Исследование противогрибковой активности, токсичности и фармакокинетики новых производных карбазола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Еремина, Наталья Вахитовна

  • Еремина, Наталья Вахитовна
  • кандидат науккандидат наук
  • 2017, Москва
  • Специальность ВАК РФ14.03.06
  • Количество страниц 137
Еремина, Наталья Вахитовна. Исследование противогрибковой активности, токсичности и фармакокинетики новых производных карбазола: дис. кандидат наук: 14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология. Москва. 2017. 137 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Еремина, Наталья Вахитовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология грибковых заболеваний

1.2. Основные успехи и проблемы противогрибковой фармакотерапии

1.3. Основные фармакологические мишени действия противогрибковых лекарственных соединений

1.4. Практика создания новых противогрибковых лекарственных средств

1.5. Фармакологические эффекты карбазольных соединений

1.6. Соединения ряда ксеномицинов

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы

2.1.1 Исследуемые соединения и готовые лекарственные формы

2.1.2 Использованные штаммы

2.1.3 Клеточные культуры

2.1.4 Общая характеристика экспериментальных животных

2.1.5 Реактивы

2.2 Исследования специфической фармакологической активности

2.2.1 Скрининговое исследование противогрибковой активности in vitro

2.2.2 Исследование противогрибковой активности соединений in vivo

2.2.2.1Исследование активности CBL0100 на модели трихофитии морских свинок

2.2.2.2Исследование активности PLX01107 на модели аспергиллёза лёгких у мышей

2.3 Генотоксикологические исследования

2.3.1 Предварительная оценка цитотоксичности соединений

2.3.2 Тест на индукцию генных мутаций in vitro (тест Эймса)

2.3.3 Оценка кластогенной активности в тесте по учёту хромосомных аберраций

2.3.3.1 В культуре клеток крови человека

2.3.3.2 В клетках костного мозга мышей in vivo

2.3.4 Оценка кластогенной активности методом учёта микроядер с цитокинетическим блоком в культуре клеток крови человека

2.3.5 Оценка ДНК-повреждающей активности методом ДНК-комет

2.3.5.1 В культуре клеток крови человека

2.3.5.2 В органах и тканях мышей

2.4 Исследования острой токсичности

2.5 Исследование фармакокинетики и биораспределения CBL0100

2.5.1 Нанесение препаратов, отбор крови, органов и тканей

2.5.2 Приготовление растворов CBL0100 для построения калибровочных кривых

2.5.3 Приготовление гомогенатов органов и тканей

2.5.4 Приготовление образцов

2.5.5 Определение связывания CBL0100 с клеточными компонентами крови

2.5.6 Хроматографический анализ

2.5.7 Фармакокинетические параметры

2.6 Статистическая обработка результатов исследований

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Скрининговые иследования in vitro

3.1.1 Специфическая фармакологическая активность соединений CBLO-группы in vitro

3.1.2 Оценка мутагенной активности соединений в тесте Эймса

3.1.2.1 Ксеномицины CBL0159, CBL0100 и CBL0253

3.1.2.2 Ксеномицины PLX01107 и PLX01008

3.2 Исследования цитотоксического и генотоксического потенциала соединений в эукариотических тестах

3.2.1 Соединение CBL0100

3.2.1.1 Оценка ДНК-повреждающей активности CBL0100 в культуре клеток крови человека

3.2.1.2 Оценка кластогенной активности CBL0100 методом учёта хромосомных аберраций в культуре клеток крови человека

3.2.1.3 Оценка ДНК-повреждающей активности CBL0100 методом ДНК-комет в органах и тканях мышей in vivo

3.2.1.4 Оценка кластогенной активности CBL0100 методом учёта хромосомных аберраций в клетках костного мозга мышей in vivo

3.2.2 Соединения PLX01008 и PLX01107

3.2.2.1 Оценка кластогенной активности PLX01008 и PLX01107 методом учёта микроядер с цитокинетическим блоком в культуре клеток крови человека

3.2.2.2 Оценка цитогенетической активности PLX01008 и PLX01107 в тесте по учёту хромосомных аберраций в клетках костного мозга мышей in vivo

3.3 Исследования острой токсичности

3.3.1 Ксеномицин CBL0100

3.3.2 Ксеномицин PLX01107

3.4 Специфическая фармакологическая активность

3.4.1 Исследование активности CBL0100 в отношении T. mentagrophytes in vitro

3.4.2 Исследование активности CBL0100 на модели трихофитии морских свинок

3.4.3 Исследование активности PLX01107 на модели аспергиллёза лёгких у мышей

3.5 Исследование фармакокинетики и биораспределения CBL0100 в плазме крови и органах и тканях морских свинок

3.5.1 Исследование связывания с клеточными компонентами крови

3.5.2 Исследование фармакокинетики CBL0100 в плазме крови

3.5.3 Исследование биораспределения CBL0100 в органах и тканях

4. ОБСУЖДЕНИЕ

5. ВЫВОДЫ

6. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

8. БЛАГОДАРНОСТИ

9. ПРИЛОЖЕНИЯ

A. Структурные формулы ксеномицинов CBL0- и PLX0-серий

B. Основные свойства соединений CBL0100, PLX01107 и PLX01008

C. Масс-спектр калибровочного образца CBL0100 4,9 нг/мл (ПКО) в плазме крови морской свинки

D. Методики приготовления растворов 5 мг/мл PLX01008 и 7,5 мг/мл PLX01107

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

X Среднее значение величины

_D Параметр нормирован на дозу

5-ФЦ 5-фторцитозин

7,12-ДМБА 7,12 -диметилбензо [а] антрацен

в/б В нутрибрюшинно

в/в Внутривенно

в/м В нутримышечно

ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография

ГЛФ Готовая лекарственная форма

ДМСО Диметилсульфоксид

ИГП Интенсивность грибкового поражения

ИКПИ Интенсивность клинических признаков инфекции

КОЕ Колониеобразующие единицы

ЛД50 Среднелетальная доза

ЛФ Лекарственная форма

МА Метаболическая активация

МИК Минимальная фунгистатическая концентрация

МЛФ Мягкая лекарственная форма

МС Масс-спектрометрия

МФК Минимальная фунгицидная концентрация

н/к Накожно

НК Негативный контроль

ОП Очаг поражения

п/к Подкожно

п/о Перорально

ПК Положительный контроль

ПКО Предел количественного определения

ПЭГ-основа Полиэтиленгликолевая основа

ФСБ Фосфатно-солевой буфер

ЦФА Циклофосфамид

ЭМ-основа Эмульсионная основа

AaRS Аминоацил-тРНК синтетаза (КФ шифр 6.1.1.26)

ACN Ацетонитрил

ADME Всасывание, распределение, метаболизм и выведение (Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion)

AUC0-M Площадь под фармакокинетической кривой, экстраполированная до бесконечности

AUC0-t Площадь под фармакокинетической кривой, рассчитанная от момента введения соединения до времени t

Co Концентрация соединения, экстраполированная до нулевой начальной точки

Cl Клиренс

C ^max Максимальная концентрация соединения в плазме крови (ткани)

DTM Питательная среда для культивирования дерматофитов (Dermatophyte Test Medium)

DW Дистиллированная вода

EF-2 Фактор элонгации 2 (elongation factor)

ESI Ионизация электроспреем (electrospray ionization)

FACT Хроматин-реструктурирующий белковый комплекс (Facilitates Chromatin Transcription Complex)

GPI-белки Гликозилфосфатидилинозитол ^Р1)-модифицированные белки

HPfiCD Гидроксипропил бетациклодекстрин

Hsp Белок теплового шока (heat-shock proteins)

HTS Высокопроизводительный скрининг (High Throughput Screening)

IS Внутренний стандарт (internal standard)

k el Константа скорости элиминации (параметр, характеризующий скорость выведения вещества из плазмы крови (ткани))

kod Коэффициент оптической плотности галактоманнана

MRM Мониторинг множественных реакций (режим работы масс-спектрометра, multiple reaction monitoring)

MRTo_„ Среднее время удерживания соединения в организме, экстраполированное до бесконечности

sMTD / rMTD Максимальная переносимая доза при однократном или многократном введении

n Размер выборки

NBW Нормализованная масса тела (normal body weight)

NMT N-миристоилтрансфераза (КФ шифр 2.3.1.23)

OD Оптическая плотность

P Уровень значимости

SAP Секретируемые аспарагиновые протеиназы (КФ шифр 3.4.23)

SAR Зависимость активности фармакологического соединения от структуры (Structure-activity relationship)

SD Стандартное отклонение

Tl/2 Период полувыведения (период, за который выводится половина введенной дозы соединения)

TE буфер 10 Трис-Cl pH 7.5, 1 mM ЭДТА

T max Время достижения максимальной концентрации соединения в плазме крови (ткани)

TOR Мишень рапамицина (target of rapamycin)

Vss Равновесный объём распределения

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Фармакология, клиническая фармакология», 14.03.06 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование противогрибковой активности, токсичности и фармакокинетики новых производных карбазола»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Согласно статистическим данным Всемирной организации здравоохранения, грибковые заболевания диагностируются в течение жизни у 2070 % населения. В последние десятилетия отмечается значительный рост как поверхностных, так и тяжёлых инвазивных грибковых заболеваний, характеризующихся высокой летальностью, достигающей 90 % [8, 41].

Спектр лекарств, используемых для терапии грибковых заболеваний, весьма невелик и ограничен полиеновыми антибиотиками, производными имидазола, триазола, аллиламинами, эхинокандинами и рядом других. Несмотря на определенные достижения, достигнутые в фармакотерапии микозов, в частности, появление новых лекарственных форм Амфотерицина В и ряда препаратов нового поколения, позволившее улучшить клинические исходы ряда грибковых заболеваний, данные антимикотики обладают рядом существенных недостатков в силу своей недостаточной эффективности и узкого спектра активности, неоптимальной вариабельной фармакокинетики и специфической токсичности, в частности, нефро- и гепатотоксичности, при долгосрочном применении [98, 130]. Помимо этого, развитие резистентности грибов-патогенов к существующим антимикотикам обусловливает необходимость исследования ранее неизвестных мишеней и разработки новых классов противогрибковых лекарственных средств с новыми уникальными механизмами направленного селективного действия [ 169].

Таким образом, поиск и всестороннее исследование фармакологических, токсикологических и фармакокинетических свойств новых оригинальных соединений, обладающих активностью в отношении широкого спектра возбудителей инфекционных заболеваний, приемлемым профилем безопасности, благоприятными фармакокинетическими характеристиками и оптимальной биодоступностью, являются актуальными.

Степень разработанности темы диссертационного исследования.

Фармакологические механизмы действия существующих антимикотиков заключаются в ингибировании биосинтеза компонентов клеточной стенки (В-1,3-глюкана, В-1,6-глюкана, хитина и маннопротеинов) и мембраны гриба (эргостерина, сфинголипидов). На различных этапах разработки находятся также соединения, действующие в отношении внутриклеточных мишеней, модулирующих синтез ДНК и белков (N-миристоилтрансфераза, аминоацил-тРНК синтетаза, компонент комплекса FACT и др.), и мишеней сигнальной трансдукции (кальциневрин, Hsp90 и др.) [183].

Хроматин-реструктурирующий белковый комплекс FACT (Facilitates Chromatin Transcription Complex) участвует в активации транскрипции и репликации хроматина, регулирует транскрипцию генов, контролирующих клеточный рост, и поддерживает

стабильность генома у эукариот. Ранее было показано, что специфичные N-концевые аминокислотные последовательности компонентов SPT16 и Pob3 комплекса FACT различных грибков не имеют гомологии ни с одним белком человека и могут быть использованы в качестве мишени для создания нового класса антимикотиков [5, 198]. Ингибирование функции FACT было выявлено у ряда оригинальных замещённых карбазолов (ксеномицины групп CBL0- и PLX0-), синтезированных в ходе оптимизации ядра молекулы CBL0100 и его заместителей [127], что обусловливало их перспективность для фармакологической разработки противогрибкового средства на их основе [116].

Цель исследования. В экспериментах in vitro и in vivo оценить противогрибковую активность, токсичность и фармакокинетику оригинальных производных карбазола.

Задачи исследования. Для достижения указанной цели были поставлены следующие

задачи:

1) Оценить противогрибковую активность оригинальных карбазолов в скрининговых и развёрнутых исследованиях in vitro и/или in vivo в отношении микокультур Trichophyton mentagrophytes, Aspergillus fumigatus, Microsporum canis, Trichophyton rubrum, Trichophyton tonsurans.

2) Выявить способность фармакологически активных карбазолов к индукции генных мутаций в тесте Эймса.

3) Оценить цитотоксический и генотоксический потенциал соединения CBL0100 в широком диапазоне доз и концентраций в тестах по учёту хромосомных аберраций in vitro и in vivo, а также тестах на индукцию ДНК-повреждений in vitro и in vivo (методом ДНК-комет).

4) Оценить способность инъекционных форм PLX01107 и PLX01008 индуцировать хромосомные повреждения в тесте по учёту микроядер с цитокинетическим блоком в клетках периферической крови человека in vitro и тесте по учёту хромосомных аберраций в клетках костного мозга мышей in vivo.

5) Определить среднелетальные дозы соединений CBL0100 и PLX01107 в виде субстанции или готовых лекарственных форм при разных путях введения.

6) Оценить параметры фармакокинетики и профиль биораспределения CBL0100 в виде двух ГЛФ различного состава после однократного накожного применения.

Научная новизна. Впервые показана противогрибковая активность карбазольного соединения CBL0100 в широком диапазоне концентраций in vitro в отношении T. mentagrophytes, M. canis, T. rubrum, T. tonsurans, которая подтверждена in vivo при его использовании в составе двух мягких лекарственных форм для накожного применения на экспериментальной модели трихофитии морских свинок.

В экспериментах на прокариотических и эукариотических организмах установлены генотоксические эффекты карбазольных производных и показано, что их проявление зависит не только от дозы и структуры исследованного соединения, но также различно в разных тест-системах.

Установлено, что по показателям острой токсичности фармакологически активные производные карбазола относятся к умеренно токсичным веществам.

На экспериментальной модели инвазивного аспергиллёза лёгких у мышей не были подтверждены протигрибковые эффекты PLX01107, ранее установленные в независимых исследованиях in vitro.

Впервые определены параметры фармакокинетики и биораспределения нового замещённого карбазола CBL0100 при соответствующем планируемому клиническому пути введения. Показано, что при нанесении на кожу морским свинкам в составе мягких лекарственных форм карбазольное соединение способно проникать в системный кровоток. В модельных экспериментах in vitro показано, что соединение CBL0100 связывается с форменными элементами крови.

Научно-практическая значимость работы. Фармако-токсикологические характеристики, установленные в ходе комплексных исследований 13 оригинальных производных карбазола, найдут использование при дальнейшем поиске фармакологически активных соединений в ряду производных карбазола и разработке на их основе лекарственных препаратов. Выявленная генотоксическая активность и высокая цитотоксичность карбазольных соединений, определяют интерес фармакологического исследования использованных замещенных карбазолов как потенциальных противоопухолевых средств. В целях дальнейшего развития фармакологии карбазолов принципиально отметить способность производного карбазола к трансдермальному проникновению в системный кровоток и связыванию с клеточными компонентами крови.

Методология и методы исследования. В работе использованы современные валидированные методы оценки противогрибковой активности фармакологических соединений, учёта генотоксических поражений, определения параметров острой токсичности, а также аналитические методики анализа содержания соединений в биоматериалах в рамках фармакокинетического исследования. Дизайн экспериментов позволял оценить дозовую зависимость эффекта и включал использование контрольных групп и маркеров релевантности животных моделей. Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью программного обеспечения (Statistica for Windows, Microsoft Excel, Phoenix WinNonlin) и соответствующих для каждого эксперимента тестов (Стьюдента, Фишера и др.). Исследование

соответствует пунктам 1, 4 и 5 паспорта специальности «фармакология, клиническая фармакология», шифр 14.03.06.

Положения, выносимые на защиту:

1) Соединение CBL0100 в концентрациях 3,14 - 25 мкг/мл in vitro проявляет противогрибковую активность в отношении патогенных микокультур Microsporum canis, Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton tonsurans, а также in vivo на модели трихофитии морских свинок при использовании в составе мягких накожных лекарственных форм, содержащих 0,02 % соединения.

2) Производные карбазола гетерогенны по проявлению генотоксической активности. Среди трех отобранных фармакологически активных соединений CBL0100 не проявляет мутагенной активности, PLX01008 проявляет мутагенную активность в про- и эукариотических тест-системах, а соединение PLX01107 мутагенно только в эукариотических тестах.

3) Фармакологически активное производное карбазола PLX01107 относится к 3 классу токсичности. При накожной аппликации самцам и самкам мышей четырех мягких лекарственных форм CBL0100, различающихся по составу и содержанию активного вещества (0,2 и 1 % масс.), их среднелетальные дозы составили 8 ^ 14,5 мл/кг.

4) При нанесении на кожу морским свинкам в составе мягких лекарственных форм CBL0100 проникает в системный кровоток и частично депонируется в селезёнке. Отклонения от линейной фармакокинетической зависимости коррелируют со связыванием соединения с форменными элементами крови in vitro.

Степень достоверности. Степень достоверности определяется соответствием дизайнов исследований действующим методическим рекомендациям [58], в частности, выбором верифицированных in vivo и in vitro токсикологических и фармакологических моделей, рандомизацией и использованием достаточного количества лабораторных животных, формированием групп позитивных и негативных контролей в каждом эксперименте, валидированными аналитическими методиками, корректными методами статистической обработки полученных данных.

Апробация результатов. Результаты диссертационной работы были доложены и обсуждены на Первой Всероссийской научной конференции «Токсикология и радиобиология XXI века» (Санкт-Петербург, 17-19 мая 2017 г.), 18-й Международной научно-практической конференции «Тенденции и инновации современной науки» (Краснодар, 27 октября 2016 г.), «24th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases» (Барселона, 10-13 мая 2014 г.), на заседании межлабораторной конференции ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В.Закусова».

Личный вклад автора. Автором теоретически проработана проблема разработки новых антимикотических средств, разработан дизайн исследований, поставлены цель и задачи работы, освоены и использованы методы оценки специфической фармакологической и токсической активности, а также фармакокинетики, обобщены, статистически обработаны и научно интерпретированы полученные экспериментальные результаты, внесен определяющий вклад в подготовку научных публикаций и научных докладов.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 статей, в том числе 5 - в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ и 1 - в зарубежном журнале, входящем в базу Scopus, а также 3 тезисов докладов в материалах российских и международной конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 137 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов экспериментов, их обсуждения, выводов, списка литературы и приложений. Иллюстрирована 31 таблицей и 23 рисунками. Библиографический указатель включает 77 отечественных и 156 иностранных источников.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология грибковых заболеваний

Заболевания, обусловленные микроскопическими грибами, микозы, являются актуальной медицинской проблемой. Рост заболеваемости микозами обусловлен многими факторами, среди которых отмечают увеличение продолжительности жизни населения в странах с развитой экономикой, широкое внедрение новых антибактериальных и иммуносупрессивных препаратов и подходов к лечению аутоиммунных и онкологических заболеваний. В развивающихся странах распространению и росту заболеваемости микозами способствуют также низкий уровень жизни, отсутствие современных методов диагностики и лечения, национальные традиции и особенности стиля жизни [12, 46]. Распространённость микозов прогрессивно растёт в связи с увеличением количества иммунокомпрометированных больных, расширением терапии иммуносупрессорами и распространением ВИЧ-инфекции [94, 183].

Грибковые инфекции классифицируют на две большие группы. К первой относятся поверхностные микозы кожи и её структур и слизистых оболочек, ко второй - инвазивные системные микозы, поражающие внутренние органы [61].

Поверхностные микозы - наиболее распространённые грибковые инфекции, для которых характерно длительное рецидивирующее течение. Грибковыми инфекциями кожи и ногтей страдает примерно 25 % населения, что составляет около 1,7 млрд. человек в мире, при этом количество случаев заболевания постоянно увеличивается [1, 94]. Согласно опубликованным данным, общее количество больных тяжёлыми или рецидивирующими микотическими заболеваниями в Российской Федерации в 2011 г. составляло 2,7 млн. человек, при этом большинство из них (около 2,2 миллионов человек) страдают поверхностными микозами (рецидивирующий кандидозный вульвовагинит, рецидивирующий кандидоз полости рта и пищевода, микроспория и трихофития волосистой части головы) [41]. Неблагополучная эпидемиологическая ситуация по дерматомикозам также дополняется высокой заболеваемостью среди детского населения [35].

Ежегодно примерно у 300 млн. людей по всему миру регистрируются cерьезные инвазивные микотические инфекции, для которых характерна тяжесть клинических проявлений, а также связанная с ними инвалидность и высокая летальность, которая может превышать 50 %, что соответствует как минимум 1,35 млн. cмертей [119]. Таким образом, глобальная ежегодная летальность от инвазивных микозов сопоставима с таковой от туберкулеза или малярии [94].

В России различные инвазивные микозы (инвазивный кандидоз, инвазивный и хронический аспергиллёз, криптококковый менингит, мукормикоз, пневмоцистная пневмония) зарегистрированы у 76 тыс. больных на 2014 год. Общее количество больных аллергическим бронхолегочным аспергиллёзом и тяжёлой бронхиальной астмой с микогенной сенсибилизацией составляет 406 тыс. человек [41].

Популяция пациентов, страдающих инвазивными микозами, достаточно гетерогенна, однако, для всех характерно наличие иммунокомпрометированного статуса [64]. Развитие новых медицинских технологий, включая трансплантацию органов и гемопоэтических стволовых клеток на фоне применения системных глюкокортикоидов, применение цитостатической химиотерапии, таргетной терапии, в частности, моноклональных антител, и новых поколений иммуносупрессивных препаратов, таких как ингибиторы фактора некроза опухоли альфа, а также совершенствование методов диагностики привели к увеличению количества пациентов с ослабленной иммунной системой и высоким риском развития инвазивных микозов, основными возбудителями которых являются грибы рода Candida, Aspergillus и Cryptococcus [39, 94, 162, 186].

Помимо пациентов онкологических и трансплантационных отделений, высокий риск заболеваний инвазивными микозами отмечают у пациентов отделений интенсивной терапии после хирургических и других лечебных инвазивных медицинских процедур, длительной антибактериальной терапии широкого спектра действия [36, 161].

У ВИЧ-инфицированных пациентов из оппортунистических инфекций микозы являются частыми и нередко первыми клиническими маркерами прогрессирования иммунодефицита: встречаемость микотических инфекций у ВИЧ-инфицированных лиц колеблется от 23,8 % до 90,1 %. На ранних стадиях основного заболевания отмечают поверхностное поражение грибами кожи и слизистых оболочек, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции - инвазивные поражения [2, 43].

Инвазивный аспергиллёз является одним из распространённых системных инфекционных осложнений у иммунокомпрометированных пациентов, отличающееся тяжёлым течением и крайне высокой летальностью (до 90 %), развитие которого приводит к нарушению лечения фонового заболевания [206]. Наиболее часто это заболевание возникает у онкогематологических больных, реципиентов трансплантатов органов и тканей [41, 143], госпитальных больных гриппом [82] и иных пациентов, получающих системные глюкокортикоиды и иммуносупрессоры [150]. Достаточно часто хронический легочный аспергиллёз возникает после перенесенного туберкулеза лёгких [105]. Отдельно стоит отметить, что в группу высокого риска возникновения внутрибольничной микотической инфекции включают детей с различными гематологическими патологиями [38], а также

новорожденных [52]. Беременные женщины также могут быть более восприимчивы к развитию некоторых грибковых инфекций [103]. Стоит отметить, что Aspergillus spp. способны проникать в сосуды, что приводит к частой (15-40 %) гематогенной диссеминации с поражением различных органов, в частности в 3-20 % головного мозга [23].

Инвазивные микозы могут быть проблемны как с диагностической, так и с терапевтической точек зрения. Несмотря на наличие современных методов диагностики -компьютерная томография, определение галактоманнана бронхоальвеолярной лаважной жидкости и в сыворотке крови, микроскопия и посев респираторных субстратов - достаточно часто диагноз устанавливают поздно, иногда посмертно [8].

Таким образом, грибковые инфекции представляют собой серьёзную медицинскую эпидемиологическую проблему, обусловленную, в частности, ростом количества иммунокомпрометированных пациентов [144].

1.2. Основные успехи и проблемы противогрибковой фармакотерапии Арсенал средств противогрибковой терапии крайне ограничен, что особенно примечательно в сравнении с количеством средств для лечения бактериальных и вирусных инфекций [26, 132, 183]. Для лечения глубоких системных микозов применяются амфотерицин В, 5-фторцитозин (часто как ко-терапия), азолы (флуконазол, итраконазол, вориконазол) и эхинокандины (каспофунгин, микафунгин) [37]. Препаратами для терапии ограниченных микозов кожи, ногтей и волосяного покрова являются антимикотики широкого спектра действия, используемые для наружного применения - азолы (изоконазол, миконазол, бифоназол и др.) и аллиламины (тербинафин) [12].

Таким образом, в настоящее время доступны антимикотики шести основных химических групп: полиены, азолы, эхинокандины, фторпиримидины, аллиламины и гризаны, из которых только три первых используются в терапии инвазивных микозов (таблица 1) [40, 157, 169]. Стоит отметить, что азолы и полиены были внедрены в медицинскую практику до 1980-х годов, а для открытия и внедрения в практику нового класса противогрибковых препаратов, эхинокандинов, потребовалось почти 30 лет [95, 194]. По избирательности действия антимикотики условно делят на препараты, действующие на специфическую для грибов мишень (например, препараты - ингибиторы синтеза глюкана и хитина), и препараты, действующие на мишень, общую для эукариот (например, препараты, нарушающие синтез нуклеиновых кислот).

Группа Первое Примеры Структурные формулы Механизм действия / Побочные эффекты /

антимикотиков упоминание / препаратов мишень нежелательные

Начало клинического применения* явления

Полиены 1953 / 1960-е * Амфотерицин В Натамицин Нистатин Амфотерицин В Необратимое связывание со стеринами мембраны гриба (фунгицидный) Нефротоксичность, гепатотоксичность, анемия, нейропатии, острые анафилактические и постинфузионные реакции

Азолы 1977 / 1980-е Вориконазол Изоконазол Итраконазол *Кетоконазол Клотримазол Миконазол Позаконазол Флуконазол Флуконазол Итраконазол Вориконазол Подавление синтеза эргостерина (фунгистатический) Гепатотоксичность, гипокортицизм, удлинение интервала QT, высокий риск вторичной и кросс-резистентности, индивидуальные токсические эффекты

Фторпиримидины 1957 / 1960-е *Флуцитозин Флуцитоцин Нарушение синтеза нуклеиновых кислот Нефротоксичность, гепатотоксичность, нейротоксичность, гематотоксичность, диспепсические расстройства

Группа

антимикотиков

Первое упоминание / Начало клинического применения*

Примеры препаратов

Структурные формулы

Механизм действия / мишень

Побочные эффекты /

нежелательные

явления

Эхинокандины

1974 / 2001

Анидулафунгин

*Каспофунгин

Микафунгин

Нарушение синтеза 1,3-В-Б-глюкана

Постинфузионные реакции,

гепатотоксичность

Каспофунгин Анидулафунгин

Аллиламины

1984 / конец 1980-х

Тербинафин (накожно)

Подавление синтеза эргостерина

Диспепсические явления, аллергии, гепатотоксичность

Тербинафин

Гризаны

1939 / 1958

*Гризеофульвин

Гризеофульвин

Нарушение митоза на стадии метафазы за счет

взаимодействия с димерами тубулина микротрубочек веретена деления

Гепатотоксичность,

нефротоксичность,

фотосенсибилизация,

нейротоксичность,

диспепсические

расстройства

первые препараты в своей группе

Полиены

Антимикотики класса полиенов (макролидные антибиотики), среди которых препарат -стандарт лечения ряда системных микозов Амфотерицин В, продуцируемый Streptomyces nodosus, являются одними из первых разработанных противогрибковых препаратов. Механизм их фунгицидного действия заключается в необратимом связывании с эргостеролом, специфическим мембранным стеролом грибов, что приводит к нарушению проницаемости и целостности мембраны.

Амфотерицин В на настоящий момент остается противогрибковым средством с одним из самых широких спектров действия и большим опытом клинического применения [25, 158, 183]. Ключевой причиной, ограничивающей его использование, служат проблемы, связанные стоксическими побочными эффектами, в частности, нефротоксическое действие [77], тяжёлые инфузионные реакции, электролитные нарушения, проявления со стороны центральной нервной системы [14]. Несмотря на то, что с момента открытия Амфотерицина В за более чем 50 лет в ходе попыток оптимизации молекулы с целью снижения токсических эффектов было синтезировано несколько сотен различных полиенов, ограничения, связанные с растворимостью, стабильностью, биодоступностью и переносимостью, позволили ввести в практику небольшое число препаратов для системного применения, которые включают собственно Амфотерицин В и его липосомальные ("Амбизом") и липидные ("Амфолип") лекарственные формы [69, 155]. Стоит отметить попытки повышения терапевтического индекса Амфотерицина В путем создания препарата на основе таргетной доставки активного соединения с помощью наночастиц различной природы [81, 220]. Создание подобных формуляций было нацелено на улучшение переносимости антимикотика за счет снижения нефротоксичности препарата при сохранении широты спектра его действия, что и было частично достигнуто, но тем не менее не позволило занять лидирующие позиции при терапии пациентов с нарушениями функций почек и тем более полиорганной недостаточностью, а также в несколько десятков раз повысило стоимость терапии и, как следствие, сузило регион применения препарата. К настоящему времени для большинства случаев инвазивных микозов препаратами выбора стали азолы и эхинокандины [14, 15, 183].

Азолы

Азолы, в частности, флуконазол, вориконазол и позаконазол, в настоящее время являются наиболее широко используемыми противогрибковыми препаратами благодаря их высокому терапевтическому индексу [14, 66]. Фунгистатический механизм действия всех азолов связан с конкурентным ингибированием ланостерол 14а-деметилазы (СУР51; КФ 1.14.13.70), важнейшего фермента биосинтеза мембранного белка грибов эргостерола.

Кетоконазол, флуконазол и итраконазол по времени своего появления, а также клинико-фармакологическим особенностям относят к первому поколению азолов. Флуконазол часто предпочитают в качестве препарата первой линии терапии при лечении инвазивных грибковых инфекций, вызванных дрожжеподобными грибами Candida spp. и Cryptococcus, вследствие низкой токсичности, однако, возникает достаточно много резистентных к нему штаммов, к тому же он неактивен в отношении Aspergillus spp. Итраконазол обладает более широким спектром действия и лучше переносится пациентами, но его применение лимитируется вариабельными характеристиками всасывания при пероральном применении и низкой биодоступностью [66]. Для азолов второго поколения - вориконазола, позаконазола - частично была решена эта проблема: они эффективны в отношении широкого ряда патогенов, включая Aspergillus, и обладают улучшенной фармакокинетикой. Вориконазол в настоящее время считается препаратом выбора при терапии большинства форм инфекций, вызванных грибами рода Aspergillus [183].

Несмотря на хорошую переносимость, азолы способны влиять на метаболизм других лекарств и демонстрировать вариабельность фармакокинетики вследствие способности ингибирования печеночных ферментов. Например, совместное применение азолов (или эхинокандинов) с потенциальными стимуляторами первой или второй фаз метаболизма может привести к существенному снижению концентрации антимикотика в крови и неэффективности лечения. Гепатотоксический эффект азолов связывают с координационной связью азота азольного кольца с железом гема многих цитохромов P450 [194]. Стоит также упомянуть, что способность азолов, в частности, триазолов, ингибировать ряд цитохромов приводит к различным показателям клиренса вследствие полиморфизма генов, кодирующих цитохромы печени, у различных популяций пациентов [155]. Таким образом, применение азолов в клинической практике рекомендуется проводить под контролем активности аминотрансфераз и щелочной фосфатазы [51].

Похожие диссертационные работы по специальности «Фармакология, клиническая фармакология», 14.03.06 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Еремина, Наталья Вахитовна, 2017 год

7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аравийский Р.А. Диагностика микозов. / Р.А. Аравийский, Н.Н. Климко, Н.В. Васильева. - СПб.: Изд. дом СПб МАПО, 2004. - с. 63-70.

2. Баринова А.Н. Микозы у ВИЧ-инфицированных больных. / А.Н. Баринова, С.Л. Плавинский, Е.Е. Зайцева. // Проблемы медицинской микологии. - 2012. - Т. 14. - №2. - с. 34 - 38.

3. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств: Спец. выпуск серии «Рациональная фармакотерапия». / Ю. Б. Белоусов, К. Г. Гуревич. — М.: Литтерра, 2005. — 288 с.

4. Береговых В.В. Валидация аналитических методик для производителей лекарств: типовое руководство предприятия по производству лекарственных средств / Под редакцией В.В. Береговых - М.: Литтерра, 2008. - 132 с.

5. Богданов К.В. Хроматин-ремоделирующий фактор FACT и его роль в регуляции клеточного роста Aspergillus spp. при аспергиллезе. / К.В. Богданов, С.М. Игнатьев. // Проблемы медицинской микологии. - 2008. - Т. 10. - № 3. - с. 3 - 8.

6. Бочков Н.П. Мутационный процесс у человека. / Н.П. Бочков, А.Д. Дурнев. В кн.: Наследственные болезни. Национальное руководство. Из-во «ГЭОТАР-Медиа», 2012, стр. 176198.

7. Васильев А.Н. Качественные доклинические исследования - необходимый этап разработки и внедрения в клиническую практику новых лекарственных препаратов. / А.Н. Васильев. // Антибиотики и химиотерапия. - 2012. - Т. 57. - № 1-2. - с. 41-49.

8. Васильева Н.В. Диагностика и лечение инвазивных микозов: современные рекомендации / Н.В. Васильева, Н.Н. Климко, В.А. Цинзерлинг // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета имени И.И. Мечникова. - 2010. - Т. 2. - № 4. - с. 518.

9. Васильева Н.В. Особенности моделирования аспергиллеза легких у мышей в зависимости от вирулентности штаммов Aspergillus fumigatus / Н.В. Васильева, Т.С. Богомолова, А.А. Степанова, И.А. Босак, И.В. Выборнова, Л.В. Филиппова. // Проблемы медицинской микологии. - 2014. - Т. 16. - №2. - с. 50 - 51.

10. Васильева Н.В. Особенности моделирования аспергиллеза легких у мышей в зависимости от вирулентности штаммов Aspergillus fumigatus. / Васильева Н.В., Богомолова Т.С., Степанова А.А., Босак И.А., Выборнова И.В., Филиппова Л.В. // Проблемы медицинской микологии. - 2014. - Т. 16. - №2. - с. 50 - 51.

11. Васильева Н.В. Разработка экспериментальной модели инвазивного аспергиллёза лёгких с использованием клинических изолятов Aspergillus fumigatus. / Васильева Н.В., Босак

И.А., Богомолова Т.С., Выборнова И.В., Филиппова Л.В., Учеваткина А.Е., Степанова А.А., Авдеенко Ю.Л., Чилина Г.А., Еремина Н.В. // Проблемы медицинской микологии. - 2016. - т. 18. -№4. - с. 32 - 35.

12. Васильева Н.В. Результаты многоцентрового наблюдательного проспективного исследования по оценке эффективности, безопасности и переносимости крема Травоген® (Изоконазол) и крема Травокорт® (Изоконазол, Дифлукортолон) у больных ограниченными микозами кожи разной этиологии и локализации. / Васильева Н.В., Разнатовский К.И., Котрехова Л.П., Есенин А.А., Гебель В.И., Тулинова И.А., Сонин Д.Б., Евстафьев В.В., Петрова Г.А., Рабцевич В.В., Корюкина Е.Б., Шерстобитова Т.Б., Кушниренко О.В., Самцов А.В., Сухарев А.В., Кичкина Т., Орлов Е.В., Бакулев А.Л., Батыршина С.В., Хисматуллина З.Р., Юцковский А.Я., Зорин А.Н., Якубович А.И., Хрянин А.А., Стрига Л.В., Охлопков В.А., Темников В.Е., Мурашкин Н.Н., Рыжкова О.В., Думченко В.В., Чеботарев В.В., Белоусова Т.А., Дворянкова Е.В., Гладько В.В., Сысаков Д.А., Махалова Е.Ф., Николашина О.Е. // Проблемы медицинской микологии. -2009. - Т. 11. - № 1. - с. 15 - 21.

13. Васильева Н.В. Экспериментальное моделирование трихофитии на морских свинках в зависимости от вирулентности патогена-возбудителя / Н.В. Васильева, Р.А. Аравийский, И.В. Выборнова, Т.С. Богомолова, И.А. Босак, Г.А. Чилина, О.Н. Пинегина, А.А. Степанова, Ю.Л. Авдеенко, Л.П. Котрехова. // Проблемы медицинской микологии. - 2013. - Т. 15. - №1. - с. 34 -39.

14. Веселов А.В. Антимикотики для системного применения: ключевые аспекты для клинициста. / А.В. Веселов. // Фарматека. - 2015. - № 16(309). - с. 96 - 103.

15. Веселов А.В. Системные антимикотики: состояние и перспективы. / А.В. Веселов. // Антимикробные препараты. - 2007. - Т. 9. - № 1. - с. 73 - 80.

16. Гланц С. Медико-биологическая статистика. / С. Гланц. - Пер. с англ. — М., Практика. - 1998. - 459 с.

17. ГОСТ 12.1.007-76. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности.

18. ГОСТ Р 53434 - 2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики».

19. ГОСТ Р ИСО 5725 "Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений".

20. Государственная Фармакопея Российской Федерации / Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. - 704 с.

21. Государственный реестр лекарственных средств - Министерство здравоохраненяи Российской Федерации. URL: http://grls.rosminzdrav.ru.

22. Гугля Е.Б. Применение жидкостной хроматомасс-спектрометрии в доклинических исследованиях лекарственных средств. / Е.Б. Гугля. // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2014. - №1. - с. 65 - 71.

23. Диагностика и лечение микозов в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Российские национальные рекомендации. Ответ. ред. проф. Климко Н.Н. - М.: 2010, 91 с.

24. Директива 2010/63/EU Европейского Парламента и Совета Европейского Союза по охране животных, используемых в научных целях. - СПб.: 2012.

25. Дмитриева Н.В. Сравнительная эффективность и переносимость липидного комплекса амфотерицина B и липосомального амфотерицина B при лечении инвазивных грибковых инфекций у онкогематологических больных: обзор литературы. / Н.В. Дмитриева, И.Н. Петухова. // Онкогематология. - 2014. - № 1. - с. 35 - 41.

26. Дубищев А.В. Фармакология. Противотуберкулезные, противогрибковые и противовирусные средства: Учебное пособие. / Дубищев А.В., Мунина И.И., Мунин А.Г., Самокрутова О.В., Кулагин О.Л. // Учебное пособие. - Самара. - 2007. - 121 с.

27. Дурнев А.Д. Мутагены (скрининг и фармакологическая профилактика воздействий). / А Д. Дурнев, С Б. Середенин. - М.: Медицина, 1998. - 328 с.

28. Елинов Н.П. Дерматомикозы, или поверхностные микозы кожи и её придатков -волос и ногтей. Лабораторная диагностика / Н.П. Елинов, Н.В. Васильева, К.И. Разнатовский. // Проблемы медицинской микологии. - 2008. - Т. 10. - №1. - с. 27-34.

29. Еремина Н.В. Оценка острой токсичности и эффективности при экспериментальном инвазивном аспергиллезе нового замещённого карбазола PLX01107. / Н.В. Еремина, В.И. Казей, А.В. Сорокина, С.В. Алексеева, Н.В. Васильева, Т.С. Богомолова, И.В. Выборнова, И.А. Босак, Н.П. Елинов, С.М. Игнатьева, Ю.Л. Авдеенко, А.А. Степанова, Е.В. Фролова, Л.В. Филиппова, Г.А. Чилина, А.А. Пурмаль. // Проблемы медицинской микологии. - 2016. - Т. 18. - №4. - с. 36 -39.

30. Еремина Н.В. Пилотные исследования эффективности и острой токсичности двух лекарственных композиций инновационного препарата CBL0100 для лечения микозов. / Еремина Н.В., Казей В.И., Чурин А.А., Фомина Т.И., Федорова Е.П., Неупокоева О.В., Васильева Н.В., Елинов Н.П., Богомолова Т.С., Выборнова И.В., Босак И.А., Рыдкина Е.Б., Пурмаль А.А., Гурова Е.В. // Проблемы медицинской микологии. - 2014. - Т. 16. - №1. - с. 23-28.

31. Еремина Н.В. Скрининг противогрибковой активности карбазол-замещённых соединений и оценка генотоксичности молекул-лидеров / Н.В. Еремина, А.К. Жанатаев, З.В. Чайка, Н.В. Васильева, Н.П. Елинов, Т.С. Богомолова, И.В. Выборнова, И.А. Босак, Т.В. Богданова, И.А. Рябинин, В.И. Казей, Е.Б. Рыдкина, А.А. Пурмаль, Е.В. Гурова, А.Д. Дурнев. // Проблемы медицинской микологии. - 2013. - Т. 15. - №3. - с. 42 - 47.

32. Еремина Н.В. Сравнительное исследование фармакокинетики и биораспределения карбазольного соединения CBL0100 в составе различных топических лекарственных форм на морских свинках. / Н.В. Еремина, В.И. Казей, О.Ю. Кравцова, Е.И. Скрабелинская, А.А. Пурмаль, А.Д. Дурнев. // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2016. - No 1. - с. 38-43.

33. Жанатаев А.К. Методические аспекты оценки ДНК-повреждений методом ДНК-комет. / А.К. Жанатаев, В.А. Никитина, Е.С. Воронина, А.Д. Дурнев. // Прикладная токсикология. - 2011. - Т. 2. - № 4. - с. 28-37.

34. Иванова Л.В. Резистентность грибов-патогенов к антимикотикам (обзор). / Л.В. Иванова, Е.П. Баранцевич, Е.В. Шляхто. // Проблемы медицинской микологии. - 2011. - Т. 13. - № 1. - с. 14 - 17.

35. Иванова М.А. Динамика заболеваемости дерматомикозами в Российской Федерации в 2003—2007 гг. / М.А. Иванова, Е.В. Огрызко, И.А. Бендриковская, Н.Е. Мельниченко, Р.М. Ялхороева. // Клиническая дерматология и венерология. - 2009. - № 2. - с. 26 - 31.

36. Климко Н.Н. Внутрибольничный инвазивный аспергиллез у онкогематологических больных. / Н.К. Климко, С.Н. Хостелиди, Ю.В. Борзова. // Клиническая онкогематология. - 2011. -Т.4. - №3. - с. 228-234.

37. Климко Н.Н. Инвазивные микозы: новые возможности лечения. / Н.Н. Климко. // Инфекции и антимикробная терапия. - 2004. - Т. 6. - № 2. - с. 71 - 74.

38. Климко Н.Н. Инвазивный аспергиллез у детей в Санкт-Петербурге. / Н.Н. Климко, С.Н. Хостелиди, Ю.В. Борзова, О.В. Шадривова, Е.А. Десятик, М.О. Попова, А.Г. Волкова, Т.С. Богомолова, Р.А. Аравийский, С.М. Игнатьева, Л.С. Зубаровская, А.С. Колбин, Э.Г. Бойченко, Н.В. Медведева, М.Б. Белогурова, Б.В. Афанасьев. // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2014. - № 3. - с. 37 - 43.

39. Климко Н.Н. Инвазивный аспергиллез: результаты многоцентрового исследования. / Н.Н. Климко, О.В. Шадривова, С.Н. Хостелиди, Е.А. Десятик, Ю.В. Борзова, Р.М. Чернопятова, Е.В. Шагдилеева, А.Г. Волкова, М.О. Попова, И.С. Зюзгин, О.С. Ружинская, О.Е. Рябыкина, Н.В. Медведева, А.С. Колбин, Э.Г. Бойченко, Т.С. Богомолова, С.М. Игнатьева, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев. // Гемобластозы: диагностика, лечение, сопроводительная терапия. - 2014. - № 2. - с. 13 -19.

40. Климко Н.Н. Новые препараты для лечения инвазивных микозов. / Н.Н. Климко, А.В. Веселов. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2003. - Т.5. - №4. - с. 342 - 353.

41. Климко Н.Н. Распространённость тяжёлых и хронических микотических заболеваний в Российской Федерации по модели Life Program. / Н.Н. Климко, Я.И. Козлова, С.Н. Хостелиди,

О.В. Шадривова, Ю.В. Борзова, Н.В. Васильева. // Проблемы медицинской микологии. - 2014. - Т. 16. - №1. - с. 3-8.

42. Корнишева В.Г. Микозы при ВИЧ-инфекции. Обзор литературы. / В.Г. Конришева, Е.Ю. Могилева. // Пробелмы медицинской микологии. - 2013. - Т. 15. - № 4. - с. 10 - 19.

43. Корсун Е.В. Исторические сведения об антимикотических свойствах лекарственных растений. / Е.В. Корсун, В.Ф. Корсун. // Успехи медицинской микологии. - 2016. - № 16. - с. 134 -138.

44. Кукес В.Г. Клиническая фармакокинетика / В.Г. Кукес. - М.: ГЭОТАР- Медиа, 2009. - 434 с.

45. Кукес В.Г. Клиническая фармакология : Учеб. / Под ред. В.Г. Кукеса. — 3-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 944 с.

46. Кукушкина С.В. Заболеваемость дерматомикозами в амбулаторно-клинической практике. / С.В. Кукушкина, Ю.В. Сергеев. // Успехи медицинской микологии. - 2014. - Т. 13. - с. 121 - 123.

47. Люлльман Х. Фармакология: атлас / Х. Люлльман, К. Мор, Л. Хайн. - М.: Практическая медицина, 2016. - 384 с.

48. Метод учёта хромосомных аберраций как биологический индикатор влияния факторов внешней среды на человека (методические рекомендации). - М. - 1974. - 32 с

49. Микологическое исследование объектов окружающей среды и определение противогрибковой активности различных веществ. Методические рекомендации №2. - СПб, 2008.

50. Мирошниченко И.И. Роль и место фармакокинетики при разработке новых лекарственных средств. / И.И. Мирошниченко. // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2014. - №7. - с. 152 - 156.

51. Никитин А.В. Гепатотоксическое действие антимикробных и противогрибковых средств. / А.В. Никитин, Г.В. Долгова, Т.П. Свиногеева. // Анналы хирургической патологии. -2008. - Т. 13. - №1. - с. 24-28.

52. Никитина И.В. Инвазивные микозы в неонатологии: профилактика, диагностика и терапия. / И.В. Никитина, О.В. Ионов, Н.А. Приходько, Т.В. Припутневич, А.Г. Антонов, Л.А. Любасовская, А.Р. Киртбая, Е.Н. Балашова, В.В. Зубков, Д.Н. Дегтярев. // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 8. - с. 18 - 25.

53. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 23 августа 2010 г. № 708н «Об утверждении Правил лабораторной практики».

54. Раменская Г.В. Обзор требований к валидации биоаналитических методик / Г.В. Раменская, И.Е. Шохин, А.Ю. Савченко, К.С. Давыдова, В.Г. Кукес. // Ремедиум. - 2011. - №12. -с. 60 - 63.

55. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. - М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.

56. Регистр лекарственных средств России. URL: http://www.rlsnet.ru.

57. Руководство по краткосрочным тестам для выявления мутагенных и канцерогенных химических веществ. Гигиенические критерии состояния окружающей среды 51. / Всемирная организация здравоохранения, Женева. - 1989.

58. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

59. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., Издательство «Медицина», 2005 г.

60. Рыбакова А.В. Методы эвтаназии лабораторных животных в соответствии с Европейской Директивой 2010/63. / А.В. Рыбакова, М.Н. Макарова. // Международный вестник ветеринарии. - 2015. - № 2. - с. 96 - 107.

61. Сбойчаков В.Б. Медицинская микология. / В.Б. Сбойчаков. // Пособие для врачей. ГЭОТАР-медиа. - М. 2008. - 208 с.

62. Сербин А.Г. Основы медицинской микологии. / Сербин А.Г., Леонтьев Д.В., Россихин В.В. // Учебное пособие для студентов фармацевтических ВУЗов. - Харьков: 2010. - 104 с.

63. Сергеев А.Ю. Вопросы фармакокинетики и эффективность системной терапии онихомикозов. / А.Ю. Сергеев, О.Л. Иванов. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. -2000. - № 2. - с. 88 - 96.

64. Сергеев А.Ю. Факторы резистентности и иммунитет при глубоких микозах. / А.Ю. Сергеев, Ю.В. Сергеев. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2004. - №1. - с. 15-20.

65. Сергеев Ю.В. Перспективные антимикотики ближайшего будущего. / Сергеев Ю.В. Сергеев А.Ю. // Успехи медицинской микологии. - 2003. - Том 1. - № 1. - с. 112 - 113.

66. Сергеев Ю.В. Фармакотерапия микозов. / Ю.В. Сергеев, Б.И. Шпигель, А.Ю. Сергеев. - М.: Медицина для всех, 2003. - 200 с.

67. Середенин С.Б. Фармакологическая защита генома. / С.Б. Середенин, А.Д. Дурнев. -М.: ВИНИТИ, 1992. - 162 с.

68. Сидоров К.К. Токсикология новых промышленных химических веществ. Вып. 13. Л.: Медицина, 1973, с. 47-51.

69. Соловьева С.Е. Химическое модифицирование противогрибковых макролидных полиеновых антибиотиков. / Соловьева С.Е., Олсуфьева Е.Н., Преображенская М.Н. // Успехи химии. - 2011. - Т. 80. - № 2. - с. 115 - 138.

70. СП 1.3.2322-08. Безопасность работы с микроорганизмами III - IV групп патогенности (опасности) и возбудителями паразитарных болезней. Санитарно-

эпидемиологические правила", утв. Постановлением Главного государственного санитарного врача РФ от 28.01.2008 N 4 (ред. от 29.06.2011).

71. Степанова А.А. Цитологическое исследование Aspergillus fumigatus fres. в легких мышей. / А.А. Степанова, И.А. Синицкая. // Проблемы медицинской микологии. - 2013. - Т. 15. -№ 1. - с. 52 - 58.

72. Трещалин И.Д. Методология отбора изучения новых противогрибковых антибиотиков, полученных методом генной инженерии и химической модификации, на основе доклинического изучения токсикологических параметров. / И.Д. Трещалин, Э.Р. Переверзева. // IV Съезд токсикологов России. Сборник трудов. Под редакцией Г.Г.Онищенко и Б.А.Курляндский. -2013. - с. 486 - 487.

73. Федеральная целевая программа "Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу". URL: http://fcpfarma.ru/.

74. Халдин А.А. Онихомикозы: проблемы терапии и пути их решения. / А.А. Халдин, В.С. Новоселов, А.В. Новоселов. // Русский медицинский журнал. - 2008. - Т. 16. - №8. - с. 556 -560.

75. Шафорост А.С. Сравнительный анализ различных методов определения повреждений ДНК / А.С. Шафорост // «Специфические и неспецифические механизмы адаптации во время стресса и физической нагрузки» : сб. науч. ст. Республ. науч.-практ. интернет-конф. с международным участием, Гомель, 19 декабря 2014 г. Гом. гос. мед. ун-т; редкол.: А.Н Лызиков [и др.]. — Гомель, 2014 - c. 18-21.

76. Шевяков М.А. Лекарственные поражения печени при лечении дерматомикозов (обзор). / М.А. Шевяков, Т.В. Медведева. // Проблемы медицинской микологии. - 2012. - Т. 14. -№ 1. - с. 9 - 12.

77. Шевяков М.А. Нефротоксичность антимикотиков (обзор). / М.А. Шевяков, Е.В. Колмакова, Л.Н. Рахматуллина. // Проблемы медицинской микологии. - 2012. - Т. 14. - № 4. - с. 3 - 10.

78. Abdallah Q.A. Exploration of Aspergillus fumigatus Ras pathways for novel antifungal drug targets. / Q.A. Abdallah, J.R. Fortwendel. // Fronties in Microbiology. - 2015. - Vol. 6. - Art. 128.

79. Abdolrasouli A. Genomic Context of Azole Resistance Mutations in Aspergillus fumigatus Determined Using Whole-Genome Sequencing. / Abdolrasouli A, Rhodes J, Beale MA, Hagen F, Rogers TR, Chowdhary A, Meis JF, Armstrong-James D, Fisher MC. // mBio. - 2015. - Vol. 6. - Issue3. - p. e00536-15.

80. Agarwal A.K. Genomic and genetic approaches for the identification of antifungal drug targets. / Agarwal A.K., Xu T., Jacob M.R., Feng Q., Li X.C., Walker L.A., Clark A.M. // Infectious Disorders - Drug Targets. - 2008. - Vol. 8. - Issue 1. - p. 2-15.

81. Ahmad A. Amphotericin B-conjugated biogenic silver nanoparticles as an innovative strategy for fungal infections. / Ahmad A., Wei Y., Syed F., Tahir K., Taj R., Khan A.U., Hameed M.U., Yuan Q. // Microbial Pathogenesis. - 2016. - Vol. 31. - Issue 99. - p. 271 - 281.

82. Alshabani K. Invasive pulmonary aspergillosis in patients with influenza infection: report of two cases and systematic review of the literature. / K. Alshabani, A. Haq, R. Miyakawa, M. Palla, A.O. Soubani. // Expert review of Respiratory Medicine. - 2015. - Vol.. - No 1. - p. 89 - 96.

83. Amphotericin B Injection. Material Safety Data Sheet. URL: http://www.pfizer.com/files/products/material safety data/AMPH0TERICIN%20B%20INJECTI0N.pdf

84. Andre V. Mutagenicity of nitro- and amino-substituted carbazoles in Salmonella typhimurium. III. Methylated derivatives of 9H-carbazole. / V. André, C. Boissart, F. Sichel, P. Gauduchon, J.Y. Le Talaër, J.C. Lancelot, C. Mercier, S. Chemtob, E. Raoult, A. Tallec. // Mutation Research. - 1997. - Vol. 17. - Issue 389. - p. 247 - 260.

85. Asche C. Antitumor Carbazoles. / C. Asche, M. Demeunynck. // Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. - 2007. - Vol. 7. - Issue 2. - p. 247-267.

86. Ashby J. IPCS harmonization of methods for the prediction and quantification of human carcinogenic/mutagenic hazard, and for indicating the probable mechanism of action of carcinogens. / J. Ashby, M.D. Waters, J. Preston, I.-D. Adler, G.R. Douglas, R. Fielder, M.D. Shelby, D. Anderson, T. Sofuni, H.N.B. Gopalan, G. Becking, C. Sonich-Mullin. // Mutation Research. - 1996. - Vol. 352. -Issue 67. - p. 153-157.

87. Backer M.D. Progress in functional genomics approaches to antifungal drug target discovery. / De Backer M.D., Van Dijck P. // Trends in Microbiology. - 2003. - Vol. 11. - Issue 10. - p. 470-478.

88. Bashir M. Recent Developments and Biological Activities of N-Substituted Carbazole Derivatives: A Review. / M. Bashir, A. Bano, A.S. Ijaz, A. Chaudhary. // Molecules. - 2015. - Vol. 20. -p. 13496-13517.

89. Bastidas R.J. Signaling cascades as drug targets in model and pathogenic fungi. / R.J. Bastidas, J.L. Reedy, H. Morales-Johansson, J. Heitman, M.E. Cardenas. // Current Opinion in Investigational Drugs. - 2008. - Vol. 9. - Issue 8. - p. 856-864.

90. Bordon-Pallier F. The cell cycle of pathogenic fungi: target for drugs. / F. Bordon-Pallier, N. Jullian, J.L. Haesslein. // Progress in Cell Cycle Research. - 2003. - Vol. 5. - p. 81-90.

91. Borowski E. Novel approaches in the rational design of antifungal agents of low toxicity. / E. Borowski. // Il Farmaco. - 2000. - Vol. 55. - p. 206-208.

92. Brambilla G. Studies on genotoxicity and carcinogenicity of antibacterial, antiviral, antimalarial and antifungal drugs. / G. Brambilla, F. Mattioli, L. Robbiano, A. Martelli. // Mutagenesis. -2012. - Vol. 27. - Issue 4. - p. 387-413.

93. Brambilla G. Update on genotoxicity and carcinogenicity testing of 472 marketed pharmaceuticals. / G. Brambilla, A. Martelli. // Mutation Research. - 2008. - Vol. 681. - No 2-3. - p. 209-229.

94. Brown G.D. Hidden Killers: Human Fungal Infections. / G.D. Brawn, D.W. Denning, N.A.R. Gow, S.M. Levitz, M.G. Netea, T.C. White. // Science Translational Medicine. - 2012. - Vol. 4. -Issue 165rv13.

95. Butts A. Antifungal Drug Discovery: Something Old and Something New. / A. Butts, D.J. Krysan. // PLOS Pathogens. - 2012. - Vol. 8. - Issue 9. - e1002870.

96. Cambier L. Relevant Animal Models in Dermatophyte Research. / Cambier L., Heinen M P., Mignon B. // Mycopathologia. - 2017. - Vol. 182. - Issue 1-2. - p. 229 - 240.

97. Campoy S. Antifungals. / S. Campoy, J.L. Adrio. // Biochemical Pharmacology. - 2016. -pii: S0006-2952. - Vol. 16. - p. 30422-1.

98. Castelli M.V. Novel antifungal agents: a patent review (2013 - present). / Castelli M.V., Derita M.G., López S.N. // Expert Opinion on Therapeutic Patents. - 2016. - Nov 29:1-12.

99. Chuang C.-H. Use of whole blood directly for single-cell gel electrophoresis (comet) assay in vivo and white blood cells for in vitro assay. / C.-H. Chuang, M.-L. Hu. // Mutation Research. - 2004. - Vol. 564. - p. 75-82.

100. Ciociola T. Natural and synthetic peptides with antifungal activity. / Ciociola T., Giovati L., Conti S., Magliani W., Santinoli C., Polonelli L. // Future Medicinal Chemistry. - 2016. - Vol. 8. - Issue 12. - p. 1413-1433.

101. Clinical trials.gov. A service of the U.S. National Institutes of Health. URL: https://clinicaltrials.gov/.

102. Collins A.R. The comet assay for DNA damage and repair: principles, applications, and limitations. / A.R. Collins. // Molecular Biotechnology. - 2004. - Vol. 26. - Issue 3. - 249-261.

103. Cottreau J.M. A Review of Antiviral and Antifungal Use and Safety during Pregnancy. / J.M. Cottreau, V.O. Barr. // Pharmacotherapy. - 2016. - Vol. 36. - Issue 6. - p. 668 - 678.

104. De Hoog G.S. Atlas of clinical fungi. 3-rd edition // G. S. de Hoog, J. Guarro, J. Gene, M.J. Figueras. - 2011.

105. Denning D.W. Global burden of chronic pulmonary aspergillosis as a sequel to pulmonary tuberculosis. / D.W. Denning, A. Pleuvry, D.C. Cole. // Bulletin World Health Organization. - 2011. -Vol. 89. - No 12. - p. 864-872.

106. Denning D.W. Sequencing the Aspergillus fumigatus genome. / Denning D.W., Anderson M.J., Turner G., Latgé J.P., Bennett J.W. // The Lancet Infectious Diseases. - 2002. - Vol. 2. - Issue 4. -p. 251 - 253.

107. Ellis D. Description of Medical fungi. 2nd edition. / D. Ellis, S. Davis, H. Alexiou, R. Handke, R. Bartley. 2007. Nexus Print Solutions, Underdale, South Australia.

108. Erath J. Small-Molecule Xenomycins Inhibit All Stages of the Plasmodium Life Cycle. / J. Erath, J. Gallego-Delgado, W. Xu, G. Andriani, S. Tanghe, K.V. Gurova, A. Gudkov, A. Purmal, E. Rydkina, A. Rodriguez. // Antimicrobial Agents Chemotherapy. - 2015. - Vol. 59. - Issue3. - p. 14271434.

109. European Medicines Agency. URL: http://www.ema.europa.eu/ema/

110. FDA approves new antifungal drug Cresemba. U.S. Food & Drug Administration News Release. URL: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm437106.htm

111. Fenech M. Cytokinesis-block micronucleus cytome assay. / M. Fenech. // Nature Protocols.

- 2007. - Vol. 2. - Issue 5. - p. 1084-1104.

112. Ferguson L.R. Genotoxicity of non-covalent interactions: DNA intercalators. / L.R. Ferguson, W.A. Denny. // Mutation research. - 2007. - Vol. 623. - Issue 1-2. - p. 14- 23.

113. Flückiger-Islera S. Assessment of the performance of the Ames II™ assay: a collaborative study with 19 coded compounds. / S. Flückiger-Islera, M. Baumeisterb, K. Braun, V. Gervais, N. Hasler-Nguyen, R. Reimann, J. Van Gompel, H.G. Wunderlich, G. Engelhardt. // Mutation Research. - 2004. -Vol. 558. - Issue 1-2. - p. 181-197.

114. Garcia H. Expression of FACT in mammalian tissues suggests its role in maintaining of undifferentiated state of cells. / Garcia H., Fleyshman D., Kolesnikova K., Safina A., Commane M., Paszkiewicz G., Omelian A., Morrison C., Gurova K. // Oncotarget. - 2011. - Vol. 2 - Issue 10. - p. 783

- 796.

115. Garcia H. FACT is an "accelerator" of tumor transformation and potential marker and target of aggressive cancers. / Garcia H, Miecznikowski JC, Safina A, Commane M, Ruusulehto A, Kilpinen S, Leach RW, Attwood K, Li Y, Degan S, Omilian AR, Guryanova O, Papantonopoulou O, Wang J, Buck M, Liu S, Morrison C, Gurova KV. // Cell Reports. - 2013. - Vol. 4. - Issue 1. - p. 159-173.

116. Gasparian A.V. Curaxins: anticancer compounds that simultaneously suppress NF-kB and activate p53 by targeting FACT. / A.V. Gasparian, C.A. Burkhart, A.A. Purmal, L. Brodsky, M. Pal, M. Saranadasa, D.A. Bosykh, M. Commane, O.A. Guryanova, S. Pal, A. Safina, S. Sviridov, I.E. Koman, J.

Veith, A.A. Komar, A.V. Gudkov, K.V. Gurova. // Science Translational Medicine. - 2011. - Vol. 3. -Issue 95. - p. 95ra74.

117. Ghannoum M. Azole Resistance in Dermatophytes: Prevalence and Mechanism of Action. / M. Ghannoum. // Journal of the American Podiatric Medical Association. - 2016. - Vol. 106. - Issue 1. -p. 79-86.

118. Ghannoum M.A. Antifungal Agents: Mode of Action, Mechanisms of Resistance, and Correlation of These Mechanisms with Bacterial Resistance. / M.A. Ghannoum, L.B. Rice. // Clinical Medical Microbiology Reviews. - 1999. - Vol. 12. - Issue 4. - p. 501 - 517.

119. Global Action Fund for Fungal Infections. URL: http://www.gaffi.org/

120. Gluszynska A. Biological potential of carbazole derivatives. / A. Gluszynska. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2015. - Vol. 94. - p. 405 - 426.

121. Gokhale V.M. Comparative molecular field analysis of fungal squalene epoxidase inhibitors. / V.M. Gokhale, V.M. Kulkarni. // Journal of Medicinal Chemistry. - 1999. - Vol. 42. - Issue 26. - p. 5348 - 5358.

122. Gollapudi B.B. Practical aspects of mutagenicity testing strategy: an industrial perspective. / Gollapudi B.B., Krishna G. // Mutation Research. - 2000. - Vol. 20. - Issue 455 (1-2). - p. 21 - 28.

123. Graybill J.R. Combination antifungal therapy of murine aspergillosis: liposomal amphotericin B and micafungin. / J.R. Graybill, R. Bocanegra, G.M. Gonzalez, L.K. Najvar. // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2003. - Vol. 52. - p. 656-662.

124. Gudkov A.V. Pathologies associated with the p53 response. / Gudkov A.V., Komarova E.A. // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. - 2010. - Vol. 2. - Issue 7. - a001180.

125. Guide for the care and use of laboratory animals. - National Academy press, Washington, D C., 2011.

126. Guideline on bioanalytical method validation (EMEA 2012). URL: httpss:// www.ema.europa.eu.

127. Gurova K. Carbazole compounds and method of using same. Патент на изобретение PCT/RU2013/000683. / K. Gurova, E. Rydkina, W. Wade.

128. Hartmann A. Use of the alkaline in vivo Comet assay for mechanistic genotoxicity investigations. / Hartmann A., Schumacher M., Plappert-Helbig U. // Mutagenesis. - 2004. - Vol. 19. -Issue 1. - p. 51-59.

129. Heasley B.H. Synthesis and biological evaluation of antifungal derivatives of enfumafungin as orally bioavailable inhibitors of P-1,3-glucan synthase. / Heasley B.H., Pacofsky G.J., Mamai A., Liu H., Nelson K., Coti G., Peel M.R., Balkovec J.M., Greenlee M.L., Liberator P., Meng D., Parker D.L., Wilkening R.R., Apgar J.M., Racine F., Hsu M.J., Giacobbe R.A., Kahn J.N. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2012. - Vol. 15. - Issue 22. - p. 6811 - 6816.

130. Hope W. Pharmacodynamics for antifungal drug development: an approach for acceleration, risk minimization and demonstration of causality. / W. Hope, G.L. Drusano, J.H. Rex. // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2016. - Vol. 71. - No 11. - p. 3008-3019.

131. How drugs are Developed and Approved. U.S. Food & Drug Administration. URL: https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/default. htm.

132. Hughes D. Discovery and preclinical development of new antibiotics. / D. Hughes, A. Karlen. // Upsala Journal of Medical Sciences. - 2014. - Vol. 119. - p. 162-169.

133. Hurdle J.G. Prospects for aminoacyl-tRNA synthetase inhibitors as new antimicrobial agents. / Hurdle J.G., O'Neill A.J., Chopra I. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2005. - Vol. 49. - p. 4821-4833.

134. ICH Guidelines: Work Products. URL: http://www.ich.org/products/guidelines.html.

135. ICH S2(R1) Guidance on Genotoxicity testing and data interpretation for pharmaceuticals intended for human use; November 2011.

136. In Vitro Mammalian Cell Micronucleus Test (MNvit). OECD Guideline for Testing of Chemicals Issue 487. - Paris: OECD, 2010.

137. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. URL: http://www.ich.org/home.html.

138. Isaacson R.E. Genomics and the prospects for the discovery of new targets for antibacterial and antifungal agents. / R.E. Isaacson. // Current Pharmaceutical Design. - 2002. - Vol. 8. - Issue 13. -1091-1098.

139. Ishidate M. Data book of chromosomal aberration test in vitro. / M. Ishidate. - Amsterdam-NY-Oxford: Elsevier. - 1988.

140. Jabra-Rizk M.A. Fungal Biofilms and Drug Resistance. / M.A. Jabra-Rizk, W.A. Falkler, T.F. Meiller. // Emerging Infectious Diseases. - 2004. - Vol. 10. - Issue 1. - p. 14-19.

141. Kakeya H. Efficacy of SPK-843, a Novel Polyene Antifungal, in Comparison with Amphotericin B, Liposomal Amphotericin B, and Micafungin against Murine Pulmonary Aspergillosis. / H. Kakeya, Y. Miyazaki, H. Senda, T. Kobayashi, M. Seki, K. Izumikawa, K. Yanagihara, Y. Yamamoto, T. Tashiro, S. KohIssue // Antimicrobial Agents Chemotherapy. - 2008. - Vol. 52. - Issue 5. - p. 18681870.

142. Kamath G.H. Genotoxicity guidelines recommended by International Conference of Harmonization (ICH). / Kamath G.H., Rao K.S. // Methods in Molecular Biology. - 2013. - Vol. 1044. -p. 431 - 458.

143. Karia S. Aspergillus fumigatus osteomyelitis in a patient receiving alemtuzumab for B-cell chronic lymphocytic leukaemia. / S. Karia, K. Jeyapalan, B. Kennedy. // British Journal of Haematology. - 2011. - Vol. 153. - Issue 2. - p. 147.

144. Kauffman C.A. Essentials of Clinical Mycology. / Kauffman C.A., Pappas P.G., Sobel J.D., Dismukes W.E. (Eds.). New York: Oxford University Press; 2011. p. 27-34.

145. Khan S.I. Antifungal activity of eupolauridine and its action on DNA topoisomerases. / Khan S.I., Nimrod A.C., Mehrpooya M., Nitiss J.L., Walker L.A., Clark A.M. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2002. - Vol. 46. - Issue 6. - p. 1785 - 1792.

146. Kirsch-Volders M. Indirect mechanisms of genotoxicity. / M. Kirsch-Volders, A. Vanhauwaert, U. Eichenlaub-Ritter, I. Decordier. // Toxicology Letters. - 2003. - Vol. 11. - Issue 140141. - p. 63-74.

147. Kitamura A. Discovery and characterization of B-1,6-glucan inhibitors. / A. Kitamura. // Expert Opinion on Drug Discovery. - 2010. - Vol. 5. - Issue 8. - p. 739 - 749.

148. Knolker H.J. Chemistry and biology of carbazole alkaloids. / H.J. Knolker, K.R. Reddy. // The Alkaloids: Chemistry and Biology. - 2008. - Vol. 65. - p. 1-410.

149. Krishna G. Cyclophosphamide-induced cytogenetic effects in mouse bone marrow and spleen cells in in vivo and in vivo/in vitro assays. / Krishna G, Nath J, Petersen M, Ong T. // Teratogenesis, Carcinogenesis, Mutagenesis. - 1987. - Vol. 7. - Issue 2. - p. 183-195.

150. Kupeli E. Long-term pulmonary infections in heart transplant recipients. / Kupeli E., Ulubay G., Akkurt E.S., Oner Eyuboglu F., Sezgin A. // Experimental and Clinical Transplantation. -2015. - Vol. 1. - p. 356-360.

151. Kurup V.P. Animal models of allergic bronchopulmonary aspergillosis. / Kurup V.P., Grunig G. // Mycopathologia. - 2002. - Vol. 153. - Issue 4. - p. 165 - 177.

152. Lamoth F. Heat shock protein 90 (Hsp90): A novel antifungal target against Aspergillus fumigatus. / F. Lamoth, P.R. Juvvadi, W.J. Steinbach. // Critical Reviews in Microbiology. - 2016. - Vol. 42. - Issue 2. - p. 310-321.

153. Laznicek M. The effect of lipophilicity on the protein binding and blood cell uptake of some acidic drugs. / M. Laznicek, A. Laznickova. // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. -1995. - Vol. 13. - Issue 7. - p. 823-828.

154. Lepak A.J. Antifungal Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. / A.J. Lepak, D.R. Andes. // Cold Spring Harbor Perspectives of Medicine. - 2014. - Vol. 10 - Issue 5. - p. 5 - 28.

155. Lewis R.E. Current Concepts in Antifungal Pharmacology. / R.E. Lewis. // Mayo Clinic Proceedings. - 2011. - Vol. 86. - Issue 8. - p. 805 - 817.

156. Liu N. Strategies in the discovery of novel antifungal scaffolds. / Liu N., Wang C., Su H., Zhang W., Sheng C. // Future Medicinal Chemistry. - 2016. - Vol. 8. - Issue 12. - p. 1435-1454.

157. Loo D.S. Systemic antifungal agents: an update of established and new therapies. / D.S. Loo. // Advances in Dermatology. - 2006. - Vol. 22. - p. 101-124.

158. Marsland A.M. The macrolide immunosuppressants in dermatology: mechanisms of action. / Marsland AM1, Griffiths CE. // European Journal of Dermatology. - 2002. - Vol. 12. - Issue 6. - p. 618 - 622.

159. Martin A.E. Synthesis and characterization of carbazole derivatives and their antimicrobial studies. / Martin AE, Prasad KJ. // Acta Acta Pharmaceutica. 2006. - Vol. 56. - Issue 1. - p. 79-86.

160. Monk B.C. Genomic pathways to antifungal discovery. / B.C. Monk, R.D. Cannon. // Current Drug Targets - Infectious Disorders. - 2002. - Vol. 2. - Issue 4. - p. 309 - 329.

161. Morace G. Fungal infections in ICU patients: epidemiology and the role of diagnostics. / Morace G., Borghi E. // Minerva Anestesiology. - 2010. - Vol. 76. - Issue 11. - p. 950-956.

162. Morrison V.A. Infectious complications of chronic lymphocytic leukaemia: pathogenesis, spectrum of infection, preventive approaches. / V.A. Morrison. // Best Practice & Research Clinical Haematology. - 2010. - Vol. 23. - Issue 1. - p. 145 - 153.

163. Mounika K.N. Carbazole derivatives in cancer treatment - a review. / K.N. Mounika, A.N. Jyothi, G.N. Raju, R.R. Nadendla. // World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. - 2015. -Vol. 4. - Issue 12. - p. 420 - 428.

164. Mulder M.P. Synthesis and evaluation of novel macrocyclic antifungal peptides. / Mulder M.P.,Kruijtzer J.A., Breukink E.J., Kemmink J., Pieters R.J., Liskamp R.M. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2011. - Vol. 1. - Issue 19(21). - p. 6505 - 6517.

165. Muller L. ICH-harmonised guidances on genotoxicity testing of pharmaceuticals: evolution, reasoning and impact. / Müller L., Kikuchi Y., Probst G., Schechtman L., Shimada H., Sofuni T., Tweats D. // Mutation Research. - 1999. - Vol. 436. - Issue 3. - p. 195 - 225.

166. Müller L. OTC pharmaceuticals and genotoxicity testing: the paracetamol, anthraquinone, and griseofulvin cases. / L. Müller, P. Kasper. // Archives of Toxicology Supplement. - 1995. - Vol. 17. -p. 312-325.

167. Nagasaki Y. Combination therapy with micafungin and amphotericin B for invasive pulmonary aspergillosis in an immunocompromised mouse model / Y. Nagasaki, Y. Eriguchi, Y. Uchida, N. Miyake, Y. Maehara, M. Kadowaki, M.Harada, K. Akashi, N. ShimoIssue // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2009. - Vol. 64. - p. 379-382.

168. Nemzek J.A. Differences in normal values for murine white blood cell counts and other hematological parameters based on sampling site. / J.A. Nemzek, G.L. Bolgos, B.A. Williams, D.G. Remick. // Inflammation Research. - 2001. - Vol. 50. - p. 523 - 527.

169. Nett J.E. Antifungal Agents: Spectrum of Activity, Pharmacology, and Clinical Indications. / J.E. Nett, D R. Andes. // Infectious Disease Clinics of North America. - 2015. - Vol. 30. - Issue 1. - p. 51-83.

170. Non-clinical: toxicology. The European Medicines Agency's scientific guidelines. URL: http://www.ema.europa.eu/ema/index.isp?curl=pages/regulation/general/general_content_000397.isp&mi d=WC0b01ac058002956f.

171. O'Meara T.R. Global analysis of fungal morphology exposes mechanisms of host cell escape. / T.R. O'Meara, A.O. Veri, T. Ketela, B. Jiang, T. Roemer, L.E. Cowena. // Nature Communications. - 2015. - Vol. 6. - Issue 6741.

172. Odds F.C. Genomics, molecular targets and the discovery of antifungal drugs. / F.C. Odds. // Revista Iberoamericana de Micologia. - 2005. - Vol. 22. - Issue 4. - p. 229-237.

173. Olshan A.F. International Commission for Protection Against Environmental Mutagens and Carcinogens. Cyclosporine A: review of genotoxicity and potential for adverse human reproductive and developmental effects. Report of a Working Group on the genotoxicity of cyclosporine A, August 18, 1993. / Olshan A.F., Mattison D.R., Zwanenburg T.S. // Mutation Research. - 1994. - Vol/ 317. - Issue 2. - p. 163 - 173.

174. Orphan Drug Act. U.S. Food & Drug Administration. Regulatory Information. URL: http://www.fda.gov/RegulatoryInformation/Legislation/SignificantAmendmentstotheFDCAct/OrphanDru gAct/

175. Osherov Nir. The anti-Aspergillus drug pipeline: Is the glass half full or empty? / N. Osherov, D.P. Kontoyiannis. // Medical Mycology. - 2016. - pii: myw060.

176. Pasqualotto A.C. New and emerging treatments for fungal infections. / A.C. Pasqualotto, D.W. Denning. // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2008. - Vol. 61(1). - p. i19 - i30.

177. Peng X.M. Recent developments in azole compounds as antibacterial and antifungal agents. / X.M. Peng, G.X. Cai, C.H. Zhou. // Current Topics in Medicinal Chemistry. - 2013. - Vol. 13. - Issue 16. - p. 1963-2010.

178. Poeta M.D. Special Issue: Novel Antifungal Drug Discovery. / M.D. Poeta. // Journal of Fungi. - 2016. - Vol. 2. - Issue 4. - p. 33 - 38.

179. Prasad R. Antifungals: Mechanism of Action and Drug Resistance. / R. Prasad, A.H. Shah, M.K. Rawal. // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2016. - Vol. 892. - p. 327-349.

180. Preston R.J. Mammalian in vivo cytogenetic assays. Analysis of chromosome aberrations in bone marrow cells / R.J. Preston, B.J. Dean, S. Galloway, H. Holden, A.F. McFee, M. Shelby. // Mutation Research. - 1987. - Vol. 189. - p. 157-165.

181. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi M-38-A2. - CLSI, USA, 2008.

182. Rivera Z.S. Back to the future for dermatophyte genomics. / Rivera Z.S., Losada L., Nierman W.C. // MBio. - 2012. - Vol. 30. - Issue 3 (6). - pii. e00381 - 12.

183. Roemer T. Antifungal Drug Development: Challenges, Unmet Clinical Needs, and New Approaches. / T. Roemer, D.J. Krysan. // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. - 2014. - Vol. 4.

- a019703.

184. Roemer T. Confronting the challenges of natural product-based antifungal discovery. / Roemer T., Xu D., Singh S.B., Parish C.A., Harris G., Wang H., Davies J.E., Bills G.F. // Chemistry & Biology. - 2011. - Vol. 18. - Issue 2. - p. 148 - 160.

185. Rothfuss A. Improvement of in vivo genotoxicity assessment: combination of acute tests and integration into standard toxicity testing. / Rothfuss A., Honma M., Czich A., Aardema M.J., Burlinson B., Galloway S., Hamada S., Kirkland D., Heflich R.H., Howe J., Nakajima M., O'Donovan M., Plappert-Helbig U., Priestley C., Recio L., Schuler M., Uno Y., Martus H.J. // Mutation Research. -2011. - Vol. 723. - Issue 2. - p. 108 - 120.

186. Roux C. Prostatic and renal aspergillosis due to Aspergillus fumigatus in a patient receiving alemtuzumab for chronic lymphocytic leukaemia. / C. Roux, A. Thyss, M. Gari-Toussaint. // Journal of Medical Mycology. - 2013. - Vol. 23. - Issue 4. - p. 270-273.

187. Savage J.R.K. Annotation: classification and relationship of induced chromosomal changes / Savage J.R.K. // Journal of Medical Genetics. - 1976. - Vol. 12. - p. 103-112.

188. Schmidt A.W. Occurrence, biogenesis, and synthesis of biologically active carbazole alkaloids. / A.W. Schmidt, K.R. Reddy, H.J. Knolker. // Chemical Reveiws. - 2012. - Vol 112. - Issue 6.

- p. 3193-3328.

189. Scott D. In vitro chromosome aberration assays. Report of the UKEMS sub-committee on Guidelines for Mutagenicity Nesting.Part I. / D. Scott, N.D. Danford, B.J. Dean, D. Kirkland, C. Richardson. - Cambridge: Cambridge University Press, 1983. - p. 41 - 64.

190. Seneviratne C.J. Editorial: Antifungal Drug Discovery: New Theories and New Therapies. / C.J. Seneviratne, E A R. Rosa. // Fronties in Microbiology. - 2016. - Vol. 7. - art. 728.

191. Shapiro R. Regulatory Circuitry Governing Fungal Development, Drug Resistance, and Disease. / Shapiro R., Robbins N., Cowen L. // Microbiology and Molecular Biology Reviews. - 2011. -Vol. 75. - Issue 2. - p. 213-267.

192. Shayne Cox Gad (editor) Preclinical Development Handbook: Toxicology. Wiley-Interscience, 2008, 1059 p.

193. Shen L.L. DNA topoisomerases from pathogenic fungi: targets for the discovery of antifungal drugs. / Shen L.L., Baranowski J., Fostel J., Montgomery D.A., Lartey P.A. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 1992. - Vol. 36. - Issue 12. - p. 2778 - 2784.

194. Sheng C. New Lead Structures in Antifungal Drug Discovery. / C. Sheng, W. Zhang. // Current Medicinal Chemistry. - 2011. - Vol. 18. - p. 733 - 766.

195. Sheppard D.C. Novel Inhalational Murine Model of Invasive Pulmonary Aspergillosis. / D.C. Sheppard, G. Rieg, L.Y. Chiang, S.G. Filler, J.E. Edwards, Jr., A.S. Ibrahim. // Antimicrobial agents and Chemotherapy. - 2004. - Vol. 48. - Issue 5. - p. 1908-1911.

196. Shibata T. T-2307 causes collapse of mitochondrial membrane potential in yeast. / Shibata T., Takahashi T., Yamada E., Kimura A., Nishikawa H., Hayakawa H., Nomura N., Mitsuyama J. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2012. - Vol. 56. - Issue 11. - p. 5892-5897.

197. Silver L. Screening of natural products for antimicrobial agents. / L. Silver, K. Bostian. // European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. - 1990. - Vol. 9. - Issue 7. - p. 455461.

198. Singer R.A. The FACT chromatin modulator: genetic and structure/function relationships. / R.A. Singer, G.B. Johnston. // Biochemistry and Cell Biology. - 2004. - Vol. 82. - Issue 4. - p. 419 -427.

199. Singh A. In silico and in vitro screening to identify structurally diverse non-azole CYP51 inhibitors as potent antifungal agent. / Singh A., Paliwal S.K., Sharma M., Mittal A., Sharma S., Sharma J.P. // Journal of Molecular Graphics and Modelling. - 2016. - Vol. 63. - p. 1-7.

200. Singh N.P. A simple technique for quantitation of low levels of DNA damage in individual cells. / N.P. Singh, M.T. McCoy, R.R. Tice, E.L. Schneider. // Experimental Cell Research. - 1998. -Vol. 175. - p. 184-191.

201. Smith J.M. Virulence of Aspergillus fiumigatus Double Mutants Lacking Restrictocin and an Alkaline Protease in a Low-Dose Model of Invasive Pulmonary Aspergillosis. / Smith JM, Tang CM, Van Noorden S, Holden DW. // Infection and Immunity. - 1994. - Vol. 62. - Issue 12. - p. 5247-5254.

202. Snyder R.D. A review of the genotoxicity of marketed pharmaceuticals. / R.D. Snyder, J.W. Green. // Mutation Research. - 2001. - Vol. 488. - p. 151-169.

203. Speit G. Insensitivity of the in vitro cytokinesis-block micronucleus assay with human lymphocytes for the detection of DNA damage present at the start of the cell culture. / G. Speit, R. Linsenmeyer, P. SchuDtz, S. Kuehner. // Mutagenesis. - 2012. - Vol. 27. - Issue 6. - p. 743-747.

204. Spry C. Coenzyme A biosynthesis: an antimicrobial drug target. / Spry C., Kirk K., Saliba K.J. // FEMS Microbiology Reviews. - 2008. - Vol. 32. - Issue 1. - p. 56 - 106.

205. Stephens-Romero S.D. The Pathogenesis of Fatal Outcome in Murine Pulmonary Aspergillosis Depends on the Neutrophil Depletion Strategy. / D.S. Stephens-Romero, A.J. Mednick, M. Feldmesser. // Infection and immunity. - 2005. - Vol. 73. - Issue 1. - p. 114-125.

206. Taccone F.S. Epidemiology of invasive aspergillosis in critically ill patients: clinical presentation, underlying conditions, and outcomes. / Taccone F.S., Van den Abeele A.M., Bulpa P.,

Misset B., Meersseman W., Cardoso T., Paiva J.A., Blasco-Navalpotro M., De Laere E., Dimopoulos G., Rello J., Vogelaers D., Blot S. // Critical Care. - 2015. - Vol. 19. - No 7.

207. Tani N. Antifungal activities of novel non-azole molecules against S. cerevisiae and C. albicans. / Tani N., Rahnasto-Rilla M., Wittekindt C., Salminen K.A., Ritvanen A., Ollakka R., Koskiranta J., Raunio H., Juvonen R.O. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2012. - Vol. 47. -Issue 1. - p. 270 - 277.

208. Tesla R. Neuroprotective efficacy of aminopropyl carbazoles in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. / Tesla R., Wolf H.P., Xu P., Drawbridge J., Estill S.J., Huntington P., McDaniel L., Knobbe W., Burket A., Tran S., Starwalt R., Morlock L., Naidoo J., Williams N.S., Ready J.M., McKnight S.L., Pieper A.A. // PNAS, Proceedings of the National Academy of Sciences. Vol. 109. - Issue 42 - p. 17016 - 17021.

209. Thevissen K. Antifungal Carbazoles. / K. Thevissen, A. Marchand, P. Chaltin, E.M.K. Meert, B.P.A. Cammue. // Current Medicinal Chemistry. - 2009. - Vol. 16. - p. 2205 - 2211.

210. Thevissen K. Fungal sphingolipids as targets for the development of selective antifungal therapeutics. / K. Thevissen, I.E. Francois, A.M. Aerts, B.P. Cammue. // Current Drug targets. - 2005. -Vol. 6. - Issue 8. - p. 923 - 928.

211. Thompson A.J. Evidence for a boat conformation at the transition state of GH76 a-1,6-mannanases—key enzymes in bacterial and fungal mannoprotein metabolism. / Thompson A.J., Speciale G., Iglesias-Fernández J., Hakki Z., Belz T., Cartmell A., Spears R.J., Chandler E., Temple M.J., Stepper J., Gilbert H.J., Rovira C., Williams S.J., Davies G.J. // Angewandte Chemie International Edition in English. - 2015. - Vol. 54. - Issue 18. - p. 5378 - 5382.

212. Tsutsumi L.S. Carbazole Scaffold in Medicinal Chemistry and Natural Products: A Review from 2010-2015. / L.S. Tsutsumi, D. Gündisch, D. Sun. // Current Topics in Medicinal Chemistry. -2016. - Vol. 16. - Issue 11. - p. 1290 - 1313.

213. Tucker J. Carbazole compounds and therapeutic uses of the compounds. Патент на изобретение PCT/US2009/059558. / J. Tucker, S. Sviridov, L. Brodsky, C. Burkhart, A. Purmal, K. Gurova, A. Gudkov.

214. U.S. Food & Drug Administration. URL: http://www.fda.gov/.

215. URL: https://www.bio-rad.com/webroot/web/pdf/inserts/CDG/en/62794_881115_EN.pdf.

216. Valovicová Z. Genotoxicity of 7H-dibenzo[c,g]carbazole and its methyl derivatives in human keratinocytes. // Z. Valovicová, M. Mesárosová, L. Trilecová, E. Hrubá, S. Marvanová, P. Krcmár, A. Milcová, J. Schmuczerová, J. Vondrácek, M. Machala, J. Topinka, A. Gábelová. // Mutation Research. - 2012. - Vol. 18. - Issue 743. - p. 91 - 98.

217. Vasquez M.Z. Combining the in vivo comet and micronucleus assays: a practical approach to genotoxicity testing and data interpretation. / M.Z. Vasquez. // Mutagenesis. - 2010. - Vol. 25 - Issue 2 - p. 187-199.

218. Vfend (Voriconazole) Powder For Oral Suspension. Material Safety Data Sheet. URL: http://www.pfizer.com/files/products/material_safety_data/605.pdf.

219. Vid G. From a Molecule to a Medicine - Chemical and Pharmaceutical Development. Лекция в рамках образовательной программы Pharma's Cool. - 2014.

220. Voltan A.R. Fungal diseases: could nanostructured drug delivery systems be a novel paradigm for therapy? / A.R. Voltan, G. Quindos, K.P.M. Alarcon, A.M. Fusco-Almeida, M.J.S. Mendes-Giannini, M. Chorilli. // International Journal of Nanomedicine. - 2016. - Vol. 11. - 3715-3730.

221. Walsh T.J. New targets and delivery systems for antifungal therapy. / T.J. Walsh, M.A. Viviani, E. Arathoon, C. Chiou, M. Ghannoum, AH. Groll, F.C. Odds. // Medical Mycoogy. - 2000. -Vol. 38. - Suppl 1. - p. 335-347.

222. Walsh T.J. Treatment of Aspergillosis: Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America. / T.J. Walsh, E.J. Anaissie, D.W. Denning, R. Herbrecht, D.P. Kontoyiannis, K.A. Marr, V.A. Morrison, B.H. Segal, W.J. Steinbach, D.A. Stevens, J.-A. van Burik, J R. Wingard, T.F. Patterson. // IDSA Guidelines for Aspergillosis. - 2008. - Vol. 46. - p. 327 - 360.

223. Watanabe N.A. E1210, a new broad-spectrum antifungal, suppresses Candida albicans hyphal growth through inhibition of glycosylphosphatidylinositol biosynthesis. / Watanabe N.A., Miyazaki M., Horii T., Sagane K., Tsukahara K., Hata K. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. -2012. - Vol. 56. - Issue 2. - p. 960 - 971.

224. Wiederhold N.P. What's new in antifungals: an update on the in-vitro activity and in-vivo efficacy of new and investigational antifungal agents. / Wiederhold NP, Patterson TF. // Current Opinion in Infectious Diseases. - 2015. - Vol. 28. - Issue 6. - p. 539-545.

225. Wirk B. Heat shock protein inhibitors for the treatment of fungal infections. / B. Wirk. // Recent Patents on Anti-Infective Drug Discovery. - 2011. - Vol. 6. - Issue 1. - p. 38-44.

226. Wojciechowski M. Glucosamine-6-phosphate synthase, a novel target for antifungal agents. Molecular modelling studies in drug design. / M. Wojciechowski, S. Milewski, J. Mazerski, E. Borowski. // Acta Biochimica Polonica. - 2005. - Vol. 52. - Issue 3. - p. 647-653.

227. Woodcock J. Three encouraging steps towards new antibiotics. U.S. Food & Drug Administration. URL: https://blogs.fda.gov/fdavoice/index.php/tag/gain-act/.

228. Yan H. A novel small molecular weight compound with a carbazole structure that demonstrates potent human immunodeficiency virus type-1 integrase inhibitory activity. / Yan H., Mizutani T.C., Nomura N. // Antiviral Chemistry and Chemotherapy. - 2005. - Vol. 16. - Issue 6. - p. 363-73.

229. Yoo Y.J. An overview of rapamycin: from discovery to future perspectives. / Yoo Y.J., Kim H., Park S.R., Yoon Y.J. // Journal of Industrial Microbiology & Biotechnology. - 2016. - [Epub ahead of print].

230. Zhanataev A.K. Genotoxicity of two new carbazole derivatives with antifungal activity. / A.K. Zhanataev, N.V. Eremina, Z.V. Chayka, V.I. Kazey, E.L. Andrianova, A.A. Purmal, E.B. Rydkina, A.D. Durnev. // Mutation Research/Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis. - 2017. - Vol. 816-817. - P. 24 - 31.

231. Zhang F.F. Synthesis, antibacterial and antifungal activities of some carbazole derivatives. / F.F. Zhang, L.L. Gan, C.H. Zhou. // Bioorganic and Medical Chemistry Letters. - 2010. - Vol. 20. - Issue 6. - p. 1881-1884.

232. Zhang Y. The V-ATPase as a target for antifungal drugs. / Y. Zhang, R. Rao. // Current Protein & Peptide Science. - 2012. - Vol. 13. - Issue 2. - p. 134-140.

233. Zhu S.P. Design, synthesis and antifungal activity of carbazole derivatives. / S.P. Zhu, W.Y. Wang, K. Fang, Z G. Li, G.Q. Dong, Z.Y. Miao, J.Z. Yao, W.N. Zhang, C.Q. Sheng // Chinese Chemical Letters. - 2014. - Vol. 25. - p. 229-233.

8. Благодарности

8. БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю член-корреспонденту РАН, профессору Дурневу Андрею Дмитриевичу за огромную помощь и поддержку в выполнении и подготовке диссертационной работы;

Сотрудникам ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» и НИИ медицинской микологии имени П.Н. Кашкина ГБОУ ВПО СЗГМУ имени И.И. Мечникова Минздрава России, обучавшим и консультировавшим автора на различных этапах планирования, выполнения и подготовки диссертации к защите.

Особую признательность выражаю коллегам Алексеевой Светлане Витальевне, Сорокиной Александре Валерьяновне, Жанатаеву Алий Курмановичу, Злате Чайке, Выборновой Ирине Владимировне, Чилиной Галине Анастасьевне, Босаку Илье Алексеевичу, дружеское расположение которых и многогранная помощь способствовали выполнению экспериментальной части диссертации, а также друзьям и коллегам Гудкову Андрею Владимировичу, Фонштейну Михаилу Юрьевичу, Николаевской Екатерине Евгеньевне, Прудникову Дмитрию Ниловичу, Андрею Пурмалю, Василию Казею и Екатерине Андриановой, участие и советы которых оказали автору неоценимую помощь.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.