Исследование роли дофаминергических систем мозга в механизмах формирования наркотической зависимости у экспериментальных животных и модулирующего влияния субстанции Р и ее аналогов на процессы аддикци тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Николаев, Сергей Владимирович

• Николаев, Сергей Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Николаев, Сергей Владимирович

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Нейрохимический субстрат подкрепляющей системы мозга.

1.1.1. Развитие концепций о биологической сущности подкрепления и его связи с аддикцией, основные экспериментальные подходы.

1.1.2. Роль дофаминергической системы мозга в механизмах внутреннего подкрепления.

1.1.3. Активация дофаминергической системы, как неспецифическая реакция на биологически значимые стимулы.

1.2. Нейрохимия алкогольной зависимости.

1.3. Физиологические свойства субстанции Р.

1.3.1. Субстанция Р - представитель семейства нейрокининов, медиаторов пептидной природы.

1.3.2. Типы нейрокининовых рецепторов, распределение в нервной системе, относительная специфичность для лигандов.

1.3.3. Морфо-функциональная связь нейрокининов с дофаминергической и другими медиаторными системами.

1.3.4. Влияние субстанции Р и ее аналогов на процессы подкрепления и аддикцию.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Выбор животных.

2.2. Стереотаксические методы вживления электродов и канюль в структуры мозга для электрической стимуляции и введения фармакологических препаратов.

2.3. Разрушение дофаминергических структур мозга с помощью 6-гидроксидофамина.

2.4. Тест добровольного потребления алкоголя.

2.5. Условная реакция предпочтения места.

2.6. Реакция самостимуляции у крыс.

2.7. Определение содержания моноаминов и их метаболитов в структурах мозга методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией.

2.8. Фармакологический анализ участия дофаминергических механизмов в действии субстанции Р на потребление алкоголя.

2.9. Микродиализное исследование метаболизма мозга у животных в свободном поведении.

2.10. Статистическая обработка результатов исследовния.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Влияние субстанции Р при различных путях введения на потребление этанола хронически алкоголизированными крысами в тестах ограниченного и свободного доступа к алкоголю.

3.1.1. Влияние субстанции Р при системном введении на потребление этанола и воды в тесте ограниченного доступа к алкоголю.

3.1.2. Влияние субстанции Р при системном введении на потребление этанола и воды в тесте свободного доступа к алкоголю.

3.1.3. Влияние субстанции Р при центральном введении на потребление этанола и воды в тесте свободного доступа к алкоголю.

3.2. Исследование свойств субстанции Р на модели условной реакции предпочтения места.

3.3. Реакция самостимуляции на фоне введения субстанции Р у интактных крыс и у животных с неонатальным повреждением дофаминергической системы.

3.4. Влияние субстанции Р при системном и центральном введении на содержание моноаминов и их метаболитов в мозгу хронически алкоголизированных крыс.

3.5. Роль дофаминергических систем мозга в антиалкогольном действии субстанции Р (фармакологический анализ).

3.6. Исследование дофаминергической активности субстанции Р методом микродиализа у крыс при центральном введении.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование роли дофаминергических систем мозга в механизмах формирования наркотической зависимости у экспериментальных животных и модулирующего влияния субстанции Р и ее аналогов на процессы аддикци»

Актуальность проблемы. Механизмы, лежащие в основе формирования зависимости от психоактивных веществ, в частности алкоголя и опиатов, изучены недостаточно. Не в полной мере определена степень вовлеченности нейромедиаторных механизмов центральной нервной системы в патогенез и клинические проявления наркотической зависимости. Следствием этого является отсутствие или недостаточная эффективность лекарственных методов лечения этих состояний. Применяющиеся в рамках комплексного подхода методы лечения наркотической зависимости с помощью фармакологических средств далеки от потенциально возможной эффективности. Между тем, социальная значимость проблемы наркоманий и алкоголизма неуклонно возрастает [Гриненко А.Я. и др., 2000].

В настоящее время ведущая роль в механизмах наркозависимости (ад-дикции) отводится долговременным перестройкам в функционировании ряда нейромедиаторных систем мозга. Предполагается важное значение дофаминер-гической системы для реализации процессов внутреннего вознаграждения и действия веществ, вызывающих зависимость [Шабанов П.Д., Лебедев A.A., 2001; Koob, 2000]. Общим признаком состояния отмены при различных видах наркоманий, в том числе при алкоголизме, является сниженное содержание дофамина в проекциях мезолимбической системы [Rossetti et al., 1992]. Это может рассматриваться в качестве одной из основных причин проявлений психической зависимости, которая в основном обусловливает рецидив заболевания [Modell et al., 1993; Robinson, Berridge, 1993]. С другой стороны, исходная неполноценность регуляции дофаминергической системы рассматривается как фактор риска для развития наркомании [George et al., 1995]. Однако прямое фармакологическое вмешательство в деятельность данной системы с целью лечения зависимости недостаточно эффективно. Причиной этого является неспецифический характер действия дофаминергических лекарственных средств на мотивационную сферу в целом, а также на вегетативные и двигательные компоненты поведения [Snoddgrass, Labbate, 1999]. Более избирательным действием в этом отношении могут обладать средства, действующие на дофаминергическую систему опосредованно через другие нейромедиаторные системы.

Деятельность дофаминергической системы модулируется множеством факторов, в том числе пептидной природы. Одним из перспективных направлений психофармакологии является поиск антиаддиктивных средств среди нейропептидов. Несмотря на сравнительно непродолжительное существование в организме большинства пептидов, они, как правило, вызывают долговременные перестройки реактивности рецепторного аппарата синаптических мембран. С этим можно отчасти связать их фармакологический эффект, не только непосредственный, но и отсроченный. К числу перспективных нейропептидов, существующих в организме и оказывающих мощное фармакологическое действие при экзогенном введении, можно отнести субстанцию Р и ее аналоги.

Цель исследования: изучение роли субстанции Р в механизмах мозгового подкрепления и ее антиалкогольных эффектов в моделях алкогольной зависимости у крыс.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать различные экспериментальные модели зависимости от этанола у крыс (тесты ограниченного и свободного доступа к алкоголю).

2. Оценить влияние субстанции Р при центральном и системном введении на уровень потребления алкоголя у крыс.

3. Исследовать содержание моноаминов и их метаболитов в различных структурах мозга у крыс при хронической алкоголизации и действии субстанции Р.

4. Исследовать действие субстанции Р на динамику обмена дофамина у крыс в условиях свободного поведения с помощью метода микродиализа in vivo.

5. Исследовать подкрепляющие свойства субстанции Р в тестах условного предпочтения места и реакции самостимуляции мозга.

6. Изучить влияние дофаминергических средств на антиалкогольные эффекты субстанции Р.

Научная новизна работы. Исследовано значение долговременных перестроек взаимодействия нейромедиаторных систем в механизмах действия нейрокининов на модели предпочтения алкоголя у крыс. Обнаруженное у ней-рокинина субстанции Р антиалкогольное действие воспроизводится в тестах ограниченного и свободного доступа к алкоголю. Установлена принципиальная значимость исходного состояния дофаминергической системы мозга для проявления эффектов субстанции Р. С помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии выявлены изменения в региональном распределении уровня моноаминов и их метаболитов в ответ на центральное и периферическое введение субстанции Р у хронически алкоголизированных крыс. Проведен фармакологический анализ участия различных подтипов рецепторов дофамина в антиалкогольных эффектах субстанции Р. Впервые с помощью метода in vivo микродиализа исследована динамика нейрохимических изменений в мозгу в ответ на центральное введение субстанции Р у животных в условиях свободного поведения. Выявлена способность субстанции Р оказывать нормализующее действие в отношении нарушенных функций системы мозгового подкрепления.

Теоретическая и практическая значимость. В экспериментальных исследованиях на крысах доказано отсутствие собственного наркогенного потенциала и антиалкогольное действие у экзогенно вводимой субстанции Р. Показано участие различных подтипов рецепторов дофамина в реализации антиалкогольного действия субстанции Р. Установлено дозо-зависимое влияние субстанции Р на обмен дофамина в проекциях мезокортиколимбической дофаминергической системы мозга. Методом прижизненного определения содержания дофамина и его метаболитов в структурах мозга подтверждено вовлечение системы дофамина в антиалкогольное действие субстанции Р.

Показана зависимость между исходным функциональным состоянием дофа-минергической системы мозга и выраженностью подкрепляющего действия субстанции Р. Это позволяет сформулировать новые принципы оценки действия дофаминергических препаратов, в частности, активных в отношении алкогольной зависимости. Полученные данные предполагают направленный поиск и создание перспективных фармакологических средств из группы пептидов для фармакологической коррекции алкогольной и наркотической зависимости.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Хроническое потребление этанола крысами приводит к значительным перестройкам в дофаминергической подкрепляющей системе мозга. В различных структурах этой системы обмен дофамина изменяется неодинаково: в дорзальном и вентральном стриатуме наблюдается стойкое снижение, а в медиальной префронтальной коре повышение метаболизма дофамина.

2. Субстанция Р при различных путях введения снижает потребление этанола в разных экспериментальных моделях. Антиалкогольные эффекты субстанции Р опосредуются в основном дофаминергической системой мозга с вовлечением как пресинаптических (Б2), так и постсинаптических (Б1 и Б2) звеньев рецепторного аппарата.

3. Субстанция Р модулирует процессы подкрепления. Эффекты субстанции Р зависят от исходного состояния подкрепляющих систем мозга. Наиболее выраженное влияние нейропептида наблюдается при снижении активности и истощении систем подкрепления.

4. Влияние экзогенной субстанции Р на дофаминергическую систему носит дозо-зависимый характер. Это подтверждается методом фармакологического анализа и оценкой обмена дофамина по данным прижизненного определения медиатора и его метаболитов методом микродиализа in vivo. При длительной алкоголизации крыс субстанция Р нормализует показатели обмена дофамина в подкорковых структурах и коре головного мозга.

Апробация работы и реализация полученных результатов.

Материал диссертации докладывался на XXX Всероссийском совещании по проблемам высшей нервной деятельности (Санкт-Петербург, 2000); региональном конгрессе международного психонейроэндокринологического общества (ISPNE; Санкт-Петербург, 2001); Всероссийской конференции «Нейрофармакология в XXI веке», посвященной 110-летию академика С.В.Аничкова (Санкт-Петербург, 2002); научных заседаниях лаборатории молекулярной нейробиологии Института мозга человека РАН (1999-2002).

Апробация диссертации прошла на совместном заседании лаборатории нейроиммунологии Института мозга человека РАН и Физиологического отдела имени И.П.Павлова НИИЭМ РАМН в октябре 2002 года.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Николаев, Сергей Владимирович

100 выводы

1. Хроническое потребление этанола крысами приводит к значительным перестройкам в дофаминергической подкрепляющей системе мозга. В различных структурах этой системы обмен дофамина изменяется неодинаково: в дорзальном и вентральном стриатуме наблюдается стойкое снижение, а в медиальной префронтальной коре повышение метаболизма дофамина.

2. Субстанция Р при различных путях введения снижает потребление этанола крысами в разных экспериментальных моделях. Антиалкогольные эффекты субстанции Р опосредуются в основном дофаминергической системой мозга с вовлечением как пресинаптических (02), так и постсинаптических (Б] и 02) звеньев рецепторного аппарата. Их совместная активация необходима для проявления антиалкогольных эффектов субстанции Р.

3. Субстанция Р модулирует процессы подкрепления. Эффекты субстанции Р зависят от исходного состояния подкрепляющих систем мозга. Наиболее выраженное влияние нейропептида наблюдается при снижении активности и истощении систем подкрепления, вызванных хронической алкоголизацией или введением нейротоксина 6-гидроксидофамина в раннем постнатальном периоде.

4. Влияние экзогенной субстанции Р на дофаминергическую систему носит дозо-зависимый характер. Это подтверждается методами фармакологического анализа и оценкой обмена дофамина по данным прижизненного определения медиатора и его метаболитов методом микродиализа in vivo. При длительной алкоголизации крыс субстанция Р нормализует показатели обмена дофамина в подкорковых структурах и коре головного мозга.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В работе убедительно продемонстрировано антиалкогольное действие субстанции Р. Это предполагает возможность использования данного нейрокинина, а также его функциональных аналогов с целью воздействия на биологические механизмы алкогольной зависимости.

2. На основании экспериментальных данных доказано, что нецелесообразно использовать субстанцию Р в сочетании с антагонистами рецепторов дофамина (прежде всего, типичными нейролептиками) для подавления алкогольного влечения. В этом случае можно отдельно применять субстанцию Р или же атипичные нейролепитики.

3. С целью направленного изменения функционального состояния до-фаминергической системы мозга, трансформированного вследствие длительного употребления алкоголя, целесообразно назначать последовательно нейролептики и лишь затем субстанцию Р. Это позволит проявиться антиалкогольным терапевтическим свойствам субстанции Р в большей степени.

103

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Николаев, Сергей Владимирович, 2003 год

1. Андронова Л. М., Барков Н. К. О «феномене предпочтения этанола» // Фармакол. и токсикол. -1991. - Т. 54, № 2. - С. 73-77.

2. Анохин П. К. Теория функциональной системы // Успехи физиол. наук 1970. - Т. 1, № 1 - С. 19-54.

3. Анохина И. П., Веретинская А. Г., Родионов A.A., Христолюбова Н. А. Влияние субстанции Р на содержание катехоламинов и активность ферментов их синтеза в мозге хронически алкоголизированных крыс // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1994. - № 7. - С. 461-467.

4. Ашмарин И. П., Каразеева Е. П., Стукалов П. В. Биохимические пути в исследовании механизмов психических и нервных болезней // Нейрохимия М.: ИИБХ РАМН, 1996. С. 415-437.н

5. Вальдман А. В., Бабаян Э. А., Звартау Э. Э. Психофармакологические и медико-правовые аспекты наркоманий. М.: Медицина, 1988. 288 с.

6. Вартанян Г. А., Лохов М. И. Условный рефлекс и мотивация // Успехи физиол. наук. 1983. - Т. 14, № 4. - С. 43-66.

7. Гриненко А. Я., Стрелянная Е. В., Рахманова А. Г., Булеков С. Н. Особенности лечения синдрома зависимости вследствие употребления наркотических веществ при сочетании с вирусными гепатитами и ВИЧ: Метод. пособие. СПб.: МАПО, 2000. 24 с.

8. Давыдова Е. К. Движение как сигнал. М.: Наука, 1986. 91 с.

9. Дамбинова С. А. Нейрорецепторы глутамата JL 1989. 87 с.

10. Дамбинова С. А., Каменская М. А. Молекулярные механизмы передачи импульса в мембранах нейронов. Ионные каналы, рецепторы // Нейрохимия М.: ИИБХ РАМН, 1996. С. 246-295.

11. Звартау Э. Э. Методология изучения наркотоксикоманий // Итоги науки и техники. Сер. Наркология. М.: ВИНИТИ, 1988. Т. 1. - С. 1-166.

12. Зиматкин С. М., Тсыдик В. Ф., Лелевич В. В. Потребление алкоголя изменяет активность моноаминоксидазы в структурах мозга // Суд. мед. эксперт. 1999. - Т. 42, № 4. - С. 22-24.

13. Иванец Н. Н. Лекции по наркологии. Изд. 3-е, перераб. и доп. М.: Медпрактика, 2001. 344 с.

14. Кругликов Р. И. Нейрохимические механизмы подкрепления // Журн. высш. нервн. деят. 1983. - Т. 33, № 2. - С. 328-333.

15. Лебедев А. А., Петров Е. С. Поведенческие реакции при раздражении эмоциогенных зон мозга у крыс с различным индивидуальным опытом // Журн. высш. нервн. деят. 1986. - Т. 36, № 3. - С. 496-501.

16. Лебедев А. А., Шабанов П. Д. Сопоставление реакции самостимуляции и условного предпочтения места при введении фенамина у крыс // Журн. высш. нервн. деят. 1992. - Т. 42, № 4. - С. 692-698.

17. Лебедев A.A. Подкрепляющие системы мозга // Наркомании: патопсихология, клиника, реабилитация / П.Д. Шабанов, О.Ю.Шталькенберг. СПб.: Лань, 2001.-С. 143-176.

18. Ноздрачев А. Д., Лебедев А. А., Шабанов П. Д. Организация подкрепляющих систем мозга // Вестник СПбГУ. 2000. Сер. 3, Вып. 4 (27). - С. 6276.

19. Павлов И. П. Двадцатилетний опыт объективного изучения высшей нервной деятельности (поведения) животных. М.: Наука, 1973. 216 с

20. Павлыгина P.A. Доминанта и условный рефлекс // Нейробиология обучения и памяти / М.: Наука, 1990 С. 27-51.

21. Раевский К. С., Сотникова Т. Д., Гайнетдинов Р. Р. Дофаминергиче-ские системы мозга: рецепторная гетерогенность, функциональная роль, фармаколо-гическая регуляция // Успехи физиол. наук. 1996. - Т. 27, № 4. - С. 3-29.

22. Симонов П. В. Эмоциональный мозг. М.: Наука, 1981. 215 с.

23. Стыскин Е. Л., Ициксон Л. Б., Брауде Е. В. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография М.: Наука, 1986. 220 с.

24. Судаков С. К., Фигурина И. В.,Медведева О. Ф., Русакова И. В. Влияние субстанции Р на реакцию внутривенного самовведения морфина у двух линий крыс // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2001 - Т. 131. - С. 364-367.

25. Талалаенко А. Н. О нейрохимических механизмах самостимулящш // Успехи физиол. наук. 1984. - Т. 20, № 2. - С. 46-74.

26. Угрюмов М. В. Дифференцировка дофаминергических нейронов in situ, in vitro и в трансплантате // Рос. Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1998. -Т. 84,№ 10.-С. 1019-1028.

27. Ухтомский А. А. ДоминантаМ.: Наука, 1966. 144с.

28. Шабанов П. Д. Руководство по наркологии. 2-е издание. СПб.: Лань, 1999.-350 с.

29. Шабанов П. Д.,. Лебедев А. А. Подкрепляющие системы мозга: локализация, нейрохимическая организация, участие в формировании зависимости от психостимуляторов // Психофармакол. и биол. наркол. 2001. -Т.1, №1. - С. 13-27.

30. Шабанов П. Д., Калишевич С. Ю. Биология алкоголизма СПб.: Лань, 1998.-272 с.

31. Alberch J., Arenas Е., Perez-Navarro Е., Marsal J. Control of tachykinin-evoked acetylcholine release from rat striatal slices by dopaminergic neurons // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1993. - Vol. 348. - P. 445-449.

32. Alburges M. E., Ramos B. P., Bush L., Hanson G. R. Responses of the extrapyramidal and limbic substance P systems to ibogaine and cocaine treatments // Eur. J. Pharmacol. 2000. - Vol. 390. - P. 119-126.

33. Bardo M. T. Neuropharmacological mechanisms of drug reward: beyond dopamine in the nucleus accumbens // Crit. Rev. Neurobiol. 1998. - Vol. 12. - P. 37-67.

34. Berridge K. C. Food reward: brain substrates of wanting and liking // Neurosci. Biobehav. Rev. 1996. - Vol. 20. - P. 1-25.

35. Berridge K. C., Robinson T. E. What is the role of dopamine in reward: hedonic impact, reward learning, or incentive salience? // Brain Res. Rev. 1998. -Vol. 28. - P. 309-369.

36. Bechara A., Damasio H., Tranel D., Damasio A. R. Deciding advantageously before knowing the advantageous strategy // Science 1997. - Vol. 275. - P. 1293-1295.

37. Bevins R. A., Delzer T. A. and Bardo M. T. Characterization of conditioned taste aversion produced by 7-OH-DPAT in rats // Pharmacol. Biochem. Behav. 1996. - Vol. 53. P. - 695-699.

38. Bjorklund A., Lindvall O. Dopamine-containing systems in the CNS // Classical neurotransmitters in the CNS. Part I. Handbook of chemical neuroanatomy. Vol. 2 / Ed. by A. Bjorklund and T. Hokfelt. Amsterdam-New York-Oxford: Elsevier, 1984.-P. 55-122.

39. Blackburn J. R., Phillips A. G., Fibiger H. C. Dopamine and preparatory behavior: I Effects of pimozide // Behav. Neurosci. 1987. - Vol. 101. - P. 352-360.

40. Blanchard B. A., Steindorf S., Wang S., Glick S. D. Sex differences in ethanol-induced dopamine release in nucleus accumbens and in ethanol consumption in rats // Alcohol Clin. Exp. Res. 1993. - Vol. 17. - P. 968 -973.

41. Bolam J. P., Smith Y. The GABA and substance P input to dopaminergic neurones in the substancia nigra of the rat // Brain Res. 1990. - Vol. 529. - P. 5758.

42. Brozovsky T. J., Brown R. M., Rosvold H. E. and Goldman P. S. Cognitive deficit caused by regional depletion of DA in prefrontal cortex of rhesus monkey // Science Wash. DC. 1979. - Vol. 205. - P. 929-931.

43. Cheeseman H. J., Pinnock R. D., Henderson G. Substance P exitation of locus ceruleus neurones // Eur. J. Pharmacol. 1983. - Vol. 94. - P. 93-99.

44. De Lange E. C. M., Danhof M., De Boer A. G., Breimer D. D. Methodological considerations of intracerebral microdialysis in pharmacokinetic studies on drug transport across the blood-brain barrier // Brain Res. Rev. 1997. - Vol. 25. -P. 27-49.

45. Depoortere R., Perrault G. and Sanger D. J. Behavioral effects in the rat of the putative dopamine D3 receptor agonist 7-OH-DPAT: comparison with quinpi-role and apomorphine // Psychopharmacology. 1996. - Vol. 124. - P. 231-240.

46. Di Chiara G., Imperato A., Mulas A. Preferential stimulation of dopamine release in the mesolimbic system: a common feature of drugs of abuse // Neurotransmitter interactions in the basal ganglia / N.Y. Raven Press, 1987. P. 171-182.

47. Di Chiara G. A motivational learning hypothesis of the role of mesolim-bic dopamine in compulsive drug use // J. Psychopharmacol. 1998. - Vol. 12. - P. 54-67.

48. Di Chiara G. The role of dopamine in drug abuse viewed from the perspective of its role in motivation // Drug Alcohol Dep. 1995. - Vol. 38. - P. 95137.

49. Diana M., Gessa G., Rossetti Z. Lack of tolerance to ethanol-induced stimulation of mesolimbic dopamine system // Alcohol. 1992. - Vol. 27 - P. 329 -333.

50. Dickinson A., Balleine B. Motivational control of instrumental action // Cur. Dir. Psychol. Sci. 1995. - Vol. 4. - P. 162-167.

51. Dilts R. P., Kalivas P. W. Autoradiographic localization of delta opioid receptors within the mesocorticolimbic dopamine system using radioiodinated 2-D-penicillamine, 5-D-penicillamine.enkephalin (125I-DPDPE) // Synapse. 1990. -Vol. 6.-P. 121-132.

52. Dilts R. P., Kalivas P. W. Autoradiographic localization of mu-opioid and neurotensin receptors within the mesolimbic dopamine system // Brain Res. 1989. -Vol. 488.-P. 311-327.

53. Dyr W., McBride W. J., Lumeng L., Li T. K., Murphy J. M. Effects of D 1 and D 2 receptor agents on ethanol consumption in the high-alcohol-drinking (HAD) line of rats // Alcohol. 1993. - Vol. 10. - P. 207-212.

54. Emson P. C., Jessel T. M., Paxinos G., Cuello A. C. Substance P in the amygdaloid complex, bed nucleus and stria terminalis of the rat brain // Brain Res. -1978.-Vol. 149.-P. 97-105.

55. Feenstra M. G., Botterblom M. H. Rapid sampling of extracellular dopamine in the rat prefrontal cortex during food consumption, handling and exposure to novelty // Brain. Res. 1996. - Vol. 742. - P. 17-24.

56. Ferrer J. M., Cobo M., Mora F. Peptides and self-stimulation of the medial prefrontal cortex in the rat: effects of intracerebral microinjections of substance P and cholecystokinin // Peptides. 1988. - Vol. 9, № 5. - P. 937-943.

57. Files F. J., Lewis R. S., Samson H. H. The efects of continuous versus limited access to ethanol on ethanol self-administration // Alcohol. 1994. - Vol. 11. -P. 523-531.

58. Florio T., Capozzo A., Nisini A., Lupi A., Scaraati E. Dopamine denervation of specific striatal subregions differentially affects preparation and execution of a delayed response task in the rat // Behav. Brain Res. 1999. - Vol. 104, № 1-2. - P. 51-62.

59. Floyd E. A., Young-Seigler A. C., Ford B. D., Reasor J. D., Moore E. L., Townsel J. G., Rucker H. K. Chronic ethanol ingestion produces cholinergic hypo-function in rat brain // Alcohol. 1997. - Vol. 14, № 1. - P. 93-98.

60. Galey D., Simon H. and Le Moal M. Behavioral effects of lesions in the A 10 dopaminergic area of the rat//Brain Res. 1977. - Vol. 124. - P. 83-97.

61. Gatto G. J., McBride W. J., Murphy J. M., Lumeng L., Li T. K. Ethanol self-infusion into the ventral tegmental area by alcohol-preferring (P) rats // Alcohol. 1994.-Vol. 11.-P. 557-564.

62. Gerfen C. R. Molecular effects of dopamine on striatal-projection pathways // Trends Neurosci. 2000. - Vol. 23, Suppl. - P. 64-70.

63. Goeders N. E., Dworkin S. F., Smith J. E. Neuropharmacological assessment of cocaine self-administration into the medial prefrontal cortex // Pharmacol. Biochem. Behav. 1986. - Vol. 24. - P. 1429-1440.

64. Gorelick D. A. The rate hypothesis and agonist substitution approaches to cocaine abuse treatment // Adv. Pharmacol. 1998. - Vol. 42. - P. 995-997.

65. Gradin K., Qadri F., Nomikos G. G., Hillegaart V., Svensson T. H. Substance P injection into the dorsal raphe increases blood pressure and serotoninrelease in hippocampus of conscious rats I I Eur. J. Pharmacol. 1992. - Vol. 218. -P. 363-367.

66. Grill H. J., Miselis R. R. Lack of ingestive compensation to osmotic stimuli in chronic decerebrate rats // Am. J. Physiol. -1981. Vol. 240. - P. 81-88.

67. Gulya K., Grant K. A., Valverius P., Hoffman P. L. Tabakoff B. Brain regional specificity and time-course of changes in the NMDA receptor-ionophore complex during ethanol withdrawal // Brain Res. -1991. Vol. 547. - P. 129-134.

68. Haddjeri N., Blier P. Effect of neurokinin-I receptor antagonists on the function of 5-HT and noradrenaline neurons // Neuroreport. 2000. - Vol. 11. - P. 1323-1327.

69. Hahn M. K., Bannon M. J. Stress-induced c-fos expression in the rat locus ceruleus is dependent on neurokinin 1 receptor activation // Neuroscience. -1999.-Vol. 94.-P. 1183-1188.

70. Harrison S., Geppetti P. Substance P // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2001. - Vol. 33. - P. 555-576.

71. Hasenohrl R. U., Gerhardt P. and Huston J. P. Naloxone blocks conditioned place preference induced by substance P and pGlu6.-SP(6-l 1) // Regul. Pept. -1991.-Vol. 35.-P. 171-187.

72. Hasenohrl R. U., Schwarting R. K. W., Gerhardt P., Privou C. and Huston J. P. Comparison of neurokinin substance P with morphine in effects on food-reinforced operant behavior and feeding // Physiol. Behav. 1994. - Vol. 55. - P. 541-546.

73. Hollerman J. R., Schultz W. Activity of dopamine neurons during learning in a familiar task context // Soc. Neurosci. Abstr. 1996. - Vol. 22. - P. 13881399.

74. Hornfeldt C. S., Larson A. A. Evidence that the NH2-terminus of substance P modulates N-methyl-D-aspartate-induced activity by an action involving sigma receptors // Eur. J Pharmacol. 1996. - Vol. 306, № 1-3. - P. 15-22.

75. Hsiao J. K., Ball B. A., Morrison P. F., Mefford I. N. and Bungay P. M. Effects of different semipermeable membranes on in vitro and in vivo performance of microdialysis probes // J. Neurochem. 1990. - Vol. 54. - P. 1449-1452.

76. Hubbell C. L., Marglin S. H., Spitalnic S. J., Abelson M. L., Reid L. D. Opioidergic, serotonergic, and dopaminergic manipulations and rats' intake of a sweetened alcoholic bever-age // Alcohol. 1991. - Vol. 8. - P. 355-367.

77. Hudzik T. J., Howell A., Georger M., Cross A. J. Disruption of acquisition and performance of operant response-duration differentiation by unilateral nigrostriatal lesions // Behav. Brain Res. 2000. - Vol. 114, № 1-2. - P. 65-77.

78. Huston J. P., Hasenohrl R. U. The role of neuropeptides in learning: focus on neurokinin substance P // Behav. Brain Res. 1995. - Vol. 66. - P. 117-125.

79. Husum H., Vasquez P. A., Mathe A. A. Changed concentrations of tachykinins and neuropeptide Y in brain of a rat model of depression. Lithium treatment normalizes tachykinins // Neuropsychopharmacology. 2001. - Vol. 24, № 2.-P. 183-191.

80. Ikemoto S., Panksepp J. The role of nucleus accumbens dopamine in motivated behavior: a unifying interpretation with special reference to reward-seeking // Brain Res. Rev. 1999. - Vol. 31. - P. 6-41.

81. Imperato A., Di Chiara G. Preferential stimulation of dopamine release in the nucleus accumbens of freely moving rats by ethanol // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1986.-Vol. 239.-P. 219-228.

82. Jackson D. M., Westlind-Danielsson A. Dopamine receptors: molecular biology, biochemistry and behavioural aspects // Pharmacol. Ther. 1994. - Vol. 64. -P. 291-370.

83. Kalivas P. W. Neurotransmitter regulation of dopamine neurons in ventral tegmental area // Brain Res. Rev. 1993. - Vol. 18. - P. 75-113.

84. Kissinger P. T. Microdialysis and liquid chromatography // Techn. Behav. Neural Sci. 1991. - Vol. 7. - P. 103-116.

85. Kiyama H., Hiroshi M., Tohyama M. Substance P receptor (NK-1) in the central nervous system: possible functions from a morphological aspect // Regul. Pept. 1993. - Vol. 46. - P. 114-123.

86. Konig J. F. R., Klippel R. A. The rat brain. Baltimore: Pergamon, 1963.

87. Koob G. F. Neural mechanisms of drug reinforcement // Ann. NY Acad. Sci. 1992. - Vol. 654. - P. 171-191.

88. Koob G. F. Neurobiology of addiction: toward the development of new therapies // Ann. NY Acad. Sci. 2000. - Vol. 909. - P. 170-185.

89. Koob G. F., Le Moal M. Drug abuse: hedonic homeostatic dysregulation // Science. 1997. - Vol. 278. - P. 52-58.

90. Krappman P., Hasenohrl R. U., Frisch C., Huston J. P. Self-administration of neurokinin substance P into the ventromedial caudate-putamen in rats //Neuroscience. 1994. - Vol. 62. - P. 1093-1101.

91. Krause J. E., Takeda Y., Hershy A. D. Structure, functions, and mechanisms of substance P receptor action // J. Invest. Dermatol. 1992. - Vol. 98. - P. 27.

92. Larsen P.J. Distribution of substance P-immunoreactive elements in the preoptic area and the hypothalamus of the rat // J. Comp. Neurol. 1992. - Vol. 316.-P. 287-313.

93. Le Moal M., Simon H. Mesocorticolimbic dopaminergic network: functional and regulatory roles // Physiol. Rev. 1991. - Vol. 71. - P. 155-234.

94. Lindvall O., Bjorklund A. The organization of the ascending catecholamine neuron systems in the rat brain as revealed by the glyoxylic acid fluorescence method // Acta Physiol. Scand. Suppl. 1974. - Vol. 412. - P. 1-48.

95. Ljungberg T, Apicella P, Schultz W. Responses of monkey dopamine neurons during learning of behavioral reactions // J. Neurophysiol. 1992. - Vol. 67. -P. 145-163.

96. Lograno D. E, Matteo F, Trabucchi M, Govoni S, Cagiano R, La-comba C, Cuomo V. Effects of chronic ethanol intake at a low dose on the rat brain dopaminergic system // Alcohol. 1993. - Vol. 10, № 1. - P. 45-49.

97. Lorrain D. S, Riolo J. V., Matuszewich L, Hull E. M. Lateral hypothalamic serotonin inhibits nucleus accumbens dopamine: implications for sexual satiety // J. Neurosci. 1999. - Vol. 19. - P. 7648-7652.

98. Lukas L. R, Hurley D. I, Krause J. E, Harlan R. E. Localisation of the tachykinin neurokinin B precursor peptide in rat brain by immunocytochemistry and in situ hybridization // Neuroscience. 1992. - Vol. 51. - 317-345.

99. Mai J. K, Stephens P. H, Hopf A, Cuello A. C. Substance P in the human brain // Neuroscience. 1986. - Vol. 17. - P. 709-739.

100. Martel P, Fantino M. Mesolimbic dopaminergic system activity as a function of food reward: a microdialysis study // Pharmacol. Biochem. Behav. -1996.-Vol. 53.-P. 221-226.

101. Michael-Titus A. T., Fernandes K., Setty H., Whelpton R. In vivo metabolism and clearance of substance P and co-expressed tachykinins in rat striatum // Neuroscience. 2002. - Vol. 110. - P. 277-286.

102. Mirenowicz J., Schultz W. Importance of unpredictability for reward responses in primate dopamine neurons // J. Neurophysiol. 1994. - Vol. 72. - P. 1024-1027.

103. Modell J. G., Mountz J. M., Glaser F. B., Lee J. Y. Effect of haloperi-dol on measures of craving and impaired control in alcoholic subjects // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1993. - Vol. 17. - P. 234-240.

104. Mogenson G. J., Yang C. R. The contribution of basal forebrain to lim-bic-motor integration and the mediation of motivation to action // Adv. Exp. Med. Biol. -1991. Vol. 295. - P. 267-290.

105. Moghaddam B., Roth R. H., Bunney B. S. Characterization of dopamine release in the rat medial prefrontal cortex as assessed by in vivo microdialysis: comparison to the striatum // Neuroscience. 1990. - Vol. 36, № 3. - P. 669-676.

106. Murta P., Sheasby A., Hunt S. P., Felipe C, Rewarding effects of opiates are absent in mice lacking the receptor for substance P // Nature. 2000. - Vol. 405.-P. 11-15.

107. Mussap C. J., Geraghty D. P. Tachykinin receptors: a radioligand binding perspective // J. Neurochem. 1993. - Vol. 60, № 6. - P. 1987-2008.

108. Nicholson C., Sykova E. Extracellular space structure revealed by diffusion analysis // Trends Neurosci. 1998. - Vol. 21. - P. 207-215.

109. Nikolaus S., Hasenohrl R. U., Huston J. P. Reinforcing effects of neurokinin substance P in the ventral pallidum: mediation by tachykinin NK1 receptor // Eur. J. Pharmacol. 1999. - Vol. 370. - P. 93-99.

110. Noble E. P., Blum K., Ritchie R., Montgomery A., Sheridan P. J. Allelic association of D2 dopamine receptor gene with receptor binding characteristics in alcoholism // Arch. Gen. Psychiatry. -1991. Vol. 48. - P. 648-654.

111. Nussdorfer G. G. and Malendowicz L. K. Role of tachykinins in the regulation of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis // Peptides. 1998. - Vol. 19, № 5. - P. 949-968.

112. Oades R. D., Halliday G. M. Ventral tegmental A10 system: neurobiology: 1. Anatomy and connectivity // Brain Res. Rev. 1987. - Vol. 12. - P. 117-165.

113. Olds J. Hypothalamic substrates of reward // Physiol. Rev. 1962. -Vol. 12.-P. 554-605.

114. Olds J., Milner P. Positive reinforcement produced by electrical stimulation of septal area and other regions of rat brain // J. Comp. Physiol. Psychol. -1954.-Vol. 47.-P. 419-427.

115. Olds M. E. and Olds J. Effects of lesions in the medial forebrain bundle on self-stimulation behavior // Am. J. Physiol. 1969. - Vol. 217. - P. 1253-1264.

116. Panocka I., Ciccocioppo R., Mosca C., Massi M. Effects of the dopamine Dj receptor antagonist SCH-39166 on the ingestive behav-iour of alcohol-preferring rats // Psychopharmacology. 1995. - Vol. 120. - P. 227-235.

117. Pardridge W. M. Drug delivery to the brain // J. Cereb. Blood Flow Me-tab. 1997. - Vol. 17. - P. 713-731.

118. Pellegrino S. M., Druse M. J. The effects of chronic ethanol consumption on the mesolimbic and nigrostriatal dopamine systems // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1992. - Vol. 16. - P. 275-280.

119. Perfumi M., Polidori C., Pompei P. L., De Caro G., Massi M. The tachykinin NH2-senktide inchibits alcohol intake in alcohol-preferring rats // Pharmacol. Biochem. Behav. -1991. Vol. 38. - P. 881-889.

120. Phillipson O. T. Afferent projections to the ventral tegmental area of Tsai and interfascicular nucleus: a horseradish peroxidase study in the rat // J. Comp. Neurol. 1979. - Vol. 187. - P. 117-144.

121. Reid M. S., Herrera-Marschitz M., Ungerstedt U. Effects of intranigral substance P and neurokinin A on striatal dopamine release—II. Interactions with bicuculline and naloxone // Neuroscience. 1990. - Vol. 36, № 3. - P. 659-667.

122. Regoli D., Boudon A., Fauchere J. L. Receptors and antagonists for substance P and related peptides // Pharmacol. Rev. 1994. - Vol. 46. - P. 551-599.

123. Ribeiro-da-Silva A., Hokfelt T. Neuroanatomical localization of substance P in the C-NS and sensory neurons // Neuropeptides. 2000. - Vol. 34, № 5. -P. 256-271.

124. Robbins T. W., Koob G. F. Selective disruption of displacement behavior by lesions of the mesolimbic dopamine system // Nature. 1980. - Vol. 285. - P. 409-412.

125. Robertson A. Multiple reward systems and the prefrontal cortex // Neurosci. Biobehav. Rev. 1989. - Vol. 13. - P. 163-167.

126. Robinson T. E., Berridge K. C. The neural basis of drug craving: an incentive-sensitization theory of addiction // Brain Res. Rev. 1993. - Vol. 18. - P. 247-291.

127. Rossetti Z. L., Hmaidan Y., Gessa G. L. Marked inhibition of mesolimbic dopamine release: a common feature of ethanol, morphine, cocaine and amphetamine abstinence in rats // Eur. J. Pharmacol. 1992. - Vol. 221, № 2-3. - P. 227-234.

128. Russell R.N., McBride W. J., Lumeng L., Li T. K., Murphy J. M. Apomorfine and 7-OH DPTA reduce ethanol intake of P and HAD rats // Alcohol. -1996.-Vol. 13.-P. 515-521.

129. Saffroy M., Beaujouan J. C., Torrens Y., Besseyre J., Bergstrom L., Glowinski J. Localization of tachykinin binding sites (NK1, NK2, NK3 ligands) in the rat brain. // Peptides. 1988. - Vol. 9. - P. 227-241.

130. Sakanaka M., Shiosaka S., Takatsuki K., Tohyama M. Experimental immunohistochemical studies on the amygdalofugal peptidergic (Substance P and somatostatin) fibers in the stria terminalis of the rat // Brain Res. -1981. Vol. 221. -P. 231-242.

131. Sakanaka M., Shiosaka S., Takatsuki K., Tohyama M. Evidence for the existence of a substance P-containing pathway from the nucleus laterodorsalis teg-menti (Castaldi) to the medial frontal cortex of the rat // Brain Res. 1983. - Vol. 259.-P. 123-126.

132. Salamone J. D. The behavioral neurochemistry of motivation: methodological and conceptual issues in studies of the dynamic activity of nucleus accumbens dopamine // J. Neurosci. Meth. 1996. - Vol. 64. - P. 137-149.

133. Samson H. H., Hodge C. W., Tolliver G. A., Haraguchi M. Effect of dopamine agonists and antagonists on ethanol reinforced behavior: the involvement of the nucleus accumbens // Brain. Res. Bull. 1993. - Vol. 30. - P. 133-141.

134. Saria A. The tachykinin NK receptor in the brain: pharmacology and putative functions // Eur. J. Pharmacol. 1999. - Vol. 375. - P. 51-60.

135. Schildein S., Agmo A., Huston J. P., Schwarting R. K. W. Intraaccum-bens injections of substance P, morphine and amphetamine: effects on conditioned place preference and behavioral activity // Brain Res. 1998. - Vol. 790. - P. 185194.

136. Schulteis G., Markou A., Cole ML, Koob G. F. Decreased brain reward produced by ethanol withdrawal // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - Vol. 92. -P. 5880-5884.

137. Shulz R., Wuster M., Duka T., Herz A. Acute and chronic ethanol treatment changes endorphin levels in brain pituitary // Psychopharmacology. -1980. Vol. 68, № 3. - P. 221-227.

138. Schultz W. Dopamine neurons and their role in reward mechanisms // Cur. Opin. Neurobiol. 1997. - Vol. 7. - P. 191-197.

139. Schultz W. Predictive reward signal of dopamine neurons // J. Neuro-physiol. 1998. - Vol. 80. - P. 1-27.

140. Schultz W., Apicella P., Ljunberg T. Responses of monkey dopamine neurons to reward and conditioned stimuli during successive step of learning a delayed response task // J. Neurosci. 1993. - Vol. 13. - P. 900-913.

141. Schultz W., Dayan P., Montague P. R. A neural substrate of prediction and reward // Science. 1997. - Vol. 275. - P. 1593-1599.

142. Seabrook G. R., Bowery B. J., Hill R. G. Pharmacology of tachykinin receptors on neurons in the ventral tegmental area of rat brain slices // Eur. J. Pharmacol. 1995. - Vol. 273. - P. 113-119.

143. Skinner B. F. The Behavior of Organisms, Appleton-Century-Crofts, New York, 1938.-260 p.

144. Snoddgrass P. L., Labbate L. A. Tardive dyskinesia from risperidone and olanzapine in an alcoholic man // Can. J. Psychiatry. 1999. - Vol. 44. - P. 921927.

145. Stellar J. R., Hall F. S., Waraczynski M. The effects of excitotoxin lesions of the lateral hypothalamus on self-stimulation reward // Brain Res. 1991. -Vol. 541, №1.-P. 29-40.

146. Stoessl A. J., Dourish C. T., Iversen S. D. The NK-3 tachykinin receptor agonist senktide elicits 5-HT-mediated behaviours following central administration in mice and rats // Brit. J. Pharmacol. 1988. - Vol. 94. - P. 285-287.

147. Sutton M. A., Beninger R. J. Psychopharmacology of conditioned reward: evidence for a rewarding signal at D 1 like dopamine receptors // Psychopharmacology. - 1999. - Vol. 144. - P. 95-110.

148. Takeda Y., Chou K. B., Takeda J., Sachais B. S., Krause J. E. Molecular cloning, structural characterization and functional expression of the human substance P receptor // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991. - Vol. 179. - P. 1232-1240.

149. Trevisan L., Fitzgerald L. W., Brose N. Chronic ingestion of ethanol up-regulates NMDAR1 receptor subunit immunoreactivity in rat hippocampus // J. Neurochemistry. 1994. - Vol. 62. - P. 1635-1638.

150. Tsai G., Gastfriend D. R., Coyle Y. T. The glutamatergic basis of human alcoholism // Am. J. Psychiatry. 1995. - Vol. 152. - P. 332-340.

151. Tzschentke T. M. The medial prefrontal cortex as a part of the brain reward system // Amino acids. 2000. - Vol. 19. - P. 211-219.

152. Ukai M., Shinkai N., Kameyama T. Involvement of dopamine receptors in beneficial effects of tachykinins on scopolamine-induced impairment of alternation performance in mice // Eur. J. Pharmacol. 1998. - Vol. 350. - P. 39-45.

153. Ukai M., Shinkai N., Kameyama T. Substance P markedly ameliorates scopolamine-induced impairment of spontaneous alternation performance in the mouse // Brain Res. 1995. - Vol. 673. - P. 335-338.

154. Ungerer B. A., Mathis C., Melan C. Are glutamate receptors specifically implicated in some forms of memory processes? // Exp. Brain. Res. 1998. -Vol. 123.-P. 45-51.

155. Vallone D., Picetti R., Borrelli E. Structure and function of dopamine receptors // Neurosci. Biobehav. Rev. 2000. - Vol. 24. - P. 125-132.

156. Vincent S. R., McGeer E. G. A substance P projection to the hippocampus // Brain Res. 1981. - Vol. 215. - P. 349-351.

157. Weihmuller F. B., O'Dell S. J., Cole B. N. and Marshall J. F. MK-801 attenuates the dopamine-releasing but not the behavioral effects of methampheta-mine: an in vivo microdialysis study // Brain Res. -1991. Vol. 549. - P. 230-235.

158. Weiss F., Lorang M. T., Bloom F. E., Koob G. F. Oral alcohol self-administration stimulates dopamine release in the rat nucleus accumbens: geneticand motivational determinants // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993. - Vol. 267. - P. 250-258.

159. Westerink B. H. C., De Vries J. B. Characterization of in vivo dopamine release as determined by brain microdialysis after acute and subchronic implantations: methodological aspects // J. Neurosci. 1988. - Vol. 51. - P. 683-687.

160. Wise R. A., Bozarth M. A. A psychomotor stimulant theory of addiction // Psychol. Rev. 1987. - Vol. 94. - P. 469-492.

161. Wise R. A., Rompre P. P. Brain dopamine and reward // Annu. Rev. Psychol. 1989. - Vol. 40. - P. 191-225.

162. Wise R. A., Spindler J., de Wit H., Gerber G. J. Neuroleptic-induced 'anhedonia' in rats: pimozide blocks reward quality of food // Science. 1978. - Vol. 201.-P. 262-264.

163. Wise R. A., Spindler J., Legault L. Major attenuation of food reward with performance-sparing doses of pimozide in the rat // Can. J. Psychol. 1978. -Vol. 32. - P. 77-85.

164. Wise R. A. Neuroleptics and operant behavior: the anhedonia hypothesis // Behav. Brain Sci. 1982. - Vol. 5. - P. 39-87.

165. Woods J. M., Druse M. J. Effects of chronic ethanol consumption and aging on dopamine, serotonin, and metabolites // J. Neurochem. 1994. - Vol. 66. -P. 2168-2178.

166. Yim H. J., Schallert T., Randall P. K., Gonzales R. A. Comparison of local and systemic ethanol effects on extracellular dopamine concentration in rat nucleus accumbens by microdialysis // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1998. - Vol. 22. - P. 367-374.

167. Yip J., Chahl L. A. Localization of NK(1) and NK(3) receptors in guinea-pig brain // Regul. Pept. 2001. - Vol. 98, № 1-2. - P. 55-62.

168. Zahm D. S. Functional-anatomical Implications of the nucleus accumbens core and shell subterritories // Ann. NY Acad. Sci. 1999. - Vol. 877. - P. 113128.

169. Zahm D. S., Heimer L. Specificity in the efferent projections of the nucleus accumbens in the rat: comparison of the rostral pole projection patterns with those of the core and shell // J. Comp. Neurol. 1993. - Vol. 327. - P. 220-232.