Исследование механизмов регуляции гена MDRI и Р-гликопротеина в популяциях опухолевых клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат биологических наук Ктиторова, Ольга Владимировна

• Ктиторова, Ольга Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2001

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Ктиторова, Ольга Владимировна

Введение.

I. Обзор литературы.

1. Общие представления о множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток.

2. Множественная лекарственная устойчивость, опосредованная Р-гликопротеином.

3. Агенты, регулирующие активность гена MDR1 и Рдр.

4. Регуляция транскрипции гена MDR1.

5. Генетические изменения в клетках с Рдр-МЛУ.

6. Влияние компонентов путей сигнальной трансдукции на экспрессию гена MDR1.

7. Сигнальный путь, контролируемый сфинголипидами и апоптоз.

II. Материалы и методы.

1. Линии клеток, использованные в работе.

2. Препараты, использованные в работе.

3. Определение активности Р-гликопротеина.

4. Определение уровня апоптоза в клеточных популяциях.

4.1. Определение числа апоптотических клеток с помощью

FA CScan-анализа.

4.2. Определение числа апоптотических клеток с помощью световой микроскопии.

5. Определение цитотоксичности веществ.

6. Выделение тотальной клеточной РНК.

7. Определение экспрессии гена MDR1.

7.1. Постановка реакции RT-PCR.

7.2. Проведение гибридизации с зондом, специфическим к гену

MDR1.

8. Трансформация клеток ретровирусными конструкциями.

9. Определение скорости пролиферации клеток.

III. Результаты.

1. Исследование экспрессии и функциональной активности Р-гликопротеина в клетках линий К562, K562/i-S9 и Н9. Определение чувствительности клеток к химиотерапевтическим препаратам и синтетическим сфинголипидам.

1.1. Исследование экспрессии и функциональной активности Р-гликопротеина.

1.2. Чувствительность исследуемых клеток к цитостатикам.

1.3. Чувствительность исследуемых клеток к сфинголипидам.

1.4. Исследование чувствительности клеток с гиперэкспрессией Рдр к С2-церамиду.

2. Исследование влияния сфинголипидов и цитотоксических препаратов на степень экспрессии гена MDR1.

2.1. Исследование влияния С2-церамида и D-сфингозина на экспрессию гена MDR1 в клетках линий К562 и Н9.

2.2. Определение изменений экспрессии гена MDR1 в клетках линий К562 и Н9 под влиянием адриабластина и АраС.

2.3. Исследование дозовой и временной зависимости изменения экспрессии гена MDR1 под воздействием С2-церамида и D-сфингозина.

2.4. Активность Рдр в клетках после обработки С2-церамидом, D-сфингозином и АраС.

2.5. Изменения экспрессии гена MDR1 в клетках линий К562 и Н9 под действием 12-0-тетрадеканоилфорбол-13-ацетата

TPА).

3. Исследование влияния АраС, С2-церамида и D-сфингозина на уровень апоптотической гибели клеток.

3.1. Влияние С2-церамида, D-сфингозина и АраС на число апоптотических клеток в популяциях К562 и Н9.

3.2. Изменение числа апоптотических клеток в культурах клеток К562 и Н9 в зависимости от времени воздействия и концентрации использованных препаратов.

4. Эффекты, оказываемые мутантным геном Raf-C4 с доминантно-негативным эффектом на чувствительность клеток К562 к препаратам, апоптоз, экспрессию и индуцибельность гена MDR1.

IV. Обсуждение.

V. Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование механизмов регуляции гена MDRI и Р-гликопротеина в популяциях опухолевых клеток»

Целью данной работы является исследование молекулярных механизмов регуляции белка множественной устойчивости опухолевых клеток Р-гликопротеина. Задача работы - исследование возможного участия пути сигнальной трансдукции, вовлекающего сфинголипиды клеточной мембраны, в регуляции активности гена MDR1 и его продукта Р-гликопротеина (Pgp), а также выяснение участия этого сигнального пути в координированной регуляции активности MDRl/Pgp и одного из важнейших биологических процессов -программируемой гибели клетки, апоптоза. Pgp - один из основных белков, определяющих множественную лекарственную устойчивость опухолевых клеток к широкому кругу химиотерапевтических препаратов и ряду других агентов (МЛУ) (Ставровская, 2000). МЛУ представляет собой серьезное затруднение для успешного проведения химиотерапии и излечения онкологических больных (Ставровская, 2000; Hill, 1996). Несмотря на сравнительно длительное и интенсивное изучение MDRl/Pgp, проблема преодоления МЛУ, связанной с активацией этой системы, остается нерешенной. Одним из подходов к преодолению этого типа МЛУ может быть использование нового класса препаратов, воздействующих на сигнальные пути, регулирующие MDRl/Pgp. Изучение закономерностей регуляции MDRl/Pgp важно и с точки зрения фундаментальной науки: эти исследования позволяют подойти к решению проблемы механизмов координированной регуляции основных жизненно важных процессов клетки и систем ее защиты от стрессовых воздействий.

Изучение промоторных участков гена MDR1 позволило обнаружить в них места связывания для целого ряда факторов транскрипции, а также выявить несколько генов, регулирующих активность основного (нижнего) промотора гена MDR1 (р53, ras, c-raf, c-fos, c-jun, гены рецепторов ретиноевой кислоты) (см.

раздел 1.6 главы «Обзор литературы»). Опыты, проведенные на культивируемых клетках, показали, что активация гена MDR1 в опухолевых клетках происходит при весьма разнообразных воздействиях: под влиянием цитостатиков (в том числе и препаратов, не являющихся субстратами Pgp), агентов, вызывающих дифференцировку (ретиноевая кислота, бутират натрия и др.), стимуляторов и ингибиторов протеинкиназы С, облучения, теплового шока, различных цитокинов и др. (см. раздел 1.3 главы «Обзор литературы»). Таким образом, очевидно, что различные пути сигнальной трансдукции участвуют в передаче разнообразных сигналов, влияющих на активность гена MDR1 и кодируемого им белка. Необходимо дальнейшее изучение этих путей сигнальной трансдукции, особенно их начальных звеньев, которые пока не исследованы.

В последние годы началось активное изучение роли сигнального пути, вовлекающего сфинголипиды клеточной мембраны, в передачу сигналов дифференцировки, апоптоза, размножения клетки (см. раздел 1.8 главы «Обзор литературы»). Исследование роли этого пути сигнальной трансдукции в регуляции гена MDR1 и Pgp представляется целесообразным, поскольку к началу нашей работы в литературе появились первые сведения о том, что в клетках с гиперэкспрессией Pgp он может быть изменен. Например, было показано, что ингибитор глюкозилцерамидсинтазы 1-фенил-2-деканоил-амино-3-морфолино-1-пропанол (PDMP) с повышенной эффективностью индуцирует апоптоз в сублинии клеток KB, резистентных к колхицину (Nicholson et al., 1999). Также сообщалось, что экспрессия Pgp приводит к уменьшению пула сфингомиелиназы во внутреннем листке цитоплазматической мембраны (Bezombes et al., 1998). Найдено, что некоторые из стимуляторов экспрессии гена MDR1, химиотерапевтические препараты АраС (ip-D-арабинофуранозилцитозин) и адриабластин стимулируют формирование церамида в клетках (Strum et al., 1994).

Эти пока скудные сведения свидетельствовали о целесообразности изучения роли сфингомиелинового пути сигнальной трансдукции в регуляции активности MDR1/Pgp.

Результаты, полученные в лаборатории генетики опухолевых клеток НИИ Канцерогенеза РОНЦ РАМН, и литературные данные показывают, что регуляция активности гена MDR1 и Pgp связана с регуляцией дифференцировки и размножения клеток. Известно, что сфингомиелиновый путь сигнальной трансдукции участвует в регуляции апоптоза, дифференцировки и размножения клеток (Футерман А. А., 1998; Mathias et al., 1998). Этот путь может быть вовлечен в координированную регуляцию MDR1 и Pgp, с одной стороны, и апоптоза, с другой. Литературные сведения в этом отношении отсутствовали.

В задачи данного исследования входило следующее:

1. Выбрать модели исследования (культуры клеток) и детально охарактеризовать их с точки зрения экспрессии и функциональной активности MDRl/Pgp, а также чувствительности клеток к химиотерапевтическим препаратам и сфинголипидам.

2. Выяснить, является ли С2-церамид, растворимый синтетический аналог внутриклеточного церамида, субстратом Pgp.

3. Выяснить, участвует ли сфингомиелиновый путь сигнальной трансдукции в регуляции активности MDR1/Pgp и определяется ли это участие клеточным контекстом.

4. Выяснить, осуществляется ли координированная регуляция гена MDR1 и апоптоза через сфингомиелиновый путь сигнальной трансдукции.

5. Изучить участие гена Raf-1, компонента сигнального пути, активируемого сфинголипидами, в регуляции активности гена MDR1, Pgp и апоптоза в исследуемых клетках.

I. Обзор литературы

Заключение диссертации по теме «Онкология», Ктиторова, Ольга Владимировна

У. Выводы

1. Обработка клеток линий К562 и Н9 С2-церамидом (растворимым аналогом внутриклеточного церамида) в течение 18 часов приводит к увеличению количества мРНК гена MDR1, что свидетельствует в пользу участия сфингомиелинового пути сигнальной трансдукции, вовлекающего церамид, в регуляции активности гена MDR1 в малигнизированных клетках системы кроветворения разных типов дифференцировки.

2. Характер индукции экспрессии гена MDR1 зависит от времени воздействия С2-церамида, от его концентрации и от типа клеток.

3. Обработка клеток D-сфингозином не приводит к увеличению количества мРНК гена MDR1 ни в клетках К562, ни в клетках Н9, что свидетельствует в пользу того, что передача сигнала, активирующего ген MDR1, идет через путь, контролируемый церамидом, но не сфингозином.

4. Химиотерапевтические препараты адриабластин и АраС, которые вызывают апоптотическую гибель опухолевых клеток путем активации сфингомиелинового пути сигнальной трансдукции, в исследованных концентрациях повышают экспрессию гена MDR1 в клетках линии Н9, но не в клетках линии К562, что демонстрирует зависимость активации гена MDR1 цитостатиками в лейкозных клетках от клеточного контекста.

5. С2-церамид и D-сфингозин индуцируют апоптоз в популяциях клеток К562 и Н9. Индукция апоптоза в клеточных популяциях и активация гена MDR1 не всегда происходят координированно: D-сфингозин вызывает апоптоз исследованных клеток, но не повышает в них активность гена MDR1.

6. Обработка клеток линии К562 С2-дерамидом не приводит к повышению функциональной активности Р-гликопротеина, тестируемой по скорости выведения из клеток флуоресцентного красителя Родамина 123.

7. Церамид не является субстратом Р-гликопротеина, поскольку клетки с гиперэкспрессией Р-гликопротеина не отличаются от клеток дикого типа по чувствительности к С2-церамиду.

8. Ингибирование функции белка Raf-1 путем введения в клетки К562 мутантного гена Raf-C4 с доминантно-негативным эффектом отменяет влияние С2-церамида на экспрессию гена MDR1. В клетках К562 с введенным геном Raf-С4 наблюдается также и отмена апоптоза, вызванного обработкой клеток С2-церамидом и D-сфингозином. Эти данные позволяют полагать, что один и тот же путь сигнальной трансдукции, включающий Raf-1, вовлечен как в регуляцию активности гена MDR1, так и в регуляцию апоптоза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Ктиторова, Ольга Владимировна, 2001 год

1. Abolhoda A., Wilson А.Е., Ross Н., Scotto K.W., Burt M. Transcriptional upregulation of the MDR1 gene expression in human metastatic sarcoma following transient in vivo exposure to doxorubicin. 1997, Proc. Amer. Assoc. Cane. Res., 38, 251

2. Ambudkar S.V., Dey S., Hrycyna C.A., Ramachandra M., Pastan I., Gottesman M.M. Biochemical, cellular, and pharmacological aspects of the multidrug transporter. 1999, Annu Rev Pharmacol Toxicol, 39, 361-398

3. Arceci R.J., Croop J.M., Horwitz S.B., Housman D. The gene encoding multidrug resistance is induced and expressed at high levels during pregnancy in the secretory epithelium of the uterus. 1988, PNAS USA, 85,4350-4354

4. Auwerx J., Sassone-Corsi P. IP-1: a dominany inhibitor of Fos/Jun whose activity is modulated by phosphorilation. 1991, Cell, 64, 983-993

5. Axiotis C.A., Guarch R., Merino MJ., Laporte N., Neumann R.D. P-glycoprotein expression is increased in human secretory and gestational endometrium. 1991, Lab. Investigation, 65, 577-581

6. Bates S.E., Mikley L.A., Chen Y.-N., Richert N., Rudick J., Beidler J.L., Fojo A.T. Expression of drug resistance gene in human neuroblastoma cell lines: Modulation by retinoic acid-induced differentiation. 1989, Molec. Cell. Biol, 9,4337-4344

7. Beck J., Handgretinger R., Klingebiel Т., Dopfer R., Schaich M., Ehninger G., Niethammer D., Gekeler V. Expression of PKC isozyme and MDR-associated genes in primary and relapsed state AML. 1996, Leukemia, 10, 426-433

8. Bertilsson P.M., Olsson P., Magnusson K.E. Cytokines influence mRNA expression of cytochrome P450 3A4 and MDRI in intestinal cells. 2001, J Pharm Sci, 90, 638-646

9. Bezombes C., Maestre N., Laurent G., Levade Т., Bettaieb A., Jaffrezou J.P. Restoration of TNF-alpha-induced ceramide generation and apoptosis in resistant human leukemia KGla cells by the P-glycoprotein blocker PSC833. 1998, FASEB J., 12, 101-109

10. Biedler J.L., Peterson R.H.F. Altered plasma membrane glycoconjugates of Chinese hamster cells with acquired resistance to actinomycin D, daunorubicin and vincristine. 1981, Bristol. Myers. Cancer Symp, 2, 453-482

11. Biedler J.L., Riehm H. Cellular resistance to actinomycin D in Chinese hamster cells in vitro: cross-resistance, radioautographic, and cytogenetic studies. 1970, Cancer Res., 30,1174-1184

12. Biedler J.L., Riehm H., Peterson R.H.F., Spengler B.A. Membrane-mediated drug resistance and phenotypic reversion to normal growth behavior of Chinese hamster cells, 1975, J. Natl. Cancer Inst, 55, 671-680

13. Bondzi C., Grant S., Krystal G.W. A novel assay for the measurement of Raf-1 kinase activity. 2000, Oncogene, 19,5030-5033

14. Borst P. Genetic mechanisms of drug resistance. 1991, Acta Oncology, 30, 87-105

15. Bosch I., Dunussi-Joannopoulos K., Wu R.L., Furlong S.T., Croop J. Phosphatidylcholine and phosphatidilethanolamine behave as substrates of the human MDR1 P-glycoprotein. 1997, Biochemistry, 36, 5685-5694

16. Bose R., Verheij M., Haimovitz-Friedman A., Scotto K., Fuks Z., Kolesnick R. Ceramide synthase mediates daunorabicin-induced apoptosis: an alternative mechanism for generating death signals. 1995, Cell, 82,405^414

17. Bradley G., Juranka P., Ling V. Mechanism of multidrug resistance. 1988, Biochim. biophys. acta, 948, 87-128

18. Bratton S.B., Cohen G.M. Apoptotic death sensor: an organelle's alter ego? 2001, Trends Pharmacol Sci, 22, 306-315

19. Brenner В., Koppenhoefer U., Weinstock C., Linderkamp O., Lang F., Gulbins E. Fas- or ceramide-induced apoptosis is mediated by a Racl-regulated activation of Jun N-terminal kinase/p38 kinases and GADD153. 1997, J Biol Chem, 272, 22173-22181

20. Budworth J., Gant T.W., Gescher A. Co-ordinate loss of protein kinase С and multidrug resistance gene expression in revertant MCF-7/Adr breast carcinoma cells. 1997, Br J Cancer, 75,1330-1335

21. Buschman E., Arceci R.J., Croop J.M., et al. mdr2 encodes P-glycoprotein expressed in the bile canalicular membrane as determined by isoform-specific antibodies. 1992,/. Biol. Chem., 267, 18093-18099.

22. Cabot M.C., Giuliano A.E. Apoptosis a cell mechanism important for cytotoxic response to adriamycyn and a lipid metabolic pathway that facilitates escape. 1997, Breast Cancer Res Treat, 46,71

23. Carmichael J., De Graff W.G., Gazdar A.F. et al. Evaluation of a tetrazolium-bazed semiautomated colorimetric assay: assessment of chemosensitivity testing. 1987, Cancer Res, 47, 936-942

24. Chambers T.C., Pohl L., Raynor R.L., and Kuo J.F. Identification of specific sites ih human P-glycoprotein phosphorylated by protein-kinase-C. 1993, J. Biol. Chem., 268,4592-4595

25. Chaudhary P.M., Roninson I.B. Activation of MDR1 (P-glycoprotein) gene expression in human cells by protein kinase-C agonists. 1992, Oncol.Res, 4, 281-290

26. Chaudhary P.M., Roninson I.B. Expression and activity of P-glycoprotein, a multidrug efflux pump, in human hematopoietic stem cells. 1991, Cell, 66, 85-94.

27. Chaudhary P.M., Mechetner E.B., and Roninson I.B. Expression and activity of the multidrug resistance P-glycoprotein in human peripheral blood lymphocytes. 1992, Blood, 80, 2735-2739

28. Chaudhary P.M., Roninson I.B. Induction of multidrug resistance in human cells by transient exposure to different chemotherapeutic drugs. 1993, J Natl Cancer Inst, 85, 632-639

29. Chin K.V., Tanaka S., Darlington G., Pastan I., Gottesman M.M. Heat shock and arsenite increase expression of the multidrug resistance (MDRl) gene in human renal carcinoma cells. 1990, J Biol Cherrn, 265, 221-226

30. Chin J.E., Soffir R., Noonan K.E., Choi K., Roninson I.B. structure and expression of the human MDR (P-glycoprotein) gene family. 1989, Mol. Cell. Biol., 9, 3808-3820

31. Chin K.V., Ueda K., Pastan I., Gottesman M.M. Modulation of activity of the promoter of the human MDRl gene by Ras and p53.1992, Science, 255,459-462

32. Chomezynsky P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by guanidinum thiocyanate-phenol-chlorophorm extraction. 1987, Analyt. Biochem., 11, 156-159

33. Cornwell M.M. The human multidrug resistance gene: sequences upstream and downstream of the initiation site influence transcription. 1990, Cell Growth Differ, 1, 607-615

34. Cornwell M.M., Smith D.E. A signal transduction pathway for activation of mdrl promoter involves the proto-oncogene c-raf kinase. 1993, J. Biol. Chem, 268, 1534715350

35. Cornwell M.M., Smith D.E. SP1 activates the MDR1 promoter through one of two distinct G-rich regions that modulate promoter activity. 1993a, J. Biol. Chem., 268, 19505-19511

36. Cuvillier O., Pirianov G., Kleuser В., Vanek P.G., Coso O.A., Gutkind S., Spiegel S. Suppression of ceramide-mediated programmed cell death by sphingosine-1-phosphate. 1996, Nature, 381, 800-803

37. Daschner P.J., Ciolino H.P., Plouzek C.A., Yeh G.C. Increased AP-1 activity in drug resistant human breast cancer MCF-7 cells. 1999, Breast Cancer Res Treat, 53, 229-240

38. Dbaibo G.S., Pushkareva M.Y., Jayadev S., Schwarz J.K., Horowitz J.M., Obeid L.M., Hannun Y.A. Retinoblastoma gene product as a downstream target for a ceramide-dependent pathway of growth arrest. 1995, Proc Natl Acad Sci USA, 92, 1347-1351

39. Desiderata L., Davey M.W., Piper A.A. Demethylation of the human MDR1 5' region accompanies activation of P-glycoprotein expression in a HL60 multidrug resistant subline. 1997, Somat CellMol Genet, 23, 391^00

40. Dive C. Avoidance of apoptosis as a mechanism of drug resistance. 1997, J Intern MedSuppl, 242, suppl 740,139-145

41. Dubrez L., Eymin В., Sordet O., Droin N., Turhan A.G., Solary E. BCR-ABL delays apoptosis upstream of procaspase-3 activation. 1998, Blood, 91 2415-2422

42. Egudina S.V., Stromskaya T.P., Frolova E.A., Stavrovskaya A.A. Early steps of the P-glycoprotein expression in cell cultures studied with vital fluorochrome. 1993, FEBS Letts, 329, 63-66

43. Endicott J.A., Ling V. The biochemistry of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance. 1989, Ann Rev Biochem, 58,137-171

44. Endicott J.A., Sarangi F., Ling V. Complete cDNA sequences encoding the Chinese hamster P-glycoprotein gene family. 1991, DNA Seg., 2, 89-101

45. Erokhina M.V., Shtil A.A., Shushanov S.S., Sidorova T.A., Stavrovskaya A.A. Partial restoration of the actin cytoskeleton in transformed Syrian hamster fibroblasts selected for low levels of "typical" multidrug resistance. 1994, FEBS Letts, 341, 295298

46. Fanger G., Gerwins P., Widmann C., Jarpe M., Johnson G. MEKKs, GCKs, MLKs, PAKs, TAKs, and tpls: upstream regulators of the c-Jun amino-terminal kinases? 1997, Curr Opin Genet Dev, 1, 61-1A

47. Fardel O., Lecureur V., Corlu A., Guillouzo A. P-glycoprotein induction in r5at liver epithelial cells in response to acute 3-methylcholantrene threatment. 1996, Biochem Farmacology, 51, 1427-1436

48. Fojo A., Lebo R., Shimizu N., Chin J.E., Roninson I.B., Merlino G.T., Gottesman M.M., Pastan I. Localisation of multidrug resistance-assotiated DNA sequences to human chromosome 7. 1986, Somat. Cell Mol. Genet., 12, 415^420

49. Fojo A.T., Ueda K., Slamon D.J., Poplack D.G., Gottesman M.M., Pastan I. Expression of a multidrug-resistance gene in human tumors and tissues. 1991, PNAS USA, 84, 265-269

50. Frijters C.M., Ottenhoff R., Van Wijland M.J., Van Nieuwkerk C., Groen A.K., Oude Elferink R.P. Influence of bile salts on hepatic mdr2 P-glycoprotein expression. 1996, Adv Enzyme Regul, 36, 351-363

51. Galimberti S., Marchetti A., Buttitta F., Carnicelli V., Pellegrini S., Bevilacqua G., Petrini M. Multidrug resistance related genes and p53 expression in human non small cell lung cancer. 1998, Anticancer Res, 18, 2973-2976

52. Ganapathi R., Grabowsky D., Schmidt H., Bell D., Melia M. Characterization in vitro and in vivo of progressively Adriamycin-resistant В16 mouse melanoma cells. 1987, Cancer Res, 47, 3554-3568

53. Germann U.A. P-glycoprotein a mediator of multidrug resistance in tumour cells. 1996, European J. of Cancer, 6,927-944

54. Glazer R.I., Rohlff C. Transcriptional regulation of multidrug resistance in breast cancer. 1994, Breast Cancer Res and Treathment, 31, 263-271

55. Goldsmith M.E., Madden M.J., Morrow C.S., Cowan K.H. A Y-box consensus sequence is required for basal expression of the human multidrug resistance (mdrl) gene. 1993, J. Biol. Chem., 268, 5856-60

56. Goldstein L.J., Galski H., Fojo A., Willingham M., Lai S.L., Gazdar A., Pirker R., Green A., Crist W., Brodeur G.M., et al. Expression of a multidrug resistance gene in human cancers.1989, J. Natl. Cancer Inst., 81,116-124

57. Gottesman M.M., Pastan I. Biochemistry of multidrug resistance mediated by the multidrug transporter. 1993, Ann.Rev.Biochem., 62, 385-427

58. Green D.R., Reed J.C. Mitochondria and apoptosis. 1998, Science, 281, 13091312

59. Gros P., Raymond M., Bell J. and Housman D.E. Cloning and characterization of a second member of the mouse mdr gene family. 1988, Mol. Cell. Biol., 8,2770-2778.

60. Gros P., Croop J., Roninson I.B., Varshavskiy A., Housman D.E. Isolation and characterization of DNA sequences amplified in multidrug-resistant hamster cells. 1986, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 337-341

61. Hannun Y.A., Bell R.M. Function of sphingolipids and sphingolipid breakdown products in cellular regulation. 1989, Science, 243, 500-507

62. Hannun Y.A., Obeid L.M. Ceramide: an intracellular signal for apoptosis. 1995, Trends Biochem. Sci, 20, 73-77

63. Hartfield P.J., Mayne G.C., Murray A.W. Ceramide induces apoptosis in PC12 cells. 1996, FEBSLett, 401,148-152

64. Hickman J. A. Apoptosis and chemotherapy resistance. 1996, Eur. J. Cancer, 32A, 921-926

65. Higgins C.F. The ABC of channel regulation. 1995, Cell, 82, 693-696

66. Ho S.B., Yan P.S., Dahiya R., Neuschwander-Tetri B.A., Basbaum C., Kim Y.S. Stable differentiation of a human colon adenocarcinoma cell line by sodium butyrate is associated with multidrug resistance. 1994, J. С ell Physiol., 160, 213-226

67. Hoffman M.M., Wei L.Y., Roepe P.D. Are altered pHi and membrane potential in human MDRl transfectants sufficient to cause MDR protein-mediated multidrug resistance. 1996, J Gen Physiol, 108, 295-313

68. Hsu S.I., Lothstein L. and Horwitz S.B. Differential overexpression of three mdr gene family members in multidrug resistant J774.2 mouse cells. 1989, J. Biol. Chem., 264,12053-12062

69. Huwler A., Branner J., Hummel R., Vervoordeldonk M., Stabel S., van den Bosch H., Pfeilschifter J. Ceramide-binding and activation defines protein kinase c-Raf as a ceramide-activated protein kinase. 1996, PNAS USA, 93, 6959-6963

70. Hyde S.C., Emsley P., Hartshorn M.J., et al. Structural model of ATP-Bindinhg proteins associated with cystic fibrosis, multidrug resistance and bacterial transport. 1990, Nature, 346, 362-365

71. Jayadev S., Liu В., Bielawska A.E., Lee J.Y., Nazaire F., Pushkareva M.Yu., Obeid L.M., Hannun Y.A. Role for ceramide in cell cycle arrest. 1995, J Biol Chem, 270,2047-2052

72. Jin S., Scotto K.W. Transcriptional regulation of the MDR1 gene by histone acetyltransferase/deacetylase is mediated by NF-Y. 1998, Mol. Cell Biol., 18, 43774384

73. Johnson R.A., Ince T.A., Scotto K.W. Transcriptional repression by p53 through direct binding to a novel DNA element. 2001, J. Biol. Chem., 276, 27716-27720

74. Johnstone R.W., Cretney E., Smyth M.J. P-glycoprotein protects leukemia cells against caspase-dependent, but not caspase-independent, cell death. 1999, Blood, 93, 1075-1085

75. Johnstone R.W., Ruefli A.A., Smyth M.J. Multiple physiological function for multidrug transporter P-glycoprotein? 2000, TIBS, 25,1-6

76. Juliano R.L., Ling V. A surface glycoprotein modulating drug permeability in Chinese hamster ovary cell mutants. 1976, Biochim. Biophys. Acta, 455,152-162

77. Karin M., Liu Z., Zandi E. AP-1 function and regulation. 1997, Curr. Opion. Cell Biol. 9, 240-246

78. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basis biological phenomenon with wide-ranging implication in tissue kinetics. 1972, Br. J. Cancer, 26, 239-257

79. Kim M.Y., Linardic C., Obeid L., Hannun Y. Identification of sphingomyelin turnover as an effector mechanism for the action of tumor necrosis factor alpha and gamma-interferon. Specific role in cell differentiation. 1991, J Biol Chem, 266, 484489

80. Kim S.H., Park J.I., Chung B.S., Kang C.D., Hidaka H. Inhibition of MDR1 gene expression by H-87, a selective inhibitor of cAMP-dependent protein kinase. 1993, Cancer Letters, 74, 37-41

81. Kohno K., Sato S., Uchiumi Т., Takano H., Kato S. and Kuwano M. Tissue-specific enhancer of the human multidrug-resistance (MDR1) gene. 1990, J.Biol. Chem., 265, 19690-19696

82. Kolch W., Heidecker G., Lloyd P., Rapp U.R. Raf-1 protein kinase is required for growth of induced NIH/3T3 cells. 1991, Nature, 349,426-^28

83. Kolesnick R., Fuks Z. Ceramide: a signal for apoptosis or mitogenesis? 1995, J. Exp. Med, 181,1949-1952

84. Kolesnick R., Golde D.W. The sphingomyelin pathway in tumor necrosis factor and interleukin-1 signaling. 1994, Cell, 77, 325-328

85. Kopnin B.P., Massino J.S., Gudkov A.V. Regular pattern of karyotypic alteration accompanying gene amplification in Djungarian hamster cells: Study of colchicine, adriablastin, and methotrexate resistance. 1985, Chromosoma, 92,25-36

86. Kopnin B.P., Stromskaya T.P., Kondratov R.V., Pugacheva E.N., Rybalkina E.Y. Khokhlova O.A., Chumakov P.M. Influence of exogeneous ras and p53 on P-glycoprotein function in immortalized rodent fibroblasts. 1995, Oncology Res, 7, 299306

87. Kozlowska K., Witkowski J.M., Zarzeczna M., Cichorek M. Diversity of the plasma membrane properties of transplantable hamster melanomas with regard to the expression of P-glycoprotein. 1999, Folia Histochem Cytobiol, 37,173-177

88. Kramer R., Weber Т.К., Morse В., Arceci R., Simpson H., Steele G.D., Summerhayes I.C. Modulation of mdr-1 expression by a H-ras oncogene in human colon carcinoma cell line. 1993a, Int. J. Cancer, 54, 275-281

89. Kramer R.,Weber Т.К., Morse В., Arceci R., Staniunas R., Steele G., Summerhayes I.C. Constitutive expresion of multidrug resistance in human colorectal tumours and cell lines. 19936, Br. J. Cancer, 67, 959-968

90. Kroemer G., Reed J.C. Mitochondrial control of cell death. 2000, Nat Med., 6, 513-519

91. Mathias S., Dressier KA., Kolesnick R.N. Characterization of a ceramide-activated protein kinase: stimulation by tumor necrosis factor alpha. 1991, Proc Natl AcadSci USA, 88,10009-10013

92. Mathias S., Pena L.A., Kolesnick R.N. Signal transduction of stress via ceramide. 1998, Biochem J, 335,465-480

93. McCoy C., Smith D.E., Cornwell M.M. 12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetate activation of the MDR1 promoter is mediated by EGR1. 1995, Mol Cell Biol, 15, 61006108

94. McCoy C., McGee S.B., Cornwell M.M. The Wilms' tumor suppressor, WT1, inhibits 12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetate activation of the multidrug resistance-1 promoter. 1999, Cell Growth Differ, 10, 377-386

95. McGahon A., Bissonnette R., Schmitt M., Cotter K.M., Green D.R., Cotter T.G. BCR-ABL maintains resistance of chronic myelogenous leukemia cells to apoptotic cell death. 1994, Blood, 83, 1179-1187

96. McGahon A.J., Brown D.G., Martin S J., Amarante-Mendes G.P., Cotter T.G., Cohen G.M., Green D.R. Downregulation of Bcr-Abl in K562 cells restores susceptibility to apoptosis: characterization of the apoptotic death. 1997, Cell Death Differ, 4,95-104

97. Merrill A.H., Schmelz E-M., Dillehay D.L., Spiegel S., Shayman J.A., Schroeder J.J., Riley R.T., Voss K.A., Wang E. Sphingolipids the enigmatic lipid class: biochemistry, physiology, and pathophysiology. 1997, Toxicol Appl Pharmacol, 142, 208-225

98. Mickley L.A., Bates S.E., Richert N., Currier S., Tanaka S., Foss F., Rosen N, Fojo A.T. Modulation of the expression of a multidrug resistance gene (mdr-l/P-glycoprotein) by differentiating agents. 1989, J. Biol Chem., 264, 18031-18040.

99. Mickley L.A., Spengler B.A., Knutsen T.A., Biedler J.L., Fojo T. Gene rearrangement: a novel mechanism for MDR-1 gene activation. 1997, J. Clin. Invest., 99, 1947-1957

100. Miltenberger R.J., Farnham P.J., Smith D.E., Stommel J.M., Cornwell M.M. V-Raf activates transcription of growth-responsive promoters via GC-rich sequences that bind the transcription factor Spl. 1995, Cell Growth Differ, 6, 549-556

101. Nagata S. Apoptosis by death factors. 1997, Cell, 88, 355-365

102. Nakatsukasa H., Silverman J.A., Gant T.W., Evarts R.P., Thorgeirsson S.S. Expression of multidrug resistance genes in rat liver during regeneration and after carbon tetrachloride intoxication. 1993, Hepatology, 18,1202-1207

103. Nicholson K.M., Quinn D.M., Kellett G.L., Warr J.R. Preferential killing of multidrug-resistant KB cells by inhibitors of glucosylceramide synthase. 1999, Br J Cancer, 81, 423-430

104. Nitiss J.L. and Beck W.T. Antitopoisomerase drug action and resistance. 1996, European J. of Cancer, 6, 958-966

105. Noonan K.E., Roninson I.B. Quantitative estimation of MDR1 mRNA levels by polimerase chain reaction. // Molecular and cellular biology of multidrug resistance in tumor cells. N.Y.: Plenum Publishing Co., 1991, 319-333

106. Nyberg L., Duan R.D., Axelson J., Nilsson A. Identification of an alkaline sphingomyelinase activity in human bile. 1996, Biochim Biophys Acta, 1300, 42-48

107. Obeid L.M., Hannun Y.A. Ceramide: a stress signal and mediator of growth suppression and apoptosis. 1995, J Cell Biochem, 58,191-198

108. О'Brian C.A., Fan D., Ward N.E., Seid C., Fidler IJ. Level of protein kinase С correlates directly with resistance to adriamycin in murine fibrosarcoma cells. 1989, FEBS Letters, 246, 78-82

109. O'Brien M.L., Tew K.D. Glutathione and related enzymes in multidrug resistance. 1996, European J. of Cancer, 6, 967-978

110. O'Connor P.M., Jackman J., Bae I., Myers T.G., Fan S., Mutoh M., Scudiero D.A., Monks A., Sausville EA., Weinstein J.N., Friend S., Fornace AJ. Jr, Kohn K.W. Characterization of the p53 tumor suppressor pathway in cell lines of the National

111. Cancer Institute anticancer drug screen and correlations with the growth-inhibitory potency of 123 anticancer agents. 1997, Cancer Res, 57,4285-4300

112. Ogura M., Takatori Т., Tsuruo T. Purification and characterization of NF-R1 that regulates the expression of the human multidrug resistance (MDR1) gene. 1992, Nucleic Acids Res., 20, 5811-5817

113. Ohga Т., Uchium Т., Makino Y., Koike K„ Wada M., Kuwano M., Kohno K. Direct involvement of the Y-box binding protein YB-l in genotoxic stress-induced activation of the human multidrug resistance 1 gene. 1998, J. Biol. Chem., 273, 59976000

114. Ohta H., Yatomi Y., Sweeney E.A., Hakomori S., Igarashi Y. A possible role of sphingosine in induction of apoptosis by tumor necrosis factor-alpha in human neutrophils. 1994, FEBS Lett, 355, 267-270

115. Okazaki Т., Bell R.M., Hannun Y.A. Sphingomyelin turnover induced by vitamin D3 in HL-60 cells. Role in cell differentiation. 1989, J Biol Chem, 264,19076-19080

116. Osborn M.T., Berry A., Ruberu M.S., Ning В., Bell L.M., Chambers T.C. Phorbol ester induced MDR1 expression in K562 cells occurs independently of mitogen-activated protein kinase signaling pathways. 1999, Oncogene, 18, 5756-5764

117. Osborne M.T., Chambers T.C. Role of the stress-activated/c-Jun NH2-terminal protein kinase pathway in the cellular response to adriamycine and other chemotherapeutic drugs. 1996, J. Biol Chem., 271, 30950-30955

118. Pallis M., Russell N. P-glycoprotein plays a drug-efflux-independent role in augmenting cell survival in acute myeloblasts leukemia and is associated with modulation of a sphingomyelin-ceramide apoptotic pathway. 2000, Blood, 95, 28972904

119. Petit J.M., Chauffert В., Dimanche-Boitrel M.T., Genne P., Duchamp O., Martin F. mdr 1 gene-expression and synthesis in a colon cancercell line differentiated bu sodium butyrate. 1993, Anticancer Res., 13,487^490

120. Popovic M., Sarngadharan M.G., Read E., Gallo R.C. Detection, isolation, and continuous production of cytopathic retroviruses (HTLV-Ш) from pathients with AIDS and pre-AIDS. 1984, Science, 224, 497-500

121. Posada J.A., McKeegan E.M., Worthington K.F., Morin M.J., Jaken S., Tritton T.R. Human multidrug resistant KB cells overexpress protein kinase C: involvement in drug resistance. 1990, Cancer Communication, 2, 243-247

122. Raggers R.J., van Helvoort A., Evers R., van Meer G. The human multidrug resistance protein MRP1 translocates sphingolipid analogs across the plasma membrane, 1999, J. Cell. Sci, 112, 415^22

123. Riabowol K.T., Fink J.S., Gilman M.Z., Walsh D.A., Goodman R.H., Feramisco J.R. The catalytic subunit of cAMP-dependent protein kinase induces expression of genes containning cAMP-responsive enhancer elements. 1988, Nature, 336, 83-86

124. Robinson L.J., Roberts W.K., Ling T.T., Lamming D., Sternberg S.S., Roepe P.D. Human MDR1 protein overexpression delays the apoptotic cascade in Chinese hamster ovary fibroblasts. 1997, Biochemistry, 36,11169-11178

125. Robinson M.J., Cobb M.H. Mitogen-activated protein kinase pathways. 1997, Current Opinion in Cell Biology, 9,180-186

126. Romsicki Y., Sharom F.J. Phospholipid ffippase activity of the reconstituted p-glycoprotein multidrug transporter. 2001, Biochemistry, 40, 6937-6947

127. Roninson I.B., ed. Molecular and Cellular Biology of Multidrug Resistance in Tumour Cells. New York, Plenum Publishing Corporation, NY, 1991

128. Roninson I.B. Multidrug resistance. From: Encyclopedia of cancer, Academic Press, 1997

129. Rowan S., Fisher D.E. Mechanisms of apoptotic cell death. 1997, Leukemia, 11, 457-465

130. Rowley P.T., Kosciolek B.A., Kool E.T. Circular antisense oligonucleotides inhibit growth of chronic myeloid leukemia cells. 1999, Mol Med, 5, 693-700

131. Ruth A.C., Roninson I.B. Effects of the multidrug transporter P-glycoprotein on cellular responses to ionizing radiation.2000, Cancer Res, 60, 2576-2578

132. Salvesen G.S., Dixit V.M. Caspases: intracellular signaling by proteolysis. 1997, Cell, 91, 443-446

133. Schinkel A.H. The physiological function of drug-transporting P-glycoproteins. 1997, Seminars in Cancer Biology, 8, 161-170

134. Scotto K.W., Egan D.A. Transcriptional regulation of MDR genes. 1998, Cytotechnology, 27, 257-269

135. Seelan R.S., Qian C., Yokomizo A., Bostwick D.G., Smith D.I., Liu W. Human acid ceramidase is overexpressed but not mutated in prostate cancer. 2000, Genes Chromosomes Cancer, 29,137-146

136. Senchenkov A., Litvak D.A., Cabot M.C. Targeting ceramide metabolism a strategy for overcoming drug resistance. 2001, J Natl Cancer Inst, 93, 347-357

137. Shirakabe К., Yamaguchi К., Shibuya H., Irie К., Matsuda S., Moriguchi Т., Gotoh Y., Matsumoto K., Nishida E. TAK1 mediates the ceramide signaling to stress-activated protein kinase/c-Jun N-terminal kinase. 1997, J Biol Chem, 272, 8141-8144

138. Shtil A., Shushanov S., Moynova E., Stavrovskaya A. Frequency of metastasis in Sirian hamster tumor cells selected for low levels of "typical" multidrug resistance.1994, Exp Tox Pathol, 46, 257-262

139. Silverman J.A., Raunio H., Gant T.W., Thorgeirsson S.S. Cloning and characterization of a member of the rat multidrug resistance (mdr) gene family. 1991, Gene, 106, 229-236

140. Simon S.M., Schindler M. Cell biological mechanisms of multidrug resistance in tumors. 1994, Proc Natl Acad Sci USA, 91, 3497-3504

141. Smyth M.J., Krasovskis E., Sutton V.R., Johnstone R.W. The drug efflux protein, P-glycoprotein, additionally protects drug-resistant tumor cells from multiple forms of caspase-dependent apoptosis. 1998, PNAS USA, 95, 7024-7029

142. Song R., Ikeguchi M., Zhou Ge, Kuo M.T. Identification and characterization of a hepatoma cell-specific enhancer in the mouse multidrug resistance mdrlb promoter.1995, J. Biol. Chem., 270, 25468-25474

143. Spiegel S., Cuvillier O., Edsall L.C., Kohama Т., Menzeleev R., Olah Z., Olivera A., Pirianov G., Thomas D.M., Tu Z., Van Brooklyn J.R., Wang F. Sphingosine-1-phosphate in cell growth and cell death. 1998, Ann N Y Acad Sci, 845, 11-18

144. Spiegel S., Foster D., Kolesnick R. Signal transduction through lipid second messengers. 1996, Curr Opin Cell Biol, 8, 159-167

145. Strauss B.E., Shivakumar C., Deb S.P., Deb S., Haas M. The MDRl downstream promoter contains sequence-specific binding sites for wild-type p53. 1995, Biochem Biophys Res Commun, 217, 825-831

146. Stromskaya T.P., Filippova N.A., Rybalkina E.Yu., Egudina S.V., Shtil A.A., Eliseenkova A.V., Stavrovskaya A.A. Alteration of melanin synthesis in human melanoma cells selected in vitro for multidrug resistance. 1995, Exp Tox Pathol, 47, 157-166

147. Stromskaya T.P., Rybalkina E.Y., Shtil A.A., Zabotina T.N., Filippova N.A. Stavrovskaya A.A. Influence of exogenous RARa gene on MDRl expression and P-glycoprotein function in human and rodent cell lines. 1998, Br J Cancer, 77, 1718-1725

148. Strum J.C., Small G.W., Pauig S.B., Daniel L.W. 1-0-D-Arabinofuranosylcytosine stimulates ceramide and diglyceride formation in HL-60 cells. 1994, J Biol Chem, 269, 15493-15497

149. Sukhai M., Piquette-Miller M. Regulation of the multidrug resistance genes by stress signals. 2000, J Pharm Pharm Sci, 3, 268-280

150. Takahashi M., Misawa Y., Watanabe N., Kawanishi Т., Tanaka H., Shigenobu K., Kobayashi Y. Role of P-glycoprotein in human natural killer-like cell line-mediated cytotoxicity. 1999, Exp Cell Res, 253,396-402

151. Takanishi K., Miyazaki M., Ohtsuka M„ Nakajima N. Inverse relationship between P-glycoprotein expression and its proliferative activity in hepatocellular carcinoma. 1997, Oncology, 54,231-237

152. Takatori Т., Ogura M., Tsuruo Т. Purification and characterization of NF-R2 that regulates the expression of the human multidrug resistance (MDR1) gene. 1993, J. Cancer Res., 28, 298-303

153. Teeter L.D., Eckersberg Т., Tsai Y., Kuo M.T. Analysis of the Chinese hamster P-glicoprotein/multidrug resistance gene pgpl reveals that the AP-1 site is essential for full promoter activity. 1991, Cell Growth Differ, 29,429-37

154. Testi R. Sphingomyelin breakdown and cell fate. 1996,TIBS, 21,468^-71

155. Thiebaut F., Tsuruo Т., Hamada H., Gottesman M.M., Pastan I., Willingham M.C. Cellular localization of the multidrug resistance gene product in normal human tissues. 1987, Proc Natl Acad Sci USA, 84, 7735-7738

156. Thornberry N.A., Lazebnik Y. Caspases: enemies within. 1998, Science, 281, 1312-1316

157. Uchiumi Т., Kohno K., Tanimura H., Hidaka K., Asakuno K, Abe H., Uchida Y., Kuwano M. Involvement of protein kinase in environmental stress-induced activation of human multidrug resistance 1 (MDR1) gene promoter. 1993, FEBSLett, 326, 11-16

158. Uchiumi Т., Kohno K., Tanimura H., Matsuo K., Sato S., Uchida Y., Kuwano M., Enhanced expression of the human multidrug resistance 1 gene in response to UV light irradiation. 1993a, Cell Growth andDijf, 4,147-157

159. Ueda К., Cardarelli С., Gottesman M.M., Pastan I. Expression of a full-lenght cDNA for the human "MDR1" (P-glycoprotein) gene confers multidrug resistance to colchicine, doxorubicin, and vinblastine. 1987a, PNAS USA, 84, 3004-3008

160. Ueda K., Pastan I., Gottesman M.M. Isolation and sequence of the promoter region of the human multidrug-resistance (P-glycoprotein) gene. 1987, J. Biol.Chem., 262, 17432-17436

161. Weisburg J.H., Curcio M., Caron P.C., Raghu G., Mechetner E.B., Roepe P.D., Scheinberg D.A. The multidrug resistance phenotype confers immunological resistance. 1996, J. Exp. Med, 183, 2699-2704

162. Wolff R.A., Dobrowsky R.T., Bielawska A., Obeid L.M., Hannun Y.A. Role of ceramide-activated protein phosphatase in ceramide-mediated signal transduction. 1994, J Biol Chem, 269,19605-19609

163. Wyllie A.H., Kerr J.F.F., Currie A.R. Cell death: significance of apoptosis. 1980, Int. J. Cytology, 68, 251-305

164. Yao В., Zhang Y., Delikat S., Mathias S., Basu S., Kolesnick R. Phosphorylation of Raf by ceramide-activated protein kinase. 1995, Nature, 378, 307-310

165. Yoo Y.D., Kang S., Kang Y.K. Cellular resistance to adriamycin conferred by enhanced Rb expression is associated with increased MDR1 expression. 1998, Biochem Biophys Res Commun, 10, 6-10

166. Zhang Y., Yao В., Delikat S., Bayoumy S., Lin X.H., Basu S., McGinley M., Chan-Hui P.Y., Lichenstein, H. and Kolesnick, R. Kinase suppressor of Ras is ceramide-activated protein kinase. 1997, Cell, 89, 63-72

167. Zhao J., Ikeguchi M., Eckersberg Т., Kuo M. Modulation of multidrug resistance gene expression by dexamethasone in cultured hepatoma cells. 1993, Endo, 133, 521528

168. Zhou G., Somg R., Kuo M.T. A novel cis-acting element is is involved in thapromoter activity of the rat mdrlb gene. 1996, Cell Growth Differ, 7,1369-1381

169. Zhou G., Kuo M.T. NF-kB-mediated induction of MDR lb expression by insulin in rat hepatoma cells. 1997, J. Biol. Chem., 272, 15174-15183

170. Zumbansen M., Stoffel W. Tumor necrosis factor alpha activates NF-kappaB in acid sphingomyelinase-deficient mouse embryonic fibroblasts. 1997, J Biol Chem, 272, 10904-10909

171. Абдряшитов Р.И., Бершадский А.Д., Какпакова Е.С. Нормализация фенотипа трансформированных клеток джунгарского хомячка в ходе отбора на устойивость к колхицину. 1989, Эксперим. онкология, 11, 26-30

172. Алесенко А.В. Роль метаболитов сфингомиелинового цикла в проведении сигналов пролиферации, дифференцировки и смерти клеток. 1999, Биологические мембраны, 16, 242-255

173. Джураева Ф.Х., Ставровская А.А., Стромская Т.П. Связь между множественной лекарственной устойчивостью и дифференцировкой в популяциях клеток эритробластоза мыши. Вестник ОНЦ РАМН, 1991, №4, 7-12

174. Маниатис Т., Фрич Э., Сембрук Дж. Молекулярное клонирование. М.: Мир,1984

175. Мартынова Е.А. Влияние сфинголипидов на активацию Т-лимфоцитов. 1998, Биохимия, 63, 122-132

176. Ставровская А.А. Резистентная к метафазным ингибиторам сублиния клеток L. 1973, БЭБ и М, 25,112-115

177. Ставровская A.A. Клеточные механизмы множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток. 2000, Биохимия, 65, 112-126

178. Ставровская А.А., Стромская Т.П., Чернова О.Б., Джураева Ф.Х.

179. Множественная лекарственная устойчивость и дифференцировка в популяциитрансформированных клеток почки собаки MDCK. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология, 1990

180. Футтерман А.Х. Роль церамида в регуляции роста и развития нейронов. 1998, Биохимия, 63, 89-100