Исследование особенностей воспалительного ответа и гуморальных маркеров эндотелиальной функции у больных с артериальной гипертонией и синдромом обструктивного апноэ сна тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Елфимова, Евгения Михайловна

• Елфимова, Евгения Михайловна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Елфимова, Евгения Михайловна

Содержание:

Список сокращений Введение

Обзор литературы

5 7

Глава

1

1

1

1

1

1

1

1.8 1

Глава

2.1 2

2

2

2

Глава

3

3

3

3

3

3

3

Определение и классификация синдрома обструктивного 12 апноэ сна

Синдром обструктивного апноэ сна и артериальная 13 гипертония

Эпидемиология артериальной гипертонии и нарушений 14 дыхания во время сна.

Влияние СОАС на заболеваемость и смертность

Влияние СОАС на психосоматический статус

Особенности патогенетических механизмов артериальной 19 гипертонии и сердечно-сосудистых осложнений при СОАС. Особенности воспалительного ответа у пациентов с СОАС 20 Эндотелиальная дисфункция

Изменения структурно-функционального состояния 40 артериальной стенки у больных с СОАС.

Материалы и методы исследования:

Критерии включения/исключения

Дизайн исследования

Характеристика больных

Методы исследования

Статистический анализ данных

Результаты исследования

Клиническая характеристика групп

Анализ факторов риска у больных АГ в зависимости от 75 наличия или отсутствия ожирения и/или СОАС. Оценка показателей суточного профиля АД в исследуемых 76 группах

Анализ состояния воспалительного ответа по данным 79 показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных АГ в зависимости от наличия или отсутствия ожирения и/или СОАС.

Анализ состояния вазомоторной функции эндотелия у 83 больных АГ в зависимости от наличия или отсутствия ожирения и/или СОАС.

Анализ структурного состояния сосудистой стенки сонных 85 артерий у больных АГ в зависимости от наличия или отсутствия ожирения и/или СОАС.

Анализ показателей состояния жесткости сосудистой 86 стенки у больных АГ в зависимости от наличия или отсутствия ожирения и/или СОАС.

3.7.1 Оценка показателей локальной жесткости аорты

3.7.2 Анализ скорости пульсовой волны в грудном отделе аорты методом УЗ

3.7.3 Анализ скорости пульсовой волны «плече-лодыжечным» способом.

3.7.4. Анализ скорости пульсовой волны «каротидно-феморальным» способом и отраженной волны в аорте

3.7.5. Оценка суточных параметров эластических свойств аорты и центрального аортального давления, параметров отраженной волны с помощью суточного мониторирования АД.

3.8. Анализ психосоматического статуса у больных АГ в зависимости от наличия или отсутствия ожирения и/или СОАС.

3.9 Корреляционный анализ.

3.10. Оценка динамики изучаемых показателей на фоне антигипертензивной терапии

3.10.1 Анализ динамики показателей клинического АД у больных в группе с АГ, ожирением и тяжёлой степенью СОАС.

3.10.2 Оценка влияния антигипертензивной терапии на факторы риска, показатели состояния органов мишеней.

3.10.3 Оценка влияния антигипертензивной терапии на показатели суточного профиля АД

3.10.4 Оценка влияния антигипертензивной терапии на показатели воспалительного ответа по данным показателей клеточного и гуморального иммунитета

3.10.5 Оценка влияния антигипертензивной терапии на вазомоторную функцию эндотелия

3.10.6 Оценка влияния антигипертензивной терапии на структурное состояние сосудистой стенки сонных артерий.

3.10.7 Оценка влияния антигипертензивной терапии на показатели состояния жесткости сосудистой стенки.

3.10.7.1 Оценка влияния антигипертензивной терапии на локальную жесткость аорты и скорость пульсовой волны в грудном отделе аорты методом УЗ.

3.10.7.2. Оценка влияния антигипертензивной терапии на скорость распространения пульсовой волны «плече-лодыжечным» способом.

3.10.7.3. Оценка влияния антигипертензивной терапии на скорость распространения пульсовой волны «каротидно-феморальным» способом и отраженной волны в аорте.

3.10.7.4 Оценка влияния антигипертензивной терапии на суточные параметры эластических свойств аорты и центрального

86

87

88 88

92

95

03

04 04

07

08

09

09

10

10

аортального давления, параметров отраженной волны с помощью суточного мониторирование АД.

3.10.8 Оценка влияния антигипертензивной терапии на показатели 112 психосоматического статуса.

3.11. Оценка динамики изучаемых показателей на фоне СИПАП 114 -терапии

3.11.1. Клиническая характеристика пациентов

3.11.2 Оценка влияния АГТ и комбинированной (АГТ+СИПАП) 115 терапии на факторы риска, показатели состояния органов-мишеней.

3.11.3 Оценка влияния АГТ и комбинированной (АГТ+СИПАП) 116 терапии на показатели суточного профиля АД

3.11.4 Оценка влияния комбинации АГТ и СИПАП- терапии на 118 показатели воспалительного ответа по данным показателей клеточного и гуморального иммунитета

3.11.5 Оценка влияния АГТ и комбинированной (АГТ+СИПАП) 119 терапии на вазомоторную функцию эндотелия

3.11.6 Оценка влияния АГТ и комбинированной (АГТ+СИПАП) 120 терапии на структурное состояние сосудистой стенки сонных артерий.

3.11.7 Оценка влияния АГТ и комбинированной (АГТ+СИПАП) 121 терапии на показатели жесткости аорты.

3.11.7.1 Оценка влияния АГТ и комбинированной (АГТ+СИПАП) 121 терапии на скорость пульсовой волны «плече-лодыжечным» способом.

3.11.7.2. Оценка влияния АГТ и комбинированной (АГТ+СИПАП) 121 терапии на скорость «каротидно-феморальным» способом и отраженной волны в аорте

3.11.7.3 Оценка влияния АГТ и комбинированной (АГТ+СИПАП) 122 терапии на суточные параметры эластических свойств аорты и центрального аортального давления, параметров отраженной волны с помощью суточного мониторирования АД.

3.11.8 Оценка влияния АГТ и комбинированной (АГТ+СИПАП) 124 терапии на показатели психосоматического статуса.

Глава 4 Обсуждение результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список сокращений

АГ АД Ао

аоСПВ

Вч СРБ

ГБ

ГГЦ

ДАД

ИАГ

ИАПФ

ИБС

ИВ ДАД

ИВ САД

ИЛ

ИМТ

кфСПВ

ЛПВП

ЛПНП

ЛПИ

ОСА

плСПВ

РААС

РРА

САД

СД

СИПАП-терапия

СМАД СНС

СНСДАД

СНССАД

СОАС СС

СС риск

ССЗ

ССО

ССС

ТГ

ТИМ

ФНО-а

артериальная гипертензия артериальное давление аорта

аортальная скорость пульсовой волны высокочувствительный С-реактивный белок гипертоническая болезнь гипрегомоцистеинемия диастолическое артериальное давление индекс апноэ/гипопноэ -

ингибиторы ангиотензин превращающего фермента ишемическая болезнь сердца

индекс времени диастолического артериального давления индекс времени систолического артериального давления интерлейкин индекс масса тела

каротидно-феморальная скорость пульсовой волны липопротеиды высокой плотности липопротеиды низкой плотности лодыжечно-плечевой индекс общая сонная артерия

плече-лодыжечная скорость пульсовой волны ренин-ангиотензин-альдостероновая система амплификация пульсового давления систолическое артериальное давление сахарный диабет

терапия посредством создания постоянного давления в дыхательных путях (Continuous Pressure)

суточное мониторирование артериального давления симпатическая нервная система

степень ночного снижения диастолического артериального давления

степень ночного снижения систолического артериального давления

синдром обструктивного апноэ/гипопноэ сна коэффициент податливости сердечно-сосудистый риск сердечно-сосудистые заболевания сердечно-сосудистые осложнения сердечно-сосудистая система триглицериды

толщина комплекса интима-медиа фактор некроза опухоли - а

положительного Positive Airway

ФР фактор риска

ХС холестерин

ХОБЛ хроническая обструктивная болезнь легких

ЦАД центральное аортальное давление

цДАД центральное диастолическое аортальное давление

цСАД центральное систолическое аортальное давление

ЧСС частота сердечных сокращений

ЭТ-1 эндотелин-1

SpO2 сатурация крови

AASI суточная ригидность аорты

AIx периферический индекс аугментации

AIx75 периферический индекс аугментации, нормированный к ЧСС

AIxao центральный индекс аугментации

AIxao75 центральный индекс аугментации, нормированный к ЧСС

ASI суточная ригидность плечевой артерии

CAVI кардио-лодыжечный сосудистый индекс

DC коэффициент растяжимости

Ela суточный индекс эластичности аорты

NO оксид азота

в индекс жесткости

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование особенностей воспалительного ответа и гуморальных маркеров эндотелиальной функции у больных с артериальной гипертонией и синдромом обструктивного апноэ сна»

Введение

Синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) является независимым фактором риска развития артериальной гипертонии (АГ) [1], нарушения мозгового кровообращения, ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности [2], а так же вызывает значительное ухудшение качества сна, качества жизни и тяжелую дневную сонливость [3]. Высокая распространенность данной патологии в популяции подтверждена во многих исследованиях [4][5]. Все это явилось предпосылкой активного изучения нарушений дыхания во время сна, особенно у пациентов кардиологического профиля.

Патогенез сердечно - сосудистых осложнений у больных с СОАС еще изучен не до конца, однако его многофакторность очевидна. Среди предполагаемых механизмов развития и прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у больных с СОАС и артериальной гипертонией (АГ), рассматривается роль таких факторов риска, как ожирение, дислипидемия, гипергликемия. Также важную роль играют субклинического воспаления, дисфункция эндотелия, оксидативный стресс, в ответ на преходящую гипоксию/реоксигенацию и активацию симпатической нервной системы [6]. Хроническое воспаление, которое характеризуется повышенным уровнем провоспалительных цитокинов, таких как, фактор некроза опухолей а (ФНО-а), интерлейкин 6 (ИЛ-6), интерлейкин 8 (ИЛ-8), С-реактивный белок (СРБ)-ассоциируется с высоким сердечно-сосудистым риском. [7-9] [7], [8], [9]. В настоящее время СОАС рассматривается как «хроническое вялотекущее воспалительное заболевание» [10], [11], при котором интермиттирующая гипоксия играет ведущую патофизиологическую роль в развитии ССО, через активацию провоспалительных сигнальных путей и гиперактивацию симпатической нервной системы [12].

По данным некоторых авторов у больных с СОАС имеется ряд изменений в иммунном статусе: в соотношении субпопуляций лимфоцитов, их активности, увеличение секреции селектинов, молекул адгезии [13], [14], цитотоксичности Т- лимфоцитов, замедление скорости апоптоза нейтрофилов

[15]. Увеличение экспрессии молекул адгезии дополнительно приводит к эндотелиальной дисфункции, опосредованной воспалением [16]. В литературе имеются противоречивые данные о значениях, спектре про- и противовоспалительных цитокинов у больных с СОАС и изменении их уровня на фоне СИПАП- терапии (терапия путем создания постоянного положительного давления в дыхательных путях). Нет однозначного ответа и о влиянии СИПАП-терапии на показатели нейрогуморального статуса [17]. Наличие эндотелиальной дисфункции у больных с АГ и СОАС и эффективность воздействия на нее СИПАП-терапии по данным инструментальных методов исследования показаны во многих работах [18], однако данные по профилю и динамике гуморальных факторов, характеризующих состояние эндотелия, противоречивы [19], [20]. Артериальная жесткость рассматривается как предиктор сердечно-сосудистых событий (ССС) независимо от традиционных факторов риска (ФР). [21] Факторы, которые оказывают влияние на формирование повышенной жесткости магистральных артерий присутствуют как у пациентов с СОАС, так и с ожирением. Применение СИПАП-терапии для оценки вклада СОАС в формировании патологических изменений сосудистой стенки дает возможность исследовать влияние результатов данного вида терапии на прогноз [22]. При сочетании АГ, ожирения и СОАС выявляется определённая общность патологических механизмов повышения жесткости сосудистой стенки, таким образом представляется интересным провести комплексную оценку состояния сосудистой стенки на разных уровнях на фоне антигипертензивной (АГТ) и СИПАП-терапии. Данных о динамике различных параметров, отражающих жесткость артериальной стенки у пациентов с СОАС тяжелой степени в сочетание с АГ только на фоне АГТ в изучаемой литературе крайне мало. Влияние СИПАП-терапии как на скорость распространения пульсовой волны (СПВ), так и на непрямые маркеры состояния жесткости сосудистой стенки, такие как центральное АД, аугментационное АД, индекс аугментации остается дискутабельным.

Таким образом, учитывая коморбидность изучаемых состояний, вовлечение целого ряда патологических механизмов актуально проведение сравнительной характеристики системного воспалительного ответа, эндотелиальной функции и состояния сосудистой стенки у пациентов с изолированной АГ, а также с АГ в сочетании с ожирением и/или СОАС. Важность изучения эффективности антигипертензивной и СИПАП-терапии в лечении пациентов с АГ и СОАС тяжелой степени, как отдельно, так и в комбинации послужила основанием для планирования нашего исследования. Цель исследования Изучить особенности иммунного статуса, факторов воспаления и гуморальных маркеров эндотелиальной функции у больных с АГ и СОАС и их динамику на фоне антигипертензивной и СИПАП-терапии. Задачи исследования:

1. Изучить состояние липидного и углеводного обмена, показатели жесткости сосудистой стенки у больных АГ, ожирением и СОАС.

2. Оценить активность воспалительного ответа у больных АГ, ожирением и СОАС.

3. Изучить функцию эндотелия у больных АГ, ожирением и СОАС.

4. Изучить психосоматический статус пациентов с АГ в зависимости от наличия или отсутствия ожирения и/или СОАС и оценить динамику у пациентов СОАС тяжелой степени на фоне антигипертензивной и СИПАП-терапии.

5. Изучить динамику маркеров воспаления, гуморальных маркеров функции эндотелия, показателей жесткости сосудистой стенки у больных АГ и СОАС на фоне антигипертензивной терапии.

6. Изучить динамику маркеров воспаления, гуморальных маркеров функции эндотелия, показателей жесткости сосудистой стенки у больных АГ и СОАС на фоне СИПАП- терапии.

Научная новизна:

В настоящей работе впервые в рамках единого исследования проведена комплексная оценка иммунного статуса, факторов воспаления, гуморальных маркеров эндотелиальной функции и состояния сосудистой стенки в различных сосудистых бассейнах у больных АГ 1 -2 ст. молодого и среднего возраста в зависимости от наличия ожирения и/или СОАС. В результате данной работы можно сделать предположение о значительном вкладе комбинации СОАС тяжелой степени и ожирения у больных АГ 1-2 ст. на состояние липидного и углеводного обмена, гуморальных маркеров воспаления и состояния локальной жесткости сонных артерий. Комбинированная терапия ИАПФ, антагонистом кальция и тиазидоподобным диуретиком приводит к достижению целевых цифр АД у 95% пациентов с АГ 1- 2 степени, ожирением и СОАС тяжелой степени без назначения СИПАП-терапии, что сопровождается улучшением показателей жесткости сосудистой стенки и снижением активности воспалительного ответа, как по данным гуморальных маркеров (ИЛ1-В), так и по данным клеточного иммунного статуса (СБ50+).

В настоящем исследовании продемонстрировано дополнительное улучшение показателей суточного профиля артериального давления (срДАД, ИВДАД, величина утреннего подъема САД) у больных АГ 1-2 ст., ожирением и СОАС тяжелой степени (без клинически выраженной сонливости) при добавлении СИПАП-терапии к эффективной антигипертензивной терапии, а также улучшение качества жизни и когнитивных функций.

Назначение СИПАП-терапии пациентам СОАС тяжелой степени (без клинических проявлений дневной сонливости) с ожирением и АГ 1 -2 ст. на фоне эффективной АГТ приводит к достоверному улучшению состояния сосудистой стенки и снижению активности воспалительного ответа по данным гуморальных маркеров (фибриноген). Практическая значимость:

В ходе работы показано, что у пациентов с АГ-1 2 степени, ожирением

и СОАС тяжелой степени, даже без клинических симптомов дневной сонливости терапия постоянным положительным давлением в верхних дыхательных путях (СИПАП-терапия) должная быть использована даже при достижении целевых цифр АД (по данным клинических измерений, СМАД) на фоне антигипертензивной терапии для улучшения показателей суточного профиля АД, жесткости сосудистой стенки, качества жизни и когнитивных функций.

Для изучения особенностей воспалительного ответа у пациентов молодого и среднего возраста с АГ 1-2 степени с ожирением и СОАС, в связи с выявлением низкой активности воспалительного ответа, рекомендуется использование наборов с высокой чувствительностью.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Определение и классификация синдрома обструктивного апноэ сна

Синдром обструктивного апноэ является наиболее распространенной формой нарушений дыхания во время сна. [23,24]. СОАС - это хроническое заболевание, требующие длительного лечения и контроля. Согласно определению, данному в 2012 году Американской Академией Медицины Сна: «клинически СОАС определяется наличием как минимум 5 обструктивных эпизодов за один час сна, в сочетании с дневной сонливостью, неосвежающим сном, усталостью, бессонницей, громким храпом, указаниями на остановки дыхания во время сна со стороны родственников, пробуждения в результате ощущения удушья или как минимум 15 обструктивных дыхательных событий при отсутствии клинических симптомов, связанных с нарушением сна.» [25]

Основными понятиями, которые характеризуют СОАС являются: Апноэ - снижение дыхательной экскурсии, определяемой ороназальным термальным сенсором или альтернативным сенсором > 90% от исходного значения до описываемого эпизода длительностью не менее 10 сек. Гипопноэ - снижение пикового сигнала дыхательной экскурсии, определяемое назальной канюлей или альтернативным сенсором > 30% от исходного значения до описываемого эпизода длительностью > 10 сек в сочетании с > 3% десатурацией кислорода от исходных значений до описываемого события или в сочетании с реакцией активацией головного мозга.

Индекс апноэ-гипопноэ (ИАГ) - частота эпизодов апноэ и гипопноэ за 1 час сна. Распределение СОАС по степеням тяжести происходит в зависимости от ИАГ следующим образом: ИАГ < 5 - норма, 5< ИАГ <14- легкой степени, 15< ИАГ< 29 - средней степени, ИАГ > 30 - тяжелой степени. [26] Десатурация - снижение насыщения крови кислородом. Чем выше степень десатурации, тем тяжелее течение СОАС. Апноэ считается тяжелым при насыщении крови кислородом < 80%. [27]

Реакция активации - неполное пробуждение структур головного мозга в конце приступа апноэ, которое продолжается как минимум 3 секунды в сочетание с не менее 10 секундным стабильным сном, предшествующим активации. [28]

СИПАП-терапия (транслитерация с английского языка Continuous Positive Airway Pressure) - это терапия путем создания постоянного положительного давления в верхних дыхательных путях.

1.2 Синдром обструктивного апноэ сна и артериальная гипертония

СОАС оказывает значимое влияние на сердечно- сосудистую систему. Данное утверждение основано на большом количестве малых и крупных поперечных, проспективных, популяционных и интервенционных исследований, в которых СОАС определяется как независимый фактор риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. [29] [30] [31] Как правило, СОАС тесно связан с повышенным риском развития артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца, инсульта, аритмий, хронической сердечной недостаточности, а также приводит к повышению сердечно-сосудистой летальности. Тем не менее, патологическое влияние непосредственно СОАС на сердечно -сосудистую систему, в основном, проявляется в относительно молодом возрасте, до 50-ти лет, и в меньшей степени у пожилых. [32] Кроме того, данные последних исследований демонстрируют, тесную связь СОАС с дополнительными факторами риска, такими как, гиперлипидемия, инсулинорезистентность, гипертония и ожирение, которые в свою очередь,

способствуют развитию сердечно-сосудистых осложнений и смертности. [33], [34]

Оба состояния: АГ и СОАС имеют высокую распространенность в популяции, также, как и количество людей, страдающих двумя патологиями одновременно. Несколько крупных популяционных поперечных исследований продемонстрировали независимую связь между двумя состояниями, с учетом контроля отягощающих факторов. [35], [36], [37] СОАС является не только важным и независимым фактором риска развития АГ, но и прогрессирования ее тяжести с течением времени. [4] В настоящее время международные рекомендации рассматривают СОАС как ведущую причину вторичной АГ, а так же как наиболее часто выявляемую причину формирования ее рефрактерности. [38], [39]

В самых ранних исследованиях (1984-1985 гг) было показано, что АГ встречается у 50% пациентов с СОАС [40], в то время как у 30% пациентов с АГ имеется СОАС. [41] [42] В поперечном исследовании было продемонстрировано что повышение ИАГ на 1 соб/ч было ассоциировано с 1% риском наличия АГ. [43] В другом исследовании так же была продемонстрирована , взаимосвязь между СОАС и АГ в группе пациентов мужского пола в возрастной группе 18-40 лет, пациенты с тяжелой степенью СОАС имели на 72% выше риск наличия АГ, чем группа контроля. [44] В исследовании Wisconsin Sleep Cohort, включавшем 1060 служащих, была выявлена не только прямая связь между тяжестью нарушений дыхания во время сна и распространенностью АГ, но и продемонстрировано ее влияние независимо от фактора ожирения. [45]

1.3 Эпидемиология артериальной гипертонии и нарушений дыхания во время сна.

Самая высокая смертность в Российской Федерации в настоящий момент зарегистрирована от болезней системы кровообращения: более 15 млн. человек за период с 2000 по 2012 год. [46] Артериальная гипертония является важнейшим фактором риска развития сердечно-сосудистых и

цереброваскулярных осложнений. По данным многоцентрового наблюдательного исследования ЭССЕ-РФ распространенность АГ среди мужчин составила 45,4%, а среди женщин 41,6% . Так же важным является высокая распространённость ожирения: в группе больных с АГ среди мужчин ожирение составило 43% с возрастным пиком к 45-54 годам, а в группе без АГ максимальная распространенность ожирения наблюдалась в возрасте от 35 до 44 лет и составила 18%. [47]

БгапшвсЬеШ Е. и соавт подчеркивают важную роль взаимосвязи АГ и ожирения из-за их высокой распространенности, высокой коморбидности и отягощающего отрицательного влияния на риск сердечно-сосудистых и почечных заболеваний. [48]

Ожирение же является одним их главных механизмов формирования нарушений дыхания во время сна, за счет сужения верхних дыхательных путей. Наличие индекса массы тела (ИМТ) > 29 кг/м2 увеличивает вероятность наличия СОАС в 8-12 раз по сравнению с лицами с нормальной массой тела [49], а при ИМТ > 40 кг/м2 тяжелая степень СОАС встречается у 60% пациентов. [50]

На настоящий момент оценить истинную распространенность СОАС не представляется возможным, так как официальных регистров в Российской Федерации не ведется, а результаты исследований варьируются в зависимости от используемых критериев оценки СОАС, характеристики популяции и методики диагностики. Однако практически все авторы сходятся во мнении о высоком уровне недиагностированных пациентов СОАС - что составляет более 85% людей с клинически значимым СОАС. [51]

Распространенность патологии особенно высока среди мужчин всех возрастных групп и среди женщин в периоде постменопаузы. По оценкам крупных регистров и международных исследований - 4% мужчин и 2% женщин имеют, по крайней мере, пять эпизодов нарушения дыхания в виде апноэ или гипопноэ в каждый час сна, что сопровождается дневной сонливостью [52]. При использовании ИАГ > 5 соб/ч для определения СОАС

в Wisconsin Sleep Cohort распространенность СОАС составила 24% среди мужчин и 9% среди женщин в возрастной группе 30-60 -ти лет. Распространенность СОАС при наличии избыточной дневной сонливости составила от 3% до 7% среди мужчин и от 2% до 5% среди женщин. [52] Однако учитывая непосредственную взаимосвязь СОАС и ожирения, следует рассматривать глобальную эпидемию ожирения, как важную поправку при оценке результатов эпидемиологических исследований 20-го и начала 21 века. При пересчете результатов исследования Wisconsin Sleep Cohort с учетом коррекции современных уровней ожирения и избыточной массы тела было продемонстрировано выраженное увеличение распространенности СОАС: 34% мужчин и 17,4% женщин в возрасте 30-70-ти лет предположительно будут иметь ИАГ >5 соб/ч. [53] По данным популяционного исследования HypnoLaus, (n= 3043, 2121 ПСГ), распространенность средне-тяжелой степени СОАС (ИАГ >15 соб/ч) составила 23,4% (95% ДИ 20,9-26,0) среди женщин и 49,7% (46,6-52,8) среди мужчин. После проведения многофакторного анализа, в верхнем квартиле ИАГ (>20,6 соб/ч) была выявлена независимая связь с наличием АГ (ОШ 1,60, 95% ДИ 1,14-2,26; p=0,0292) сахарного диабета (ОШ 2,00, 95% ДИ 1,05-3,99; p=0,0467), метаболического синдрома (ОШ 2,80, 95% ДИ 1,86-4,29; p<0 0001) и депрессии (ОШ 1,92, 95% ДИ 1,01-3,64; p=0,0292). [54]

По данным Бузунова Р.В. и соавт, распространенность нарушений дыхания во время сна, выявленных с помощью пульсоксиметрии, у пациентов кардиологического отделения составила 72%, из них тяжелая степень нарушений наблюдалась в 11,2% случаев. [55] 1.4 Влияние СОАС на заболеваемость и смертность

По данным исследования Sleep Heart Health (n=6,441) за время наблюдения (8,2 года) было зарегистрировано 1,074 летальных исходов. При полной коррекции отношении рисков для общей смертности относительно людей без СОАС (ИАГ < 5 соб/ч) для пациентов с СОАС легкой, средней и тяжелой степеней составили 0,93 (95%ДИ 0,80-2,08), 1,17 (95% ДИ 0,97-1,42) и 1,46

(95% ДИ 1,14-1,86), соответственно. Была продемонстрирована независимая от сопутствующих факторов, взаимосвязь между нарушениями дыхания во время сна и общей смертностью, а так же с сердечно-сосудистой смертностью (ССС). Максимальная сила взаимосвязи была выявлена в группе мужчин моложе 70-ти лет с нарушениями дыхания во время сна тяжелой степени. Степень ночной гипоксии была независимо ассоциирована со смертностью, в отличии от центральных апноэ и частоты микропробуждений. [30] По данным 18-ти летнего наблюдения за Wisconsin Sleep Cohort (n=1522), риск общей смерти, после коррекции на возраст, пол, ИМТ и другие факторы достоверно повышается при увеличении степени тяжести нарушений дыхания во время сна. В двух крупных исследованиях (n= 77 000 и n=1025) было продемонстрировано повышение общей смертности у пациентов мужского пола в возрасте < 50-ти лет с СОАС, особенно тяжелой степени. [31] [56] Систематический обзор Kendzerska T и соавт., выявил взаимосвязь между СОАС и общей смертностью, а также комбинированными сердечнососудистыми исходами, но только среди мужчин, так как женский пол, пожилой возраст, более высокий уровень ИМТ, отсутствие дневной сонливости ослабляли влияние ИАГ. [57]

Таким образом, проведённые данные убедительно показывают увеличение риска развития сердечно-сосудистых осложнений при наличии СОАС, особенно тяжелой степени в молодом и среднем возрасте. В связи с чем, актуальным становится проведение исследований для оценки состояния сердечно-сосудистой системы у пациентов с СОАС в данной возрастной категории. Учитывая наибольшую распространенность коморбидности СОАС, АГ и ожирения целью нашего исследования стало изучение психосоматического статуса, особенностей воспалительного ответа, эндотелиальной функции и состояния сосудистой стенки у больных именно молодого и среднего возраста с АГ в сочетании с ожирением и/или СОАС тяжелой степени, а так же изучение их динамики на фоне антигипертензивной и СИПАП-терапии.

1.5 Влияние СОАС на психосоматический статус

Большое внимание в настоящее время уделяется проблеме СОАС, не только из-за высокой распространенности данной патологии и высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений, но и в связи с драматическим влиянием СОАС на качество жизни и психосоматический статус пациента. Синдром обструктивного апноэ сна характеризуется целым каскадом механизмов, которые оказывают патологическое действие на психосоматическое состояние человека. Грубая фрагментация сна в результате эпизодов нарушения дыхания во время сна приводит к общему ухудшению функционального состояния в дневные часы, включая, повышенную дневную сонливость, общую слабость, усталость, раздражительность, расстройства настроения, а также когнитивным нарушениям и снижению памяти. [58] [59]

В исследованиях на общей популяции жалобы на когнитивные нарушения имеют достоверную связь с качеством жизни, продуктивностью на рабочем месте и потреблением ресурсов здравоохранения. [60] [61] В некоторых исследованиях выявлена связь между СОАС и тревожностью [62], депрессией [63], качеством жизни [64].

У взрослых пациентов СОАС оказывает значимое влияние на психомоторное функционирование, на внимание, [65] память [66] и исполнительное функционирование, [67] однако в целом интеллект относительно избавлен от прямого патологического влияния СОАС. В исследовании Caselli RJ и соавт., СОАС ассоциировался с умеренными когнитивными нарушениями, которые в дальнейшем рассматриваются как сильный предиктор развития болезни Альцгеймера. [68]

В тоже время есть пласт работ, где не получено связей между нарушениями дыхания во время сна и психосоматическими расстройствами. [69] В рамках крупного когортного исследования APPLES (Apnea Positive Pressure Long Term Efficacy Study) не было найдено взаимосвязей между ИАГ и

нейрокогнитивными результатами, после коррекции на уровень образования, этническую принадлежность и пол.[70]

Учитывая противоречивость представленных в литературе данных и высокую встречаемость в популяции СОАС, АГ и ожирения, представляется актуальным оценить качество жизни и психосоматический статус у пациентов активного работоспособного возраста с нарушениями дыхания во время сна тяжелой степени в сочетании с АГ и ожирением и возможности их коррекции на фоне антигипертензивной и СИПАП-терапии.

1.6 Особенности патогенетических механизмов артериальной гипертонии и сердечно-сосудистых осложнений при СОАС.

В настоящий момент данные фундаментальных исследований на животных моделях, наряду с результатами крупных международных исследований подтверждают гипотезу о роли СОАС в активации патологических процессов, которые приводят к формированию артериальной гипертонии и сердечно -сосудистых осложнений.

Взаимосвязь АГ и СОАС имеет много взаимодополняющих и взаимозапускающих патогенетических механизмов. Основными механизмами, запускающими патологический каскад при СОАС являются: интермиттирующая гипоксия, фрагментация сна, колебания внутригрудного давления и ожирение. Они в свою очередь инициируют: активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, симпатической нервной системы, гиперкапнию, инсулино- и лептинорезистентность. В паталогическом каскаде так же важнейшую роль играет воспаление, оксидативный стресс, эндотелиальная дисфункция, дисфункция барорефлекса, активация хеморецепторов. Каждый элемент порочного круга при СОАС является одним из компонентов формирования и прогрессирования эндотелиальной дисфункции (за счет снижения биодоступности оксида азота и уменьшения его вазодилатирующей способности), развития атеросклеротического процесса и изменения сосудистой жесткости, что приводит к формированию сердечно-

сосудистых осложнений. [26] Обобщая данные по влиянию различных факторов мы составили схему, иллюстрирующую механизмы формирования сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СОАС (рисунок 1).

Рисунок 1 Механизмы формирования ССО у пациентов с СОАС

1.7 Особенности воспалительного ответа у пациентов с СОАС

В последние годы все большее внимание исследователей уделяется изучению

роли воспаления в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. СОАС, как ожирение и АГ проявляется активацией неспецифического персистирующего воспаления низкой градации, что подтверждается повышением концентрации провоспалительных медиаторов в крови пациентов.

Интермиттирующая гипоксия является одной из ключевых характеристик СОАС, проявляющегося постоянно повторяющимися эпизодами гипоксии/реоксигинации. Результаты исследований, оценивающих влияние интермиттирующей гипоксии, позволяют рассматривать гипоксические

события в качестве одного из ключевых этиологических факторов патогенеза сердечно-сосудистых осложнений у больных с нарушениями дыхания во время сна, в тоже время, не исключая влияния активациии симпатической нервной системы, изменений внутригрудного давления, нарушения структуры сна и изменений свертываемости крови.[71] Вклад вышеперечисленных проявлений СОАС растет пропорционально тяжести нарушений дыхания и приводит не только к формированию, но и в значительной степени усугублению сердечно-сосудистых осложнений. Эти механизмы продемонстрированы не только на различных моделях СОАС, но и в исследованиях с использованием патогенетической СИПАП-терапии.[72][73] В условиях интермиттирующей гипоксии происходит активация оксидативного стресса, который стимулирует цитокиновый механизм воспаления и наоборот, воспаление способствует формированию и поддержанию оксидативного стресса, создавая тем самым порочный круг. Оксидативный стресс и воспаление являются важными компонентами прогрессирования эндотелиальной дисфункции, развития

атеросклеротического процесса, изменения состояния сосудистой стенки, приводящие к формированию сердечно-сосудистых осложнений. С реактивный белок (СРБ) является одним из маркеров системного воспаления, который играет важную роль в потенцировании провоспалительного и проатерогенного процессов. СРБ является наиболее стабильным маркером, без выраженных циркадных циклов синтеза и в настоящее время является одним из самых исследуемых маркеров в кардиологической практике.[74] Повышенный уровень СРБ является независимым риском сердечно-сосудистых событий и смертности, как в популяции здоровых людей, так и у пациентов с ССЗ. [75] [76] В двух исследованиях было показано, что СРБ являлся независимым предиктором риска развития АГ. [77] [78] Уровни СРБ на верхней границы нормы (0.2 до 1.5 мг/дл) ассоциированы с высокой СС заболеваемостью и смертностью как у пациентов с известными, так и при недиагностированных ССЗ. [79] [80]

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Елфимова, Евгения Михайловна, 2017 год

Список литературы

1. Peppard P, Young T., Palta M., et al. Prospective Study of the Association between Sleep-Disordered Breathing and Hypertension. N Engl J Med 2000; 342:1378-1384

2. Phillips B. Sleep-disordered breathing and cardiovascular disease.Sleep Med Rev. 2005 Apr;9(2):131-40.

3. Guilleminault C, Stoohs R, Quera-Salva MA. Sleep-related obstructive and nonobstructive apneas and neurologic disorders.Neurology.1992 Jul;42(Suppl6):53-60.

4. Young T, Peppard PE, Gottlieb DJ. Epidemiology of obstructive sleep apnea: a population health perspective. Am J Respir Crit Care Med. 2002 May 1;165(9):1217-39.

5. Garvey JF, Pengo MF, Drakatos P, Kent BD. Epidemiological aspects of obstructive sleep apnea. Journal of Thoracic Disease. 2015;7(5):920-929.

6. Caples SM, Gami AS, Somers VK. Obstructive sleep apnea. Ann Intern Med. 2005 Feb 1;142(3):187-97.

7. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med. 2005 Apr 21;352(16):1685-95.

8. Mann DL. Stress-activated cytokines and the heart: from adaptation to maladaptation. Annu Rev Physiol. 2003;65:81-101. Epub 2002 May 1.

9. Pai JK, Pischon T, Jing Ma. Inflammatory Markers and the Risk of Coronary Heart Disease in Men and Women. N Engl J Med 2004; 351:2599-2610

10. McNicholas WT. Obstructive sleep apnea and inflammation. Prog Cardiovasc Dis. 2009 Mar-Apr;51(5):392-9. doi: 10.1016/j.pcad.2008.10.005.

11. Hotamisligil GS.Inflammation and metabolic disorders. Nature. 2006 Dec 14;444(7121):860-7.

12. Williams A, Scharf SM Obstructive sleep apnea, cardiovascular disease, and inflammation--is NF-kappaB the key? Sleep Breath. 2007 Jun;11(2):69-76. Review.

13. Dyugovskaya L, Lavie P, Lavie L. Increased adhesion molecules expression and production of reactive oxygen species in leukocytes of sleep apnea patients. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Apr 1;165(7):934-9.

14. Lavie L, Dyugovskaya L, Lavie P. Sleep-apnea-related intermittent hypoxia and atherogenesis: adhesion molecules and monocytes/endothelial cells interactions. Atherosclerosis. 2005 Nov;183(1):183-4. Epub 2005 Aug 1.

15. Dyugovskaya L, Lavie P, Lavie L. Lymphocyte activation as a possible measure of atherosclerotic risk in patients with sleep apnea. Ann N Y Acad Sci. 2005 Jun;1051:340-50.

16. James K. Liao Linking endothelial dysfunction with endothelial cell activation.J Clin Invest. 2013 Feb 1; 123(2): 540-541.

17. Ishida K, Kato M, Kato Y, et al., Appropriate use of nasal continuous positive airway pressure decreases elevated C-reactive protein in patients with obstructive sleep apnea. Chest. 2009 Jul;136(1):125-9. doi: 10.1378/chest.08-1431.

18. Ip MS, Tse HF, Lam B, et al,. Endothelial function in obstructive sleep apnea and response to treatment. Am J Respir Crit Care Med 2004;169: 348e53

19. Phillips B.G., Narkiewicz K., Pesek C.A. et al. Effects of obstructive sleep apnea on endothelin-1 and blood pressure // J. Hypertens. 1999. V. 17. P. 61-66.

20. Grimpen F, Kanne P, Schulz E et al. Endothelin-1 plasma levels are not elevated in patients with obstructive sleep apnoea. Jur Respir J. 2000 Feb;15(2):320-5.

21. Laurent S, Boutouyrie P, Asmar R, et al. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients. Hypertension 2001;37(5):1236e41.

22. Сукмарова З.Н., Литвин А.Ю., Рогоза А.Н., Чазова И.Е.. Влияние СРАР-терапии на «сосудистые» факторы риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с тяжелым синдромом обструктивного апноэ сна и артериальной гипертензией. Системные Гипертензии № 3, 2011

23. Parati G, Lombardi C, Narkiewicz K. Sleep apnea: epidemiology, pathophysiology, and relation to cardiovascular risk. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007;293:R1671- 83.

24. Weiss JW, Liu MD, Huang J. Physiological basis for a causal relationship of obstructive sleep apnoea to hypertension. Exp Physiol. 2007;92:21-6.

25. Berry RB, Brooks R, Gamaldo CE, et al., for the American Academy of Sleep Medicine. The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events: Rules, Terminology and Technical SpecificaJons, Version 2.0. www.aasmnet.org, Darien, Illinois: American Academy of Sleep Medicine, 2012.

26. Чазова И.Е, Данилов Н.М., Литвин А.Ю. Рефрактерная артериальная гипертония. Атмосфера

27. Литвин А.Ю.,Чазова И.Е. Синдром обструктивного апноэ во время сна: механизмы возникновения, клиническое значение, связь с сердечно-сосудистыми заболеваниями, принципы лечения . Кардиологический вестник. 2009; №2.

28. Thomas RJ. Arousals in sleep-disordered breathing: patterns and implications. SLEEP 2003;26(8):1042-7.

29. Somers VK, White DP, Amin R, et al. Sleep apnea and cardiovascular disease: an American Heart Association American College Of Cardiology Foundation Scientific Statement fromthe American Heart Association Council for High Blood Pressure Research Professional Education Committee, Council on Clinical Cardiology, Stroke Council, and Council On Cardiovascular Nursing. In collaboration with the National Heart, Lung, and Blood Institute National Center on Sleep Disorders Research (National Institutes of Health). Circulation 2008; 118: 1080-1111.

30. Punjabi NM, Caffo BS, Goodwin JL, et al., Sleep-Disordered Breathing and Mortality: A Prospective Cohort Study. PLoS Med. 2009 Aug;6(8):e1000132.

31. Rich J, Raviv A, Raviv N, Brietzke SE. All-cause mortality and obstructive sleep apnea severity revisited. Otolaryngol Head Neck Surg. 2012 Sep;147(3):583-7.

32. Lavie P, Lavie L, Herer P. All-cause mortality in males with sleep apnoea syndrome: declining mortality rates with age. Eur Respir J 2005; 25: 514-520.

33. Nieto FJ, Peppard PE, Young TB. Sleep disordered breathing and metabolic syndrome. WMJ 2009; 108: 263-265.

34. Levy P, Bonsignore MR, Eckel J. Sleep, sleep-disordered breathing and metabolic consequences. Eur Respir J 2009;34: 243-260.

35. Young T., Peppard P., Palta M., Population-based study of sleep-disordered breathing as a risk factor for hypertension. Arch Intern Med 1997; 157: 1746-1752.

36. Nieto FJ, Young ТВ, Lind BK, et a;. Association of sleep-disordered breathing, sleep apnea and hypertension in a large community-based study. JAMA 2000; 283: 1829-1836.

37. Haas DC, Foster GL, Nieto FJ, et al. Age-dependent associations between sleep-disordered breathing and hypertension: importance of discriminating between systolic/diastolic hypertension and isolated systolic hypertension in the Sleep Heart Health Study. Circulation 2005; 111: 614-621.

38. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al.; National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure: the JNC 7 report // JAMA. 2003. V. 289. P. 2560-2572.

39. Mancia G., de Backer G., Dominiczak A. et al.; ESH"ESC Task Force on the Management of Arterial Hypertension. 2007 ESH/ESC practice guidelines for the management of arterial hypertension: ESH/ESC task force on the management of arterial hypertension // J. Hypertens. 2007. V. 25. P. 1751-1762.

40. Silverberg DS, Oksenberg A, Iaina A. Sleep-related breathing disorders as a major cause of essential hypertension: fact or fiction? Curr Opin Nephrol Hypertens. 1998 Jul; 7(4):353-7.

41. Fletcher EC, DeBehnke RD, Lovoi MS, Gorin AB. Undiagnosed sleep apnea in patients with essential hypertension. Ann Intern Med. 1985;103:190-5

42. Williams AJ, Houston D, Finberg S, Lam C, Kinney JL, Santiago S. Sleep apnea syndrome and essential hypertension. Am J Cardiol. 1985;55:1019-22

43. Lavie P, Herer P, Hoffstein V. Obstructive sleep apnoea syndrome as a risk factor for hypertension: population study. BMJ 2000, 320: 479-482.

44. Asha'ari ZA, Hasmoni MH, Ab Rahman J, Yusof RA, Ahmad RA. The association between sleep apnea and young adults with hypertension. Laryngoscope. 2012 0ct;122(10):2337-42. doi: 10.1002/lary.23379.

45. Young T., Peppard P., Palta M. et al. Population based study of sleep disordered breathing as a risk factor for hypertension. Arch. Intern. Med. 1997. V. 157. P. 1746-1752.

46. Демографический ежегодник России. 2012: Стат. сб./Росстат. М., 2013.

47. Чазова И.Е., Жернакова Ю.В., Ощепкова Е.В. от имени участников исследования. Распространенность факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции больных артериальной гипертонией. Кардиология. 2014.№ 10

48. Francischetti EA, Genelhu VA. Obesity-hypertension: an ongoing pandemic. Int J Clin Pract, February 2007, 61, 2, 269-280

49. Deegan, PC; McNicholas, WT. Predictive value of clinical features for the obstructive sleep apnoea syndrome. Eur Respir J, 1996, 9 — pp.117-124.

50. Бузунов Р.В., Ерошина В. А. Зависимость тяжести синдрома обструктивного апноэ во время сна от увеличения массы тела после возникновения у пациентов симптома храпа // Терапевтический архив.- 2004.- №3.- С. 59-62

51. Motamedi KK, McClary AC, Amedee RG, Obstructive Sleep Apnea: A Growing Problem, Ochsner J, 2009; 9(3): 149-153.

52. Punjabi NM. The epidemiology of adult obstructive sleep apnea. Proc Am Thorac Soc 2008;5:136-143.

53. Peppard PE, Young T, Barnet JH, et al. Increased prevalence of sleep-disordered breathing in adults.Am J Epidemiol. 2013 May 1; 177(9):1006-14.

54. Heinzer R, Vat S, Marques-Vidal P, et al. Prevalence of sleep-disordered breathing in the general population: the HypnoLaus study. The Lancet Respiratory Medicine , Volume 3 , Issue 4 , 310 - 318

55. Бузунов Р.В. Целесообразность применения мониторинговой компьютерной пульсоксиметрии для скрининга синдрома обструктивного апноэ во время сна // Кардиология. 2011. № 3. C. 81-85.

56. Hudgel DW, Lamerato LE, Jacobsen GR, Drake CL. et al. Assessment of multiple health risks in a single obstructive sleep apnea population. J Clin Sleep Med. 2012 Feb 15;8(1):9-18. doi: 10.5664/jcsm.1648.

57. Kendzerska T, Mollayeva T, Gershon AS, Leung RS Untreated obstructive sleep apnea and the risk for serious long-term adverse outcomes: a systematic review. Sleep Med Rev. 2014 Feb;18(1):49-59. doi: 10.1016/j.smrv.2013.01.003.

58. Aloia MS, Arnedt JT, Davis JD, et al. Neuropsychlogical sequelae of obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome: a critical review. J Int Neuropsychol Soc 2004;10:772e85.

59. Chen CW, Yang CM, Chen NH. Objective versus subjective cognitive functioning in patients with obstructive sleep apnea. Open Sleep J 2012;5:33e42.

60. Stenfors CU, Marklund P, Magnusson Hanson LL, et al. Subjective cognitive complaints and the role of executive cognitive functioning in the working population: a case-control study. PLoS One 2013;8:e83351.

61. Waldorff FB, Siersma V, Waldemar G. Association between subjective memory complaints and health care utilisation: a three-follow up. BMC Geriatr 2009;9:43.

62. Kjelsberg FN, Ruud EA, StavemK. Predictors of symptoms of anxiety and depression in obstructive sleep apnea. Sleep Med 2005;6:341-6.

63. Macey PM, Woo MA, Kumar R, Cross RL, Harper RM. Relationship between obstructive sleep apnea severity and sleep, depression and anxiety symptoms in newly-diagnosed patients. PLoS ONE 2010;5:e10211

64. Ye L, Liang Z, Weaver TE. Predictors of health-related quality of life in patients with obstructive sleep apnoea. J Adv Nurs 2008;63:54-63.

65. Mazza S , Pépin JL , Naëgelé B, et al. Most obstructive sleep apnoea patients exhibit vigilance and attention defi cits on an extended battery of tests . Eur Respir J.2005;25(1): 75-80.

66. Archbold KH , Borghesani PR , Mahurin RK , et al. Neural activation patterns during working memory tasks and OSA disease severity: preliminary fi ndings .

J Clin Sleep Med . 2009;5(1):21-27.

67. Bédard MA, Montplaisir J, Richer F, et al. Obstructive sleep apnea syndrome: pathogenesis of neuropsychological defi cits. J Clin Exp Neuropsychol.1991;13(6):950-964 .

68. Caselli RJ . Obstructive sleep apnea, apolipoprotein E e4, and mild cognitive impairment . Sleep Med . 2008; 9 (8): 816-817

69. Saunamäki T, Jehkonen M. Depression and anxiety in obstructive sleep apnea syndrome: a review. Acta Neurol Scand 2007;116:277-88.

70. Quan SF, Chan CS, Dement WC, et al . The association between obstructive sleep apnea and neurocognitive performance— the Apnea Positive Pressure Long-term Efficacy Study (APPLES) . Sleep . 2011; 34(3):303-314B .

71. Dempsey JA, Veasey SC, Morgan BJ, et al. Pathophysiology of sleep apnea. Physiol Rev 2010; 90: 47-112.

72. Somers VK, Mark AL, Abboud FM. Sympathetic activation by hypoxia and hypercapnia-implications for sleep apnea. Clin Exp Hypertens A 1988; 10: Suppl. 1, 413422.

73. Hedner J, Darpo B, Ejnell H, et al. Reduction in sympathetic activity after long-term CPAP treatment in sleep apnoea: cardiovascular implications. Eur Respir J 1995;8:222-229.

74. Pepys, M. B.; Hirschfield, G. M. C-reactive protein: a critical update. J. Clin. Invest. 2003, 111 (12), 1805-12

75. Ridker P. M., Buring J. E., Shih J., et al., Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women. Circulation 1998, vol. 98, no. 8, pp. 731-733.

76. Heeschen C., Hamm C. W., Bruemmer J., et al. Predictive value of C-reactive protein and troponin T in patients with unstable angina: a comparative analysis, Journalof the American College of Cardiology 2000, vol. 35, no. 6, pp. 1535- 1542.

77. Sesso H. D.; Buring J. E.; Rifai N, et al., C-Reactive Protein and the Risk of Developing Hypertension. JAMA 2003, 290 (22), 2945-2951.

78. Kong H., Qian Y.-S., Tang, X.-F., et al.,C-reactive protein (CRP) gene polymorphisms, CRP levels and risk of incident essential hypertension: findings from an observational cohort of Han Chinese. Hypertens. Res. 2012, 35 (10), 1019-23.

79. Ridker PM. C-reactive protein and the prediction of cardiovascular events among those at intermediate risk: moving an inflammatory hypothesis toward consensus. J Am Coll Cardiol. 2007;49:2129-2138.

80. Albert CM, Ma J, Rifai N, Stampfer MJ, et al,. Prospective study of C-reactive protein, homocysteine, and plasma lipid levels as predictors of sudden cardiac death. Circulation. 2002;105:2595-2599.

81. Shamsuzzaman AS, Winnicki M, Lanfranchi P, et al. Elevated C-reactive protein in patients with obstructive sleep apnea. Circulation 2002;105:2462-4.

82. Guven SF, Turkkani MH, Ciftci B, et. al., The relationship between high-sensitivity C-reactive protein levels and the severity of obstructive sleep apnea. Sleep Breath 2012;16:217-21.

83. Barcelo A, Barbé F, Llompart E, et al. Effects of obesity on C-reactive protein level and metabolic disturbances in male patients with obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2004;117:118-21

84. Sharma SK, Mishra HK, Sharma H, et al. Obesity, and not obstructive sleep apnea, is responsible for increased serum hs-CRP levels in patients with sleepdisordered breathing in Delhi. Sleep Med 2008;9:149-56.

85. Nadeem R; Molnar J; Madbouly EM; et al.Serum inflammatory markers in obstructive sleep apnea: a meta-analysis. J Clin Sleep Med 2013;9(10):1003-1012

86. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M. et al. Elevation of tumor necrosis factor-alpha and increased risk of recurrent coronary events after myocardial infarction. Circulation 2000; 101: 2149-2153.

87. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю. Новые аспекты патогенеза сердечной недостаточности: роль фактора некроза опухоли. Сердечная недостаточность.2000;1(4):139-143.

88. Bautista L, Vera L, Arenas I. et al., Independent association between inflammatory markers (C reactive protein, interleukin-6, and TNF- lpha) and essential hypertension. J. Hum. Hypertens. 2005, 19 (2), 149-54.

89. Tran LT, MacLeod KM, McNeill JH. Chronic etanercept treatment prevents the development of hypertension in fructose-fed rats. Mol Cell Biochem. 2009;330:219 -228.

90. Venegas-Pont M, Manigrasso MB, Grifoni SC, et al., Tumor necrosis factor-alpha antagonist etanercept decreases blood pressure and protects the kidney in a mouse model of systemic lupus erythematosus. Hypertension. 2010;56:643- 649.

91. Vgontzas AN, Papanicolaou DA, Bixler EO et al., Elevation of plasma cytokines in disorders of excessive daytime sleepiness: role of sleep disturbance and obesity. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1997;82(5):1313-1316.

92. De la Pena Bravo M, Serpero LD, Barcelo A, et al. Inflammatory proteins in patients with obstructive sleep apnea with and without daytime sleepiness. Sleep Breath 2007;11:177-85.

93. Li NF, Yao XG, Zhu J, et al. Higher levels of plasma TNF-alpha and neuropeptide Y in hypertensive patients with obstructive sleep apnea syndrome. Clin Exp Hypertens 2010;32:54-60.

94. Ciftci TU, Korturk O, Bukan N, et al. The relationship between serum cytokine levels with obesity and obstructive sleep apnea syndrome. Cytokine2004;28:87-91.

95. Constantinidis J, Ereliadis S, Angouridakis N, et al. Cytokine changes after surgical treatment of obstructive sleep apnoea syndrome. Eur Arch Otorhinolaryngol 2008; 265:1275-9.

96. Kanbay A, Kaya E, Buyukoglan H, et al. Serum gamma-glutamyl transferase activity is an independent predictor for cardiovascular disease in obstructive sleep apnea syndrome. Respir Med 2011;105:637-42.

97. Fornadi K, Lindner A, Czira ME, et al. Lack of association between objectively assessed sleep disorders and inflammatory markers among kidney transplant recipients. Int Urol Nephrol 2012;44:607-17.

98. Imagawa S., Yamaguchi Y., Ogawa K., et al. Interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome. Respiration. 2004;71(1):24-29.

99. Guasti L., Marino F., Cosentino M., et al. Cytokine production from peripheral blood mononuclear cells and polymorphonuclear leukocytes in patients studied for suspected obstructive sleep apnea. Sleep & Breathing. 2011;15(1):3-11.

100. Harris TB, Ferruci L, Tracy RP, et al. Association of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly. Am J Med 1999;106:506-12.

101. Hartmann G, Tschop M, Fischer R, et al. High altitude increases circulating interleukin-6, interleukin-1 receptor antagonist and C-Reactive Protein. Cytokine 2000;12:246-52.

102. Danesh J., Whincup P., Walker M. et al. Low grade inflammation and coronary heart disease: Prospective study and updated meta-analyses. Br. Med. J. 2000; 321: 199-204.

103. Koukkunen H., Penttila K., Kemppainen A. et al. C-reactive protein, fibrinogen, interleukin-6 and tumour necrosis factor-a in the prognostic classification of unstable angina pectoris. Ann. Med. 2001; 33: 37-47.

104. Lind L. Circulating markers of inflammation and atherosclerosis. Atherosclerosis. 2003; 169: 203-214.

105. P. Steiropoulos, N. Papanas, E. Nena et al., Inflammatory markers in middle-aged obese subjects: does obstructive sleep apnea syndrome play a role? Mediators of Inflammation 2010, vol. 2010, Article ID 675320, 6 pages.

106. J.-P. Bastard, M. Maachi, C. Lagathu et al., Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance, European Cytokine Network 2006, vol. 17, no. 1, pp. 4-12.

107. J. N. Fain, A. K. Madan, M. L. Hiler, et al., Comparison of the release of adipokines by adipose tissue, adipose tissue matrix, and adipocytes from visceral and subcutaneous abdominal adipose tissues of obese humans, Endocrinology, 2004, vol. 145, no. 5, pp. 2273-2282

108. Chami HA, Fontes JD, Vasan RS, et al., Vascular inflammation and sleep disordered breathing in a community-based cohort. Sleep. 2013 May 1;36(5):763-768C.

109. Poggi M, Jager J, Paulmyer-Lacroix O, et al., The inflammatory receptor CD40 is expressed on human adipocytes: contribution to crosstalk between lymphocytes and adipocytes. Diabetologia. 2009 Jun;52(6):1152-63.

110. Lutgens, E, Daemen, MJ CD40-CD40L interactions in atherosclerosis.Trends Cardiovasc Med2002;12,27-32.

111. Santilli F, Basili S, Ferroni P, et al., CD40/CD40L system and vascular disease. Intern Emerg Med 2007, 2:256-268

112. Desideri G, Ferri C Effects of obesity and weight loss on soluble CD40L levels. JAMA 2003, 289:1781-1782

113. Lim HS, Blann AD, Lip GY Soluble CD40 ligand, soluble P-selectin, interleukin-6, and tissue factor in diabetes mellitus: relationships to cardiovascular disease and risk factor intervention. Circulation 2004, 109:2524-2528

114. Angelico F, Alessandri C, Ferro D et al Enhanced soluble CD40L in patients with the metabolic syndrome: relationship with in vivo thrombin generation. Diabetologia, 2006 49:1169-1174

115. Шевченко О., Шевченко А., Природова О., Уровень sCD40L и риск развития острых атеротромботических событий. Врач, 2010.-N 5.-С.105-109.

116. Kobayashi K, Nishimura Y, Shimada T, et al. Effect Of Continuous Positive Airway Pressure On Soluble Cd40 Ligand In Patients With Obstructive Sleep Apnea Syndrome. Chest. 2006;129(3):632-637.

117. Akinnusi ME, Paasch LL, Szarpa KR et al., Impact of Nasal Continuous Positive Airway Pressure Therapy on Markers of Platelet Activation in Patients with Obstructive Sleep Apnea Respiration 2009;77:25-31

118. Salord N, Gasa M, Mayos M et al., Impact of OSA on biological markers in morbid obesity and metabolic syndrome. J Clin Sleep Med. 2014 Mar15;10(3):263-70.

119. Libby P., Okamoto Y., Rocha V.Z. et al., Inflammation in atherosclerosis: transition from theory to practice. Circ J 2010;74:213-220.

120. Титов В.Н., Ощепкова Е.В., Дмитриев В.А. Эндогенное воспаление и биохимические аспекты патогенеза артериальной гипертонии. Клиническая лабораторная диагностика.2005;5:3-10.

121. Wu J, Stefaniak J, Hafner C et al., Intermittent Hypoxia Causes Inflammation and Injury to Human Adult Cardiac Myocytes. Anesth Analg. 2016 Feb;122(2):373-80

122. Sahlman J, Miettinen K, Peuhkurinen K et al., The activation of the inflammatory cytokines in overweight patients with mild obstructive sleep apnoea. J Sleep Res. 2010 Jun;19(2):341-8.

123. Postadzhiyan A.S., Tzontcheva A.V., Kehayov I. et al., Circulating soluble adhesion molecules ICAM-1 and VCAM-1 and their association with clinical outcome, troponin T and C-reactive protein in patients with acute coronary syndromes. Clin. Biochem. -2008. -V. 41, N 3. -P. 126-133.

124. Haim M, Tanne D, Boyko V, et al. Soluble intercellular adhesion molecule-1 and long-term risk of acute coronary events in patients with chronic coronary heart disease: Data from the Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Study. J Am Coll Cardiol. 2002;39(7):1133-1138.

125. Malik I, Danesh J, Whincup P, et al. Soluble adhesion molecules and prediction of coronary heart disease: a prospective study and meta-analysis. Lancet. 2001; 358(9286):971-976.

126. Zamarron-Sanz C, Ricoy-Galbaldon J, Gude-Sampedro F et al., Plasma levels of vascular endothelial markers in obstructive sleep apnea. Arch Med Res 2006;37:552-5.

127. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor. Arterioscler. Thromb Vasc. Biol., 2009 -29, pp 789-791

128. Гавриленко Т.И., Рыжкова Н.А., Пархоменко А.Н. Сосудистый эндотелиальный фактор роста в клинике внутренних заболеваний и его патогенетическое значение. Украинский Кардиологический журнал, 2011, №4, стр 87-95.

129. Suzuki H., Murakami M., Shoji M. et al. Hepatocyte growth factor and vascular endothelial growth factor in ischemic heart disease. Coron. Artery Dis., 2003,14, 301-307.

130. Trape J.C., Morales R., Molina X. et al. Vascular endothelial growth factor serum concentrations in hypercholesterolemic patients. Scand. J. Clin. Lab. Invest.,2006, 663, pp 261-267

131. Shen M., Gao J., Jianan Li J., et al, Effect of ischaemic exercise training of a normal limb on angiogenesis of a pathological ischaemic limb in rabbits. Clinical. Science, 2009, 117, pp 201-208.

132. Ma J, Xu Y, Zhang Z, et al., Serum level of vascular endothelial growth factor in patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2007 Apr;27(2):157-60.

133. Maeder M, Strobel W, Christ M et. al., Comprehensive biomarker profiling in patients with obstructive sleep apnea. Clin Biochem. 2015 Mar;48(4-5):340-6.

134. Dyugovskaya L., Lavie P., Hirsh M., Lavie L. Activated CD8+ T-lymphocytes in obstructive sleep apnoea. European Respiratory Journal. 2005;25(5):820-828.

135. Tan H.-L., Gozal D., Wang Y., et al. Alterations in circulating T-cell lymphocyte populations in children with obstructive sleep apnea. Sleep. 2013;36(6):913-922.

136. Schulz, R., et al., Enhanced release of superoxide from polymorphonuclear neutrophils in obstructive sleep apnea. Impact of continuous positive airway pressure therapy. Am J Respir Crit Care Med, 2000. 162(2 Pt 1): p. 566-70.

137. Dyugovskaya, L., et al., Delayed neutrophil apoptosis in patients with sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med, 2008. 177(5): p. 544-54.

138. Baessler A., Nadeem R., Harvey M. et al. Treatment for sleep apnea by continuous positive airway pressure improves levels of inflammatory markers - a meta- analysis. J Inflamm (Lond). 2013; 10: 13.

139. Stradling JR, Craig SE, Kohler M, et al. Markers of inflammation: data from the MOSAIC randomised trial of CPAP for minimally symptomatic OSA. Thorax 2015;70:181-182.

140. Madej A, Boldys A, Buldak L, et al., Short-term antihypertensive therapy lowers the C-reactive protein level. Postepy Hig Med Dosw. 2012 Feb 10;66:78-84.

141. Koz C, Baysan O, Yokusoglu M et al., The effects of perindopril on aortic elasticity and inflammatory markers in hypertensive patients. Med Sci Monit. 2009 Jul;15(7):PI41-5.

142. Oshchepkova EV, Dmitriev VA, Titiov VN et al., The activity of nonspecific inflammation in hypertensive patients. Ter Arkh. 2007;79(12):18-25.

143. Scientific Committee of the PERTINENT Sub-Study, EUROPA-PERTINENT Investigators. PERTINENT--perindopril-thrombosis, inflammation, endothelial dysfunction and neurohormonal activation trial: a sub-study of the EUROPA study. Cardiovasc Drugs Ther. 2003 Jan;17(1):83-91.

144. Zamani P, Ganz P, Libby P et al., Relationship of antihypertensive treatment to plasma markers of vascular inflammation and remodeling in the Comparison of Amlodipine versus Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis study. Am Heart J. 2012 Apr;163(4):735-40.

145. Maffioli P, Cicero AF, Romano D et al., 6D.07: Amlodipine alone compared to amlodipine+acetylsalicylic acid on inflammation and endothelial damage markers in hypertensive patients. J Hypertens. 2015 Jun;33 Suppl 1:e84.

146. Martinez-Martin F.J., Manidipine in hypertensive patients with metabolic syndrome: the MARIMBA study. Expert Rev Cardiovasc Ther, 2009. 7(7): p. 863-9

147. Martinez-Martin F.J. et al., Effects of manidipine and its combination with an ACE inhibitor on insulin sensitivity and metabolic, inflammatory and prothrombotic markers in hypertensive patients with metabolic syndrome: the MARCADOR study. Clin Drug Investig, 2011. 31(3): p. 201-12.

148. Sarika Arora. Insulin Resistance. 2012. ISBN 978-953-51-0890-0, 276 pages

149. Poredos P. Endothelial dysfunction in the pathogenesis of atherosclerosis.Clin Appl Thromb Hemost 2001;7:276e80.

150. Lerman A., Andreas M. Zeiher. Endothelial Function. Circulation. 2005;111:363 368

151.Wilkinson IB, McEniery CM. Arterial stiffness, endothelial function and novel pharmacological approaches. Clin Exp Pharmacol Physiol 2004;31:795e9.

152. Ungvari Z, Csiszar A, Kaley G (2004) Vascular inflammation in aging. Herz 29, 733740.

153. Pacher P, Beckman JS, Liaudet L Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease. Physiol Rev. 2007 Jan;87(1):315-424. Review.

154. Шурыгин М.Г., Шурыгин М.Г., Шурыгина И.А. и соавт., Значение повышения продукции эндотелина при инфаркте миокарда. Фундаментальные исследования. -2015. - № 1-6. - С. 1281-1287;

155. Spinar J., Spinarova L., Vitovec J. et al. Big endothelin and chronic heart failure // Vnitr. Lek. - 2002. - Vol. 48. - P. 3-7.

156. Larivière R, Lebel M. Endothelin-1 in chronic renal failure and hypertension. Can J Physiol Pharmacol. 2003 Jun;81(6):607-21.

157. Каде А.Х., Занин С.А., Губарева Е.А. и соавт., Физиологические функции сосудистого эндотелия // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 11-3. - С. 611617;

158. Кремец К.Г., Эндотелиальная дисфункция и ее роль в патогенезе атеросклероза. Практическая ангиология. 2009. - № 7(26). - С. 35-36. 7

159. Govindaraju V., Neelam, Manjunath C. N., Venkataramiah H., et al., Hyperhomocysteinemia: An emerging risk factor for cardiovascular disease. Indian Journal of Clinical Biochemistry, 2003, Volume 18, Number 1, Page 8

160. Bayram NA, Ciftci B, Keles T et al., Endothelial function in normotensive men with obstructive sleep apneabefore and 6 months after CPAP treatment. Sleep. 2009 0ct;32(10): 1257-63.

161. Tanriverdi H, Evrengul H, Kara CO, et al. Aortic stiffness, flow-mediated dilatation and carotid intima-media thickness in obstructive sleep apnea: non-invasive indicators of atherosclerosis. Respiration 2006;73(6):741-50.

162. Kohler M, Craig S, Nicoll D et al., Endothelial function and arterial stiffness in minimally symptomatic obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:984-8.

163. Yim-Yeh S, Rahangdale S, Nguyen AT, et al. Obstructive sleep apnea and aging effects on macrovascular and microcirculatory function. Sleep 2010;33(9):1177-83.

164. Kato M, Roberts-Thomson P, Phillips BG, Haynes WG, Winnicki M, Accurso V, et al. Impairment of endothelium-dependent vasodilation of resistance vessels in patients with obstructive sleep apnea. Circulation 2000;102:2607- 10.

165. Nieto FJ, Herrington DM, Redline S,et al., Sleep apnea and markers of vascular endothelial function in a large community sample of older adults. Am J Respir Crit Care Med 2004;169(3) 354-60.

166. Kanagy N.L., Walker B.R., Nelin L.D. Role of endothelin in intermittent hypoxia-induced hypertension // Hypertension. 2001. V. 37. P. 511-515.

167. Gjorup P.H., Sadauskiene L., Wessels J. et al. Abnormally increased endothelin-1 in plasma during the night in obstructive sleep apnea: relation to blood pressure and severity of disease // Am. J. Hypertens. 2007. V. 20. P. 44-52.

168. Krieger J, Benzoni D, Sforza E, et al., Urinary excretion of prostanoids during sleep in obstructive sleep apnoea patients. Clin Exp Pharmacol Physiol. 1991 Aug;18(8):551-5.

169. Yao X, Sun Y, Chu Y., et al., The changes of some vasoactive substances after operation in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome. Lin Chuang Er Bi Yan Hou Ke Za Zhi. 2005 0ct;19(20):937-8.

170. Mejza F, Kania A, Nastalek P, et al., Systemic prostacyclin and thromboxane production in obstructive sleep apnea. Adv Med Sci. 2016 Mar;61(1): 154-9.

171. Wald DS, Wald NJ, Morris JK, et al. ,Folic acid, homocysteine, and cardiovascular disease: judging causality in the face of inconclusive trial evidence. BMJ. 2006 Nov 25;333(7578):1114-7.

172. Lavie L, Perelman A, Lavie P. Plasma homocysteine levels in obstructive sleep apnea: association with cardiovascular morbidity.Chest. 2001 Sep;120(3):900-8.

173. Svatikova A, Wolk R, Magera MJ, Shamsuzzaman AS, Phillips BG, Somers VK. Plasma homocysteine in obstructive sleep apnoea. Eur Heart J. 2004 Aug;25(15):1325-9.

174. Niu X, Chen X, Xiao Y, rt al., The differences in homocysteine level between obstructive sleep apnea patients and controls: a meta-analysis. PLoS One. 2014 Apr 25;9(4):e95794.

175. Schwarz E, Puhan M, Schlatzer C, et al.,. Effect of CPAP therapy on endothelial function in obstructive sleep apnoea: A systematic review and meta-analysis. Respirology, 2015, 20 (6), 889-895

176. Jordan W, Berger C, Cohrs S., et al., CPAP-therapy effectively lowers serum homocysteine in obstructive sleep apnea syndrome. J Neural Transm (Vienna). 2004 Jun;111(6):683-9.

177. Reriani MK, Dunlay SM, Gupta B, et al., Effects of statins on coronary and peripheral endothelial function in humans: a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. 2011; 18: 704-16.

178. Shahin Y, Khan JA, Samuel N, et al,. Angiotensin converting enzyme inhibitors effect on endothelial dysfunction: a metaanalysis of randomised controlled trials. Atherosclerosis 2011; 216: 7-16.

179. Comondore VR, Cheema R, Fox J, Butt A, John Mancini GB, Fleetham JA, Ryan CF, Chan S, Ayas NT. The impact of CPAP on cardiovascular biomarkers in minimally symptomatic patients with obstructive sleep apnea: a pilot feasibility randomized crossover trial. Lung 2009; 187: 17-22.

180. Jones A, Vennelle M, Connell M, et al., The effect of continuous positive airway pressure therapy on arterial stiffness and endothelial function in obstructive sleep apnea: a randomized controlled trial in patients without cardiovascular disease. Sleep Medicine. Volume 14, Issue 12, December 2013, Pages 1260-1265

181. Ghiadoni L, Magagna A, Versari D, et al. Different effect of antihypertensive drugs on conduit artery endothelial function. Hypertension. 2003;41:1281-1286

182. Bots M, Remme W, Luscher T, et al. ACE inhibition and endothelial function: the PERFECT study, substudy of the EUROPA trial: main findings. J Hypertens. 2005;23(Suppl. 2):S21. Abstract 3B.4.

183. Williams IL, Chowienczyk PJ, Wheatcroft SB, et al. Divergent effects of angiotensin-converting enzyme inhibition on blood pressure and endothelial function in obese humans. Diab Vasc Dis Res 2006;3:34-8.

184. Clarkson P1, Mullen MJ, Donald AE, et al., The effect of amlodipine on endothelial function in young adults with a strong family history of premature coronary artery disease: a randomised double blind study. Atherosclerosis. 2001 Jan;154(1):171-7.

185. Stump MM, Jordan GL Jr, DeBakey ME, et al., Endothelium grown from circulating blood on isolated intravascular Dacron hub. Am J Pathol 1963;43:361

186. Asahara T, Murohara T, Sullivan A, et al., Isolation of Putative Progenitor Endothelial Cells for Angiogenesis. Science (80-) 1997; 275: 964-966.

187. Reca R., Cramer D., Yan J., Laughlin M.J., Janowska- Wieczorek A., Ratajczak J., Ratajczak M.Z. // Stem. Cells. 2007. V. 25. N 12. P. 3093.

188. Friedrich E.B., Walenta K., Scharlau J., Nickenig G., Werner N. CD34-/CD133+/VEGFR-2+ endothelial progenitor cell subpopulation with potent vasoregenerative capacities. Circ. Res. 2006. V. 98. N 3. P. e20-5.

189. Znang Q.H., She M.P. Biological behaviour and role of endothelial progenitor cells in vascular diseases. Chin. Med. J. (Engl.). 2007.120(24) 2297-303.

190. Timmermans F, Plum J, Yöder MC, at el.,. Endothelial progenitor cells: identity defined? J Cell Mol Med 2009; 13: 87-102.

191. Liu HB, Gong YF, Yu CJ, et al., Endothelial progenitor cells in cardiovascular diseases: from biomarker to therapeutic agent Regenerative Medicine Research 2013, 1(1):9

192. Awad O., Dedkov E.I., Jiao C., et al., Differential healing activities of CD34+ and CD14+ endothelial cell progenitors. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006.26.(4):758-64.

193. Masuda H, Alev C, Akimaru H, et al., Methodological development of a clonogenic assay to determine endothelial progenitor cell potential. Circ Res 2011; 109: 20-37.

194. Masuda H, Iwasaki H, Kawamoto A, et al., Development of serum-free quality and quantity control culture of colony-forming endothelial progenitor cell for vasculogenesis. Stem Cells Transl Med 2012; 1: 160-71

195. Khoo C, Pozzilli P, Alison M Endothelial progenitor cells and their potential therapeutic applications. Regen Med 2008. 3:863-876

196. Zampetaki A., Kirton J.P., Xu Q. Vascular repair by endothelial progenitor cells. Cardiovasc. Res. 2008. V. 78. N 3. P. 413.

197. Yoder MC. Human endothelial progenitor cells. Cold Spring Harb Perspect Med 2012, 2: 1-18.

198. Hill J. M., Zalos G., Halcox J. P. J. et al., Circulating endothelial progenitor cells, vascular function, and cardiovascular risk, The New England Journal of Medicine, 2003, vol. 348, no. 7, pp. 593-600.

199. Fadini G. P., de Kreutzenberg S., Albiero M. et al. Gender differences in endothelial progenitor cells and cardiovascular risk profile: the role of female estrogens. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2008, vol. 28, no. 5, pp. 997-1004.

200. Vasa M, Fichtlscherer S, Aicher A, Adler K, Urbich C, et al. Number and migratory activity of circulating endothelial progenitor cells inversely correlate with risk factors for coronary artery disease. Circ Res 2001. 89: 1-7.

201. Williamson K., Stringer S. E., Alexander M. Y., Endothelial progenitor cells enter the aging arena, Frontiers in Physiology, vol. 3, article 30, 2012

202. Adams V, Lenk K, Linke A, et al. Increase of circulating endothelial progenitor cells in patients with coronary artery disease after exercise-induced ischemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004, 24: 684-690.

203. Obi S., Yamamoto K., Ando J., Effects of shear stress on endothelial progenitor cells. Journal of Biomedical Nanotechnology, 2014, vol. 10, no. 10, pp. 2586-2597.

204. de la Peña, M., Barceló, A., Barbe, F. et al. Endothelial function and circulating endothelial progenitor cells in patients with sleep apnea syndrome. Respiration. 2008; 76: 28-32

205. Murri, M., Garcia-Delgado, R., Alcazar-Ramirez, J. et al. Effect of CPAP on oxidative stress and circulating progenitor cell levels in sleep patients with apnea-hypopnea syndrome. Respir Care. 2011;56: 1830-1836

206. Kheirandish-Gozal, L., Bhattacharjee, R., Kim, J., et al., Endothelial progenitor cells and vascular dysfunction in children with obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med.2010; 182: 92-97

207. Butt, M., Khair, O., Dwivedi, G., Shantsila, A., Shantsila, E., and Lip, G. Myocardial perfusion by myocardial contrast echocardiography and endothelial dysfunction in obstructive sleep apnea.Hypertension. 2011; 58: 417-424

208. Yun, C., Jung, K., Chu, K. et al. Increased circulating endothelial microparticles and carotid atherosclerosis in obstructive sleep apnea. J Clin Neurol. 2010; 6: 89-98

209. Kizawa, T., Nakamura, Y., Takahashi, S., et al, Pathogenic role of angiotensin II and oxidised LDL in obstructive sleep apnoea. Eur Respir J. 2009; 34: 1390-1398

210. Jelic, S., Lederer, D., Adams, T. et al. Endothelial repair capacity and apoptosis are inversely related in obstructive sleep apnea. Vasc Health Risk Manag. 2009; 5: 909-920

211. Dimmeler S, Aicher A, Vasa M, et al. HMG-CoA reductase inhibitors (statins) increase endothelial progenitor cells via the PI 3-kinase/Akt pathway. J Clin Invest 2001;108: 391-397.

212. De Ciuceis C, Pilu A, Rizzoni D, et al. Effect of antihypertensive treatment on circulating endothelial progenitor cells in patients with mild essential hypertension. Blood Press. 2011;20:77-83

213. Li Dong; Jia-yin Sun; Li-na KANG; wt al.,. Amlodipine Improves Endothelial Progenitor Cell Mobilization and Neo-vascularization in Experimental Diabetic Rats After Myocardial Infarction. Chinese Circulation Journal 2014; (9) : 718-722

214. Cacciatore F, Bruzzese G, Vitale DF, et al. Effects of ACE inhibition on circulating endothelial progenitor cells, vascular damage, and oxidative stress in hypertensive patients. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67:877-883.

215. Jelic, S., Padeletti, M., Kawut, S. et al. Inflammation, oxidative stress, and repair capacity of the vascular endothelium in obstructive sleep apnea. Circulation. 2008;117: 2270-2278

216. György B., Szabó T., Pásztói M., et al., Membrane vesicles, current state-of-the-art: emerging role of extracellular vesicles. Cell. Mol. Life Sci. 2011b 68 : 2667—2688.

217. Leroyer AS, Isobe H, Lesèche G, et al., Cellular origins and thrombogenic activity of microparticles isolated from human atherosclerotic plaques. J Am Coll Cardiol. 2007 Feb 20;49(7):772-7.

218. Horstman LL, Jy W, Jimenez JJ, et al., Endothelial microparticles as markers of endothelial dysfunction.Front Biosci. 2004 May 1;9:1118-35.

219. Françoise DG,Boulanger CM., The Many Faces of Endothelial Microparticles. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2011;31:27-33

220. Кореньков Д.А., Овчинникова О.М., Сельков С.А. и соавт. Роль микрочастиц в межклеточной коммуникации. Цитология 2014, том 56, № 7

221. Preston RA, Jy W, Jimenez JJ, Mauro LM, et. al., Effects of severe hypertension on endothelial and platelet microparticles. Hypertension. 2003;41:211-217.

222. Nomura S, Inami N, Shouzu A, et al., The effects of pitavastatin, eicosapentaenoic acid and combined therapy on platelet-derived microparticles and

adiponectin in hyperlipidemic, diabetic patients. Platelets. 2009;20:16-22.

223. Sabatier F, Darmon P, Hugel B, et al., Type 1 and type 2 diabetic patients display different patterns of cellular microparticles. Diabetes. 2002;51:2840-2845.

224. Casey RG, Joyce M, Roche-Nagle G, et al., Young male smokers have altered platelets and endothelium that precedes atherosclerosis. The Journal of surgical research. 2004;116:22

225. Bernal-Mizrachi L, Jy W, Jimenez JJ, et al., High levels of circulating endothelial microparticles in patients with acute coronary syndromes. American heart journal. 2003;145:962-970.

226. van der Zee PM, Biro E, Ko Y, et al., P-selectin- and cd63-exposing platelet microparticles reflect platelet activation in peripheral arterial disease and myocardial infarction. Clinical chemistry.2006;52:657-664.

227. Simak J, Gelderman MP. Cell membrane microparticles in blood and blood products: Potentially pathogenic agents and diagnostic markers. Transfusion medicine reviews. 2006;20:1-26.

228. Amabile N, Guerin AP, Leroyer A, et al., Circulating endothelial microparticles are associated with vascular dysfunction in patients with end-stage renal failure. Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 2005;16:3381-3388.

229. Geiser T, Buck F, Meyer BJ, et al. In vivo platelet activation is increased during sleep in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Respiration 2002; 69: 229-234.

230. Kim J, Bhattacharjee R, Kheirandish-Gozal L, et al. Circulating microparticles in children with sleep disordered breathing. Chest 2011; 140: 408-417.

231. Munoz-Hernandez R, Vallejo-Vaz AJ, Sanchez Armengol A, et al. Obstructive Sleep Apnoea Syndrome, Endothelial Function and Markers of Endothelialization. Changes after CPAP. PLoS ONE 2015, 10(3): e0122091.

232. Ayers L, Stoewhas AC, Ferry B, et al. Elevated levels of endothelial cell-derived microparticles following short-term withdrawal of continuous positive airway pressure in patients with obstructive sleep apnea: data from a randomized controlled trial. Respiration 2013; 85: 478-485.

233. Longo GM, Xiong W, Greiner TC, et al., Matrix metalloproteinases 2 and 9 work in concert to produce aortic aneurysms. J Clin Invest 2002;110:625e32

234. Lavie L, Lavie P. Molecular mechanisms of cardiovascular disease in OSAHS: the oxidative stress link. Eur Respir J 2009; 33: 1467-148

235. Yasmin, McEniery CM, Wallace S, et al., C-reactive protein is associated with arterial stiffness in apparently healthy individuals. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:969e74.

236. Mahmud A, Feely J. Arterial stiffness is related to systemic inflammation in essential hypertension. Hypertension 2005;46:1118e22.

237. Maki-Petaja KM, Hall FC, Booth AD, et al. Rheumatoid arthritis is associated with increased aortic pulse-wave velocity, which is reduced by anti-tumor necrosis factor-alpha therapy. Circulation 2006;114:1185e92.

238. Booth AD, Wallace S, McEniery CM, et al. Inflammation and arterial stiffness in systemic vasculitis: a model of vascular inflammation. Arthritis Rheum 2004;50:581e8.

239. Vlachopoulos C, Dima I, Aznaouridis K, Vasiliadou C, et al. Acute systemic inflammation increases arterial stiffness and decreases wave reflections in healthy individuals. Circulation 2005;112:2193e200

240. Dobrin PB, Rovick AA. Influence of vascular smooth muscle on contractile mechanics and elasticity of arteries. Am J Physiol 1969;217:1644e51.

241. Krafka J. Comparitive study of the histo-physics of the aorta. The America Journal of Physiology 1939;125:1e14.

242. Dobrin PB. Mechanical-Properties of Arteries. Physiol Rev 1978;58:397e460.

243. Gow BS. The influence of vascular smooth muscle on the viscolelastic properties of blood vessels. New York: Academic Press; 1972. p. 65-110.

244. Lantelme P, Mestre C, Lievre M, Gressard A, Milon H. Heart rate: an important confounder of pulse wave velocity assessment. Hypertension 2002;39:1083e7

245. Narkiewicz K, van de Borne PJ, Cooley RL, et al. Sympathetic activity in obese subjects with and without obstructive sleep apnea. Circulation. 1998;98:772-776.

246. Boutouyrie P, Tropeano A, Asmar R, et al. Aortic stiffness is an independent predictor of primary coronary events in hypertensive patients: a longitudinal study. Hypertension 2002;39(1):10e5.

247. Cobble M, Bale B. Carotid intima-media thickness: knowledge and application to everyday practice. Postgrad Med 2010;122:10e8.

248. Gunnarsson SI, Peppard PE, Korcarz CE, et al., Obstructive sleep apnea is associated with future subclinical carotid artery disease: thirteen-year follow-up from the Wisconsin sleep cohort. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014 0ct;34(10):2338-42.

249. Özdemir C, Conkbayir I, Kuru A, Firat H, Sokucu SN, Dalar L, et al., Correlation between the intima-media thickness and Framingham risk score in patients with sleep apnea syndrome. J Thorac Dis 2013;5:751e7.

250. Wattanakit K, Boland L, Punjabi NM, et al. Relation of sleep-disordered breathing to carotid plaque and intima-media thickness. Atherosclerosis 2008;197:125-31

251. Drager LF, Bortolotto LA, Krieger EM, et al., Additive Effects of Obstructive Sleep Apnea and Hypertension on Early Markers of Carotid Atherosclerosis. Hypertension. 2009; 53:64-69

252. Hollander M., A.E. Hak, P.J. Koudstaal, et al. Comparison between measures of atherosclerosis and risk of stroke. The Rotterdam Study. Stroke. 2003;34:2367.

253. Mitchell GF, Hwang SJ, Vasan RS, et al. Arterial stiffness and cardiovascular events: the Framingham heart study. Circulation 2010 Feb 2;121(4):505-11.

254. Nichols WW, O'Rourke MF: McDonald's blood flow in arteries; Theoretical, experimental and clinical principles. Fifth Edition. Oxford University Press, 2005, 624 P.

255. Ferreira I, Henry RM, Twisk JW.et al, Amsterdam Growth, Health Longitudinal Study. The metabolic syndrome, cardiopulmonary fitness, and subcutaneous trunk fat as independent determinants of arterial stiffness: the Amsterdam Growth and Health Longitudinal Study. /Arch Intern Med -2005;165:P. 875-882.

256. Vlachopoulos C, Aznaouridis K, Stefanadis C: Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with arterial stiffness: a systematic review and meta-analysis.// J Am Coll Cardiol-2010, 55: P. 1318-1327.

257. Чазова И.Е, Ощепкова Е.В, Жернакова Ю.В. Диагностика и лечение Артериальной гипертонии (Клинические рекомендации, 2013). Кардиологический вестник. №1, 2015 г. Том X. Стр. 3-30.

258. Drager LF, Bortolotto LA, Lorenzi MC, Figueiredo AC, Krieger EM, Lorenzi- Filho G. Early signs of atherosclerosis in obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:613-8

259. Drager LF, Bortolotto LA, Maki-Nunes C, Trombetta IC, Alves MJ, Fraga RF, et al. The incremental role of obstructive sleep apnoea on markers of atherosclerosis in patients with metabolic syndrome. Atherosclerosis 2010;208:490-5.

260. Nagahama H, Soejima M, Uenomachi H, et al. Pulse wave velocity as an indicator of atherosclerosis in obstructive sleep apnea syndrome patients. Intern Med 2004;43:184-8

261. Tomiyama H, Takata Y, Shiina K, et al. Concomitant existence and interaction of cardiovascular abnormalities in obstructive sleep apnea subjects with normal clinic blood pressure. Hypertens Res 2009;32:201-6.

262. Korcarz CE, Gepner AD, Peppard PE,et al., The effects of sleepdisordered breathing on arterial stiffness are modulated by age. Sleep 2010;33:1081-5.

263. Baguet JP, Nadra M, Barone-Rochette G, et al., Early cardiovascular abnormalities in newly diagnosed obstructive sleep apnea. Vasc Health Risk Manag 2009;5:1063-73

264. Phillips C; Hedner J; Berend N et al. Diurnal and obstructive sleep apnea influences on arterial stiffness and central blood pressure in men. SLEEP 2005; 28(5):604-9.

265. Weber T, Auer J, O'Rourke MF, et al. Arterial stiffness, wave reflections and risk of coronary artery disease. Circulation 2003;109:184-9.

266. Buchner NJ, Quack I, Stegbauer J, et al., Treatment of obstructive sleep apnea reduces arterial stiffness. Sleep and Breathing. March 2012, Vol 16, Issue 1, pp 123-133

267. Shirai K, Utino J, Saiki A et al. Evaluation of Blood Pressure Control using a New Arterial Stiffness Parameter, Cardio-ankle Vascular Index (CAVI). Curr Hypertens Rev 2013; 9: 66-75.

268. Nakamura K, Tomaru T, Yamamura S et al. Cardo-ankle vascular index is a candidate predictor of coronary atherosclerosis. Circ J 2008; 72: 598-604.

269. Kim T, Lee CS, Lee SD, et al., Impacts of comorbidities on the association between arterial stiffness and obstructive sleep apnea in the elderly. Respiration.2015;89(4):304-11.

270. Kumagai T, Kasai T, Kato M, et al., Establishment of the cardio-ankle vascular index in patients with obstructive sleep apnea.Chest. 2009 Sep;136(3):779-86.

271. Alberto EC, Tanigawa T, Maruyama K, et al., Relationships between nocturnal intermittent hypoxia, arterial stiffness and cardiovascular risk factors in a community-based population: the Toon health study. J Atheroscler Thromb. 2014;21(12):1290-7.

272. Li Y, Wang JG, Dolan E, et al. Ambulatory arterial stiffness index derived from 24hour ambulatory blood pressure monitoring. Hypertension 2006; 47: 359-64.

273. Leoncini G, Ratto E, Viazzi F, et al. Increased ambulatory arterial stiffness index is associated with target organ damage in primary hypertension. Hypertension 2006;48:397-403.

274. Dolan E, Thijs L, Li Y, et al. Ambulatory arterial stiffness index as a predictor of cardiovascular mortality in the Dublin Outcome Study. Hypertension, 2006; 47:P.365-370.

275. Kollias A, Stergiou GS, Dolan E, et al., Ambulatory arterial stiffness index: a systematic review and meta-analysis. Atherosclerosis. 2012 0ct;224(2):291-301.

276. Drager LF, Bortolotto LA, Figueiredo AC, et al., Effects of continuous positive airway pressure on early signs of atherosclerosis in obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Oct 1;176(7):706-12.

277. Mohammed Agha, Rehab Habib. Assessment of carotid artery wall in patients with OSA syndrome and the effect of CPAP on its thickness. ERJ September 1, 2014 vol. 44 no. Suppl 58 P2226

278. Hui DS, Shang Q, Ng S, et al., Long-term Effects of Nasal CPAP on Carotid Artery Intima Media Thickness in Obstructive Sleep Apnoea Syndrome. Chest. 2010;138(4):609A.

279. Sharma SK, Agrawal S, Damodaran D, et al., Effect Of Continuous Positive Airway Pressure On Metabolic Syndrome And Cardiovascular Markers In Patients With Obstructive Sleep Apnea In A North Indian Population. Am J Respir Crit Care Med: 183;2011:A1059

280. Vlachantoni IT, Dikaiakou E, Antonopoulos CN, et al., Effects of continuous positive airway pressure (CPAP) treatment for obstructive sleep apnea in arterial stiffness: A meta-analysis. Sleep Medicine Reviews 17 (2013) 19-28

281. Kasai T, Inoue K, Kumagai T, et al., Plasma pentraxin3 and arterial stiffness in men with obstructive sleep apnea. Am J Hypertens. 2011 Apr;24(4):401-7.

282. Kato M, Kumagai T, Naito R, et al., Change in cardio-ankle vascular index by long-term continuous positive airway pressure therapy for obstructive sleep apnea. J Cardiol. 2011 Jul;58(1):74-82.

283. Kitahara Y, Hattori N, Yokoyama A, et al., Effect of CPAP on brachial-ankle pulse wave velocity in patients with OSAHS: an open-labelled study. Respir Med 2006 Dec;100(12):2160-9.

284. Ahimastos AA, Aggarwal A, D'Orsa KM, et al. Effect of perindopril on large artery stiffness and aortic root diameter in patients with Marfan syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 2007;298:1539-47.

285. Asmar RG, London GM, O'Rourke ME, et al., Improvement in blood pressure, arterial stiffness and wave reflections with a very-low-dose perindopril/

indapamide combination in hypertensive patient: a comparison with atenolol. Hypertension 2001;38:922-6.

286. Mackenzie IS, McEniery CM, Dhakam Z, et al. Comparison of the effects of antihypertensive agents on central blood pressure and arterial stiffness in isolated systolic hypertension. Hypertension 2009;54:409-13.

287. Kollias A, Rarra V, Karpettas N, Roussias L, et al., Treatment-induced changes in ambulatory arterial stiffness index: one-year prospective study and meta-analysis of evidence. Hypertens Res. 2015 Sep;38(9):627-31

288. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M.; Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation. 113 2006:1213-1225.

289. Murray W. Johns. A New Method For Measuring Daytime Sleepiness: The Epworth Sleepiness Scale. Sleep, 1991, 14(6):540-545

290. Gillberg M, Kecklund G, Akerstedt T. KSS: Karolinska Sleepiness Scale. Relation between performance and subjective ratings of sleepiness during a night awake. Sleep 1994,17: 236-241. Перевод Даниленко К.В., 1996 г

291. McHorney CA, Ware JE, Lu JF, et al., The MOS 36 item short-form health survey (SF-36): III. Tests of data quality, scaling assumptions, and validity among diverse patient groups. Medical Care, 1994, 32, 40-66.

292. Личностная шкала проявлений тревоги (Дж.Тейлор, адаптация Т.А.Немчина) / Диагностика эмоционально-нравственного развития. Ред. и сост. И.Б.Дерманова. СПб., 2002. С.126-128.

293. William WK Zung. A Self-Rating Depression Scale. 12: Arch Gen Psychiatry 6370. 1965.

294. Прохоров О.А. Практикум по психологии состояний: Учебное пособие, СПб: Речь, 2004. С.121-122.

295. Dubois B., Slachevsky A., Litvan I., Pillon B. The FAB: a Frontal Assessment Battery at bedside. Neurology 2000; 11: 55: 1621-1626.

296. MoCA Version November 12, 2004 © Z. Nasreddine MD. Перевод: О.В. Посохина А.Ю. Смирнова

297. Руководство пользователя BPLab ПО v.4.0 2011

298. Моисеева Н.М., Пономарев Ю.А., Сергеева М.В. и соавт., Оценка ригидности магистральных артерий по данным бифункционального суточного мониторирования АД и ЭКГ прибором BPLab®. Артериальная гипертензия.- 2007.-№1.- Т.13.

299. Hideaki Shimazu. Method for and Evaluation of the Indirect Measurement of Arterial Stiffness Index. Jpn J Physiol 2005, 55 Suppl:S104.

300. Germano G., Angotti S., Muscolo M., et al. The (dP/dt)max derived from arterial pulse waveforms during 24hr blood pressure oscillometric recording. Blood Pressure Monitoring, 1998, v. 3, No 3, pp. 213-216.

301. Laurent S., Cockcroft J., Van Bortel L., et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications // Eur Heart J.- 2006.- Vol.27.-P. 2588-2605.

302. Андреевская М.В. Чихладзе Н.М. Саидова М.А. Возможности ультразвуковых методов оценки ригидности аорты и ее значимость при патологии сердца и сосудов. Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2009; №2: 91-100

303. Van Bortel LM, Laurent S, Boutouyrie P, et al., Expert consensus document on the measurement of aortic stiffness in daily practice using carotid-femoral pulse wave velocity. J Hypertens. 2012 Mar;30(3):445-8.

304. Tanaka H., Tanaka H, Munakata M, et al. Comparison between carotid-femoral and brachial-ankle pulse wave velocity as measures of arterial stiffness. J Hypertens -2009.27(10):P.2020-27

305. Takaki A, Ogawa H, Wakeyama T, et al. Cardio-ankle vascular index is superior to brachial-ankle pulse wave velocity as an index of arterial stiffness. Hypertens Res-2008;31(7): P.1347-55.

306. Балахонова Т.В. Ультразвуковое исследование артерий у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями: автореф. диссертации д-ра мед. наук.,М., 2002, 40 с.

307. Expressing the Modification of Diet in Renal Disease Study Equation for Estimating Glomerular Filtration Rate with Standardized Serum Creatinine Values. Clin. Chem, 2007 Apr;53(4):766-72.

308. ASE CONSENSUS STATEMENT Use of Carotid Ultrasound to Identify Subclinical Vascular Disease and Evaluate Cardiovascular Disease Risk: A Consensus Statement from the American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force Endorsed by the Society for Vascular Medicine. Journal of the American Society of Echocardiography February 2008. Volume 21 Number

309. Young T, Palta M, Dempsey J, et al, The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults. N Engl J Med 1993; 328: 1230-1235.

310. Bielicki P, Byskiniewicz K, Kumor M, et al., Obstructive sleep apnoea syndrome in younger and older age groups--differences and similarities. Pneumonol Alergol Pol. 2006;74(1):56-8.

311. Grundy S.M., Cleeman J.I., Daniels S.R., et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation,2005, 112, pp. 2735-2752

312. Cano-Pumarega I, Duran-Cantolla J, Aizpuru F, et al. Obstructive sleep apnea and systemic hypertension: longitudinal study in the general population: the Vitoria Sleep Cohort. Am J Respir Crit Care Med 2011;184: 1299-304.

313. Girardin JL, Zizi F, Clark LT, et al., Obstructive Sleep Apnea and Cardiovascular Disease: Role of the Metabolic Syndrome and Its Components. J Clin Sleep Med. 2008 Jun 15; 4(3): 261-272

314. Cao Z, Zhang P, He Z, et al., Obstructive sleep apnea combined dyslipidemia render additive effect on increasing atherosclerotic cardiovascular diseases prevalence. Lipids Health Dis. 2016; 15: 98.

315. Qian, Y. et al. Independent Association between Sleep Fragmentation and Dyslipidemia in Patients with Obstructive Sleep Apnea. Sci. Rep. 2016, 6, 26089;

316. Kaplan N.M. Morning surge in blood pressure. Circulation.2003.V.107.p.1347.

317. Seetho IW, Asher R, Parker RJ, et al., Effect of CPAP on arterial stiffness in severely obese patients with obstructive sleep apnoea. Sleep Breath. 2015 Dec;19(4):1155-65.

318. Seetho IW, Parker RJ, Craig S, et al., Obstructive sleep apnea is associated with increased arterial stiffness in severe obesity. Journal of Sleep Research, 2014,23:700-708.

319. Ohkubo T., Imai Y., Tsuj K., et al. Relation between nocturnal decline in blood pressure and mortality. The Ohasama study. Am. J. Hypertens. 10,1997, 1201-1207.

320. Ma L, Zhang J, Liu Y. Roles and Mechanisms of Obstructive Sleep Apnea-Hypopnea Syndrome and Chronic Intermittent Hypoxia in Atherosclerosis: Evidence and Prospective. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. Volume 2016, Article ID 8215082

321. Andaku DK, D'Almeida V, Carneiro G et al., Sleepiness, inflammation and oxidative stress markers in middle-aged males with obstructive sleep apnea without metabolic syndrome: a cross-sectional study .Respir Res. 2015; 16(1): 3.

322. Ifergane G, Ovanyan A, Toledano R, et al., Obstructive Sleep Apnea in Acute Stroke: A Role for Systemic Inflammation. Stroke. 2016 May;47(5):1207-12.

323. Yokoe T, Minoguchi K, Matsuo H, et al., Elevated levels of C-reactive protein and interleukin-6 in patients with obstructive sleep apnea syndrome are decreased by nasal continuous positive airway pressure. Circulation. 2003 Mar 4;107(8):1129-34.

324. Liu H, Liu J, Xiong S, et al., The change of interleukin-6 and tumor necrosis factor in patients with obstructive sleep apnea syndrome. J Tongji Med Univ. 2000;20(3):200-2.

325. Araujo Lda S, Fernandes JF, Klein MR, et al., Obstructive sleep apnea is independently associated with inflammation and insulin resistance, but not with blood pressure, plasma catecholamines, and endothelial function in obese subjects. Nutrition. 2015 Nov-Dec;31(11-12):1351-7.

326. Trushina ÉN, Mustafina OK, Soto SKh, et al., The cell immunity in patients with arterial hypertension and obesity.Vopr Pitan. 2012;81(6): 19-26.

327. O'Rourke RW, Kay T, Scholz MH, et al., Alterations in T-cell subset frequency in peripheral blood in obesity. Obes Surg. 2005 Nov-Dec;15(10):1463-8.

328. Ширшев С.В., Орлова Е.Г.Молекулярные механизмы регуляции лептином функциональной активности лимфомиелоидных клеток. Успехи современной биологии. 2006.-N 5.-С.481-495

329. Gaoatswe G, Kent BD, Corrigan MA, еt al., Invariant natural killer T cell deficiency and functional impairment in sleep apnea: links to cancer comorbidity. SLEEP 2015;38(10):1629-1634.

330. Domagala-Kulawik J, Osinska I, Piechuta А. et al., T, B, and NKT Cells in Systemic Inflammation in Obstructive Sleep Apnoea. Mediators of Inflammation. 2015;2015: ID 161579.

331. Krueger JM, Obal F, Fang J. Humoral regulation of physiological sleep: cytokines and GHRH. J Sleep Res1999;8: Suppl. 1 53-59.

332. Krueger JM, Majde JA. Humoral links between sleep and the immune system: research issues. Ann N Y Acad Sci 2003;992:9-20.

333. Kritikou I, Basta M, Vgontzas AN, et al., Sleep apnoea, sleepiness, inflammation and insulin resistance in middle-aged males and females. European Respiratory Journal 2014 43: 145-155;

334. Alberti, A., Sarchielli, P., Gallinella, E., et al., Plasma cytokine levels in patients with obstructive sleep apnea syndrome: a preliminary study. Journal of Sleep Research, 2003, 12: 305-311.

335. Kollias G, Sfikakis PP, TNF Pathophysiology. Molecular and Cellular Mechanisms. Curr Dir Autoimmun. Basel, Karger, 2010, vol 11, pp 145-156

336. Yu X, Yang Z, Yu M. Correlation of tumor necrosis factor alpha and interleukin 6 with hypertensive renal damage. Ren Fail. 2010 May;32(4):475-9.

337. Zhao S., Li Q., Liu L., et al., Simvastatin reduces interleukin-1beta secretion by peripheral blood mononuclear cells in patients with essential hypertension, Clinica Chimica Acta, 2004,vol. 344, no. 1-2, pp. 195-200.

338. Wu J, Stefaniak J, Hafner C, et al. Intermittent Hypoxia Causes Inflammation and Injury to Human Adult Cardiac Myocytes. Anesth Analg. 2016 Feb;122(2):373-80.

339. Namtvedt SK, Hisdal J, Randby A, et al., Impaired endothelial function in persons with obstructive sleep apnoea: impact of obesity. Heart. 2013 Jan;99(1):30-4.

340. Wang J, Yu W, Gao M, et al., Impact of Obstructive Sleep Apnea Syndrome on Endothelial Function, Arterial Stiffening, and Serum Inflammatory Markers: An Updated Meta -analysis and Metaregression of 18 Studies. J Am Heart Assoc. 2015;4:e002454;

341. Dhaun N, Moorhouse R, MacIntyre IM, et al., Diurnal Variation in Blood Pressure and Arterial Stiffness in Chronic Kidney Disease. The Role of Endothelin-1. Hypertension,2014 Aug;64(2):296-304

342. Bruno RM, Sudano I, Ghiadoni L, et al., Interactions Between Sympathetic Nervous System and Endogenous Endothelin in Patients With Essential Hypertension. Hypertension, 2011 Jan;57(1):79-84.

343. Mohsenin V, Urbano F. Circulating antiangiogenic proteins in obstructive sleep apnea and hypertension. Respir Med. 2011 May;105(5):801-7.

344. Diefenbach K, Kretschmer K., Bauer S, Endothelin-1 Gene Variant Lys198Asn and Plasma Endothelin Level in Obstructive Sleep Apnea. Cardiology 2009;112:62-68

345. Barceló A., de la Peña M., Ayllón O. et al., Increased Plasma Levels of Asymmetric Dimethylarginine and Soluble CD40 Ligand in Patients with Sleep Apnea. Respiration. Vol. 77, No. 1, 2009

346. Маркин А. В., Цеймах И. Я., Нагайцев В. М. . Оценка выраженности системного воспаления у пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна. Журнал «Медицина и образование в Сибири» № 6 - 2013 г.

347. Jafari В, Mohsenin V. Individual Variability In Endothelial-Dependent Vasodilation In Response To Obstructive Sleep Apnea And Hypoxia: Implications For Cardiovascular Risk Stratification. Am J Respir Crit Care Med 189;2014:A2141

348. Sawatari H, Chishaki A, Nishizaka M, et al,. Cumulative Hypoxemia During Sleep Predicts Vascular Endothelial Dysfunction in Patients With Sleep-Disordered Breathing. Am J Hypertens. 2016 Apr;29(4):458-63.

349. Chami HA, Keyes MJ, Vita JA, et al., Brachial Artery Diameter, Blood Flow and Flow-mediated Dilation in Sleep-Disordered Breathing. Vasc Med.2009 Nov;14(4):351-360.

350. Weiss JW, Liu Y, Li X, et al., Nitric oxide and obstructive sleep apnea. Respir Physiol Neurobiol. 2012 Nov 15;184(2):192-6.

351. Badran M, Golbidi S, Ayas N, et al., Nitric Oxide Bioavailability in Obstructive Sleep Apnea: Interplay of Asymmetric Dimethylarginine and Free Radicals. Sleep Disorders. Volume 2015 (2015), Article ID 387801, 10 pages

352. Basile DP, YoderMC. Circulating and tissue resident endothelial progenitor cells. J Cell Physiol 2014;229:10-16.

353. Yoder MC. Endothelial progenitor cell: A blood cell by many other names may serve similar functions. JMolMed(Berl)2013;91:285-295.

354. Moschetta M, Mishima Y, Sahin I, et al., Role of endothelial progenitor cells in cancer progression. Biochim Biophys Acta. 2014 Aug;1846(1):26-39.

355. Paschalaki E, Starke RD, Y HU, et al., Dysfunction of Endothelial Progenitor Cells from Smokers and Chronic Obstructive Pulmonary Disease Patients Due to Increased DNA Damage and Senescence. Stem Cells. 2013 Dec; 31(12): 2813-2826.

356. Peter P.T. Atherosclerosis the Underlying Disease. Family practice;2009,58(11):S19-25.

357. Werner N, Kosiol S, Schiegl T, et al. Circulating endothelial progenitor cells and cardiovascular outcomes. N Engl J Med2005; 353: 999-1007.

358. Zhu J, Wang X, Chen J, et al., Reduced number and activity of circulating endothelial progenitor cells from patients with hyperhomocysteinemia. Arch Med Res 2006;37:484-489.

359. Delva P, Degan M, Vallerio P, Endothelial progenitor cells in patients with essential hypertension. Journal of Hypertension, Jan 2007,Vol 25, Issue1,p127-132

360. Mandraffino G, Imbalzano T, Sardo MA, et al., Circulating progenitor cells in hypertensive patients with different degrees of cardiovascular involvement. Journal of Human Hypertension (2014) 28, 543-550

361. Mandraffino G, Sardo MA, Riggio S, et al., Circulating progenitor cells are increased in newly diagnosed untreated hypertensive patients with arterial stiffening but normal carotid intima-media thickness. Hypertension Research (2011) 34, 876-883;

362. Skrzypkowska M, Mysliwska J, Slomiñski B, et al., Quantitative and functional characteristics of endothelial progenitor cells in newly diagnosed hypertensive patients. J Hum Hypertens. 2015 May;29(5):324-30.

363. Martin K, Stanchina M, Kouttab N, et al., Circulating endothelial cells and endothelial progenitor cells in obstructive sleep apnea. Lung. 2008 May-Jun;186(3):145-50.

364. Lui MM, Tse HF, Mak JC, et al., Altered profile of circulating endothelial progenitor cells in obstructive sleep apnea. Sleep Breath. 2013; 17(3): 937-942.

365. Priou P, Gagnadoux F, Tesse A, et al. Endothelial dysfunction and circulating microparticles from patients with obstructive sleep apnea. Am J Pathol 2010;177,974-983.

366. Ayers L, Ferry B, Craig S, et al. Circulating cell-derived microparticles in patients with minimally symptomatic obstructive sleep apnoea. Eur Respir J 2009; 33: 574-580

367. Abd El-Hafez H, Elrakhawy MM, El-Baiomy AA, et al., Carotid Intima Media Thickness Is Independently Associated with Male Gender, Middle Age, and IGF-1 in Metabolically Healthy Obese Individuals. Obesity Volume,2014, Article ID545804, 7 pp.

368. Baoge Qu, Tao Qu. Causes of changes in carotid intima-media thickness: a literature review. Cardiovascular Ultrasound 2015, 13:46 doi:10.1186/s12947-015-0041-4

369. Karamanli, H., Kiyici, A., Arik, B., et al., Influence of obstructive sleep apnea on ischemia-modified albumin levels and carotid intima-media thickness. Journal of Investigative Medicine, 2016 ,64(5), 1035-1041.

370. Prejbisz A, Florczak E, Prçgowska-Chwala B, et al.,Relationship between obstructive sleep apnea and markers of cardiovascular alterations in never-treated hypertensive patients. Hypertens Res. 2014 Jun;37(6):573-9.

371. Hoeks A.P.G, Brands P.J, Willigers J.M, et al., Non-invasive measurement of mechanical properties of arteries in health and disease. Proc Inst Mech Eng.,1999,213:195-202.

372. Yu FH, Lin HJ, Ye XH, et al., Evaluation of carotid artery elasticity in patients with obstructive sleep apnea syndrome using quantitative arterial stiffness technique. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2012 Sep;35(9):691-4.

373. Chang-jun WU, Lu Zhang, Chun-mei Zhang et al., Evaluation of carotid artery elasticity in patients with hypertension using quantitative intima-media thickness and quantitative arterial stiffness technique . Chinese Journal of Ultrasonography; 20(5): 386389, 2011.

374. Оскола Е.В., Шубина А.Т., Заирова А.Р., и соавт., Эластические свойства сосудов, показатели функционального состояния почек и почечного кровотока у больных с ишемической болезнью сердца, гипертонической болезнью и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2014;(3):96-106

375. Cunha PG, Cotter J, Oliveira P, et al., Pulse wave velocity distribution in a cohort study: from arterial stiffness to early vascular aging. J Hypertens. 2015 Jul;33(7):1438-45.

376. Kozakova M, Morizzo C, Guarino D, et al., The impact of age and risk factors on carotid and carotid-femoral pulse wave velocity. J Hypertens. 2015 Jul;33(7):1446-51.

377. AlGhatrif M, Strait JB, Morrell C, et al. Longitudinal trajectories of arterial stiffness and the role of blood pressure: the Baltimore longitudinal study of aging. Hypertension. 2013;62(5):10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01445.

378. Antza C, Papakatsika S, Dimopoulos C, et al.,. C.01: Arterial stiffness in isolated office systolic hypertension. J Hypertens. 2015 Jun;33 Suppl 1:e96.

379. Koren D, Chirinos JA, Katz LEL, et al., Interrelationships between obesity, obstructive sleep apnea syndrome and cardiovascular risk in obese adolescents. International Journal of Obesity 2015, Jul;39(7):1086-93.

380. Corden B, Keenan NG, de Marvao AS, et al., Body Fat Is Associated With Reduced Aortic Stiffness Until Middle Age. Hypertension. 2013;61:1322-1327.

381. Hirofumi T et al. Influences of age and gender on results of noninvasive brachial-ankle pulse wave velocity measurement—a survey of 12 517 subjects. Atherosclerosis , Volume 166 , Issue 2 , 303 - 309

382. Romsaiyut S, Chotnaiyawattrakul W, Boonyasirinant T. Relationship between Cardio-Ankle Vascular Index (CAVI) and Obstructive Sleep Apnea (OSA). J Med Assoc Thai. 2015 Feb;98(2):156-62.

383. Laurent S, Briet M, Boutouyrie P. Large/small artery cross talk and recent morbidity-mortality trials in hypertension. Hypertension 2009; 54:388- 392.

384. O'Rourke MF., Hashimoto J. Mechanical Factors in Arterial Aging A Clinical Perspective. J Am Coll Cardiol 2007;50:1-13

385. Laurent S, Boutouyrie P, Lacolley P. Structural and Genetic Bases of Arterial Stiffness. Hypertension 2005;45(6):1050-5.

386. Willum- Hansen T, Staessen JA, Torp-Pedersen C, et al. Prognostic value of aortic pulse wave velocity as index of arterial stiffness in the general population. Circulation. 2006;113:664-670.

387. Mitchell GF, Parise H, Benjamin EJ, et al. Changes in arterial stiffness and wave reflection with advancing age in healthy men and women: the Framingham Heart Study. Hypertension. 2004;43(6):1239-1245.

388. Zebekakis PE, Nawrot T, Thijs L, et al. Obesity is associated with increased arterial stiffness from adolescence until old age. J Hypertens. 2005;23(10):1839-1846.

389. Coy TV, Dimsdale JE, Ancoli-Israel S, et al., Sleep apnoea and sympathetic nervous system activity: a review, Journal of Sleep Research, vol. 5, no. 1, pp. 42-50, 1996.

390. Narkiewicz K, Montano N, Cogliati C, et al., Altered cardiovascular variability in obstructive sleep apnea, Circulation, vol. 98, no. 11, pp. 1071-1077, 1998.

391. Mancia G, Grassi G, Giannattasio C, Seravalle G. Sympathetic activation in the pathogenesis of hypertension and progression of organ damage. Hypertension 1999; 34: 724-8

392. Palatini P, Julius S. The role of cardiac autonomic function in hypertension and cardiovascular disease. Curr Hypertens Rep 2009; 11: 199-205

393. Mancia G. Short-term and long-term blood pressure variability. Special Issues in Hypertension. Milan: Springer, 2012: p. 91-102.

394. Barretto AC, Santos AC, Munhoz R et al. Increased muscle sympathetic nerve activity predicts mortality in heart failure patients. Int J Cardiol 2009; 135: 302-7.

395. Penne EL, Neumann J, Klein IH et al. Sympathetic hyperactivity and clinical outcome in chronic kidney disease during standard treatment. J Nephrol 2009; 22: 208-15.

396. Andreas S, Haarmann H, Klarner S et al. Increased sympathetic nerve activity in COPD is associated with morbidity and mortality. Lung 2014; 192: 235-41.