Исследование роли карнозина в обучении крыс и регуляции процессов перекисного окисления липидов в мозге тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат биологических наук Бережной, Даниил Сергеевич

  • Бережной, Даниил Сергеевич
  • кандидат биологических науккандидат биологических наук
  • 2014, МоскваМосква
  • Специальность ВАК РФ03.03.01
  • Количество страниц 150
Бережной, Даниил Сергеевич. Исследование роли карнозина в обучении крыс и регуляции процессов перекисного окисления липидов в мозге: дис. кандидат биологических наук: 03.03.01 - Физиология. Москва. 2014. 150 с.

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Бережной, Даниил Сергеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

1. ВВЕДЕНИЕ

1.1. Актуальность темы

1.2. Цели и задачи

1.3. Научно-практическая значимость

1.4. Положения, выносимые на защиту

1.5. Апробация результатов

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Перекисное окисление липидов в организме и его регуляция

2.1.1. Развитие представлений об окислении в биологических системах

2.1.2. Основные свободнорадикальные соединения

в организме и их источники

2.1.3. Источники активных форм кислорода в ткани мозга

2.1.4. Антиоксидантные соединения и особенности антиоксидантной системы мозга

2.1.5. Антиоксидантные соединения пептидной природы

2.2. Роль свободнорадикальных процессов в регуляции функций организма

2.2.1. Редокс-гомеостаз при различных патологических состояниях

2.2.2. Роль свободнорадикальных процессов в регуляции работы мозга

2.2.3. Перекисное окисление липидов в ткани мозга и поведение животных

2.2.4. Влияние антиоксидантов на поведение животных

2.3. Методы фармакологического анализа обучения и памяти у животных

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

3.1. Животные и введение препаратов

3.2. Тестирование основных параметров поведения экспериментальных животных

3.3. Выработка условного рефлекса пассивного избегания

3.4. Выработка условного рефлекса активного избегания

3.5. Функциональные нарушения реакции активного избегания

3.6. Выработка пищедобывательного условного рефлекса

3.7. Оценка состояния процессов перекисного окисления липидов

в ткани мозга

3.8. Определение содержания аминокислот и нейромедиаторов в ткани мозга

3.9. Статистический анализ данных

4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Действие карнозина на поведение животных в тестах

4.1.1. Характеристика поведения животных в открытом поле

4.1.2. Характеристика поведения животных в тёмно-светлой камере

4.1.3. Характеристика поведения животных в

приподнятом крестообразном лабиринте

4.1.4. Сопоставление результатов поведенческих тестов

4.2. Действие карнозина на выработку

условного рефлекса пассивного избегания

4.3. Действие карнозина при длительном обучении жцвотных

4.3.1. Выработка условного рефлекса активного избегания

4.3.2. Поведение животных при функциональных

нарушениях реакции избегания

4.3.3. Выработка пищедобывательного условного рефлекса

4.4. Содержание моноаминов в гипоталамусе крыс \Vistar

при обучении и влияние карнозина

4.5. Содержание медиаторных аминокислот в гипоталамусе крыс \Vistar

при обучении и влияние карнозина

4.6 Характеристика процессов перекисного окисления липидов в структурах

головного мозга интактных крыс \Vlstar

4.7. Перекисное окисление липидов в ткани мозга крыс \Vistar при обучении в ситуации отрицательного подкрепления и протекторная роль карнозина

4.8. Перекисное окисление липидов в ткани мозга крыс \\^аг при обучении в ситуации положительного подкрепления и протекторная роль карнозина

4.9. Перекисное окисление липидов в ткани мозга крыс \Vistar и протекторная роль карнозина при выработке условного рефлекса пассивного избегания

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

6. ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Физиология», 03.03.01 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование роли карнозина в обучении крыс и регуляции процессов перекисного окисления липидов в мозге»

1. ВВЕДЕНИЕ

1.1. Актуальность темы

Изучение процессов высшей нервной деятельности, обеспечивающих поведение человека и животных, остаётся значимой проблемой современной нейробиологии. Эффективной методологией подобного изучения является использование фармакологических веществ различных классов для влияния на поведение (Ашмарин, 1975; Вальдман, 1979; Семёнова, 1992). Успешно в этом плане используются препараты ноотропного и анксиолитического ряда. Препараты этих классов ускоряют формирование инструментальных условных реакций и противодействуют их функциональным нарушениям (Иноземцев и др., 1996; Тушмалова и др., 2001), обладают антиамнестическим эффектом (Гарибова и др., 2005; Яснецов, Крылова, 2013). Определение механизма влияния ноотропов затрудняется тем, что в этот класс попадают вещества самого разнообразного строения и спектра действия (Воронина, Середенин, 1998). Значительное внимание в последнее время привлекают вещества с антиоксидантным действием, так как, с одной стороны, для них показаны ноотропные эффекты (СапШй-СаБ1е1уе1п е1 а1., 2000; Соловьёв, Яснецов, 2006; Tagliari а1., 2011; Воронина, 2012), а с другой, у эталонного ноотропа пирацетама отмечается антиоксидантный компонент (Фёдорова и др., 2007; Абдулина, 2010).

Широкие возможности для применения антиоксидантов связаны с тем, что активация свободнорадикальных процессов перекисного окисления липидов в мозге сопровождает многие стрессовые воздействия на организм: электроболевое раздражение, иммобилизацию, индуцированные судороги, депривацию сна,

гипоксию, ишемию, холодовой стресс (Меерсон, Пшённикова, 1988; Гуляева и др., 1989; Барабой и др., 1992; Stvolinskii et al., 2000; Болдырев, 2012). Однако если роль перекисного окисления липидов в развитии физиологического стресса является общепризнанной, то лишь в отдельных исследованиях отмечается его роль при психоэмоциональном стрессе, например в конфликтной ситуации (Дюмаев и др., 1995) и при функциональном нарушении реакции избегания (Иноземцев и др., 2004), что обуславливает возможность использования антиоксидантов в. этих условиях. Появляются также работы, подчёркивающие значение антиоксидантной системы при функционировании нервной ткани в норме (Rebec et al., 2005; Cortright, Rebec, 2006; Suer et al., 2009).

Таким образом, представляется перспективным изучение антиоксидантной системы мозга, важную роль в поддержании которой играет природный дипептид карнозин ф-аланил-Ь-гистидин), содержащийся в значительных количествах в нервной ткани (Flancbaum et al., 1990). Карнозин рассматривают как модулятор активности эндогенной антиоксидантной системы, имеющий исключительную важность для функционирования головного мозга (Boldyrev et al., 1997, 2013). Показано, что антиоксидантная и мембранопротекторная активность карнозина имеет существенное значение для обучения и памяти в стрессовых условиях, таких как острая гипобарическая гипоксия (Stvolinsky et al., 2012), ишемия головного мозга (Gallant et al., 2000), паркинсонизм (Фёдорова и др., 2009). Это открывает новый этап в исследовании фармакологической активности дипептида, связанный с его возможным влиянием на мнестические и гностические функции.

В связи с вышеизложенным, представляется важным анализ роли природного антиоксиданта карнозина при обучении крыс в условиях, связанных с разным уровнем стрессорного воздействия.

1.2. Цели и задачи

Цель данной работы заключалась в изучении роли карнозина в регуляции процессов перекисного окисления липидов, активности антиоксидантной системы и содержания нейромедиаторов в мозге при выработке оборонительного и пищедобывательного условных рефлексов у крыс.

В соответствие с поставленной целью были сформулированы следующие задачи:

1. Охарактеризовать состояние процессов перекисного окисления липидов, активность антиоксидантной системы в ткани мозга крыс и оценить эффективность карнозина в условиях выработки оборонительных (УРПИ, УРАИ) и пищедобывательного рефлексов, а также в условиях стресса на фоне функциональных нарушений реакции избегания («сбой» и «пространственная переделка»).

2. В условиях выработки УРАИ и пищедобывательного рефлекса охарактеризовать содержание нейромедиаторов в гипоталамусе крыс и выявить влияние на него карнозина.

3. Описать влияние карнозина на поведение крыс в стандартных тестах, используемых для изучения активности фармакологических веществ: открытом поле, тёмно-светлой камере, приподнятом крестообразном лабиринте и УРПИ.

4. Оценить эффект карнозина на выработку пищедобывательного и оборонительного (УРАИ) рефлексов у крыс и устойчивость к функциональным нарушениям реакции избегания.

1.3. Научно-практическая значимость

В работе впервые показано снижение активности эндогенной антиоксидантной системы и активация процессов перекисного окисления липидов при выработке оборонительных (УРАИ, УРПИ) и пищедобывательного условных рефлексов у крыс. Это позволяет расширить представления об участии процессов перекисного окисления липидов в модуляции работы головного мозга.

Установлено, что дипептид карнозин ф-аланил-Ь-гистидин) оказывает положительный эффект на обучение, память и эмоциональное напряжение животных в стрессогенных условиях (при выработке и функциональных нарушениях реакции избегания). Показана связь положительных эффектов карнозина с его прямым антиоксидантным действием, обеспечивающим нормализацию процессов перекисного окисления липидов в ткани мозга.

Впервые установлено, что карнозин в процессе обучения вызывает повышение активности антиоксидантной системы мозга и увеличение содержания норадреналина, дофамина, серотонина и глутамата в гипоталамусе. Эти данные позволяют подойти к изучению новых механизмов действия карнозина в центральной нервной системе. Полученные в работе результаты открывают перспективу использования карнозина в терапии стрессовых состояний.

В ходе методической подготовки работы получен патент на полезную модель автоматизированной камеры для выработки пищевых условных рефлексов у лабораторных животных. Использованная методика позволила выявить дополнительные особенности влияния карнозина на поведение животных.

1.4. Положения, выносимые на защиту

1. При выработке пищедобывательного и оборонительных условных рефлексов отмечаются проявления окислительного стресса в мозге: снижение активности эндогенной антиоксидантной системы и усиление перекисного окисления липидов.

2. Введение дипептида карнозина животным в условиях обучения приводит к активации эндогенной антиоксидантной системы, нормализации процессов перекисного окисления липидов в мозге и изменению содержания нейромедиаторов в гипоталамусе.

3. Карнозин положительно влияет на поведение животных в приподнятом крестообразном лабиринте, тёмно-светлой камере, на выработку и устойчивость к функциональным нарушениям реакции избегания. Наблюдаемый эффект позволяет говорить о стресс-протекторной активности карнозина в моделях in vivo.

4. Положительное влияние карнозина на обучение, память и эмоциональное напряжение животных в стрессогенных условиях связано с его прямым антиоксидантным действием, обеспечивающим нормализацию процессов перекисного окисления в ткани мозга.

1.5. Апробация результатов

Результаты исследований были представлены на заседании кафедры высшей нервной деятельности Биологического факультета МГУ 19.06.2014; на IX Международном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» в 2013 г. (Украина, Судак); на Международном симпозиуме «Stress and behavior 2013» в 2013 г. (Армения, Ереван); на VI Международной конференции по когнитивной науке в 2014 г. (Россия, Калиниград); на IX Международном форуме по нейронауке «FENS 2014» в 2014 г. (Италия, Милан); на IV съезде физиологов СНГ в 2014 г. (Россия, Сочи).

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Перекисное окисление липидов в организме и его регуляция

2.1.1. Развитие представлений об окислении в биологических

системах

Важная роль кислорода в процессах жизнедеятельности организма была отмечена ещё А. Лавуазье, который определил жизнь как процесс медленного горения (Кривобокова, 1971). В самом определении жизни уже заложена главенствующая роль окисления для её поддержания и развития. Кислород, появившийся на Земле как закономерный результат жизнедеятельности живых организмов 3200 млн. лет назад, является с тех пор главным фактором в эволюции сложных органических макромолекул: белков, жиров и углеводов (Falkowski, Godfrey, 2008). Окисление макромолекул приводит к изменению их структуры и функции, что является препятствием к поддержанию стабильного функционирования живых организмов. Клетка организма оказывается зависимой от процесса кислородного окисления, поскольку он лежит в основе эффективных энергетических механизмов, но в то же время обратной стороной этих процессов является повреждение компонентов самой клетки в результате их окисления. Это определяет основное направление эволюции клетки в кислородной атмосфере Земли: наиболее эффективное использование процесса окисления для жизнедеятельности клетки (окислительное фосфорилирование и др.) и, в то же время, развитие антиоксидантных систем, предотвращающих окислительную деструкцию органических структур.

Одним из первых шагов в исследовании роли и механизмов окисления в живых организмах была сформулированная в 1897г. А.Н. Бахом перекисная теория окисления органического вещества, параллельно развивавшаяся в работах К. Энглера и В. Виланда в Германии. В теории Баха метаболизм кислорода рассматривался как сопряжённые реакции окисления с образованием

пероксидных соединений и использование данных соединений для дальнейшего окисления органических молекул (Bach, Chodat, 1903). Несмотря на открытие впоследствии механизмов окисления без включения кислорода в состав молекулы, положения теории Баха подтверждаются для целого ряда окислительных процессов в клетке: неферментативного аутоокисления белков и липидов, а также ферментативного окисления с образованием промежуточного пероксида, как в случае флавопротеинов (Nicholls, 2007).

Другое важное открытие в области биологического окисления связано с участием в этом процессе свободных радикалов - атомов, имеющих в электронной оболочке неспаренный электрон (Владимиров, 2000), обуславливающий их химическую активность. Первое открытие в области свободных радикалов принадлежит М. Гомбергу, продемонстрировавшему в 1900 г. возможность существования «трёхвалентного углерода» - сложного органического радикала трифенилметила (Gomberg, 1900). Первые открытия в области свободнорадикальной биологии связаны с работами H.H. Семёнова и Н.М. Эмануэля, исследовавших механизмы цепных реакций свободнорадикального окисления в газовой фазе, а затем в жидкофазных системах углеводородов и жиров (Эмануэль, 1966). Перекисное окисление органических соединений, инициируемое свободными радикалами, происходит по механизму разветвлённых и вырожденно-разветвлённых радикальных реакций, в ходе которых количество активных радикальных продуктов возрастает со временем, ускоряя процесс. Большой вклад в развитие теории свободнорадикальных процессов внесли работы Ю.А. Владимирова, исследовавшего перекисное окисление липидов в биологических мембранах (Владимиров, Арчаков, 1972). Процесс перекисного окисления липидов (ПОЛ) состоит из четырёх основных стадий: инициации (1), продолжения (2,3), разветвления (4) и обрыва (5) цепи (Владимиров, 2000). Инициация (1), как правило, происходит за счёт внедрения в липидный бислой мембраны свободных радикалов и образования при их контакте с ненасыщенными жирными кислотами липидных радикалов (L').

1. Н0 + LH = H2O + L-

2. L +02 = L00-

3. LOO' + LH= LOOH + L'

4. Fe2++ LOOH = Fe3++ HO" + LO'; LO' + LH = LOH + L'

5. LOO + LOO'= молекулярные продукты

Продолжение цепи (2 и 3) происходит через ряд промежуточных стадий с включением кислорода в состав молекулы - образованием липоперекиси (LOO'), которая восстанавливается в гидроперекись (LOOH) за счет окисления соседних молекул с образованием новых липидных радикалов. Разветвление цепи (4) происходит в присутствии ионов металлов с переменной валентностью (Fe, Cu), которые вызывают разложение гидроперекиси с образованием радикалов (LO'), инициирующих новые цепи окисления липидов, тем самым ускоряя реакцию. Обрыв цепи (5) происходит при устранении в субстрате активных молекул липоперекисей за счёт их взаимодействия друг с другом или молекулами -ингибиторами реакции с образованием стабильных продуктов. На примере развития перекисного окисления в липидной фазе на уровне клетки были проанализированы основные негативные эффекты, связанные с окислительной модификацией и изменением структуры липидов: инактивация мембраносвязанных белков, увеличение ионной проницаемости мембран, уменьшение стабильности липидного бислоя (Владимиров, Арчаков, 1972). Это определило дальнейшие исследования перекисного окисления липидов как одного из механизмов повреждения на уровне ткани (Gutteridge, 1995).

В то же время было сформулировано представление (Эмануэль, Лясковская, 1961; Эмануэль, Островский, 1981), что малотоксичные ингибиторы реакции перекисного окисления липидов могут играть роль протекторов при негативных воздействиях, связанных с перекисным окислением липидов. Соединения, препятствующие развитию процессов свободнорадикального окисления, получили название антиоксидантов. В рамках современных представлений антиоксиданты определяются как «вещества, которые, присутствуя [в среде] в низкой концентрации, по сравнению с окисляемым субстратом, значительно

снижают или предотвращают окисление этого субстрата» (Sies, 1993). Таким образом, активность процессов свободнорадикального окисления в клетке регулируется системой антиоксидантной защиты, включающей как низкомолекулярные вещества (витамин Е, С, глутатион и др.), так и ферменты (супероксиддисмутаза, каталаза и др.). За счёт этого в клетке поддерживается определённый окислительно-восстановительный баланс - редокс-гомеостаз (Schafer, Buettner, 2001). Смещение этого баланса в пользу окисления, вызывающее повреждение биологических макромолекул, получило название окислительного стресса (Sies, 1997).

Представляет интерес более подробно рассмотреть как основные источники свободнорадикальных соединений в тканях организма, так и основные компоненты антиоксидантной системы.

2.1.2. Основные свободнорадикальные соединения в организме и их

источники

К настоящему моменту известно более десятка свободнорадикальных соединений, продуцируемых в ходе метаболизма клетки и участвующих как в обеспечении её нормального функционирования, так и в повреждении клеточных компонентов.

Известно, что свободнорадикальные соединения продуцируются как побочный продукт в ходе аэробных энергетических процессов в клетке, а также в результате работы отдельных ферментов. Множество разных высокоактивных соединений - свободные радикалы, бирадикалы, ионы - объединяют термином «активные формы кислорода» (АФК) (Cadenas, Síes, 1985). В последнее время отдельно стали рассматривать также «активные формы азота» - производные монооксида азота (Popa-Wagner et al., 2013). Поскольку вопрос об АФК и свободных радикалах рассматривается относительно их роли в живой клетке, целесообразным представляется рассмотрение этих соединений по их физиологическим эффектам, а не особенностям строения. Согласно классификации, предложенной Ю. А. Владимировым (Владимиров, 2000), АФК в биологических системах подразделяют на природные - образующиеся в ходе метаболизма клетки - и чужеродные - образующиеся в результате внешних повреждающих воздействий. Если чужеродные радикалы имеют однозначно негативный эффект, то природные по их происхождению и роли дополнительно подразделяются на первичные (имеют полезную функцию в клетке), вторичные (повреждающие) и третичные (радикалы антиоксидантов). Первичные АФК образуются в результате ферментативных реакций, а вторичные и третичные - в результате взаимодействия АФК между собой или с другими молекулами.

К первичным АФК относят радикал супероксида (Ог"), который может образовываться в дыхательной цепи митохондрий в результате работы ферментов

НАДФН - оксидазы и ксантиноксидазы (Suh et al., 1999; Bedard et al., 2007). В мозге специфическим источником супероксида может являться аутоокисление нейромедиаторов, приводящее также к образованию радикала гидропероксида (Hauptmann et al., 1996). В связи с небольшой реакционной способностью, малым временем жизни (10"6 с) и наличием специфического фермента (супероксиддисмутазы) для его дисмутации в перекись водорода (Н2О2) в нормальных физиологических условиях супероксид не представляет существенной опасности (Green, Hill, 1984). Однако в протонированной форме (гидропероксильный радикал Н02') и при недостаточности функционирования антиоксидантной системы он может представлять опасность непосредственно в месте своего образования, например в митохондриях (Federico et al., 2012).

Одним из основных первичных радикалов, образующихся в митохондриях, является семихинон ('QH) - в норме он также не представляет опасности, являясь промежуточным звеном цепи переноса электронов (Владимиров, 2000). Однако при нарушении работы электронтранспортной цепи, например, в условиях ишемии, может стать источником более опасных радикалов кислорода (Cadenas, Davies, 2000).

К разряду стабильных первичных АФК в клетке относится пероксид водорода (Н202), который образуется как в результате ферментативной инактивации супероксида ферментом супероксиддисмутазой, так и работы других ферментов в клетке (McCord, Fridovich, 1969; Cadenas е al., 2004). Пероксид водорода проявляет свойства слабого окислителя в присутствии металлов переменной валентности в восстановленной форме, кроме того, способен окислять тиоловые группы белков. Являясь устойчивым продуктом восстановления кислорода (время жизни 10-100 с) и проникая через клеточные мембраны, пероксид может служить основным источником атомов кислорода для многих реакций. Так, например, в макрофагах в результате действия миелопероксидазы (пероксид водорода оксидоредуктаза) из пероксида синтезируется ещё одна первичная АФК — гипохлорид-ион (ОСГ) для борьбы с чужеродными агентами. Гипохлорит-ион, не являясь сам радикалом, в

присутствии ионов двухвалентного железа (Бе ) способен служить источником активных вторичных гидроксид-радикалов ('ОН) (Осипов и др., 1993).

Гидроксид-радикал рассматривают как основной по токсичности и активности при окислительном стрессе вторичный радикал (Болдырев, 2001). Он способен окислять все основные компоненты клетки - его мишенями являются ДНК, РНК, молекулы белков, углеводов и липидов. Особенно чувствительными к его действию оказываются жирные кислоты с ненасыщенными двойными связями - гидроксид-радикал является основным инициатором цепей перекисного окисления липидов за счёт образования вторичных липидных радикалов и липоперекисей (Ь', ЬО', ЬОО). Ограничивающим фактором его действия можно считать как раз его высокую активность и, вследствие этого, малое время жизни -около 10"9 с (Беап е1 а1., 1997; Мартинович, Черенкевич, 2008). Это даёт основание рассматривать его аналогично супероксиду как локальный повреждающий фактор, инициирующий повреждения непосредственно в месте его образования. Основными источниками гидроксид-радикала являются реакция Фентона (взаимодействие пероксида водорода с переходными металлами) и реакция Хабера-Вайса (взаимодействие пероксида водорода с супероксидом) (Владимиров и др., 2000, 2006).

Отдельного внимания заслуживают активные формы азота. Первичным радикалом можно назвать оксид азота (N0'), активно участвующий в регуляции различных функций в организме (Ьогепс-КоЫ, Сгагпеска, 2013), наиболее значимой из которых является его действие как фактора расслабления сосудов. Он также синтезируется и играет важную роль в клетках-фагоцитах, нервных и других клетках. В отличие от активных форм кислорода, оксид азота является газообразным и легко проникает через клеточные мембраны, что увеличивает его радиус действия. Оксид азота генерируется в клетке семейством ферментов под общим названием >Ю-синтазы. Особую роль активность Ж)-синтаз и уровень N0 играет в возбудимых тканях - мозге и мышцах. N0 участвует в регуляции синаптической пластичности в мозге и механизмов сокращения мышцы (Мип§гие, Вге^, 2004). Однако, в определённых условиях N0 может играть негативную

роль в клетке, приводя к повреждениям, - такое состояние по аналогии с окислительным стрессом названо нитрозильным стрессом (nitrosative stress) (Менщикова и др., 2006; Klandorf, Van Dyke, 2012).

Другим высокореактивным соединением азота является пероксинитрит-ион (ONOO"). Несмотря на то, что сам пероксинитрит не является свободным радикалом, его продукция напрямую зависит от взаимодействия активных форм азота (NO', NO") с супероксид-радикалом. Обладая относительно большим временем полураспада (0,05-1с) и большим коэффициентом проницаемости, пероксинитрит, предположительно, способен действовать в радиусе 5-6 клеточных диаметров от места своего образования (Denicola et al., 1998). При закислении среды пероксинитрит высвобождает гидроксид-радикал, окисляет SH-группы белков и осуществляет нитрование остатков тирозина в белках, модифицируя их свойства. Отсутствие в организме ферментативных систем, деактивирующих пероксинитрит-ион, его способность выступать в качестве источника свободных радикалов и собственное действие делают его одним из самых опасных прооксидантов в клетке (Pryor, Squadrito, 1995).

Таким образом, в качестве основных оксидантов, являющихся перманентной угрозой для клетки, можно выделить гидроксид-радикал, действующий локально, и пероксинитрит, способный привести к глобальным повреждениям.

2.1.3. Источники активных форм кислорода в ткани мозга

Роль свободнорадикальных соединений в работе головного мозга привлекает внимание исследователей в связи с особенной чувствительностью нервной ткани к окислительному стрессу, с одной стороны, и её регулирующей функцией по отношению ко всему организму, с другой.

Большое значение редокс-потенциала для нервной ткани связано с рядом её биохимических особенностей (Болдырев, 2001). Опасность окислительных повреждений обусловлена тем, что мембрана нервных клеток богата ненасыщенными жирными кислотами - основным субстратом перекисного окисления липидов (Floyd, 1999). От целостности мембран нейронов зависит как работа ионных каналов и мембраносвязанных белков - участников сигнального каскада - так и электрические свойства мембраны, её электропроводность.

Важным фактором является высокий уровень энергетического метаболизма в нервной ткани - составляя всего около 2% от массы тела, головной мозг потребляет около 20% всего кислорода для синтеза АТФ. Основные процессы нервной ткани требуют большого количества АТФ: синтез медиаторов, поддержание ионного баланса и обеспечение потенциала покоя, пластические изменения с изменением структуры синапсов. Большая часть АТФ (95-99%) синтезируется в ходе расщепления глюкозы и окислительного фосфорилирования в митохондриях (Rauchova et al., 2012). При этом мозг полностью зависит от постоянного снабжения кислородом и глюкозой с током крови — его собственных энергетических резервов, включая запасённый гликоген, хватает всего на 80 секунд в случае прекращения кровоснабжения (Ames, 2000). Активность митохондрий рассматривают как важный источник свободных радикалов в нейронах, однако по разным данным при нормальном их функционировании количество кислорода, формирующего супероксид-ион, составляет от 0,1 до 1% (Chance et al., 1979; Fridovich, 2004).

В то же время в нейронах помимо митохондрий присутствует много дополнительных источников свободных радикалов. В ткани мозга повышено содержание переходных металлов и аскорбата, который при определённых условиях может играть роль прооксиданта (Buettner, 1986; Болдырев, 2001). Переходные металлы, например Fe, которым особенно обогащена чёрная субстанция мозга, могут в ходе реакции Фентона и Хабера-Вайса участвовать в продукции гидроксил-радикала. Существуют данные о продукции индуцируемой нитроксил-синтазой (iNOS) глиальных клеток больших количеств NO (Floyd,

1999). Если в малых концентрациях эта молекула выполняет важную регуляторную функцию в мозге, то в больших — может приводить к окислительному стрессу. Источником свободных радикалов в мозге выступает неферментативное окисление катехоламинов (Болдырев, 2001; Shukla et al., 2011). Продукция свободнорадикальных соединений показана также при метаболизме таких медиаторов, как глутамат, ацетилхолин, серотонин (Thannickal, Fanburg,

2000).

Особое внимание привлекает феномен «экзайтотоксичности» - токсического воздействия на нейроны больших концентраций возбуждающих медиаторов: аспартата и глутамата (Mark et al., 2001). Их токсический эффект реализуется через гиперактивацию нормальных клеточных механизмов передачи сигнала. Для глутамата это три основных типа ионотропных рецепторов: NMDA (N-метил-д-аспартат чувствительные), АМРА (агонист - альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота) и каинатные рецепторы (Boldyrev et al., 1999; Meldrum, 2000). При сравнении агонистов различных классов глутаматных рецепторов показаны наибольшие клеточные повреждения при воздействии АМРА, сопряжённые также с наибольшим повышением уровня полиаминов, в частности, путресцина в нервной ткани (Camón et al., 2001). Основными известными механизмами гибели клетки при экзайтотоксичности являются повышенный вход кальция через VGCC и NMDA рецепторы, нарушение его метаболизма в клетке, аутофагия и запрограммированная клеточная смерть

Похожие диссертационные работы по специальности «Физиология», 03.03.01 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Бережной, Даниил Сергеевич, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулина О.В. Пирацетам: от механизма действия к лечению когнитивных расстройств.// Российский медицинский журнал. - 2010. - 18(26). - с. 15961601.

2. Айрапетянц М.Г. Механизмы патогенеза неврозов.// Журнал Высшей Нервной Деятельности. - 2005. - 55(6). - с. 734-746.

3. Андреева Н.И. Методические указания по изучению антидепрессантной активности фармакологических веществ./ В книге: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, Издание второе дополненное. Ред. Хабриев Р.У. - М.: Медицина, 2005.-с. 244-253.

4. Анохина И.П. Нейрохимические механизмы психических заболеваний. - М.: Медицина, 1975. 320 с.

5. Ашмарин И.П. Загадки и откровения биохимии памяти. - Д.: Изд-во ЛГУ, 1975.

6. Барабой В.А. Лучевые поражения и механизмы противолучевой защиты. -Киев: Здоровье, 1971. 142 с.

7. Барабой В.А., Брехман И.И., Голотин В.Г., Кудряшов Ю.Б. Перекисное окисление и стресс. - СПб.: Наука, 1992. 148 с.

8. Бережной Д.С., Киселёв A.B., Новоселецкая A.B., Киселёва Н.М., Иноземцев А.Н. Влияние акустических воздействий высокой интенсивности на поведение крыс.// Вестн Моек ун-та Сер 16 Биология (в печати). - 2015. - 2. -с. 3-8.

9. Бережной Д.С., Иноземцев А.Н. Патент на полезную модель № 143683 РФ, МПК А61В5/16. Автоматизированная камера для выработки пищевых условных рефлексов у лабораторных животных. / заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВПО "Московский государственный университет

имени M.B. Ломоносова" № 2013149920/14, заявлено 08.11.13. опубл. 27.07.2014, Бюл.21.-1 с.

10. Болдырев A.A. Окислительный стресс и мозг.// Соросовский образовательный журнал. - 2001. - 7(4). - с. 21-28.

11. Болдырев A.A. Карнозин: новые концепции для функций давно известной молекулы.// Биохимия. - 2012. - 77(14). - с. 403-418.

12. Болдырев A.A., Мжельская Т.И. Биологическая роль карнозина в возбудимых тканях.// Журнал общей биологии. - 1998. - 3. - с. 263-278.

13. Болдырев A.A., Стволинский С.Л., Фёдорова Т.Н. Карнозин: эндогенный физиологический корректор активности антиоксидантной системы организма.// Успехи физиологических наук. - 2007. - 38(3). - с. 57-71.

14. Буданцев А.Ю. Моноаминергические системы мозга. - М: Наука, 1976. - 193 с.

15. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. - М.: Высш. шк., 1991. - 399 с.

16. Бурлакова Е.Б. Биоантиоксиданты и синтетические ингибиторы радикальных процессов.// Успехи химии. - 1975. - 44(10). - с. 1871-1886.

17. Вальдман A.B. Значение идей И.П. Павлова для психофармакологии.// Журнал Высшей Нервной Деятельности. - 1979. - 29. - с. 11-22.

18. Вальдман A.B., Козловская М.М., Медведев О.С. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса. - М.: Медицина, 1979. - 360 с.

19. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах.// Соросовский образовательный журнал. - 2000. - 6(12). - с. 13-19.

20. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. - М.: Наука, 1972. - 252 с.

21. Владимиров Ю.А., Проскурнина Е.В., Измайлов Д.Ю. и др. Кардиолипин активирует пероксидазную активность цитохрома с, потому что увеличивает доступность железа гема для Н202.// Биохимия. - 2006. - 71(9). - с. 1225-1233.

22. Воронин Л.Г. Сравнительная физиология высшей нервной деятельности. -М.: Изд-во МГУ, 1957.

23. Воронина Т.А. Мексидол: спектр фармакологических эффектов.// Журнал неврологии и психиатрии. - 2012. - 112(12). - с. 86-90.

24. Воронина Т.А. Роль синаптической передачи в процессах памяти, нейродегенерации и механизме действия нейротропных препаратов.// Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. - 66(2). - с. 10-14.

25. Воронина Т.А., Островская Р.У. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ./ В книге: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, Издание второе дополненное. Ред. Хабриев Р.У.

- М.: Медицина, 2005. - с. 308-320.

26. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Методические указания по изучению транквилизирующего (анксиолитического) действия ноотропных веществ./ В книге: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, Издание второе дополненное. Ред. Хабриев Р.У. - М: Медицина, 2005. - с. 253-263.

27. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы.// Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1998. - 61(4).

- с. 3-9.

28. Гарибова Т.Д., Иноземцев А.Н., Капица И.Г. Возможности использования повторных функциональных нарушений УРАИ для исследования эффектов нейропсихотропных средств.// Психофармакология и биологическая наркология. - 2005. -5.-е. 804-814.

29. Герцова В.М., Орлова Н.В., Фоломкина A.A., Незавибатько В.Н. Влияние аналога АКТГ на процессы обучения и памяти у крыс.// Журнал Высшей Нервной Деятельности. - 1988. - 38(6). - с. 1041-1047.

30. Гуляева Н.В., Дупин A.M., Левшина И.П., Обидин А.Б., Болдырев A.A. Карнозин предотвращает активацию свободнорадикального окисления липидов при стрессе.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.

- 1989. - 57(2). - с. 144-147.

31. Дюмаев K.M., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. - М.: Изд-во Ин-та биомед. химии РАМН, 1995. -272 с.

32. Емельянов H.A., Глущенко Т.С., Изварина Н.Л., и др. Некоторые корреляты мембранного метаболизма и долговременной потенциации в срезах коры мозга крыс.// Физиологический журнал им ИМ Сеченова. - 1995. - 81(8). - с. 29-33.

33. Зорина З.А., Полетаева И.И., Резникова Ж.И. Основы этологии и генетики поведения. - М.: Изд-во Московского Университета, 1999. - 384 с.

34. Иноземцев А.Н. Особенности инструментальной оборонительной реакции на начальном этапе ее формирования // Вестн Моек ун-та Сер 16 Биология. -1988.-4.-с. 60-66.

35. Иноземцев А.Н. Анализ природы следа памяти в условной реакции пассивного избегания.// Вестн Моек ун-та Сер 16 Биология. - 2013. - 1. - с. 37.

36. Иноземцев А.Н., Бельник А.П., Островская Р.У. Изучение условного рефлекса пассивного избегания в модифицированной трёхкамерной установке.// Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2007. - 70(2). - с. 67-69.

37. Иноземцев А.Н., Бокиева С.Б., Воронина Т.А., Тушмалова H.A. Сопоставление влияния транквилизаторов и ноотропов на выработку и функциональное нарушение реакции избегания.// Бюл экспер биол -1996. -122(8). - с. 152-155.

38. Иноземцев А.Н., Капица И.Г., Гарибова Т.Л., Бокиева С.Б., Воронина Т.А. Сопоставление влияния ноотропов и анксиолитиков на функциональные нарушения реакция избегания.// Вестн Моек ун-та Сер 16 Биология. - 2004. -3.-е. 24-30.

39. Иноземцев А.Н., Прагина Л.Л. Методические приёмы стрессогенных воздействий для исследования ноотропных влияний на обучение и память.// Вестн Моек ун-та Сер 16 Биология. - 1992. -4.-е. 23-30.

40. Исмайлова Х.Ю., Агаев Т.М., Семёнова Т.П. Индивидуальные особенности поведения. - Баку: Нурлан, 2007. - 228 с.

41. Кравцова О.Ю., Воронина Т.А., Сариев А.К. Исследование действия мексидола при "избегаемом" и "неизбегаемом" эмоциональном стрессе у мышей инбредных линий BALB/c и C57BL/6.// Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2004. - 67(6). - с. 8-11.

42. Кривобокова С.С. Биологическое окисление: исторический очерк. - М.: Наука, 1971.- 167 с.

43. Кузин A.M., Копылов В.А. Радиотоксины. - М.: Наука, 1983. - 174 с.

44. Мартинович Г.Г., Черенкевич С.Н. Окислительно-восстановительные процессы в клетках. - Минск: БГУ, 2008. - 155 с.

45. Мартинович Г.Г., Черенкевич С.Н., Денисов A.A. Окислительно-восстановительные процессы в клетках.// Вестник БГУ. - 2003. - 3. - с. 17-23.

46. Меерсон Ф.З., Пшённикова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. - М.: Медицина, 1988. - 256 с.

47. Менджерицкий А.М., Лысенко A.B., Демьяненко C.B. Процессы ПОЛ в коре больших полушарий головного мозга и плазме крови молодых крыс с высоким уровнем тревожности при эмоциональном стрессе: защитный эффект ноотропного дипептида ГВС-111.// Нейрохимия. - 2003. - 20(4). - с. 127-132.

48. Менщикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К., Бондарь И.А., Круговых Н.Ф., Труфакин В.А. Окислительный стресс. Прооксидантны и антиоксиданты. -М.: Фирма "Слово", 2006.

49. Мирошниченко И.И., Кудрин B.C., Раевский К.С. Влияние карбидина, сульпирида, и галоперидола на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах головного мозга крыс // Фармакол и токсикол. - 1988. - 51(2). - с. 26-29.

50. Нестеров Ю.В., Тёплый Д.Л., Чумакова A.C. Возрастная динамика и тканеспецифичные особенности свободнорадикальных процессов внутренних

органов и центральной нервной системы белых крыс.// Естественные науки. -2008. - 23(2). - с. 73-75.

51. Нилова Н.С., Полежаева J1.H. Перекисное окисление липидов в срезах обонятельной коры головного мозга крыс при длительной потенциации.// Физиологический журнал им И.М. Сеченова. - 1994. - 80. - с. 43-47.

52. Осипов А.Н., Якутова Э.Ш., Владимиров Ю.А. Образование гидроксильных радикалов при взаимодействии гипохлорита с ионами железа.// Биофизика. -1993.-38(3).-с. 390-396.

53. Островская Р.У., Гудашева Т.А., Лысенко A.B., Менджерицкий A.M., Прокофьев В.Н., Демьяненко C.B. Процессы перекисного окисления липидов в коре больших полушарий головного мозга и плазме крови молодых крыс с высоким уровнем тревожности при эмоциональном стрессе: защитный эффект ноотропного дипептида ГВС111.// Нейрохимия. - 2003. - 4.-е. 281286.

54. Павлов И.П. Полное собрание сочинений. Т.З, Кн.1. - М.: Изд-во АН СССР, 1951.-392 с.

55. Петрова М.К. Лечение экспериментальных неврозов у собак.// Архив биол наук. - 1925. - 25. - с. 3-6.

56. Попова Т.Н. Свободнорадикальные процессы в биосистемах: учебное пособие для вузов. - Брянск: Кириллица, 2008. - 189 с.

57. Попова Т.Н., Матасова Л.В., Семенихина A.B., Сафонова O.A. Регуляция ферментной активности при оксидативном стрессе. - Воронеж: Издательско-полиграфический центр Воронежского государственного ун-та, 2009. - 344 с.

58. Раевский К.С., Наркевич В.Б. Методические указания по изучению нейролептической активности фармакологических веществ./ В книге: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, Издание второе дополненное. Ред. Хабриев Р.У. - М.: Медицина, 2005. - с. 230-243.

59. Селье Г. Очерки адаптационного синдрома. - М.: Медицина, 1960. - 254 с.

60. Семёнова Т.П. Оптимизация процессов обучения и памяти. - Пущино, 1992. -155 с.

61. Симонов П.В. Эмоциональный мозг. - М.: Наука, 1981.

62. Соловьёв H.A., Яснецов В.В. Экспериментально-клиническое исследования действия мексидола при некоторой патологии. Выяснение возможной локализации и механизма действия.// Бюл эксперим биологии и медицины, приложение. - 2006. - 1-е. 230-242.

63. Стасюк О.Н., Альфонсова Е.В., Забродина JI.A. Сравнительный анализ влияния ноотропов и адаптогенов на выработку условной реакции при гипоксии.// Современные проблемы науки и образования -2012. - 1(5). - с.20-25.

64. Суслина З.А., Максимова М.Ю., Фёдорова Т.Н. Оксидативный стресс и основные направления нейропротекции при нарушениях мозгового кровообращения.// Неврологический журнал. - 2007. - 12(4). - с. 1-5.

65. Тихазе А.К. Свободнорадикальное окисление липидов при атеросклерозе и антиоксидантная коррекция нарушений метаболизма липопероксидов (клинико-экспериментальное исследование). Дисс. докт. биол. наук. -Москва, 1999.

66. Тушмалова H.A., Шульговский В.В., Прагина JI.JI., Рябчикова H.A. Влияние пирацетама на условнорефлекторную память крыс в условиях вероятностного подкрепления.// Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2001. - 6. -с. 17-19.

67. Фёдоров В.К. Обоснование некоторых критериев подвижности нервных процессов./ В книге: Методики изучения типологических особенностей высшей нервной деятельности. - М.: Наука, 1964. - с. 219-230.

68. Фёдорова Н.Ю. Состояние системы глутатионпероксидазы глутатионредуктазы в стимулированном к регенерации органе и её роль в клеточной пролиферации: Дис. канд. биол. наук. - Воронеж, 1999.

69. Фёдорова Т.Н. Окислительный стресс и защита головного мозга от ишемического повреждения. Дис. докт. биол. наук. - Москва, 2004.

70. Фёдорова Т.Н., Багыева Г.Х., Степанова М.С. и др. Эффективность карнозина при болезни Паркинсона. // Неврологический вестник. - 2009. -41.-е. 24-29.

71. Фёдорова Т.Н., Ус К.С., Островская Р.У. Оценка антиоксидантного действия ноотропного дипептида ноопепта на модели Fe2+ -индуцированной хемилюминесценции липопротеинов сыворотки крови человека in vitro.// Нейрохимия. - 2007. - 24. - с. 69-73.

72. Флёров М.А., Герасимова И.А., Шаляпина В.Г. Перекисное окисление липидов в некоторых гормончувствительных отделах головного мозга двух линий крыс с разной скоростью выработки условного рефлекса активного избегания в норме и при стрессе.// Нейрохимия. - 2004. -21.-е. 52-57.

73. Флёров М.А., Герасимова И.А. Перекисное окисление липидов некоторых отделов головного мозга в развитии постстрессорных депрессивных состояний у крыс с разной стратегией адаптивного поведения. // Нейрохимия. -2006.-4. - с. 307-312.

74. Харкевич Д.А. Фармакология: учебник. - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. -664 с.

75. Хачатурьян M.J1., Гусаков В.М., Комаров П.Г., Пирогова Л.Б., Биленко М.В. Показатели перекисного окисления липидов органов крыс с различной устойчивостью к гипоксии. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1996. - 1.-е. 26-29.

76. Черенкевич С.Н., Мартинович Г.Г., Мартинович И.В., Горудько И.В., Шамова Е.В. Редокс регуляция клеточной активнети: концепции и механизмы. // Proceedings of the National Academy of Sciences of Belarus SERIES OF BIOLOGICAL SCIENCES. -2013.-е. 92-109.

77. Эмануэль H.M. Кинетика и механизм цепных реакций окисления органических веществ в жидкой фаз е./ В книге: Химическая кинетика и цепные реакции. - М., 1966. - с. 375-408.

78. Эмануэль Н.М., Лясковская Ю.Н. Торможение процессов окисления жиров. -М.: Пищепромиздат, 1961. - 358 с.

79. Эмануэль Н.М., Островский М.А. Антиоксиданты в фотобиологии. Свободнорадикальные механизмы светового повреждения и защитные свойства антиоксидантов. // Вестник АН СССР. - 1981. - 9. - с. 66-78.

80. Яснецов В.В., Крылова И.Н. Антиамнестическое действие веществ с ноотропной активностью у крыс. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. - 76(11). - с. 3-6.

81. Ames A. CNS energy metabolism as related to function.// Brain Res Brain Res Rev. - 2000. - 34. - p. 42-68.

82. Anisimov V.N., Arutjunyan A.V., Khavinson V.K. Effects of pineal peptide preparation Epithalamin on free-radical processes in humans and animals.// Neuro Endocrinol Lett. - 2001. - 22. - p. 9-18.

83. Anisimov V.N., Khavinson V.K., Mikhalski A.I., Yashin A.I. Effect of synthetic thymic and pineal peptides on biomarkers of ageing, survival and spontaneous tumour incidence in female CBA mice.// Mech Ageing Dev. - 2001. - 122. - p. 4168.

84. Archer Т., Ogren S.O., Fuxe K., Agnati L.F., Eneroth P. On the interactive role of central noradrenaline neurons and corticosterone in two-way active avoidance acquisition in the rat.//Neurosci Lett. - 1981. - 27. - p. 341-346.

85. Azzam E.I., Jay-Gerin J.P., Pain D. Ionizing radiation-induced metabolic oxidative stress and prolonged cell injury.// Cancer Letters. - 2012. - 327. - p. 48-60.

86. Bach A.N., Chodat R. Uber Peroxidase.// Ber d Deutsch Chem Gesell. - 1903. - 36. - p. 600-605.

87. Bakardjiev A., Bauer K. Biosynthesis, release, and uptake of carnosine in primary cultures.// Biochemistry (Mosc). - 2000. - 65(7). - p. 779-782.

88. Bedard K., Krause K.H. The NOX family of ROS-generating NADPH oxidases: physiology and pathophysiology.// Physiol Rev. - 2007. - 87. - p. 245-313.

89. Beerling W., Koolhaas J.M., Ahnaou A., et al. Physiological and hormonal responses to novelty exposure in rats are mainly related to ongoing behavioral activity.// Physiol Behav. - 2011. - 103(3). - p. 412-420.

90. Behn C., Araneda O.F., Llanos A.J., Celedon G., Gonzalez G. Hypoxia-related lipid peroxidation: evidences, implications and approaches.// Respir Physiol Neurobiol. - 2007. - 158(2). - p. 143-150.

91. Biffo S., Grillo M., Margolis F.L. Cellular localization of carnosine-like and anserine-like immunoreactivities in rodent and avian central nervous system.// Neuroscience. - 1990. - 35(3). - p. 637-651.

92. Bodalia A., Li H., Jackson M.F. Loss of endoplasmic reticulum Ca2+ homeostasis: contribution to neuronal cell death during cerebral ischemia.// Acta Pharmacol Sin. -2013.-34.-p. 49-59.

93. Boldyrev A., Song R., Lawrence D., Carpenter D.O. Carnosine protects against excitotoxic cell death independently of effects on reactive oxygen species.// Neuroscience. - 1999. - 94(2). - p. 571-577.

94. Boldyrev A.A., Aldini G., Derave W. Physiology and pathophysiology of carnosine.// Physiol Rev. - 2013. - 93(4). - p. 1803-1845.

95. Boldyrev A.A., Arzumanyan E.S., Kulebyakin K.Y., Berezov T.T. Novel mechanism of regulation of brain plasticity.// Neurochem J. - 2011. - 5(4). - p. 301305.

96. Boldyrev A.A., Bulygina E.R. Na/K-ATPase and oxidative stress.// Ann N Y Acad Sci. - 1997. - 834 - p. 666-668.

97. Bordignon B., Mones S., Rahman F., et al. A derivative of ascorbic acid modulates cAMP production.// Biochem Biophys Res Commun. - 2013. - 439. - p. 137-141.

98. Bouayed J., Rammal H., Soulimani R. Oxidative stress and anxiety: relationship and cellular pathways.// Oxid Med Cell Longev. - 2009. - 2(2). - p. 63-67.

99. Brunetti L., Di Nisio C., Orlando G., Ferrante C., Vacca M. The regulation of feeding: a cross talk between peripheral and central signalling.// Int J Immunopathol Pharmacol. - 2005. - 18(2). - c. 201-212.

100.Budni J., Zomkowski A.D., Engel D., et al. Folic acid prevents depressive-like behavior and hippocampal antioxidant imbalance induced by restraint stress in mice.// Exp Neurol. - 2013. - 240 - p. 112-121.

101. Buettner G.R. Ascorbate autoxidation in the presence of iron and copper chelates.// Free Radic Res Commun. - 1986. - 1(6). - p. 349-353.

102. Cadenas E. Mitochondrial free radical production and cell signaling.// Mol Aspects Med. - 2004. - 25(1-2). - p. 17-26.

103. Cadenas E., Davies K.J. Mitochondrial free radical generation, oxidative stress, and aging.// Free Radic Biol Med. - 2000. - 29(3-4). - p. 222-230.

104. Cadenas E., Sies H. Oxidative stress: excited oxygen species and enzyme activity.// Adv Enzyme Regul. - 1985. - 23 - p. 217-237.

105. Cadenas S., Rojas C., Mendez J., Herrero A., Barja G. Vitamin E decreases urine lipid peroxidation products in young healthy human volunteers under normal conditions.// Pharmacol Toxicol. - 1996. - 79(5). - p. 247-253.

106. Camon L., de Vera N., Martinez E. Polyamine metabolism and glutamate receptor agonists-mediated excitotoxicity in the rat brain.// J Neurosci Res. - 2001. - 66(6). -p. 1101-1111.

107. Cantuti-Castelvetri I., Shukitt-Hale B., Joseph J.A. Neurobehavioral aspects of antioxidants in aging.// Int J Dev Neurosci. - 2000. - 18(4-5). - p. 367-381.

108. Cavoy A., Ennaceur A., Delacour J. Effects of piracetam on learned helplessness in rats.// Physiol Behav. - 1988. - 42(6). - p. 545-549.

109. Chance B., Sies H., Boveris A. Hydroperoxide metabolism in mammalian organs.// Physiol Rev. - 1979. - 59(3). - p. 527-605.

110. Chung C.P., Schmidt D., Stein C.M., Morrow J.D., Salomon R.M. Increased oxidative stress in patients with depression and its relationship to treatment.// Psychiatry Res. - 2013. - 206(2-3). - p. 213-216.

111.Clanton T.L. Hypoxia-induced reactive oxygen species formation in skeletal muscle.// J Appl Physiol (1985). - 2007. - 102(6). - p. 2379-2388.

112. Cohen S.R., Cohen E.P. Chronic oxidative stress after irradiation: An unproven hypothesis.// Med Hypotheses. - 2013. - 80(2). - p. 172-175.

113.Cortright J.J., Rebec G.V. Ascorbate modulation of sensorimotor processing in striatum of freely moving rats.// Brain Res. - 2006. - 1092. - p. 108-116.

114. Crawford A., Fassett R.G., Coombes J.S., et al. Relationship between antioxidant enzyme genotype and activity and kidney function: a case-control study.// Clin Nephrol. - 2012. - 78(2). - p. 135-144.

115. Crawford A., Fassett R.G., Geraghty D.P., et al. Relationships between single nucleotide polymorphisms of antioxidant enzymes and disease.// Gene. - 2012. -501(2).-p. 89-103.

116. Czarnecka A., Lenda T., Domin H., Konieczny J., Smialowska M., Lorenc-Koci E. Alterations in the expression of nNOS in the substantia nigra and subthalamic nucleus of 6-OHDA-lesioned rats: the effects of chronic treatment with 1-DOPA and the nitric oxide donor, molsidomine.// Brain Res. - 2013. - 1541- p. 92-105.

117. Dean R.T., Fu S., Stocker R., Davies M.J. Biochemistry and pathology of radical-mediated protein oxidation.// Biochem J. - 1997. - 324(Pt 1)- p. 1-18.

118.Denicola A., Souza J.M., Radi R. Diffusion of peroxynitrite across erythrocyte membranes.// Proc Natl Acad Sci USA.- 1998. - 95(7). - p. 3566-3571.

119.Deyes R. Neuroprotection: understanding the modus operandum of glutamate excitotoxicity // Cell Notes. - 2007. - 19. - p. 6-7.

120. Di Bernardini R., Harnedy P., Bolton D., et al. Antioxidant and antimicrobial peptidic hydrolysates from muscle protein sources and by-products.// Food Chemistry. - 2011. - 124(4). - p. 1296-1307.

121. Downs C.A., Helms M.N. Regulation of ion transport by oxidants.// Am J Physiol-Lung C. - 2013. - 305(9). - p. L595-L603.

122.Drechsel D.A., Patel M. Role of reactive oxygen species in the neurotoxicity of environmental agents implicated in Parkinson's disease.// Free Radic Biol Med. -2008.-44(11).-p. 1873-1886.

123.Elias R.J., Kellerby S.S., Decker E.A. Antioxidant activity of proteins and peptides.// Crit Rev Food Sci Nutr. - 2008. - 48(5). - p. 430-441.

124. Ellison G.D. Behavior and the balance between norepinephrine and serotonin.// ActaNeurobiol Exp. - 1975. - 35- p. 499-415.

125.Falkowski P.G., Godfrey L.V. Electrons, life and the evolution of Earth's oxygen cycle.// Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. - 2008. - 363. - p. 2705-2716.

126.Federico A., Cardaioli E., Da Pozzo P., Formichi P., Gallus G.N., Radi E. Mitochondria, oxidative stress and neurodegeneration.// J Neurol Sci. - 2012. - 322.

- p. 254-262.

127.Fedorova T.N., Boldyrev A.A. Gannushkina I.V. Lipid peroxidation in experimental ischemia of the brain.// Biochemistry (Mosc). - 1999. - 64. - p. 7579.

128.Fernstrom J.D., Fernstrom M.H. Tyrosine, phenylalanine, and catecholamine synthesis and function in the brain.// J Nutr. - 2007. - 137(6 Suppl 1). - p. 1539S-1548S.

129.Flancbaum L., Fitzpatrick J.C., Brotman D.N., Marcoux A.M., Kasziba E., Fisher H. The presence and significance of carnosine in histamine-containing tissues of several mammalian species.// Agents Actions. - 1990. - 31(3-4). - p. 190-196.

130. Floyd R.A. Antioxidants, oxidative stress, and degenerative neurological disorders.// Proc Soc Exp Biol Med. - 1999. - 222(3). - p. 236-245.

131.Foran E., Trotti D. Glutamate transporters and the excitotoxic path to motor neuron degeneration in amyotrophic lateral sclerosis.// Antioxid Redox Signal. - 2009. -11(7).-p. 1587-1602.

132.Fridovich I. Mitochondria: are they the seat of senescence?// Aging Cell. - 2004. -3.- p. 13-16.

133. Gallant S., Kukley M., Stvolinsky S., Bulygina E., Boldyrev A. Effect of carnosine on rats under experimental brain ischemia.// Tohoku J Exp Med. - 2000. - 191(2). -p. 85-99.

134.Ge J.F., Peng L., Cheng J.Q., et al. Antidepressant-like effect of resveratrol: involvement of antioxidant effect and peripheral regulation on HPA axis.// Pharmacol Biochem Behav. - 2013. - 114- p. 64-69.

135. Giurgea C. [Pharmacology of integrative activity of the brain. Attempt at nootropic concept in psychopharmacology].// Actual Pharmacol (Paris). - 1972. - 25 - p. 115156.

136. Gomberg M. An insistance of trivalent carbon: triphenylmethyl.// J Am Chem Soc.

- 1900.-22(11).-p. 757-771.

137. Green M.J., Hill H.A. Chemistry of dioxygen.// Methods Enzymol. - 1984. - 105-p. 3-22.

138. Griebel G., Holmes A. 50 years of hurdles and hope in anxiolytic drug discovery.// Nat Rev Drug Discov. - 2013. - 12(9). - p. 667-687.

139.Gulcin I. Antioxidant activity of L-adrenaline: a structure-activity insight.// Chem Biol Interact. - 2009. - 179(2-3). - p. 71-80.

140. Gutteridge J.M. Lipid peroxidation and antioxidants as biomarkers of tissue damage.// Clin Chem. - 1995. - 41(12). - p. 1819-1828.

141.Gyengesi E., Paxinos G., Andrews Z.B. Oxidative Stress in the Hypothalamus: the Importance of Calcium Signaling and Mitochondrial ROS in Body Weight Regulation.// Curr Neuropharmacol. - 2012. - 10(4). - p. 344-353.

142. Hall C. Emotional behavior in the rat. III. The relationship between emotionality and ambulatory behavior..// J Compar Psychol -1936. - 22- p. 345.

143. Hartley Z., Dubinsky J.M. Changes in intracellular pH associated with glutamate excitotoxicity.// J Neurosci. - 1993. - 13(11). - p. 4690-4699.

144. Hashimoto S., Inoue T., Koyama T. Effects of conditioned fear stress on serotonin neurotransmission and freezing behavior in rats.// Eur J Pharmacol. - 1999. - 378. -p. 23-30.

145.Hauptmann N., Grimsby J., Shih J.C., Cadenas E. The metabolism of tyramine by monoamine oxidase A/B causes oxidative damage to mitochondrial DNA.// Arch Biochem Biophys. - 1996. - 335(2). - p. 295-304.

146. Ibrahim W., Lee U.S., Yen H.C., St Clair D.K., Chow C.K. Antioxidant and oxidative status in tissues of manganese superoxide dismutase transgenic mice.// Free Radic Biol Med. - 2000. - 28(3). - p. 397-402.

147. Jacob R.A. The Integrated Antioxidant System.// Nutr Res. - 1995. - 15(5). - p. 755-766.

148. Johri A., Beal M.F. Antioxidants in Huntington's disease.// Biochim Biophys Acta. -2012.- 1822(5).-p. 664-674.

149. Jones D.P. Redefining oxidative stress.//Antioxid Redox Signal. - 2006. - 8(9-10). -p. 1865-1879.

150. Kawamoto E.M., Vivar C., Camandola S. Physiology and pathology of calcium signaling in the brain.// Front Pharmacol. - 2012. - 3. - p. 61.

151. Kelly A., Stanley C.A. Disorders of glutamate metabolism.// Ment Retard Dev Disabil Res Rev. - 2001. - 7(4). - p. 287-295.

152.Klandorf H., Van Dyke K. Oxidative and Nitrosative Stresses: Their Role in Health and Disease in Man and Birds./ In: Oxidative Stress - Molecular Mechanisms and Biological Effects. Eds. Lushchak V., Semchyshyn H.M. InTech, 2012. - p. 47-60.

153.Klebanov G.I., Teselkin Yu O., Babenkova I.V., et al. Evidence for a direct interaction of superoxide anion radical with carnosine.// Biochem Mol Biol Int. -1997.-43.-p. 99-106.

154.Kohen R., Yamamoto Y., Cundy K.C., Ames B.N. Antioxidant activity of carnosine, homocarnosine, and anserine present in muscle and brain.// Proc Natl Acad Sci USA.- 1988. - 85(9). - p. 3175-3179.

155.Kolosova N.G., Trofimova N.A., Fursova A. Opposite effects of antioxidants on anxiety in Wistar and OXYS rats.// Bull Exp Biol Med. - 2006. - 141(6). - p. 734737.

156. Koolhaas J.M., Bartolomucci A., Buwalda B., et al. Stress revisited: a critical evaluation of the stress concept.// Neurosci Biobehav Rev. - 2011. - 35(5). - p. 1291-1301.

157.Kuklei M.L., Stvolinskii S.L., Boldyrev A.A., Gannushkina I.V. [Lipid peroxidation in the brain of rats with varying resistance to emotional stress].// Biull Eksp Biol Med. - 1994. - 118(10). -p. 384-387.

158.Laborit H. From potentiated anesthesia to artificial hibernation.// G Ital Anestesiol. - 1952.- 18(5).-p. 554-559.

159. Ley J.P., Engelhart K., Bernhardt J., Bertram H.J. 3,4-Dihydroxymandelic acid, a noradrenalin metabolite with powerful antioxidative potential.// J Agric Food Chem. - 2002. - 50(21). - p. 5897-5902.

160. Lo Y.Y., Cruz T.F. Involvement of reactive oxygen species in cytokine and growth factor induction of c-fos expression in chondrocytes.// J Biol Chem. - 1995. -270(20).-p. 11727-11730.

161.Lorenc-Koci E., Czarnecka A. Role of nitric oxide in the regulation of motor function. An overview of behavioral, biochemical and histological studies in animal models.// Pharmacol Rep. - 2013. - 65(5). - p. 1043-1055.

162. Lynch M.A. Long-term potentiation and memory.// Physiol Rev. - 2004. - 84. - p. 87-136.

163. Machlin L.J., Bendich A. Free radical tissue damage: protective role of antioxidant nutrients.// Faseb J. - 1987. - 1(6). - p. 441-445.

164.Mannion A.F., Jakeman P.M., Dunnett M., Harris R.C., Willan P.L. Carnosine and anserine concentrations in the quadriceps femoris muscle of healthy humans.// Eur J Appl Physiol Occup Physiol. - 1992. - 64. - p. 47-50.

165. Mark L.P., Prost R.W., Ulmer J.L., et al. Pictorial review of glutamate excitotoxicity: fundamental concepts for neuroimaging.// AJNR Am J Neuroradiol. -2001.-22(10).-p. 1813-1824.

166.Massaad C.A., Klann E. Reactive oxygen species in the regulation of synaptic plasticity and memory.// Antioxid Redox Signal. - 2011. - 14(10). - p. 2013-2054.

167. Mates J.M., Perez-Gomez C., Nunez de Castro I. Antioxidant enzymes and human diseases.// Clin Biochem. - 1999. - 32(8). - p. 595-603.

168.McCord J.M., Fridovich I. Superoxide dismutase. An enzymic function for erythrocuprein (hemocuprein).// J Biol Chem. - 1969. - 244(22). - p. 6049-6055.

169. McEachern J.C., Shaw C.A. The plasticity-pathology continuum: defining a role for the LTP phenomenon.// J Neurosci Res. - 1999. - 58. - p. 42-61.

170.Mecocci P., Polidori M.C. Antioxidant clinical trials in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease.// Biochim Biophys Acta. - 2012. - 1822(5). - p. 631-638.

171.Meldrum B.S. Glutamate as a neurotransmitter in the brain: review of physiology and pathology.// J Nutr. - 2000. - 130(4S Suppl). - p. 1007S-1015S.

172.Mena S., Ortega A., Estrela J.M. Oxidative stress in environmental-induced carcinogenesis.// Mutat Res-Gen Tox En. - 2009. - 674(1-2). - p. 36-44.

173. Miller N.E. Learning, stress and psychosomatic symptoms.// Acta Neurobiol Exp. -1976.-36.-p. 141-156.

174.Moosmann B., Behl C. Secretory peptide hormones are biochemical antioxidants: structure-activity relationship.// Mol Pharmacol. - 2002. - 61(2). - p. 260-268.

175. Morris R.G. Synaptic plasticity and learning: selective impairment of learning rats and blockade of long-term potentiation in vivo by the N-methyl-D-aspartate receptor antagonist AP5.// J Neurosci. - 1989. - 9(9). - p. 3040-3057.

176.Mungrue I.N., Bredt D.S. nNOS at a glance: implications for brain and brawn.// J Cell Sci. - 2004. - 117(Pt 13). - p. 2627-2629.

177.Nagai K., Niijima A., Yamano T., et al. Possible role of L-carnosine in the regulation of blood glucose through controlling autonomic nerves.// Exp Biol Med (Maywood). - 2003. - 228(10). - p. 1138-1145.

178.Nicholls P. The oxygenase-peroxidase theory of Bach and Chodat and its modern equivalents: Change and permanence in scientific thinking as shown by our understanding of the roles of water, peroxide, and oxygen in the functioning of redox enzymes.// Biochemistry-Moscow. - 2007. - 72(10). - p. 1039-1046.

179.Niki E. Interaction of ascorbate and alpha-tocopherol.// Ann N Y Acad Sci. - 1987. -498-p. 186-199.

180.0'Dowd A., Miller D.J. Analysis of an HI receptor-mediated, zinc-potentiated vasoconstrictor action of the histidyl dipeptide carnosine in rabbit saphenous vein.// Br J Pharmacol. - 1998. - 125(6). - p. 1272-1280.

181.Panov A., Schonfeld P., Dikalov S., Hemendinger R., Bonkovsky H.L., Brooks B.R. The neuromediator glutamate, through specific substrate interactions, enhances mitochondrial ATP production and reactive oxygen species generation in nonsynaptic brain mitochondria.// J Biol Chem. - 2009. - 284(21). - p. 1444814456.

182.Pisula W., Osinski J.T. A comparative study of the behavioral patterns of RLA/Verh and RHA/Verh rats in the exploration box.// Behav Genet. - 2000. -30(5). - p. 375-384.

183.Pohle W., Becker A., Grecksch G., Juhre A., Willenberg A. Piracetam prevents pentylenetetrazol kindling-induced neuronal loss and learning deficits.// Seizure. -1997.-6(6).-p. 467-474.

184. Pollard G.T., Howard J.L. The Geller-Seifter conflict paradigm with incremental shock.// Psychopharmacology (Berl). - 1979. - 62(2). - p. 117-121.

185. Popa-Wagner A., Mitran S., Sivanesan S., Chang E., Buga A.M. ROS and brain diseases: the good, the bad, and the ugly.// Oxid Med Cell Longev. - 2013. - doi: 2013:963520

186. Porsolt R.D., Le Pichon M., Jalfre M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments.//Nature. - 1977. - 266. - p. 730-732.

187. Powers S.K., Hamilton K. Antioxidants and exercise.// Clin Sport Med. - 1999. -18(3).-p. 525-540.

188.Pryor W.A., Squadrito G.L. The chemistry of peroxynitrite: a product from the reaction of nitric oxide with superoxide.// Am J Physiol. - 1995. - 268(5). - p. L699-722.

189.Rashid K., Sinha K., Sil P.C. An update on oxidative stress-mediated organ pathophysiology.// Food Chem Toxicol. - 2013. - 62. - p. 584-600.

190.Rauchova H., Vokurkova M., Koudelova J. Hypoxia-induced lipid peroxidation in the brain during postnatal ontogenesis.// Physiol Res. - 2012. - 61. - p. S89-101.

191. Rebec G.V., Witowski S.R., Sandstrom M.I., Rostand R.D., Kennedy R.T. Extracellular ascorbate modulates cortically evoked glutamate dynamics in rat striatum.// Neurosci Lett. - 2005. - 378(3). - p. 166-170.

192. Reynolds I.J., Hastings T.G. Glutamate induces the production of reactive oxygen species in cultured forebrain neurons following NMDA receptor activation.// J Neurosci. - 1995. - 15(5). - p. 3318-3327.

193. Rodriguez C., Mayo J.C., Sainz R.M., et al. Regulation of antioxidant enzymes: a significant role for melatonin.// J Pineal Res. - 2004. - 36(1). - p. 1-9.

194.Rojas C., Cadenas S., Lopez-Torres M., Perez-Campo R., Barja G. Increase in heart glutathione redox ratio and total antioxidant capacity and decrease in lipid peroxidation after vitamin E dietary supplementation in guinea pigs.// Free Radic Biol Med. - 1996. - 21(7). - p. 907-915.

195. Salim S., Asghar M.,. Chugh G., Taneja M., Xia Z., Saha K. Oxidative stress: a potential recipe for anxiety, hypertension and insulin resistance.// Brain Res. -2010.- 1359.-p. 178-185.

196. Santos R.X., Cardoso S., Silva S., et al. Food deprivation promotes oxidative imbalance in rat brain.// J Food Sci. - 2009. - 74(1). - p. H8-H14.

197. Sarmadi B.H., Ismail A. Antioxidative peptides from food proteins: a review.// Peptides. - 2010. - 31(10). - p. 1949-1956.

198. Schafer F.Q., Buettner G.R. Redox environment of the cell as viewed through the redox state of the glutathione disulfide/glutathione couple.// Free Radic Biol Med. -2001.-30(11).-p. 1191-1212.

199. Seligman M.E., Beagley G. Learned helplessness in the rat.// J Comp Physiol Psychol. - 1975. - 88(2). - p. 534-541.

200. Sharov V.S., Driomina E.S., Vladimirov Y.A. Two processes responsible for chemiluminescence development in the course of iron-mediated lipid peroxidation.// J Biolumin Chemilumin. - 1996. - 11(2). - p. 91-98.

201. Shaw C.A., Bains J.S. Synergistic versus antagonistic actions of glutamate and glutathione: the role of excitotoxicity and oxidative stress in neuronal disease.// Cell Mol Biol. - 2002. - 48(2). - p. 127-136.

202. Shukla V., Mishra S.K., Pant H.C. Oxidative stress in neurodegeneration.// Adv Pharmacol Sci. - 2011. - doi: 2011:572634.

203.Sies H. Antioxidant activity in cells and organs.// Am Rev Respir Dis. - 1987. -136(2). - p. 478-480.

204. Sies H. Role of reactive oxygen species in biological processes.// Klin Wochenschr. - 1991. - 69(21-23). - p. 965-968.

205. Sies H. Strategies of antioxidant defense.// Eur J Biochem. - 1993. - 215(2). - p. 213-219.

206. Sies H. Oxidative stress: oxidants and antioxidants.// Exp Physiol. - 1997. - 82(2). -p. 291-295.

207. Smith C.V., Jones D.P., Guenthner T.M., Lash L.H., Lauterburg B.H. Compartmentation of glutathione: implications for the study of toxicity and disease.// Toxicol Appl Pharmacol. - 1996. - 140(1). - p. 1-12.

208. Smith Q.R. Transport of glutamate and other amino acids at the blood-brain barrier.// Journal ofNutrition. - 2000. - 130(4). - p. 1016s-1022s.

209. Smythies J. The neurochemical basis of learning and neurocomputation: the redox theory.// Behav Brain Res. - 1999. - 99(1). - p. 1-6.

210. Stachowiak M., Bialowas J., Jurkowski M.K., Mirosz J. Hunger induced changes in the noradrenaline and dopamine contents in various nuclei of the limbic system in rats.// Pol J Pharmacol Pharm. - 1979. - 31(4). - p. 337-343.

211. Stangherlin A., Reddy A.B. Regulation of circadian clocks by redox homeostasis.// J Biol Chem. - 2013. - 288(37). - p. 26505-26511.

212. Stvolinskii S.L., Kuklei M.L., Bulygina E.R., Gallant S.C., Boldyrev A.A. The effect of carnosine on rats during experimental brain ischemia.// Dokl Biol Sci. -2000.-371.-p. 105-108.

213. Stvolinsky S., Toropova K., Gordeeva M., et al. Carnosine and its (S)-Trolox derivative protect animals against oxidative stress.// Amino Acids. - 2012. - 43(1). -p. 165-170.

214. Su H., Velly A.M., Salah M.H., et al. Altered redox homeostasis in human diabetes saliva.// J Oral Pathol Med. - 2012. - 41(3). - p. 235-241.

215. Suer C., Dolu N., Artis S., Aydogan S. Effects of carnosine on long-term plasticity of medial perforant pathway/dentate gyrus synapses in urethane-anesthetized rats: an in vivo model.// Exp Brain Res. - 2009. - 197(2). - p. 135-142.

216. Suh Y.A., Arnold R.S., Lassegue B., et al. Cell transformation by the superoxidegenerating oxidase Moxl.//Nature. - 1999. - 401. - p. 79-82.

217.Tagliari B., Scherer E.B., Machado F.R., Ferreira A.G., Dalmaz C., Wyse A.T. Antioxidants prevent memory deficits provoked by chronic variable stress in rats.// Neurochem Res. - 2011. - 36(12). - p. 2373-2380.

218. Tanida M., Niijima A., Fukuda Y., et al. Dose-dependent effects of L-carnosine on the renal sympathetic nerve and blood pressure in urethane-anesthetized rats.// Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. - 2005. - 288(2). - p. R447-455.

219.Thannickal V.J., Fanburg B.L. Reactive oxygen species in cell signaling.// Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2000. - 279(6). - p. LI005-1028.

220.Treit D., Menard J., Royan C. Anxiogenic stimuli in the elevated plus-maze.// Pharmacol Biochem Behav. - 1993. - 44(2). - p. 463-469.

221.Tsoi B., He R.R., Yang D.H., et al. Carnosine Ameliorates Stress-Induced Glucose Metabolism Disorder in Restrained Mice.// J Pharmacol Sci. - 2011. - 117(4). - p. 223-229.

222. Vincent P., Mulle C. Kainate receptors in epilepsy and excitotoxicity.// Neuroscience. - 2009. - 158(1). - p. 309-323.

223. Vladimirov Y.A. Studies of the antioxidant activity by measuring chemiluminescence kinetics./ In: Proc Int Symp On Natural Antioxidants Molecular Mechanisms and Health Effects. Eds. Packer L., Traber M.G., Xin W. -Champang, Illinois., 1996.

224.Vogel H.G. Drug discovery and evaluation: pharmacological assays/ 3rd completely rev., updated, and enl. ed. - Berlin; New York: Springer, 2008.

225.Vogel J.R., Beer B., Clody D.E. A simple and reliable conflict procedure for testing anti-anxiety agents.// Psychopharmacologia. - 1971. - 21. - p. 1-7.

226. Wall P.M., Messier C. Methodological and conceptual issues in the use of the elevated plus-maze as a psychological measurement instrument of animal anxietylike behavior.//Neurosci Biobehav Rev. - 2001. - 25(3). - p. 275-286.

227. Watson S.N., Lee J.R., Risling T.E., Hermann P.M., Wildering W.C. Diminishing glutathione availability and age-associated decline in neuronal excitability.// Neurobiol Aging. - 2014. - 35(5). - p. 1074-1085.

228. Winstanley C.A., Dalley J.W., Theobald D.E., Robbins T.W. Fractionating impulsivity: contrasting effects of central 5-HT depletion on different measures of impulsive behavior.// Neuropsychopharmacology. - 2004. - 29(7). - p. 1331-1343.

229. Winterbourn C.C., Hampton M.B. Thiol chemistry and specificity in redox signaling.// Free Radic Biol Med. - 2008. - 45(5). - p. 549-561.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.