Исследование роли симпатоадреналовой и ренин-ангиотензинной систем в регуляции инактивации норадреналина легкими тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.17, кандидат наук Бонецкий, Александр Анатольевич

• Бонецкий, Александр Анатольевич
• кандидат наук
• 1994

Оглавление диссертации кандидат наук Бонецкий, Александр Анатольевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ ,,,.,,,,,,,,

Глава I, ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ..4 ♦ У

141ф Историческая Справка 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

1.2, Клеточный и молекулярный механизм легочной инактивации норадреналина

1.2.1. Захват норадреналина

14 2,2, Внутриклеточный метаболизм норадреналина

1.2.3, Морфологическая и клеточная локализация захвата

и метаболизма норадреналина

1.2.4, Сравнение легочного поглощения норадреналина

с другими системами захвата норадреналина ,,,,,,,

1.2.5, Легочный захват серотонина

1.3. Факторы, влияющие не легочную инактивацию норадреналина ,,..,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

1.3.1, Изменение легочного кровотока ,44444,4444444444,4

1.3.2, Изменение площади активного эндотелия ..,

14З4З4 Патологические нарушения легких 4 4 4 4 4 4 , 4 , 4 4 4 4 4 4 4 4 1 6 1.4. Функциональная роль легочной инактивации

норадреналина

г ,444444444 44444444444, 4 4 444 1/

Регуляция легочной инактивации норадреналина ,,,. 19 1,5,1, Предпосылки к изучению регуляции легочной

инактивации норадреналина

14642, Легочная инактивация норадреналина как элемент

Функциональной системы

1.5.3. Внутрисистемная регуляция уровня циркулирующего норадреналина

1.5.4. Взаимодействие ренин-ангиотензинной системы

с симпатоадреналовой системой

Глава II. МЕТОДИКА

4 4*4« & Ö

2.1, Подготовка животных

2.1.1, Катетеризация крыс ,,,,.. оо

Г *

2 Л , 2, Имплантация крысам хронических катетеров

2.2, Экспериментальные воздействия

¿.¿Л, экспериментальные модели ц животных

2.2.2. Введение препаратов

2.3, Регистрация параметров гемодинамики

2.4, Забор крови

444444444444444444444444444 U U

2.5, Анализ катехоламинов

2.5.1, Разработка электрохимического детектора

2.5.2, Разработка процедуры экстракции катехоламинов ,.,34 2,5,2, Ход экстракции ,,,,,,,..,

2.5.4, Условия хроматографирования

2.5.5, Расчет концентрации катехоламинов

2.6, Математическая обработка результатов экспериментов

2.7, Протокол опытов .,.,

Глава III, ИССЛЕДОВАНИЕ ЛЕГОЧНОЙ ИНАКТИВАЦИИ НОРАДРЕНАЛИНА

ПРИ ДЕЙСТВИИ НА ОРГАНИЗМ СТРЕССА И КР0В0П0ТЕРИ .,

3.1, Влияние хронического стресса на легочную инактивацию норадреналина

3.2, Влияние острого стресса на легочную инактивацию норадреналина

3.3, Влияние кровопотери на легочную инактивацию норадреналина

44444444444444444444444 UÜ

Глава IU. ИССЛЕДОВАНИЕ РОЛИ КАТЕХОЛАМИНОВ И АДРЕН0РЕЦЕПТ0Р0В В РЕГУЛЯЦИИ ЛЕГОЧНОЙ ИНАКТИВАЦИИ НОРАДРЕНАЛИНА ..61 4,1. Влияние инфузии катехоламинов на легочную

инактивацию норадреналина

4,2. Исследование легочной инактивации норадреналина

при адреноблокаде

4.2.1, Влияние на легочную инактивацию норадреналина альфа-адреноблокады ,,,,,.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

4.2.2, Влияние на легочную инактивацию норадреналина бета-адреноблокады

Глава и. ИССЛЕДОВАНИЕ РОЛИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИННОЙ СИСТЕМЫ

В РЕГУЛЯЦИИ ЛЕГОЧНОЙ ИНАКТИВАЦИИ НОРАДРЕНАЛИНА

5.1, Влияние инфузии ангиотензина II на легочную инактивацию норадреналина

5.2, Влияние кровопотери на легочную инактивацию норадреналина на фоне ингибирования ренин-ангиотензинной системы ,

Глава и1. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

6.1, Характер внутрисистемной регуляции легочной инактивации норадреналина

6.2, Механизм изменения уровня инактивации норадреналина в легких при действии факторов, связанных с активизацией симпатоадреналовой системы ,,,,,,,,,

6.3, Влияние ангиотензина II на легочную инактивацию

норадреналина

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование роли симпатоадреналовой и ренин-ангиотензинной систем в регуляции инактивации норадреналина легкими»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Исследованию различных сторон функционирования симпатоадрена-ловой системы в последние годы посвящено немало работ. Интерес экспериментаторов к данному предмету определяется той важной и многогранной ролью, которую играет симпатоадреналовая система в организме. Однако, несмотря на определенные успехи в изучении физиологии симпатоадреналовой системы, некоторые аспекты проблемы остаются слабо изученными, В том числе сказанное относится к звену метаболизма данной системы, хотя значимость его в формировании уровня циркулирующих катехоламинов несомненна (Меньшиков, 19693,

Сравнительно недавно стало известно, что одним из главных путей элиминации катехоламинов и других гормонов из крови является их захват и инактивация эндотелиальными клетками легочных сосудов , По данным литературы вклад легких в общий клиренс норадре-налина может достигать 45 "Л ( £1111$,1980; Ез1ег еЬ а!,,1984),

Хотя наряду с легкими в метаболизме норадреналина принимают участие и другие органы, прежде всего печень, легочная инактивация норадреналина с точки зрения регуляции уровня циркулирующего норадреналина представляет особый интерес в силу стратегического расположения легких, принимающих весь сердечный выброс крови,так что в системный кровоток поступает кровь, полностью "обработанная" легкими.

Исходя из закономерностей организации управляющих систем, можно предполагать, что легочная инактивация норадреналина, представляющая собой компонент регуляции уровня активности гормонального звена симпатоадреналовой системы, находится под контро-

лем как самой симпатоадреналовой системы, так и других регулятор-ных систем организма. Среди последних особое место занимает ре-нин-ангиотензинная система. Как известно, ангиотензин II является одним из ведущих регуляторов симпатоадреналовой системы и оказывает активизирующее влияние на всех уровнях ее организации. Несмотря на очевидность существования регуляции процесса инактивации норадреналина в легких, данная проблема в литературе практически не освещена. Исследования, посвященные изучению легочной инактивации норадреналина, носят в основном биохимическую или фармакологическую направленность,

Настоящая работа представляет собой попытку с позиции системного подхода изучить регуляцию легочной инактивации норадреналина на внутрисистемном С в рамках симпатоадреналовой системы) и мешсистемном (взаимодействие симпатоадреналовой и ре-нин-ангиотензинной систем) уровнях.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель исследования - выявить характер и механизм влияния симпатоадреналовой и ренин-ангиотензинной систем на легочную инактивацию норадреналина в условиях относительного покоя и при активизации данных систем. Исходя из поставленной цели, выдвинуты следующие задачи:

1. Используя модели эндогенной активизации симпатоадреналовой системы (хронический стресс, острый стресс, кровопотеря), установить характер влияния активизации симпатоадреналовой системы на легочную инактивацию норадреналина,

2. Исследовать роль циркулирующих катехоламинов и адренорецеп-торов в регуляции легочной инактивации норадреналина.

3. Изучить характер влияния ангиотензина II на легочную инакти-

- о -

вацию норадреналина. 4, Исследовать роль эндогенной ренин-ангиотензинной системы в регуляции легочной инактивации норадреналина в условиях относительного покоя и при активизации данной системы, вызываемой кровопотерей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Получены оригинальные данные по влиянию на легочную инактивацию норадреналина экстремальных состояний, сопровождающихся активизацией симпатоадреналовой системы: хронического психо-соци-ального стресса, острого иммобилизационного стресса, кровопотери. Установлено, что в этих условиях легочная инактивация норадреналина снижается. Обнаружена отрицательная корреляция между уровнем циркулирующего норадреналина и величиной легочной инактивации норадреналина. Показано, что экзогенное введение норадреналина, создающее гипернорадреналинемию той же степени, что и при иммобили-зационном стрессе,также приводит к подавлению легочной инактивации норадреналина. Блокада альфа-адренорецепторов у животных, находящихся в состоянии относительного покоя, не влияет на величину легочной инактивации норадреналина, однако у крыс с блокадой альфа-адренорецепторов не происходит снижения легочной инактивации норадреналина в ответ на иммобилизационный стресс.

Таким образом, впервые показано существование положительной обратной связи в регуляции легочной инактивации норадреналина, заключающейся в следующем: выброс норадреналина в результате активизации симпатоадреналовой системы приводит к ингибированию метаболизма норадреналина в легких, что, в свою очередь, способствует увеличению уровня циркулирующего норадреналина. Механизм положительной обратной связи опосредован альфа-адренорецепторами,

Выявлено, что в состоянии относительного покоя пропранолол -блокатор бета-адренорецепторов подавляет легочную инактивацию норадреналина.

Показано, что пятиминутная инфузия крысам прессорных доз ан-гиотензина II вызывает дозозависимое угнетение легочной инактивации норадреналина. Установлено, что ренин-ангиотензинная система не оказывает тонического воздействия на легочный метаболизм норадреналина в состоянии относительного покоя, но снижает инактивацию норадреналина в легких в состоянии активизации.

Таким образом, выявлен еще один механизм активизирующего влияния ренин-ангиотензинной системы на симпатоадреналовую систему -подавление ее метаболического звена на уровне легочной инактивации норадреналина.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ

Патологические нарушения легочной ткани, особенно эндотелия капилляров, приводят не только к нарушению дыхательной функции легких, но также и их метаболических функций. Наблюдаемые при этом сдвиги базальной активности легочного метаболизма норадреналина, а также сужение диапазона изменения этой активности в ответ на активизацию симпатоадреналовой и ренин-ангиотензинной систем могут служить причиной ухудшения адаптивных возможностей организма и в некоторых случаях даже приводить к развитию вторичных заболеваний (Julio,1991), что необходимо учитывать в клинической практике.

Также необходимо принимать во внимание данные о влиянии на легочную инактивацию норадреналина различных адреноблокаторов.

Материалы исследований могут использоваться в экспериментальной работе для учета уровня легочной инактивации норадреналина

при состояниях организма, связанных с активизацией симпатоадре-наловой и ренин-ангиотензинной систем.

Разработанный метод определения катехоламинов в плазме крови, а также электрохимический детектор для реализации данного метода внедрены в ряде НИИ и клиник СНГ. Среди них Ленинградский НИИ кардиологии, Казахский НИИ кардиологии, Всесоюзный научный центр молекулярной диагностики, Киевский НИИ нейрохирургии, ВНИИЦ профилактической медицины МЗ СССР, Харьковский НИИ эндокринологии и химии гормонов, Северо-Кавказский госмединститут.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Активизация симпатоадреналовой системы сопровождается снижением легочной инактивации норадреналина.

2. Снижение легочной инактивации норадреналина при активизации симпатоадреналовой системы связано с выбросом норадреналина и опосредовано альфа-адренорецепторами.

3. Физиологический смысл обнаруженного феномена заключается в обеспечении повышенной концентрации циркулирующего норадреналина по механизму положительной обратной связи, что является более экономичным, чем усиление синтеза и секреции норадреналина.

4. Ангиотензин II в прессорных дозах подавляет легочную инактивацию норадреналина.

5. Ренин-ангиотензинная система в состоянии относительного покоя не оказывает тонического влияния на легочную инактивацию норадреналина, тогда как активизация ренин-ангиотензинной системы вызывает подавление легочной инактивации норадреналина.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ i Л. ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА

Первые сообщения о легочной инактивации норадреналина появились в 60-х годах нынешнего столетия. Whitby, Axelrod и Heil-Malherbe (19613 обнаружили, что после внутривенной инъекции меченного норадреналина происходит быстрое накопление метки в таких органах как сердце, селезенка, легкие» Исследователи обратили внимание на тот факт, что если в сердце и селезенке спустя 2 часа содержание метки продолжало оставаться высоким, то в легких количество меченного норадреналина значительно снижалось. Таким образом, было показано, что легкие способны не только захватывать и концентрировать норадреналин, но также инактивировать его путем метаболической конверсии.

В 1964 г. Eisman, Bryant и Waltuch сообщили о поглощении норадреналина легкими собак, перфузируемыми кровью in vitro. Однако методические недоработки не позволили авторам дать точную количественную оценку этого процесса.

Спустя четыре года Ginn и Uane (1968 3 на кошках и собаках показали, что легкие поглощают до 362 норадреналина, инфузи-руемого внутривенно, тогда как адреналин проходит через легкие без заметного захвата.

В 1969 г, Masck, Svec, Dlabac и Raskowa описали захват норадреналина легкими мышей, В это же время Hughes, Gil lis и Bloom (1969 3 сообщили об экспериментах с перфузией крысиных легких меченным норадреналином. Авторам работы удалось измерить концентрацию норадреналина и его метаболитов в легких.

Начиная с 70-х годов началось интенсивное изучение различных аспектов легочной инактивации норадреналина, что позволило сформулировать представление о молекулярном механизме этого процесса, его локализации, выявить специфические черты, раскрыть его некоторые клинические и физиологические аспекты.

1,2, КЛЕТОЧНЫМ И МОЛЕКУЛЯРНЫЙ МЕХАНИЗМ ЛЕГОЧНОЙ

ИНАКТИВАЦИИ НОРАДРЕНАЛИНА ;

Как было установлено, процесс легочной инактивации нор-адреналина протекает в два этапа:

1) захват молекулы норадреналина из просвета сосуда и транспорт внутрь эндотелиальной клетки; 2) метаболическая дезактивация молекулы норадреналина внутри клетки, 1,2,1, ЗАХВАТ НОРАДРЕНАЛИНА

Захват норадреналина является скорость-лимитирующим фактором, Он представляет собой активный процесс, идущий с потреблением энергии и характеризующийся такими свойствами как насыщаемость , зависимость от температуры, концентрации ионов калия и натрия в перфузионной среде, наличие высокой структурной специфичности, отсутствие стереоспецифичности. Захват норадреналина в легких подавляется ингибиторами Ма+-К+-АТФ-азы, ингибиторами ферментов тканевого дыхания, Аноксия оказывает инги-бирующий эффект на захват норадреналина. Отсутствие глюкозы в перфузионной среде не влияет на степень захвата, следовательно, энергетическое обеспечение транспорта норадреналина осуществляется за счет окислительного метаболизма неуглеводных субстратов (Hughes et al.,1969; luasawa et al,,1973; Iuasawa.Qillis,1973; Nicholas et al,,1974),

В настоящее время механизм легочного захвата норадреналина представляется следующим образом (Hart,Block, 1989), Наружная мембрана эндотелиальной клетки содержит переносчик, который транспортирует молекулу норадреналина из экстрацеллюлярного пространства внутрь клетки. С наружной поверхности клеточной мембраны, где концентрация ионов натрия высокая, Na+ связывается с переносчиком и индуцирует конформационные изменения в его структуре, которые приводят к активизации активного центра,

- и -

обеспечивающего связывание с молекулой норадреналина. После захвата молекулы норадреналина переносчик движется через мембрану» транспортируя норадреналин от наружной поверхности мембраны к внутренней»

Низкая внутриклеточная концентрация ионов натрия, поддерживаемая за счет На+-К+-АТФ-азы, приводит к отделению иона натрия от переносчика в цитоплазму клетки. При этом конформация переносчика возвращается к своему исходному состоянию, что вызывает потерю аффинитета к норадреналину, молекула которого отделяется от переносчика и попадает в цитоплазму. Переносчик после этого возвращается на наружную поверхность клеточной мембраны, обращенной в просвет сосуда и цикл транспортировки повторяется.

1.2.2. ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ НОРАДРЕНАЛИНА

После поступления из сосудистого пространства внутрь клетки норадреналин, не накапливаясь, подвергается метаболической инактивации, что обеспечивается ферментами моноаминооксидазой и катехол-О-метилтрансферазой. Уже через 2 мин после перфузии легких меченным норадреналином остается только 20% метки, связанной с неметаболизированным норадреналином (Hughes et al.,1969, Nicholas et al.,1974). Количество О-метилированных продуктов при этом составляет около 602 всех метаболитов норадреналина.

Метаболиты также не накапливаются в клетке, а быстро вымываются в просвет сосуда, поэтому не наблюдается метаболического ингибирования легочной инактивации норадреналина (Gillis, 1976).

Внутриклеточный метаболизм норадреналина может быть подавлен ингибированием моноаминооксидазы и катехол-О-метилтранс-феразы. При этом происходит накопление захваченного норадреналина в клетках (Iwasawa et al.,1973 3,

1.2.3. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ И КЛЕТОЧНАЯ ЛОКАЛИЗАЦИЯ ЗАХВАТА И МЕТАБОЛИЗМА НОРАДРЕНАЛИНА

Hughes et al, ( 1969 3, используя ауторадиографическую техникума срезах легких, перфузируемых меченным норадреналином, показали, что метка содержится главным образом в эндотели-альных клетках капилляров и микрососудов, соединяющихся с капиллярами, Методом электронно-микроскопической ауторадиогра-фии Nicholas et al,(1974) обнаружили, что захват норадрена-лина происходит не во всех капиллярах. Только 312 исследованных капилляров имел "активный" эндотелий. Полученные данные важны для понимания механизмов регуляции легочной инактивации норад-реналина. Путем перераспределения кровотока между "активными" и "неактивными" капиллярами может быть изменена общая метаболическая активность легких (Pitt,Lister,19893,

Методом флуоресцентной микроскопии было показано, что эндотелий сосудов является также и местом локализации ферментов метаболизма в легких (Iwasawa et al,,19733,

Подтверждение эндотелиальной природы легочного захвата и метаболизма норадреналина было получено на изолированных клетках легочного эндотелия (Junod,0dy,1977; Rorie, 1982 3,

1.2.4. СРАВНЕНИЕ ЛЕГОЧНОГО ПОГЛОЩЕНИЯ НОРАДРЕНАЛИНА С ДРУГИМИ СИСТЕМАМИ ЗАХВАТА НОРАДРЕНАЛИНА

Наряду с легкими захват норадреналина также обнаружен и в других органах - сердце, селезенке, печени. Для этих органов были описаны два вида захвата норадреналина: нейрональный, протекающий в симпатических нервных окончаниях (Uptake 1), и вненейрональный, происходящий в гладкомышечных и других клетках (Uptake 2 ) (Iversen,1974). Легочной захват норадреналина по месту своей локализации является вненейрональным, однако он имеет некоторые особенности. Подобно ранее описанному вне-

нейрональному захвату, легочный захват нестереоспецифичен и характеризуется отсутствием значительного внутриклеточного накопления неизменного амина после захвата. Также как и Uptake 2 захват норадреналина в легких угнетается феноксибензами-ном и стероидными гормонами, особенно эстрадиолом. В то же время легочному захвату свойственны черты нейронального захвата: высокая аффинность, на что указызает низкая константа Михаэлиса (Кш = 1-2,5 мкМ, для Uptake 1 Km = 0,2-0,4 мкМ, для Uptake 2 Ki = 200-300 мкМ), угнетение захвата кокаином, ими-прамином, высокая зависимость от концентрации ионов натрия, высокая структурная специфичность (Gülls,19763. Тот факт, что легочный захват по своей аффинности приближается к нейрональ-нсму захвату, говорит о высокой эффективности механизма легочного захвата норадреналина, а, следовательно, о его функциональной значимости.

Не исключено, что эндотелиальный захват норадреналина, сходный с тем, что обнаружен в легких, имеет место и в других органах. По крайней мере показана возможность поглощения норадреналина микрососудами головного мозга (Hamberger,1967; Hardebo,0w-man, 1980 3 . Однако в силу несоизмеримо более высокой площади эндотелия и кровотока легкие по объему эндотэлиального захвата норадреналина сказываются вне конкуренции с другими органами.

1.2.5. ЛЕГОЧНЫЙ ЗАХВАТ СЕР0Т0НИНА

Из большого ряда вещест, захватываемых легкими, интерес для данного обзора представляет серотонин в силу большого сходства его захвата с захватом норадреналина (Hart,Block, 1989 3.

Экстракция серотонина при прохождении крови через легкие достигает 95%. (Alabaster,Bakhle, 1970; Junod, 1972; Iwasawa et al.,19733. Также как и в случае норадреналина, серотонин захватывается активно, с участием На+-К+-АТФ-азы и последующим

быстрым метаболизмом. Захват норадреналина и серотонина инги-бируется одними и теми же блокаторами. Константа Михазлиса для захвата серотонина имеет близкое значение с Km для захвата норадреналина (5 мкМ).

Тонкими исследованиями с применением блокаторов захвата было показано, что захват серотонина и захват норадреналина - два независимые процесса, не пересекающиеся между собой, и осуществляемые посредством различных переносчиков. Лишь при очень высоких концентрациях возможно незначительное взаимное угнетение (Iwasawa et al., 1973 ). Большое сходство между легочным захватом серотонина и норадреналина позволяет экстраполировать некоторые данные по захвату серотонина на захват норадреналина. 1.3. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЛЕГОЧНУЮ ИНАКТИВАЦИЮ НОРАДРЕНАЛИНА

Легочная инактивация норадреналина является кинетическим параметром и ее величина в данный момент времени зависит не только от активности системы эндотелиального захвата и транспорта норадреналина, но и от конвективных факторов: времени контакта крови с эндотелием и площади активного эндотелия. Чем обширнее площадь активного эндотелия и чем дольше кровь будет находиться в контакте с ним, тем большее количество норадреналина будет экстрагировано из крови.

1.3.1. ИЗМЕНЕНИЕ ЛЕГОЧНОГО КРОВОТОКА

Время контакта крови с эндотелием зависит от скорости легочного кровотока. Так, при увеличении скорости перфузии легких инактивация норадреналина снижается (Roth,13823,а при снижении скорости легочного кровотока происходит увеличение инактивации норадреналина (Pitt et al,,1980 3. Этим же, очевидно, объясняется увеличение инактивации серотонина при кровопотере, сопровождающейся снижением минутного объема сердца, а следовательно , и легочного кровотока (Kerstein et al., 1982; Gillis et

al.,19773, Однако в других исследованиях (Pitt et al.,1982; Ric-kaby et al.,1982; Dawson et al.,19883 не было обнаружено изменения инактивирующей активности легких при варьировании легочного кровотока вблизи границ физиологической нормы. Эти данные свидетельствуют о том, что зависимость легочной инактивации от скорости кровотока имеет нелинейный характер. Очевидно, существует физиологический интервал, в пределах которого изменения скорости кровотока мало влияют на величину инактивации. Эта "аномальность" , по-видимому, имеет ауторегуляторное значение и обусловлена совокупностью трудноуловимых факторов: изменением захвата в зндотелиальных клетках, связыванием субстрата с белковыми молекулами, внутрилегочным шунтированием, конформационными изменениями поверхности зндотелиальной выстилки сосудов. За пределами указанных границ зависимость инактивации от кровотока приобретает "классический" линейный вид. Высказывается мысль, что сужение границ ауторегуляции может служить диагностическим признаком определенных легочных патологий (Pitt,Lister, 1989 3 . 1.3.2. ИЗМЕНЕНИЕ ПЛОЩАДИ АКТИВНОГО ЭНДОТЕЛИЯ

Констрикция одних и дилятация других легочных артерий и артериол приводит к перераспределению кровотока по капиллярному руслу, а, поскольку не все капилляры обладают активным эндотелием, создается возможность влиять на легочную инактивацию норадреналина за счет изменения площади активного эндотелия. Кроме того в легких имеются артерио-венозные шунты, по которым может происходить сброс крови из артерий непосредственно в вены, минуя капиллярное русло. Для исследования влияния изменения площади активного эндотелия на легочную инактивацию животным вводили в легочный кровоток стеклянные шарики, что вызывало закупоривание легочных сосудов и выключение из кровообращения части капиллярного русла. При этом наблюда-

лось снижение легочной инактивации норадреналина и серотонина (Flink et ah, 1982; Dawson et al.,1985; Rickaby et al.,1984). Характерно, что перевязка легочных сосудов, приводящая к выключению части легкого из кровообращения, не вызывала снижения инактивации серотонина в легких (F1ink et al.,1982 ). Очевидно, данный факт можно также рассматривать как проявление ауторегу-ляции процесса легочной инактивации.

Снижение метаболической активности происходит при раздувании легких воздухом (Moalli et al.,1987 ), Причиной этого, видимо, является сдавливание альвеолярных сосудов, вследствие чего сокращается площадь эндотелия. Ателектаз также приводит к уменьшению легочного метаболизма (Dargent et al.,1985а; Dargent et al., 19856).

1.3.3. ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ЛЕГКИХ Различные заболевания легких, такие как отек, фиброз, эмфизема, пневмония, острый воспалительный бронхолегочной процесс, респираторный дистресс-синдром, бронхопульмонарная дис-плазия, шок легкого оказывают угнетающее воздействие на легочную инактивацию физиологически активных веществ, в том числе и норадреналина (Гончарова и др.,1979; ДубилейДенюков, 1985; Сыромятникова и др.,1987; Мангелова,1979; Облывач,1989; Abraan et al.,1987; Morel et al.,1985; Pang et al.,1982a; Pang et al.,19826; Steinberg et al.,1975; Ryerson et al.,1981; Roth et al.,1979).

Установлено, что повреждения легких, связанные с нарушением целостности эндотелия приводят к более выраженному подавлению легочной инактивации по сравнению с патологией, не затрагивающей эндотелий (Block,Stalcup,1982).

В опытах на животных было показано, что такие препараты,

как монокроталин, блеомицин, нафтилтиомочевина, паракват, избирательно поражающие легочной эндотелий, значительно снижают легочную инактивацию норадреналина (£1111$ et al,, 1978; Catravas et al,,1981; Block,1980; Block,Schoen,1982; Hilliker,19843,

Повреждение эндотелиальных клеток лежит в основе угнетающего действия на легочный метаболизм дыхания чистым кислородом и временное выключения легких из системы циркуляции при операциях с искусственным кровообращением (Gillis,Catravas, 1982; Block,Fisher,1977; Block,Stalcup,1982; Pitt et al,,19843.

Характерно, что изменения метаболической активности легких отмечаются на самых ранних стадиях заболевания, еще до клинических проявлений действия патологических факторов. Это позволило предложить использовать легочную инактивацию норадреналина и других физиологически активных веществ в качестве раннего диагностического показателя нарушения целостности легочного эндотелия (Gillis,Catravas,1982; Dauson et al., 1989 3 .

К снижению легочной инактивации норадреналина и других соединений приводит вдыхание наркотических газообразных веществ -галотана, трихлорэтилена, окиси азота (Гиммельфарб и др.,1983; Bakhle,Block,1976; Naito,Gillis,1973; Hede,Post,1982; Hede et al.,1987; Hede, 1988 3 , а также табачного дыма (Haraosh et al., 1979; Karhi et al.,19823.

1.4, ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ РОЛЬ ЛЕГОЧНОЙ ИНАКТИВАЦИИ НОРАДРЕНАЛИНА Представления о функциональной роли легочной инактивации норадреналина впервые были заложены Uane (1969 3, обратившим внимание на способность легких инактивировать одни физиологически активные вещества без заметного воздействия на другие, Оказалось, что легкие метаболизируют соединения, обладающие,

как правило, локальным действием (норадреналин, серотонин, брадикинин), в то время как циркулирующие гормоны - адреналин, вазопрессин и другие практически беспрепятственно проходят через малый круг кровообращения. На основании этого было выдвинуто положение, согласно которому легкие рассматриваются как "метаболический фильтр", защищающий артериальную циркуляцию от действия локальных агентов.

Свойству легких выступать в качестве биохимической фильтрационной системы способствует их анатомическое расположение и большая площадь легочного эндотелия. Хотя основной метаболический орган - печень имеет значительно более высокую активность моноаминооксидазы чем легкие, величина инактивации норад-реналина в легких за счет большего кровотока превышает инактивацию в печени (Esler et al.,i9843. Математические расчеты показывают, что при полном подавлении легочной инактивации норад-реналина концентрация циркулирующего норадреналина увеличится вдвое (Gi i 1 is,Pitt, 1982 3 .

Значение легочной инактивации норадреналина для организма может быть продемонстрировано посредством "выключения" данного процесса. Так дезметилимипрамин (трициклический антидепрессант, угнетающий легочную инактивацию норадреналина 3 увеличивает сосудистое сопротивление в конечности собак после введения норадреналина в бедренную вену, но не при введении норадреналина в артериальную циркуляцию (Elbe et al.,19713. У людей при пятидневном приеме имипрамина также происходит увеличение системного сосудистого сопротивления на внутривенную инфузию норадреналина (Boakes et al.»19733, Выключение легких из циркуляции при искусственном кровообращении у собак, продлевает прессорный ответ на норадреналин (Kirkeudol, Woodbury, 1972 3 .

На основании этих и других данных GilliS (1980 3 предложил

рассматривать легочную инактивацию норадреналина как важный компонент регуляции гомеостаза.

Существенный вклад в развитие представлений о функциональной роли легочного метаболизма был сделан О.А.Гомазковым и его сотрудниками (Гомазксв и др,1981; Тупеев,Гомазков,1984, Гомазков, 1987 3, которые представили данные о легочном метаболизме брадикинина, серотонина, а также ангиотензин-образующей активности легких в динамике развития реакции на действие экстремальных факторов. Было показано, что функция легких не сводится к пассивной фильтрации физиологически активных веществ. При экстремальных воздействиях легкие активно включаются в регуляцию их уровня в соответствии с общей стратегией организма. 1.5. РЕГУЛЯЦИЯ ЛЕГОЧНОЙ ИНАКТИВАЦИИ НОРАДРЕНАЛИНА 1.5.1. ПРЕДПОСЫЛКИ К ИЗУЧЕНИЮ РЕГУЛЯЦИИ ЛЕГОЧНОЙ ИНАКТИВАЦИИ НОРАДРЕНАЛИНА 1. и наличии регуляторных воздействий на процесс легочной инактивации свидетельствует изменение инактивирующей активности легких при различных функциональных состояниях организма, не связанных с повреждением легочного эндотелия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бонецкий, Александр Анатольевич, 1994 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. БАБСКИЙ Е.Б., ГЛЕБОВСКИЙ.,КОГАН А.Б. и др. Физиология человека / Под ред.Г.И.Косицкого.- М.:Медицина, 1985.

2. БАЗАРЕВИЧ Г.А.» АБУЗЯРОВ И.Г., ЛАЗАРЕВА Л.В. Действие нейромедиаторов на активность сурфактантной системы и функционирующую площадь легкого // Бюл. зксперим. биологии и медицины.- 1984.- ¡49.- С.261-263.

3. БОКАШЕВСКАЯ Т.И. Морфо-биохимическая характеристика стадий адреналинового шока // Патология сосудов и сердца.-Алма-Ата, 1988.- С.18-23.

4. ВЕНЧИКОВ А.И., ВЕНЧИКОВ В.А. Основные приемы статистической обработки результатов наблюдений в области физиологии.- М.: Медицина, 1974.

5. ВУНДЕР П.А. Процессы взаимодействия в эндокринной системе.- Саратов, 1972.

6. ГАНТОН А. Физиология кровообращения. Минутный объем сердца и его регуляция,- М.: Медицина, 1969.

7. ГИЛИНСКИй М.А., КУМнРЕВ В.П. Электрохимический способ определения моноаминов мозга // Физиол. журн. СССР.- 1985.-1Ш.- С. 1302-1308.

8. ГИММЕЛЬФАРБ Г.Н., ГЕРАСИМОВ Н.Ш, НАЗЫРОВА Л.А., МАК-СУМОВ Д.Т. Зависимость изменения легочной циркуляции и газообмена от экстракции легкими адреналина и норадреналина во время анестезии и операции на легких // Кровообращение С Ереван ).-1983,- N2.- С,43-46,

9. Г0МАЗК0В 0.А,, КОМИССАРОВА Н.В., ГОРЙЗОНТОВА М.П. Участие легких в регуляции активности калликреин-кининовой системы при иммобилизационном стрессе // Бюл, зксперим. биологии и медицины.- 1981.- пб,— С.652-653.

10. Г0МАЗК0В О.А. Метаболическая функция легких и регуляция гомеостаза // Биол. науки.- 1987.- N4.- С.5-18.

11. ГОНЧАРОВА В,А. Роль легких в обмене биологически активных веществ, циркулирующих в крови //' Метаболизм легких при неспецифических заболеваниях органов дыхания,- Л.: Медицина, 1979.-

С.5-12.

12. ГОНЧАРОВА В.А., Д0ЦЕНК0 Е.К., АБРАМОВА И.А. Легочный метаболизм биологически активных веществ и его связь с патологией органов дыхания // Метаболизм легких при неспецифических заболеваниях органов дыхания.- Л.: Медицина, 1979.- С Л 9-20.

13. ДУБИЛЕЙ П.В., ТЕНЮК0В В,В. Содержание физиологически активных веществ в крови при острой пневмонии // Терап,архив,-

1985,- КЗ.- С.123-128.

14, ДУБЙЛЕЙ П.В., УРАЗАЕВА З.В., ХАМИТОВ Х.С. Барьерная функция легких и обеспечение гомеостаза,- Казань: Изд-во университета, 198?.

15, ЕРЕМЕЕВ B.C., ПЛИСС М.Г., ХРУСТАЛЕВА P.C., и др. К анализу механизмов компенсации артериальной гипертензии при ин-фузии норадреналина /7 Физиол.журн.СССР,- 1988,- N11,-

СЛ 571-1579,

16, ЕРЕМИНА С,А,, Б0ИЧЕНК0 А,Е,, БЕЛЯКОВА Е.И, Инициальный период стресса и его роль в адаптации /У Стресс, адаптация и функциональные нарушения,- Кишинев: Штиинца, 1984.- С.85-86,

1?, 1АНГЕЛ0ВА М.Б, и некоторых гуморальных механизмах отека легких // Метаболизм легких при неспецифических заболеваниях органов дыхания,- Л.: Медицина, 1979,- С.24-25,

18, КАРПИЦКИЙ В.В,, СЛ0ВЕС0В С.В. РЕРИХ Р.А, Определение сердечного выброса у мелких лабораторных животных методом тетраполярной реографии // Патол. физиол.и зксперим.терапия.-

1986,- ГП,- С,74-77.

19, КОВАЛЕВ O.A. Особенности изменения кровообращения и ад-ренергической активности при помещении крыс в тесную клетку

и их иммобилизаций на станке // Патол. физиол. и зксперим, теоапия,- 1988,- N1,- С,29-32,

20, КУЗЬМИН А,И,, МЕДВЕДЕВ 0.С,, АНОСОВА 0.Б, и др. Подавление симпатического компонента барорецептивного рефлекса у больных с артериальной гипертонией // Физиол, чел,- 1989,-N2,- С,78-84,

21, КУМАРЕВ В,П., ГИЛИНСКИЙ М,А,,БАРАМ Г.И. Выделение моноаминов мозга с помощью высокоэффективной хроматографии на обращенной фазе // Бюл. зксперим, биологии и медицины,- 1985,-

N5,- С.635-637,

22, ЛАРСКИИ 3,Г,,БАРХАТ0ВА В.П,, ДЕМИНА Е.Г, Определение катехоламинов крови методом В31Х с электрохимической детекцией // Лаб.дело.- 1985,- N9,- С.519-522.

23, МАЛЫШЕВ В.В,, ПЕТРОВА В.А., МАНУХИН Б.Н, Изменение уровня зозинофилов, кортикостерона и метаболизма катехоламинов в динамике эмоционально-болевого стресса // Бюл. зксперим. биологии и медицины.- 1985.- N3,- С.267-269.

24, МЕЕРСОН Ф.З., МйНЯйЛЕНКО Т.Д., ПОЖАРОВ В.П., СЕРЕДЕН-К0 М.М. Нарушения внешнего дыхания, транспорта и утилизации кислорода при стрессе // Патол. физиол. и зксперим. терапия.-

1989,- 116,- С, 20-26.

25, МЕНЬШИКОВ В.В. Методы клинической биохимии гормонов и

медиаторов,- М.,1969.

26. ОБЛЫВАЧ А.В, Метаболические функции легких и патогенез ''шокового" легкого // Патол. физиол. и зксперим. терапия.-1989,- N4,- С.75-78,

27. ПРИВАЛОВА Л.И. Новые данные к оценке роли автономной нервной системы в регуляции фагоцитарной функции легких // Проф. болезни пылевой этиологии,- М., 1984,- С.10-15.

28. ПР0ЦЕНК0 М,й. Вторичный гиперальдостеронизм при вазо-ренальной гипертонии и его подавление усилением метаболизма альдостерона в печени // Дисс, на соиск, уч. степени канд. биол, наук,- Казань, 1980,

29. СЫР0МЯТНИК0ВА Н.В. ГОНЧАРОВА В.А., К0ТЕНК0 Т.В. Метаболическая активность легких,- Л,, 1987,

30. ТРАХТЕНБЕРГ И.М.,СОВА Р,Е,ДЕФТЕЛЬ В.0,,0НЙКЙЕНК0 Ф.А. Показатели норм у лабораторных животных в токсикологическом эксперименте (современные представления и методические подходы, основные параметры и константы),- М.: Медицина, 1978.

31. ТУПЕЕВ И.Р., ГОМАЗКОВ 0,А, Роль эндотелиальных клеток в регуляции метаболической функции легких // Патол. физиол.

и зксперим. терапия.- 1984,- К1,- С.78-82,

32. ФЕДОРОВ В,И, Некоторые кибернетические вопросы эндокринологии // Некоторые проблемы математической биологии,- Новосибирск, 1973,- С,75-115,

33. ФЁДОРОВ В,И, Влияние активизации и блокады ренин-ангиотензинной системы на гипотензивную активность холинерги-ческой системы /7 Физиол, шуры, им, Сеченова,- 1992,- If 5,-

С.33-40.

34. АВМАМ S.H., SCHAFFER M.S., WIGGINS 3. et al. Pulmonary vascular extraction of circulating norepinephrine in infants with bronchopulmonary ciispiasia // Pediatr. Pulmonol,- 1987,-Uol,3.- P.386-391.

35. AIKEN J,W,, REIT E. Stimulation of the cat stellate ganglion by angiotensin // J.Pharmacol, Exp. Ther.- 1968,-Uol.159,- P, 107-159,

36. ALABASTER U.A., BAKHLE Y.S. Removal of 5-hydroxytryp-taiine in the pulmonary circulation of rat isolated lungs // Br. 3. Pharmacol.- 1970,- Uol.40.- P.468-482.

37. ALABASTER U.A., BAKHLE Y.S. The Removal of noradrenaline in the pulmonary circulation of rat isolated lungs //' Br, 3, Pharmacol,- 1973,- Uol,47,- P.325-331 ,

38. AXELR0D 3,, WEINSHILBOUM R. Catecholamines /7 N. Engl. 3. Med.- 1972.- Uol.287.- P.237.

39, ßfiKHLE Y.S., BLOCK flj, Effects of halotane on pulmonary inactivation of noradrenaline and prostaglandin E2 in anaesthetized dogs // Clin. Sei, Mol. Med,- 1976,- Uol,50 -P.87-90,

40, ßfiKHLE Y.S., BEN-HARARI R.R. Effects of oestrus cycle and exogenous ovarion steroids on 5-hydroxytryptamine metabolism in rat lung // 3. Physiol.- 1979.- Uol.291.- P.11-18.

41, BERGOWSKY E.H, Humoral control of the pulmonary circulation // Ann, Rev, Physiol,- 1980.- Uol,42,- P,221-233,

42, BEST J,D., HALTER 3.8, Release and clearance rates of epinephrine in man: importance of arterial measurements /7 3. Clin, Endocr, Metab,- 1982,- Uol,55, N2,- P.263-268,

43, BEUINGT0N A,,RADDA G.K. Deeliningcatecholasine secretion in adrenal medulla on prolonged stimulation with acetil-choline // Biochem. Pharmacol.- 1985.- Uol,34, N9,- P 14971500,

44, BLOCK E.R., FISHER A.B. Depression of serotonin clearance by rat lungs during oxygen exposure /7 3, Appl. Physiol,- 1977,- Uol,42,- P,33-38,

45, BLOCK E.R. Effect of a1pha-naphty1-thiourea CANTU) on pulmonary uptake of Serotonin // Amer. Rev, Respir. Dis,-1980,- Uol,121, Suppl.- P.426,

46, BLOCK E.R., SCH0EN F.L. Depression of serotonin uptake by rat lung exposed to paraquat // 3. Pharmacol, Exp, Ther.-1982,- Uol,221,- P,254-260,

47, BLOCK E.R., STALCUP S,A, Metabolic functions of the lung. Of what clinical relevance? // Chest,- 1982,- Uol 81 -P.215-223,

48, B0AKES A.3., LAURENCE D., TE0H et al. Interactions between sympathomimetic amines and antidepressants in man // Br, Med.J1973,- Uol,!,- P,311-315,

49, BURGEN A.S.U., IUERSEN L.L, The inhibition of noradrenaline uptake by sympathetic amines in the rat isolated heart //Brit. 3. Pharmacol,- 1965,- Uol,25,- P.34-49,

_5Q, CASTu P., PHILLIPS M.3, Angiotensin II attenuated baro-reilex at nucleus tractus solitarius of rats /7" Amer, 3, Physiol,- 1886,- Uol,250,- P.R193-R198.

51, CATRAUAS 3,D,, LfiZO 3,D,, GILL IS C,N, Biochemical markers of bleomycin toxicity: removal of 14C-5-hydroxytryptami-ne and 3H-r.orepinephrine by rabbit lung in vivo /7 3, Pharmacol. Exp. Ther.- 1981,- Uol,217,- P.524-529,

52. CHRISTENSEN N,3,, GALB0 H., G3ERRIS A, et al. Whole

- 107 -

body and regional clearance of noradrenaline and adrenaline in man // Acta Physiol, Scand,- 1984,- "001,527, SuppI,- P,17-

20,

53, CONNOLY C.S., STEINER K.E,, STEVENSON R, W, et al. Regulation of lipolysis and ketogenesis by noradrenaline in conscious dogs // Aier, 3, Physiol,- 1991,- Uol,261,- N4Ptl,-P.E466-E472,

54, COSTA M«j MA3EHSKI H, Facilitation of noradrenaline release from sympathetic nerves through activation of ACTH receptors, beta-adrenoceptors and angiotensin 11 receptors // Br, j, Pharmacol,- 1988,- Uol,95,- P.993-1001,

55, CRYER P.E. RIZZA R.A., RAYMOND M.W., GERICH 3.E, Epinephrine and norepinephrine are cleared through beta-adrenergic , but not alpha-adrenergic, mechanisms in man // Metabolism.- 1980.- Uol.29, N11, Suppl.- P.1114-1118.

56, DARGENT F., GARDAZ 3.P., MOREL D, et al. Effects of atelectasis and vascular occlusion on the simultaneus measurement of serotonin and propranolol pulmonury extraction in dogs // Clin, Sei.- 1985a,- Uol,69, N3,- P.279-286,

57, BARGENT F.,NEIDHARD P., WACHMANN M, et al. Simultaneus measurement, of serotonin and propranolol pulmonary extraction in patients after extracorporeal circulation and Surgery // filer, Rev, Respir, DiS,~ 19856,- Uol,131,- P.242-245,

58, DAUIS R.E., MACDONALD G.3., DUGGAN K.A, Angiotensin II regulates the metabolism but not secretion of vasoactive intestinal peptide in the rabbit /7 Clin, Sei,- 1992,- Uol,83, N5,- P.557-560.

59, DAWSON C,A,,CHRISTENSEN C.W., RICKABY D.A. et al. Lung damage and pulmonary uptake of serotonin in intact dogs // 3, Appl, Physiol,- 1985,- Uol.58,- P.1701,

60, DAWSON C,A., B0NGARD R.D,, LINEHAN 3,H, et al.Lack of effect of transit time on metabolism of a pulmonary endothe-lial enzyme substrate // Faseb, J,- 1988.- uol.2.- P.A950.

61, DAWSON C.A., ROERIG D,L,, LINEHAN 3,H, Evolution of endothelial injury in the human lung /7 Clinics in Chest Med,-1389,- Uol.10, N1,- P,13-24,

62, DE BOER S.F, Stress-related plasma catecholamine and corticosterone responses: modification by coping factors and benzodiazepine drugs /7 Neuroendocrinol.Lett.- 1988,- Uol.10, N4,- P,228,

63, DE 30NGE A,, THuOLEN M.3., TIMMERMAN P,B, Interaction of angiotensin converting enzyme inhibitors with the sympathe-

- iûB -

tic nervous system //" Progress in Pharmacol.- 1984,- uol.5, N3,- P,25-38,

04. DOLLERY C.T., JUNOD A,F. Concentration of i±)proprano-1o1 in isolated, perfused lungs of rat // Br, J, Pharmacol,-1975,- Uol,57,- P.67-71,

65, DOWNING S, E., LEE j ,C. Nervous control of the pulmonary circulation // finnu. Rev. Physiol,- 1980,- Uol,42,-

P 1. 3 o' ¿j j. K? 4

k s sKNhélu h,j, LANDSBERQ L., AHELROD J, Effect of drugs

fs T .-¡niyrT'T n A T

\ rJ Ki SJ --i I it « » ?

on the accumulation and metabolism of extraneuronal norepinephrine in the rat heart /'/" 3, Pharmacol, Exp, Ther,- 1967,-U,158,- P,378-385,

67, ISMAN B., BRYANT B,» MALTUCH T, Metabolisi of vasomotor agents by the isolated, perfused lung // 3, Thorac. Cardiovasc. Surg,- 1964.- Uol,48,- P.798-806,

68, ELBE 3 , N,, GOWDEY C,W,» UhNE 3,R, Blood concentration of noradrenaline in the dog after intravenous administration and the effect of desipramine /7 Nature,- 1971,- Uol.231,-P.181-182,

69, EMSENUBER W,, PORTA S,, SUPANZ S. Adrenaline depletion of the rat adrenals during high noradrenaline plasma levels and normoglycemia // Gen. Comp. Endocrinol.- 1989,- Uol.74, N2,- P.281,

70, ESLER M., 3ENNINGS G., KORMER P. et al. Measurement of total and organ-specific norepinephrine kinetics in humans // Am, 3, Physiol,- 1984,- Uol,247» N1,- P.E21-E28,

71, FARR W.C,, GRUPP G, Ganglionic stimulation: mechanism of the positive inotropic effects of angiotensin // 3, Phari,

v i nn i TTT ' nn r-. « n r« r-

nxp. ifter.- 19/1,- Uoi, I//»—

72, FELDBERG W., LEWIS fi.P. The action of peptides on the adrenal medulla. Release of adrenaline by bradikinin and angiotensin /7 3, Physiol,- 1964,- Uol,171,- P.98-108,

73, FEUERSTEIN G.»GUTMAN Y. Preferential secretion of adrenaline or noradrenaline by the cat adrenal in vivo in response to different stimuli // Br. 3, Pharmacol1971.-

Uol.43,- P.764-775,

74, FEUERSTEIN G, B00NYAUIR03 P., GUTMAN Y, Renin-angiotensin mediation of adrenal catecholamine secretion induced by haemorrhage /7 Eur, 3, Pharmacol,- 1977,- Uol,44,-

P,131-142,

75, FLINK 3,R,» PITT B,R,» HAMMOND G,L, et al. Selective effect of microeibulization on pulmonary removal of biogenic

amines // j. Appl. Physiol.- 1982,- Uol.52.- P.421-427.

76, FOUCART S., NADEAU R., DE CHAMPLAIN J, Local modulation of adrenal catecholamines release by beta-2-adrenocep-tors in the anaesthetized dog /7 Naumm-Schiiedebergs Arch. Pharmacol.- 1988.- Uol.331, Ml,- P.29-34.

77, GEWITZ M.H., PITT B.R., LAKS H. et ai. Reversible changes in norepinephrine extraction by lungs in children with pulmonary hypertension // Pediatr. Pharmacol.- 1982,-Uol .2, N1,- P.57-63,

78, GEWITZ M,H,, TAIL M.S. Effects of hypoxia on norepinephrine uptake by developing rabbit lung // Pediatr, Pharmacol,- 1984,- Uol.4,- P,109-113,

79, GILLIS C.N. Extraneuronal transport of noradrenaline in the lung /7 The mechanisms of neuronal and extraneuronal transport of catecholamines / Ed, D.M.Paton,- New York, 1976,-P.281-297.

80, GILLIS C.N., ROTH J.A. Pulmonary disposition of circulating vasoactive hormones // Biochem. Pharmacol,- 1976,-Uol.25.- P,2547-2553,

81, GILLIS C.N., CROMAU L,H,/ MANDEL S.D, et al. Removal

of circulating vasoactive hormones by the lung. Effect cardiopulmonary bypass, pulmonary hypertension, heiorragic shock // Chest,- 1977,- Uol.71, N2,- P.292-293.

82, GILLIS C.N., HUXTABLE R.3., ROTH R.A. Effect of mono-crotaiine pretreatment of rats on removal of 5-hydroxytryp-taiine and norepinephrine by perfused lung // Br, 3. Pharmacol,- 1978,- Uol.63,- P,435-443,

83, GILLIS C.N, Metabolism of vasoactive hormones by pulmonary vascular endothelium: possible functional significance /7" Uascular Neuroeffector mechanisms / Ed, 3,A,Bevan,-New York, 1980,- P,304-314,

84, GILLIS C.N,, PITT B,R, The fate of circulating amines within the pulmonary circulation // finnu. Rev, Physiol,- 1982 Uol,44,- P.269-281,

85, GILLIS C,N,, CATRAUAS j,D, Altered removal of vasoactive substances in the injured lung: detection of lung microvascular injury // Ann, N. Y. Acad, Sei,- 1982,- Uol,384,-

P,458-474,

do, biMî K,w., uhWû j.k. Uisappearance of catecholamines from the circulation // Nature,- 1968.- Uol.219.- P.740-742.

87, GOLDSTEIN D.S., JOSEPH L., FEUERSTEIN C. Ualidity and reliability of liquid chromatography with electrochemical de-

_ HQ -

tection for measuring plasma levels of norepinephrine and epinephrine in man /7 Life Sci.- 1981.- Uol.28.- P.467-475.

88. GOLDSTEIN D.S. MCCARTY R., POLINSKY R.3., KOPIN 1.3. Relationship between plasma norepinephrine and sympathetic neural activity // Hypertension.- 1983.- Uol.5,N4.- P.552-559.

89. GORDON R.D., BACHMANN A.W., MIKULESKU M., GUEIZE-LAR B.T. Catecholamine clearance is not enhanced by increasing levels within the physiological range // Clin. Exp. Theory Pract.- 1989.- Uol.Ali, Suppl.i.- P.337-343.

90. HAGGENDAL 3. On the patterns of blood pressure, heart rate, and adrenaline during haemorrhage in the rat // Acta Physiol. Scand.- 1986.- Uol.127, N4,- P.513-522.

91. HALBRUGGE T., UNGEL A., HOLFEL R., GRAEFE K. Total body, systemic, and pulmonary clearance and fractional extraction of unlabel led and differently 3-H-labelled noradrenaline in the anaesthetised rabbit /7 Naunun-Schmiedebergs Arch.Pharmacol .-1988 .- Uol.338, N4,- P.361-367.

92. HAMBERGER B. Reserpine-resistant uptake of catecholamine in izolated tissues of the rat. A histochemicai Study /7 Acta Physiol. Scand.- 1967.- Uo1.295.- P.1-56.

93. HAMOSH M., SHECHTER Y., HAMOSH P. Effect of tobacco smoke on the metabolism of rat lung //' Arch. Envir. He 1th.-1979.- Uol.34.- P.17-23.

94. HARDEBO 3.E.,, OHMAN C. Characterization of the in vitro uptake of monoamines into brain microvesels /7 Acta Physiol. Scand.- 1980.- Uol.108.- P.223-229.

95. HART C.M., BLOCK E.R. Lung serotonin metabolism // Clin. Chest. Med.- 1989.- Uol.10, N1.- P.59-70,

96. HEDE A.R., POST C. Trichloroetylene and halotane inhibit uptake of 5-HT in isolated perfused rat lung /7 Bio-chem. Pharmacol.- 1982.- Uol.3i.- P,353-358,

97. HEDE A.R., BERGLUND B.G., POST C. Trichlorethylene inhibits uptake of 3-H-5-hydroxytryptamine but not uptake of 3-H-zimeldine or 3-H-propranolol in isolated perfused rat lung // Pharmacol. Toxicol.- 1987.- Uol.6i, N2.- P.138-141.

98. HEDE A.R. Halotane decreases uptake of noradrenaline in sliced rat lungs /7 Pharmacol. Toxicol.- 1988.- Uol.63, N2.- P.141-142.

99. HENRIKSEN 3.H., CHRISTENSEN N.3., RING-LARSEN H. Pulmonary extraction of circulating noradrenaline in man // Eur. 3. Clin. Invest.- 1986,- Uol.16, N5,- P.423-427.

100. HILLIKER K.S. Effects of monocrotaline treatment on

norepinephrine removal by isolated perfused rat lungs // Biochem. Pharmacol,- 1984,- Uol.33, N16,- P.2690-2892,

101, HJEMDAHL P., BELFRAGE E,, DALESKQG M, Uascular and metabolic effects of circulating epinephrine and norepinephrine // .3, Clin, Invest,- 1979,- Uol.64,- P,1221-1228,

102, HJEMDAHL P., FREUSCHUSS U., JUHLIN-DANNFELT A. Differentiated sympathetic activation during mental stress evoked by the Stroop test // Acta Physiol.Scand.- 1984,-Ho 1,52?, P,25-29,

103, HUGHES J., GILL IS C.N,, BLOOM F.E, Uptake and disposition of d,1-norepinephrine in perfused rat lung // 3, Pharmacol, Exp, Ther,- 1969,- Uol.169,- P.237-248.

104, IGIC R. ERD0S E.G., YEH H.S.3. et al. Angiotensin I converting enzyme of the lung // Circ. Res.- 1972.- Uol.31, Suppl II.- P.51-61,

105, IUERSEN L,L. Catecholamine uptake processes /7 Br. Med. Bull,- 1973,- Uol,29,- P,130-135,

106, IUERSEN L.L. Uptake mechanisms for neurotransmitter amines // Biochei, Pharmacol1974,- Uol,23,- P.1927-1935.

107, IWAM0T0 K. High capacity for pulmonary first pass elimination of propranolol in rats // 3.Pharm. Pharmacol.-1987,- Uol.39, N12,- P,1049-1051.

108, I HASARA Y., GILLIS C.N., AGHA3ANIAN G, Hypotermic inhibition of 5-hydroxytryptimine and norepinephrine uptake by lung: eellular location of amines after uptake // 3.Pharm. Exp. Ther.- 1973,- Uol.186, N3,- P,498-507.

109, iWASAHA Y., GILLIS C,N, Effect of steroid and other hormones on lung removal of noradrenaline /7 Eur. 3. Pharmacol .- 1973,- uol.22.- P.367-370.

110, IWASAWA Y,, GILLIS C.N, Pharmacological analysis of norepinephrine and 5-hydroxytryptamine removal from the pulmonary circulation /7 3, Pharmacol, Exp. Ther.- 1974,- Uol, 188,- P.386-393.

111, 30HANSS0N P., EURENSTROM F. Presynaptic alpha-adreno-ceptor regulation of transmitter release in the conscious

rat /7 Coip. Biochem. Physiol.- 1988.- Uol.89C, N1.- P.65-69.

112, JOHNSON T.S., YOUNG 3.B., LANDSBERG L. Norepinephrine turnover in lung: effect of cold exposure ang chronic hypoxia // 3. Appl. Physiol.- 1981.- Uol.51, N3.-P.614-620,

113, JULIO S.Z, Hormcnas y pulmon // Gac, Med. Mexico.-1991.- Uol.127, N4,- P.365-369.

114, 3UN0D A.F. Uptake, metabolism, and efflux of 14-C-5-

— i i L —

hydroxytryptamine in isolated perfused rat lungs // 3, Pharmacol, Exp. Trier.- 1972.- Uol.183.- P.341-355.

115. j'JNOD A.F. Metabolism of vasoactive agents in the lung // Amer, Rev. Resp. Dis.- 1977,- Uol.115.- P.51S-58S.

116. JUNuD A.F., ODY C. Amine uptake and metabolism by endothelium of pig pulmonary artery and aorta // Amer. 3. Physiol .- 1977.- Uol.232.- P.88-94.

117. KARHI T,, RANTALA A., TOIUONEN H. Pulmonary inactiva-tion of 5-hydroxytryptamine is decreased during cigarette Smoke ventilation of rat isolated lungs // Br.J. Pharmacol.-1982.- Uol.77.- P.245-248.

118. KERSTEIN M.D. CRONAU L.H., MANDEL S.D., GILLIS C.N. Effect of hemorrhagic shock on 5-hydroxytryptamine removal by the lung // Amer. Surg.- 1982.- Uol,48, N12.- P.644-648.

119. KIRAN B.K., KHAIRALLAH P.A. Angiotensin and norepinephrine efflux // Eur. 3, Pharmacol.- 1969.- Uol.6, N2,-P.102-108.

120. KIRKEUDOL P.L., WOODBURY R.A. Hemodynamic effects of infuzed norepinephrine in dogs on cardiopulmonary bypass // j. Pharmacol. Exp, Ther.- 1972.- Uol.181,- P.369-376,

121. KNAPE 3.T.A., UAN ZWIEKU P.A. Positive chronotropic activity of angiotensin 11 in the pithed normotensive rat is primarily due to activation of cardiac beta-1-adrenoceptors // Naunun-Schmiedebergs Arch. Pharmacol.- 1988.- Uol.338, N2,-

P,185-190,

122. KOPIN I.j. Biochemical assesment of peripheral adrenergic activity /7 The release of catecholamines from adrenergic neurons / Ed. D.M.Paton.- Oxford, 1979.- P.355-372,

123. KUETNATSKY R. Effect of handling and forced immobilisation on rat plasma levels of epinephrine, norepinephrine, and dopamine-beta-hydroxylase // Endocrinol.- 1978.- Uul, 103,-P.1868-1874.

124. KUETNATSKY R., NEISE U.K., KOPIN 1.3. The origins of plasma epinephrine, norepinephrine and dopamine levels in stressed rats /7 Catecholamines: Basic Clin. Front., Proc. Int. Catecholamine Symp., 4th 1978 / Ed, U.Earl, I,3.Kopin,-Elmsford,- New York, 1979,- Uol.i,- P,684-686,

125. DANGER S.Z. Presynaptic regulation of the release of catecholamines // Pharm. Rev.- 1981.- Uol,32.- P.337-362.

126. LIUEZEY G.T. Plasma norepinephrine, epinephrine, and corticosterone stress responses to restrain in individual male and female rats and their correlations // Neurosci.Lett.-

1985,- Uol,62, N1,- P,51-56,

12?, MA3EWSKY H,, RAND M.3. An interaction between prejunctional alpha-adrenoceptors and prejunctional beta-adrenocep-tors // Eur, 3, Pharmacol,- 1981,- Uol.69,- P.493-498.

128. MASCK K., SUEC P., DLABAC A., RASKOUA H. The accumulation of 3-H-noradrenaline by the lung // Eur. 3.Pharmacol.-1969,- Uol.5,- P.374-378.

129. MEFFORD 3.N., WARD M.M., CLOSNEY M.A. Determination of plasma catecholamines and free 3,4-dihydroxyphenylacetic acid in continously collected human plasma by high performance liquid chromatography with electrochemical detection // Life Sci.- 1981.- Uol.28.- P.477-483.

130. MOALLI R., PITT B.R., GILLIS C.N. Effect of flow and Surface area on angiotensin-converting enzyme activity in rabbit lungs // 3. Appl. Physiol.- 1987.-Uol.62.- P.2042.

131. MOLDERINGS G.3., LIKEUNGN 3., HENTRICH F., GOTHERT M. Facilitatory presynaptic angiotensin receptors on the sympathetic nerves of the human saphenous vein and pulmonary artery. Potential involvement in beta-adrenoceptor-mediated facilitation of noradrenaline release // Naunun-Schmiedebergs Arch. Phari,- 1988,- Uol.338, N3.- P,228-233,

132. MOREL D.R., DARGENT F., BACHMANN M. et al. Pulmonary extraction of serotonin and propranolol in patients with adult respiratory distress Syndrome // Aier. Rev. Respir. Dis.-1985,- Uol.132, N3.- P.479-484.

133. MUSGRAUE I.F.,BACHMANN A.W.,3ACKS0N R.U.,GORDON R.D. Increased plasma noradrenaline during low dose adrenaline infusion in resting man and during sympathetic stimulation // Clin. Exp. Pharm. Physiol.- 1985.- Uol.12.- P.285-289.

134. NAITO H,, GILLIS C,N, Effects of halotane and nitrous oxide on removal of norepinephrine from the pulmonary circulation // Anesthesiology,- 1973,- Uol.39,- P,575-580.

135. NATELSON B.H., TAPP W.N., ADAMUS 3.C. et al. Humoral Indices of stress in Rats // Physiol. Behav.- 1981.- Uol.26,-P.1049-1054.

136. NICHOLAS T.E., STRUM 3.M,, ANGEL0 L.S., 3UN0D A.F. Site and mechanism of uptake of 3-H-l-norepinephrine by isolated perfused rat lungs,- 1974,- Uol,35,- P,670-680.

137. OHARA-IMAIZUMIET M,, MIYAKAWA Y., KUMAKURA K, Novel characteristics of clonidine-indused inhibition of catecholamine secretion in adrenal chromaffin cells /'/' Neurochem. Res.-1988,- Uol.13, N11.- P.1074.

138. OLSON E.B., DEWQLF R.E., RANKIN 3. Uptake and metabolism of norepinephrine in isolated perfused fetal, newborn, and adult rabbit lungs // Life Sci.- 1983.- Uol.32, N4.-

P.321-327.

139. O'NEILL N.3., PENNOCK 3.L., SEATON 3.F. et al. Regional endogenous plasma catecholamine concentrations in pulmonary hypertension // Surgery.- 1978.- Uol.84.- P.140-143.

140. PALAIC D., KHAIRALLAH P.A. Inhibition of noradrenaline uptake by angiotensin // 3. Pharm. Pharmacol.- 1967.-

Uol. 19.- P.396-397.

141. PANG 3,A., WILLIAMS T.R., BLACKBURN 3.P. et al. First pass lung uptake of propranolol in conscious and anaesthetised dogs // Br. 3. Anaesth.- 1981,- Uol.63.- P.601-604.

142. PANG 3.A., BLACKBURN 3.P., BUTLAND R.3., CORRIN B. Propranolol uptake by dog lung: effect of pulmonary artery occlusion and shock lung //3. Appl. Physiol.- 1982a.-Uol.

52.- P.393-402,

143. PANG 3.A., BUTLAND R.3., BROOKS N. et al. Impaired lung uptake of propranolol in human pulmonary emphysema // Amer. Rev. Respir. Dis.- 19826.- Uol.125.- P.194-198.

144. PATEL 3.M., YARID F.R., BLOCK E.R., RAIZADA M.K. Angiotensin receptors in pulmonary arterial and aortic endothelial cells /7 Amer, 3, Physiol,- 1989.- Uol.256, N5Ptl.-P.C987-C993.

145. PEACH M.3., CLINE W.H., WATTS D.T. Release of adrenal catecholamines by angiotensin II /7 Circ. Res.- 1966.- Uol.

19, N3,- P.571-575.

146. PEACH M.3,, BUMPUS F.M., KHAIRALLACH P.A. Inhibition of norepinephrine uptake in hearts by angiotensin II and analogs /7 3. Pharmacol. Exp. Ther.- 1969.- Uol.167.- P.291-299,

147. PER0NNET F., BEL IUEAN L,, B0NDREAN G, et al. Regional plasma catecholamine removal and release at rest and exercise in dogs // Amer.3.Physiol.- 1988.- Uol.254, N4Pt2.- P.R663-R672,

148. PITT B.R., GILLIS C.N., HAMMOND G.L. Effect of altered cardiac output on pulmonary amine extraction /7 Fed. Proc.-

1980,- Uol.39.- P.964.

149. PITT B.R., HAMMOND G.L., GILLIS C.N. Comparison of pulmonary and extrapulmonary extraction of biogenic amines /7 3. Appl. Physiol.- 1982,- Uo1.52, N56.- P.1545.

150. PITT B.R., GILLIS C.N., HAMMOND G.L. Depression of

- US -

pulmonary metabolic function by cardiopulmonary bypass procedures increases levels of circulating norepinephrine // Ann. Thorac. Surg.- 1984.- Uol.38, N5.- P.508-513.

151. PITT B.R., LISTER G. Interpretation of metabolic function of the lung. Influence of perfusion, kinetics, and injury // Clinics Chest Med.- 1989,- Uol.10, N1.- P.1-12.

152. PLOUCHA 3.M., FINK G.D. Hemodynamics of hemorrhage in the conscious rat and chicken // Amer. 3. Physiol.- 1986.-Uol. 251, N5.- P.R846-R850.

153. QADRI F., BADOER E., STADLER T., UNGER T. Angiotensin II-induced noradrenaline release from auterior hypothalamus in conscious rats: a brain microdialysis Study // Brain Res.- 1991,- Uol.563, N1-2.- P.137-141.

154. RICKABY D.A., DAWSON C.A., LINEHAN 3.H. Influence of kinetics of serotonin uptake by lungs // 3, Appl. Physiol.-1982.- Uol.53, N2,- P.677-684.

155. RICKABY D.A., DAWSON C.A., LINEHAN 3.H. Influence of embolism and imipramine on kinetics of serotonin uptake by dog lung /7 3. Appl. Physiol.- 1984.- Uol.56.- P.1170-1177.

156. ROBINSON R.L. Stimulation of the catecholamine output of the isolated perfused adrenal gland of the dog by angiotensin and bradykinin /7 3. Pharmacol. Exp. Ther1967.-

Uo1.156, N2,- P.252-257.

157. RORIE D.K. Metabolism of norepinephrine in vitro by dog pulmonary arterial endotheliui /7 Amer. 3. Physiol.-1982.- Uol.243, N5.- P.H732-H737.

158. ROTH R.A., WALLACE K.B., ALPER R.H., BAILIE M.D. Effect of paraquat treatment in rats on disposition of 5-hydro-xytryptamine and angiotensin I by perfused lung // Biochem. Pharmacol.- 1979.- Uol.28.- P.2349-2355.

159. ROTH R.A., WALLACE K.B. Disposition of biogenic amines and angiotensin I by lungs of spontaneuosly hypertensive rats // Amer. 3. Physiol.- 1980,- Uol.239, N6.- P.H736-H741.

160. ROTH R.A. Flow dependence of norepinephrine extraction by isolated perfused rat lungs /7 Amer.3. Physiol .-1982,-Uol.242, N5,- P.H844.

161. ROWE B.P., NAS3LETTI A. The Effect of angiotensin II infusion on plasma catecholamines in the conscious rabbit // Proc. Soc. Exp. Biol. Med.- 1981.- Uol.168, N1.- P.110-113.

162. RYERS0N G., BLOCK E.R., HARRIS 3.0., CANNON 3.K. 5-Hydroxytryptamine uptake by lungs of hamsters with pulmonary emphysema // Exp. Lung. Res.- 1981.- Uol.2.- P.241-248.

- 118 -

183, SACHSER N. Short-term responses of plasma norepinephrine, epinephrine, glucocorticoid, and testosterone titers to social and non-social stressors in male guinea pigs of different social status // Physiol, Behav,- 1987,- Uol.39, N1.- P.11-20.

184, SAID S.I. Metabolic functions of the pulmonary circulation /7 Circ, Res,- 1982,- Uol.50, N3.- P.325-333.

165. SALZMAN S.K., SELLERS M.S., BECKMAN A.L. et al. Determination of intraoperative plasma catecholamine concentration using liquid chromatography with electrochemical detection // 3, Chromât. Biomed. Appl.- 1985.- Uol.342, N2,-

P,285-301,

166. SCHAIK F.W., UAN HEESWI3K G.M., UAN HUISMAN G.H. Metabolic extraction of dopamine in the canine lungs // Arch. Int. Physiol. Biochim.- 1988.- Uol.96, N1.- P.25-34.

167. SCHALEKAMP M.A., MANINTUELD A.3. Mono-aminergic receptors and blood pressure // Neth. 3. Med,- 1985,- Uol.28,-P,83-90,

168. SCHMIDT H.H. SCHUERR C., HEDLER L., MA3EWSKY H. Local modulation of noradrenaline release in vivo: presynaptic beta-2-adrenoceptors and endogenous adrenaline // 3, Cardio-vasc. Pharmacol.- 1984.- Uol,6,- P.641-649,

169. SEEGER W., NEUHOF H, Neurohumoral Kontrolle pulmo-naler Uasomotion /7 Med, Welt,- 1988,- Uol.39,- P.59-63.

170. SHEPR0 D., DURHAM B. Endothelial cell metabolism of biogenic amines /7 Annu. Rev. Physiol.- 1986.- Uol.48.-

P.335-345.

171. SILUERBERG A.B., SHAH S.D,, HAYM0ND M.W,, 0RYER P,E, Norepinephrine: hormone and neurotransmitter in man // Aier. 3, Physiol,- 1978,- Uol,234, N3,- P.E252-E256.

172. SOLE M.3., DR0BAC M,, SCHWARTZ L. et al. The extraction of circulating catecholamines by the lungs in normal man and patients with pulmonary hypertension // Circulation.-1979,- Uol.60,- P.160-163. V

173. STEIN R.D., STEPHENSON R.B., WEAUER L,C, Central actions of angiotensin 11 oppose baroreceptor-induced sympatho-inhibition // Amer. 3. Physiol.- 1984,- Uol.246, NiPt2.-P.C13-C19.

174. STEINBERG H, BASSETT D.3.P., FISHER A.B, Depression of pulmonary 5-hydroxytryptamine uptake by metabolic inhibitors // Amer, 3, Physiol.- 1975,- Uol,228,- P.1298-1303.

175. STEINBERG S.R., 3AFFE E.A., BILEZIKIAN 3.P, Endothe-

lial cells contain beta-adrenoceptors // Naunun-Schmiedebergs Arch, Pharmacol,- 1984,- Uol,325,- P.310-313.

170, SYMBIRTSEU S.A. Alteratious of pulmonary circulation in lung pathology /7 Constituent Cong. Int. Soc. for Patho-physiol, Moscow, May 28 - June 1, 1991: Abstr,- Kuopio.-1991.- P.145.

177. TIMMERMANS P.B., UAN ZWEITEN P.A. Alpha-adrenocep-tors: classification, localization, mechanisms and target for drugs // J. Med. Chem.- 1982,- Uol,25,- P,1389-1401.

178. TQUYA J.J,, RAHIMIAN J,, CORBUS H.F., GRUBBS D.E., et al. The lung as a metabolic organ /7 Seiiri. Nucl. Med.- 1988,-Uol.16, N4.- P.296-305.

179. UALL0TT0N M.B, The renin-angiotensin system /7 TIPS,-1987,- Uol.8, N2.- P.69-74,

180. UAN LOON G.R., KUETNANSKY R,, MCCARTY R,, AXELR0D 3. Stress: Neurohumoral and humoral mechanisms,- New York, 1989,

181. UANE J.R, The release and fate of vasoactive hormones in circulation /7 Brit. J, Pharmacol,- 1969,- Uol.35.-P.209-242.

182. WEBER M.A., DRAYER J.I., PURDY R.E, Enhancement of pressor responce to norepinephrine by angiotensin in the conscious rabbit // Life Sci.- 1985.- Uol.36, N20,- P,1897-1907,

183. WHITBY L.G., AXELR0D J. The fate of 3-H-norepineph-rine in animals /7 J. Pharmacol. Esp. Ther.- 1961,- Uol.132.-P.193-201.

184. WIJNANDS U.J.A. The metabolic function of the lung /7 Pharm. Weekbl. Sci. Ed.- 1987.- Uol.9, N2,- P.61-64.

185. Y0BURN B.C., MORALES R., INTURRISI C.E. Chronic vascular catheterization in the rat: comparison of three techniques /7 Physiol. Behav.- 1984.- Uol.33, N1.- P.89-94.

186. ZIMMERMAN B.G., WHITM0RE L. Effect of angiotensin and phenoxybenzamine on release of norepinephrine in vessels during sympathetic nerve stimulation // Int. J. Neuropharma-co1,— 1967.- Uol.6, N1,- P,27-38.

187. ZIMMERMAN B.G., SYBERTZ E.3., WONG P,C, Interaction between sympathetic and renin-angiotensin system /7 J. Hyper-tens.- 1984,- Uol,2, N6,- P.581-587.