Scheller, J. The pro- and anti-inflammatory properties of the cytokine interleu-kine-6 [Text] / J. Scheller, A. Chalaris, D. Schmidt-Arras, S. Rose-John // Biochemical et biophysical acta. - 2011. - Vol. 1813. - P. 878-888.

230. Schreiber, R. D. Cancer immunoediting: integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion [Text] / R. D. Schreiber, L. J. Old, M. J. Smyth // Science.

- 2011. - Vol. 331. - P. 1565-1570.

231. Sharma, P. Novel cancer immunotherapy agents with survival benefit: recent successes and next steps [Text] / P. Sharma, K. Wagner, J. D. Wolchok, J. P. Allison // Nature Reviews Cancer. - 2011. - Vol. 11. - P. 805-812.

232. Shifrin, N. NK cell self-tolerance, responsiveness and missing self recognition [Text] / N. Shifrin, D. H. Raulet, M. Ardolino // Seminars in Immunology. - 2014. -Vol. 26. - P. 138-144.

233. Sigalotti, L. Epigenetic drugs as immunomodulators for combination therapies in solid tumors [Text] / L. Sigalotti, E. Fratta, S. Coral, M. Maio // Pharmacology and Therapeutics. - 2014. - Vol. 142, Issue 3. - P. 339-350.

234. Sim, G. C. The IL-2 cytokine family in cancer immunotherapy [Text] / G. C. Sim, L. Radvanyi // Cytokine and Growth Factor Reviews. - 2014. - Vol. 25, Issue 4.

- P. 377-390.

235. Simoes, M. C. F. Skin cancer and new treatment perspectives: A review [Text] / M. C. F. Simoes, J. J. S. Sousa, A. A. C. C. Pais // Cancer Letters. - 2015. - Vol. 357, Issue 1. - P. 8-42.

236. Smith, C. A. Preclinical advances in combined-madality cancer immunotherapy with radiation therapy [Text] / C. A. Smith, M. L. Freeman // International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. - 2016. - Vol. 94, Issue 1. - P. 11-14.

237. Sokol, C. L. A mechanism for the initiation of allergen-induced T helper type 2 responses [Text] / C. L. Sokol, G. M. Barton, A. G. Farr, R. Medzhitov // Nature Immunology. - 2008. - Vol. 9. - P. 310-318.

238. Songur, N. Serum interleukin-6 levels correlate with malnutrition and survival in patients with advanced non-small cell lung cancer [Text] / N. Songur, B. Kuru, F. Kal-kan, C. Ozdilekcan, H. Cakmak, N. Hizel // Tumori. - 2004. - Vol. 90. - P. 196-200.

239. Soto, B. L. Anti-tumor and immunomodulatory activity of resveratrol in vitro and its potential for combining with cancer immunotherapy [Text] / B. L. Soto, J. A. Hank, S. R. Darjatmoko, A. S. Polans, E. M. Yanke, A. L. Rakhmilevich, S. Seo, K. Kim, R. A. Reisfeld, S. D. Gillies, P. M. Sondel // International Immunopharmacolo-gy. - 2011. - Vol. 11, Issue 11. - P. 1877-1886.

240. Spooren, A. Interleukin-6, a mental cytokine [Text] / A. Spooren, K. Kolmus, G. Laureys, R. Clinckers, J. De Keyser, G. Haegeman, S. Gerlo // Brain research reviews. - 2011. - Vol. 67. - P. 157-183.

241. Sundar, R. Immunotherapy in the treatment of non-small cell lung cancer [Text] / R. Sundar, R. Soong, B-C. Cho, J. R. Brahmer, R. A. Soo // Lung Cancer. - 2014. -Vol. 85, Issue 2. - P. 101-109.

242. Tallerova, A. V. Effects of a new 5-pyrimidinol derivative (SNK-411) on mouse T-, B- and NK-cell content [Text] / A.V. Tallerova, O. S. Kuznetsova, L. P. Kovalenko, S.V. Nikitin, A.D. Durnev. / Abstracts of the 17th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2014). 13-18 July 2014. Cape Town, South Africa. // Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology. - 2014. - Vol. 115. - Suppl. 1. - P. 291.

243. Tallerova, A. V. Effects of the novel anti-asthenic drug Ladasten on behavior and T-cell subsets alterations [Text] / Anna V. Tallerova, Larisa P. Kovalenko, Iosif B. Tsorin, Andrey D. Durnev, Sergey B. Seredenin // Pharmacology and Pharmacy. -2014. - № 5. - P. 4-10.

244. Tallerova, A. V Cytokine-behavior links in Lewis lung carcinoma (LLC)-bearing mice and effects of a new anticancer agent [CD-ROM] / Anna V. Tallerova, Olga S. Kuznetsova, Larisa P. Kovalenko, Sergey V. Nikitin, Andrey D. Durnev, Sergey B. Seredenin // Abstracts of the 12th World Congress of Biological Psychiatry. 1418 June 2015. Athens, Greece. URL: http://www.cpomedia.net/WFSBP/2015/Final/HTML/#88//.

245. Tanaka, M. Induction of antitumor immunity by combined immunogene therapy using IL-2 and IL-12 in low antigenic Lewis lung carcinoma [Text] / M. Tanaka, Y. Saijo, G. Sato, T. Suzuki, R. Tazawa, K. Satoh, T. Nukiwa // Cancer Gene Therapy. -2000. - Vol. 7, № 11. - P. 1481-1490.

246. Taniguchi, K. IL-6 and related cytokines as the critical lynchpins between inflammation and cancer [Text] / K. Taniguchi, M. Karin // Seminars In Immunology. -

2014. - Vol. 154, № 26. - P. 492-496.

247. Taylor, R. P. The role of complement in mAb-based therapies of cancer [Text] / R. P. Taylor, M. A. Lindorfer // Methods. - 2014. - № 65. - P. 18-27.

248. Tcherniuk, S. O. Pgp efflux pump decreases the cytostatic effect of CENP-E inhibitor GSK923295 [Text] / S. O. Tcherniuk, A. V. Oleinikov // Cancer Letters. -

2015. - Vol. 361, Issue 1. - P. 97-103.

249. Teng, F. Radiotherapy combined with immune checkpoint blockade immunotherapy: Achievements and challenges [Text] / F. Teng, L. Kong, X. Meng, J. Yu // Cancer Letters. - 2015. - Vol. 365, Issue 1. - P. 23-29.

250. Tucker, Z. C. G. Adjuvant immunotherapy for non-small cell lung cancer [Text] / Z. C. G. Tucker, B. A. Laguna, E. Moon, S. Singhal // Cancer Treatment Reviews. -2012. - № 38. - P. 650-661.

251. Unni, A. M., Bondar T., Medzhitov R. Intrinsic sensor of oncogenic transformation induces a signal for innate immunosurveillance [Text] // Proceedings of the National Academy of Science U S A. - 2008. - Vol. 105. - P. 1686-1691.

252. Vaage, J. Local and systemic effects during interleukin-2 therapy of mouse mammary tumors J. Vaage // Cancer Research. - 1987. - № 47. - P. 4296-4298.

253. Van De Loosdrecht, A. A. A tetrazolium-based colometric MTT assay to quanti-tate human monocyte mediated cytotoxicity against leukemic cells from cell lines and patients with acute myeloid leukemia [Text] / A. A. Van De Loosdrecht, R. H. J. Beelen, G. T. Ossenkoppele, M. G. Broekhoven, M. M. A. C. Langenhuijsen // Journal of Immunological Methods. - 1994. - Vol. 174, Issue 1-2. - P. 311-320.

254. Varshosaz, J. Synthesis of octadecylamine-retinoic acid conjugate for enhanced cytotoxic effects of 5-FU using LDL targeted nanostructured lipid carriers [Text] / J.

Varshosaz, F. Hassanzadeh, H. Sadeghi, S. Andalib // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2012. - № 54. - P. 429-438.

255. Vesely, M. D. Natural innate and adaptive immunity to cancer [Text] / M. D. Vesely, M. H. Kershaw, R. D. Schreiber, M. J. Smyth // Annual Review of Immunology. - 2011. - Vol. 29. - P. 235-271.

256. Vinay, D. S. Immune evasion in cancer: Mechanistic basis and therapeutic strategies [Text] / D. S. Vinay, E. P. Ryan, G. Pawelec, W. H. Talib, J. Stagg, E. Elkford, T. Lichtor, W. K. Decker et al. // Seminars in Cancer Biology. - 2015. - Vol. 35, Suppl. 1. - P. s185-s198.

257. Volochnyuk, D. M. Fluorine containing diazines. Synthesis and properties [Text] / D. M. Volochnyuk, O. O. Grygorenko, A. O. Gorlova // Fluorine in Heterocyclic Chemistry. - 2014. - Vol. 2. - P. 291-575.

258. Wagner, E. F. Signal integration by JNK and p38 MAPK pathways in cancer development [Text] / E. F. Wagner, A. R. Nebreda // Nature Reviews. - 2009. - Vol. 9. - P. 537-549.

259. Walker, C. L. Developmental reprogramming of cancer susceptibility [Text] / C. L. Walker, S. Ho // Nature Reviews Cancer. - 2012. - Vol. 12, Issue 7. - P. 479-486.

260. Walzer, T. Natural killer cells: from CD3(-)NKp46(+) to post-genomics metaanalyses [Text] / T. Walzer, S. Jaeger, J. Chaix, E. Vivier // Current Opinion in Immunology. - 2007. - Vol. 19, Issue 3. - P. 365-486.

261. Wang, Y. Intracellular antigens as targets for antibody based immunotherapy of malignant diseases [Text] / Y. Wang, X. Wang, C. R. Ferrone, J. H. Schwab, S. Fer-rone // Molecular Oncology. - 2015. -Vol. 9, Issue 10. - P. 1982-1993.

262. Wu, D. Eosinophils sustain adipose alternatively activated macrophages associated with glucose homeostasis [Text] / D. Wu, A. B. Molofsky, H. E. Liang, R. R. Ricardo-Gonzalez, H. A. Jouihan, J. K. Bando, A. Chawla, R. M. Locksley // Science. - 2011. -Vol. 332. - P. 243-247.

263. Yang, C. J. Adding radiation to induction chemotherapy does not improve survival of patiens with operable clinical N2 non-small cell lung cancer [Text] / C. J. Yang, B. C. Gulack, L. Gu, P. J. Speicher, X. Wang, D. H. Harpole, M. V. Onaitis, T.

A. D'Amico, M. F. Berry, M. G. Hartwig // The Journal of Thoratic and Cardiovascular Surgery. - 2011. -Vol. 25. Issue 2. - P. 181-213.

264. Yirmiya, R. Immune modulation of learning, memory, neural plasticity and neurogenesis [Text] / R. Yirmiya, I. Goshen // Brain, Behavior, and Immunity. - 2011. -Vol. 25. Issue 2. - P. 181-213.

265. Yoshida, N. Interleukin-6, tumor necrosis factor alpha and interleukin-1beta in patients with renal cell carcinoma [Text] / N. Yoshida, S. Ikemoto, K. Narita, K. Su-gimura, S. Wada, R. Yasumoto // British Journal of Cancer. - 2002. - № 86. - P. 1396-1400.

266. Yoshimoto, T. Basophils contribute to T(H)2-IgE responses in vivo via IL-4 production and presentation of peptide-MHC class II complexes to CD4+ T cells [Text] / T. Yoshimoto, K. Yasuda, H. Tanaka, M. Nakahira, Y. Imai, Y. Fujimori, K. Nakani-shi // Nature Immunology. - 2009. - № 10. - P. 706-712.

267. Yoshimoto, Y. Involvement of doxorubicin-induced Fas expression in the antitumor effect of doxorubicin on Lewis lung carcinoma in vivo [Text] / Y. Yoshimoto, M. Kawada, D. Ikeda, M. Ishizuka // International Immunopharmacology. - 2005. - № 5. - P. 281-288.

268. Young, P. A. Antibody-cytokine fusion proteins for treatment of cancer: engineering cytokines for improved efficacy and safety [Text] / P. A. Young, S. L. Morrison, J. M. Timmerman // Seminars in Oncology. - 2014. - Vol. 41, № 5. - P. 623-636.

269. Zhang, W. J. IL-4 induced Stat6 activities affect apoptosis and gene expression in brest cancer cells [Text] / W. J. Zhang, B. H. Li, X. Z. Yang, P. D. Li, Q. Yuan, X. H. Liu, S. B. Xu, Y. Zhang, J. Yuan et al. // Cytokine. - 2008. - № 42. - P. 39-47.

270. Zitvogel, L. Mechanism of action of conventional and targeted anticancer therapies: reinstating immunosurveillance [Text] / L. Zitvogel, L. Galluzzi, M. J. Smyth, G. Kroemer // Immunity. - 2013. - Vol. 39. - P. 74-88.

271. Zheng, W. Total flavonoids of Daphne genkwa root significantly inhibit the growth and metastasis of Lewis lung carcinoma in C57BL/6 mice [Text] / W. Zheng, X. Gao, C. Chen, R. Tan // International Immunopharmacology. - 2007. - № 7. - P. 117-127.