Исследование связи полиморфных вариантов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с риском развития мозгового инсульта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Стецкая, Татьяна Анатольевна

• Стецкая, Татьяна Анатольевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Стецкая, Татьяна Анатольевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Современные представления о патогенезе и факторах риска мозгового инсульта

1.1.1 Современный взгляд на патогенез геморрагического инсульта

1.1.2 Современный взгляд на патогенез ишемического инсульта

1.2 Ренин-ангиотензин-альдостероновая система и ее роль в поддержании сосудистого тонуса и водно-солевого гомеостаза

1.3 Гены ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и их функциональные полиморфизмы

1.3.1 Ген ACE и его полиморфизм

1.3.2 Ген AGT и его полиморфизмы

1.3.3 Ген AGTR1 и его полиморфизм

1.3.4 Ген AGTR2 и его полиморфизм

1.3.5 Ген REN и его полиморфизм

1.3.6 Ген СУР11В2 и его полиморфизм

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика исследуемых групп

2.2 Характеристика основных методов исследования

2.2.1 Лабораторные и инструментальные методы обследования

2.2.2 Анкетирование

2.2.3 Молекулярно-генетический метод

2.2.4 Статистические методы обработки данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клиническая характеристика исследуемых групп, анализ клинико -генеалогического анамнеза и средовых факторов риска заболевания

3.2 Распределение частот аллелей и генотипов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных мозговым инсультом и здоровых индивидов и их сравнительный анализ

3.3 Особенности ассоциаций полиморфных вариантов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с риском развития ишемического и геморрагического инсульта

3.4 Взаимодействия генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

и их роль в формировании предрасположенности к инсульту

3.5 Анализ влияния средовых факторов и наследственной отягощенности на предрасположенность к мозговому инсульту

3.6 Анализ вклада генно-средовых взаимодействий в детерминацию предрасположенности к мозговому инсульту

3.7 Влияние полиморфизмов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на клинические проявления мозгового инсульта. Прогнозирование риска развития мозгового инсульта на основании генетических и средовых факторов риска

3.7.1 Связь полиморфизмов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с клиническими проявлениями инсульта и сопутствующей коморбидной патологией

3.7.2 Связь полиморфизмов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с фенотипическими проявлениями у больных мозговым инсультом и прогнозирование риска

ЗAКЛЮЧEНИЕ

ВЫВOДЫ

ПРАКТИЧECКИЕ РЕКОМEHДАЦИИ

СПИСOK СО^АЩЕНИЙ

СПИCOK ЛИТЕР ATУРЫ

Приложение А

Приложение Б

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование связи полиморфных вариантов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с риском развития мозгового инсульта»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

По данным информационного бюллетеня Bсемирной opганизaции здравоохранения (BO3), цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) являются важнейшей общемировой проблемой современного здравоохранения. Медико-социальные аспекты данной патологии для отечественного здравоохранения особо актуальны: наиболее тяжелая форма ЦВЗ - мозговой инсульт (МИ) -занимает в России второе-третье место среди причин смертности населения и второе место среди причин инвалидизации [Гусев Е.И. и др., 2016]. Ежегодно в России регистрируется более 450 000 случаев МИ [Стаховская Л.В., 2014]. Следует отметить, что МИ занимает лидирующие позиции в структуре заболеваемости взрослого населения во всем мире [Верещагин Н.В. и др., 2002]. Исходя из данных Национальной ассоциации по борьбе с инсультом (НАБИ), летальность в остром периоде инсульта составляет 41 на 100 тыс. населения, в то время как показатель инвалидизации составляет 3,2 на 1 тыс. населения, из которых 1/3 -пациенты трудоспособного возраста [Суслина З.А. и др., 2007]. Последствия МИ носят не только медико-социальный, но и финансовый характер. Так, за период с 2005 по 2015 гг. снижение внутреннего валового продукта (ВВП) на фоне преждевременной смертности от сосудистых заболеваний составило 35% (8,2 трлн. рублей) общего ВВП.

С точки зрения медицинской генетики МИ рассматривается как мультифакториальное заболевание (МФЗ), предрасположенность к которому определяется сложным взаимодействием аллельных вариантов множества генов и факторов окружающей среды [Hassan A. et al., 2000; Gao X. et al., 2006].

Наиболее актуальным и современным подходом в изучении молекулярных аспектов патогенеза мозгового инсульта является анализ генов-кандидатов с потенциально наибольшим вкладом в развитие заболевания. Согласно современным представлениям, нарушения регуляции сосудистого тонуса играют важнейшую роль в развитии цереброваскулярных катастроф. По данным

исследователей, нарушение сосудистого тонуса увеличивает вероятность развития МИ в 1,5-2 раза. [Rosamond W. et al., 2008]. В связи с этим одними из основных генов-кандидатов МИ рассматриваются гены, кодирующие выработку компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [Zhang J.H. et al., 2004; Nakase T. et al., 2007]. РААС отводится значимая роль в патогенезе цереброваскулярных заболеваний. Ее компоненты не только участвуют в регуляции водно-солевого обмена, сосудистого тонуса, но также задействованы в процессах тромбообразования, антифибринолиза, развитии атеросклероза.

Однако анализ результатов генетико-эпидемиологических исследований МИ в различных популяциях мира обнаруживает их крайне противоречивый характер, что может быть обусловлено генетической гетерогенностью исследуемых популяций, особенностями дизайна исследований, а также различиями в критериях отбора участников [Seino Y. et al., 1998; Um J.Y. et al., 2003; Скворцова В.И. и др., 2003; Tuncer N. et al., 2006].

Степень разработанности темы

За последние годы в литературе заметно выросло количество публикаций, посвященных изучению вклада генов РААС в развитие цереброваскулярной патологии, однако комплексного анализа взаимодействия генов данной системы с предрасположенностью к МИ не проводилось. Кроме того, большинство работ посвящено исследованию ишемического инсульта (ИИ), в то время как взаимосвязь указанных генов с развитием геморрагического инсульта (ГИ) практически не изучена. Проведенные в России исследования генов РААС фрагментарны, и до настоящего времени комплексного анализа вовлеченности полиморфных вариантов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитие МИ в популяции Центральной России не проводилось.

Вышеизложенное диктует необходимость комплексного анализа вовлеченности полиморфных вариантов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с риском развития мозгового инсульта у жителей Центральной России.

Цель исследования - исследовать вклад полиморфных вариантов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в формирование

предрасположенности к развитию мозгового инсульта.

Задачи исследования

1.Исследовать ассоциации полиморфных вариантов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы I/D ACE, M235T, T174M AGT, A1166C AGTR1, +1675G>A AGTR2, -5312С>Т REN, -344C>T CYP11B2 с риском развития мозгового инсульта у жителей Центральной России.

2.Провести анализ ассоциаций аллелей и генотипов исследуемых полиморфизмов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с риском возникновения мозгового инсульта с учетом типа инсульта и пола.

3.Изучить особенности межгенных, а также генно-средовых взаимодействий, детерминирующих риск развития мозгового инсульта за счет анализа совместного действия полиморфизма изучаемых генов и основных средовых факторов риска.

4.Выявить связь полиморфизмов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с коморбидной сердечно-сосудистой патологией, а также клиническими проявлениями мозгового инсульта.

5.Разработать модель индивидуального прогнозирования риска развития мозгового инсульта на основании полученных результатов молекулярно-генетического исследования и анализа средовых факторов риска.

Научная новизна

Впервые в популяции Центральной России проведен комплексный анализ ассоциации полиморфизмов генов РААС: I/D ACE, M235T, T174M AGT, A1166C AGTR1, +1675G>A AGTR2, -5312С>Т REN, -344C>T CYP11B2 с риском развития мозгового инсульта с учетом пола и типа инсульта. В рамках исследования проведен комплексный анализ межгенных и генно-средовых взаимодействий, детерминирующих предрасположенность к развитию ишемического и геморрагического инсульта у русских жителей Центральной России. Проведен анализ влияния указанных генов на клинические проявления заболевания, а также

развитие коморбидной кардиоваскулярной патологии. Впервые в популяции русских жителей Центральной России на основании проведенного молекулярно -генетического исследования, а также данных клинико -генеалогического анамнеза и средовых факторов риска определены прогностические критерии развития ишемического инсульта. Впервые проведен анализ взаимосвязи генов РААС с развитием геморрагического инсульта. Впервые установлена ассоциация полиморфизма +1675G>A гена AGTR2 с предрасположенностью к ишемическому инсульту; выявлены половые различия во взаимосвязи данного гена с развитием заболевания.

Практическая значимость работы

Полученная в ходе исследования статистическая регрессионная модель прогнозирования риска развития ишемического инсульта может быть использована в медико-генетическом консультировании в качестве скрининга для формирования групп риска по развитию ишемического инсульта среди населения, что позволит оптимизировать работу врачей неврологов и кардиологов, а также будет способствовать повышению эффективности профилактики заболевания. Результаты работы могут быть использованы для разработки научно -обоснованных мероприятий, направленных на использование достижений геномной персонализированной медицины в практическом здравоохранении. Установленные сведения о молекулярно-генетических маркерах МИ могут применяться в лекционных курсах по медицинской и клинической генетике, неврологии, а также учебных курсах повышения квалификации врачей в рамках непрерывного медицинского образования по специальностям: генетика, неврология.

Методология и методы исследования

Методология исследования заключалась в изучении влияния полиморфных вариантов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (I/D ACE, M235T, T174M AGT, A1166C AGTR1, +1675G>A AGTR2, -5312С>Т REN, -344C>T CYP11B2) на риск развития мозгового инсульта в зависимости от пола и типа

инсульта, а также в выявлении значимых предикторов риска развития мозгового инсульта.

Степень достоверности и апробация материалов исследования

Степень достоверности подтверждается достаточным числом участников исследования (947 человек: 503 больных МИ, 444 здоровых индивида), адекватным формированием групп по полу и типам инсульта, общепринятыми в неврологии методами верификации диагноза, адекватным характером статистического анализа с использованием современных статистических методов по обработке полученных данных.

Основные положения, выносимые на защиту

1.Полиморфизмы генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы АСЕ, M235T АОТ, +1675G>A АОТЯ2, A1166C АGТR1 являются значимыми предикторами риска развития ишемического и геморрагического инсульта.

2.Связь генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с мозговым инсультом характеризуется четким половым диморфизмом, наиболее выраженным у женщин и практически не проявляющимся у мужчин.

3.В формировании предрасположенности к мозговому инсульту большое значение играют взаимодействия между генами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а также их взаимосвязь с факторами внешней среды.

4.Полиморфные варианты генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы связаны с патогенетически значимыми для болезни фенотипами, такими как протромбиновое время, а также определяют риск развития коморбидной патологии - ишемической болезни сердца.

Апробация и публикация материалов исследования

Главные результаты материалов диccертационного исследования представлены и доложены на Мeждунaроднoй нayчнo-прaктичеcкoй кoнфеpeнции: «Наука и образование XXI века» (Уфа, 2013), XVIII заoчнoй нaучнoй кoнфeрeнции Rеseаrсh Jоumаl оf Метает! Studiеs (Екaтеринбyрг, 2013), 79-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность», посвященной

79-летию КГМУ (Курск, 2014), Международной научно -практической конференции: «Инновационное развитие современной науки» (Уфа, 2014), Международной научно-практической конференции «От стандартизированной к индивидуализированной терапии. Лечим не болезнь, а больного» (Курск, 2014), IX Всероссийской научно-практической конференции с международным участием: «Молекулярная диагностика-2017» (Москва, 2017).

Апробация диссертационного исследования проведена на межкафедральном собрании кафeдры бдологии, мeдицинской гeнeтики и экoлoгии Курс^го гocударствeнного мeдицинcкого унивeрситeта с участием сотрудников кафедр биохимии, патофизиологии, фармакологии и внутренних болезней.

Внедрение полученных результатов

Результаты диссертационной работы используются в лекционных курсах по медицинской и клинической генетике в Курском государственном медицинском университете; в областей мeдикo-генeтическoй кoнcультaции Курской областной клинической больницы.

Личный вклад автора

Лично диссертантом проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации. Автор лично осуществлял сбор клинического и биологического материалов, участвовал в клинико-неврологическом обследовании больных МИ. Диссертант самостоятельно проводил выделение образцов ДНК у пациентов и генотипирование 7 полиморфизмов генов РААС на репрезентативной выборке из 947 человек. Диссертант самостоятельно обрабатывал, анализировал и обобщал полученные данные.

Публикации

По основным результатам настоящей работы было опубли^ваш 12 рaбoт, из них 3 - в рецензируeмыx изданиях, включенных в список BAК Министерства образования и науки Российской Федерации. В публикациях содержится полный объём информации, соответствующий теме диссертации.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста. Включает введение, литературный обзор, описательную часть материалов и методов исследования, результаты собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список сокращений, список литературы и приложения. Работа содержит 29 таблиц и иллюстрирована 21 рисунком.

Библиографический список состоит из 223 источника, включая 49 отечественных и 174 зарубежных автора.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Современные представления о патогенезе и факторах риска

мозгового инсульта

Согласно современным представлениям, мозговой инсульт рассматривается как клинический синдром, возникающий вследствие острого нарушения мозгового кровообращения. В зависимости от патоморфологической картины, выделяют ишемический и геморрагический типы инсульта. Ишемический инсульт обусловлен развитием инфаркта мозгового вещества при критическом снижении его кровоснабжения; геморрагический инсульт является результатом кровоизлияния в ткань мозга. Основные клинические варианты геморрагического инсульта: спонтанное (нетравматическое) субарахноидальное кровоизлияние, внутримозговое (паренхиматозное) кровоизлияние, внутрижелудочковое кровоизлияние [Левин О.С. и др., 2016].

По данным эпидемиологических исследований, в структуре МИ доминируют ишемические поражения головного мозга, подразделяющиеся на 6 патогенетических подтипов; их доля составляет примерно 80% [Гусев Е.И. и др., 2003; Dichgans М., 2007; Цукурова Л.А. и др., 2012; Дамулин И.В. и др., 2014].

Анализ содержащихся в литературе сведений о вкладе различных факторов риска в развитие МИ позволяет выделить такие независимые факторы риска, как возраст, пол, этническая принадлежность, отягощенный семейный анамнез, артериальная гипертензия, ожирение, гиперлипидемия, курение, сахарный диабет, низкая физическая активность, ишемическая болезнь сердца (ИБС) [Моое Т. et а1., 1999; ВоегшпЫе Е. et а1., 1999; Визир В.А. и др., 2002]. Согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) значимыми факторами риска ССЗ являются: артериальная гипертензия в 35,5% случаев, гиперхолестеринемия в 23% случаев, курение в 17,1% случаев, сниженное потребление овощей и фруктов - 12,9%, ожирение - 12,5%, злоупотребление алкоголем - 11,9% , снижение физической активности - 9%. Однако роль этих

факторов риска в развитии ишемического и геморрагического типов инсульта различна [Rastenyte D. et al., 1998].

Следует отметить, что перечисленные факторы риска подразделяются на 2 группы: генетические и средовые, а их взаимодействие в ряде случаев может оказывать влияние на общий риск развития МИ. Не вызывает сомнений, что генетические факторы являются базовой основой предрасположенности или наоборот резистентности к любому заболеванию.

Так, D. Liao и соавт. в результате анализа генеалогической и медицинской информации о 3168 пробандах с инсультом, а также о 29325 родственников первой линии заключили, что отягощенный семейный анамнез служит независимым фактором риска развития инсульта [ Liao D. et al., 1997]. Наряду с этим, результаты Финского исследования, в котором приняли участие 14371 человек, свидетельствуют, что частота возникновения инсульта значительно выше у пациентов возрастной группы 25 -49 лет с отягощенным семейным анамнезом, независимо от гендерных особенностей.

Недавно опубликованные результаты крупного международного исследования «INTERSTROKE» (по типу «случай-контроль») за период 20072015 гг. показали, что АГ в большей степени связана с риском развития геморрагического инсульта, в то время как курение, сахарный диабет чаще ассоциированы с ишемическим инсультом [O'Donnell M.J. et al., 2016].

В проспективном исследовании, длившемся 10 лет, была установлена взаимосвязь между недостаточной коррекцией артериального давления преимущественно в ночное время на фоне ИБС и гипертрофии миокарда левого желудочка с риском развития ОНМК [Прокопович М.Е. и др., 2006].

В течение продолжительного времени накоплено большое количество информации о тесной связи курения с риском МИ и атеросклероза периферических сосудов. В частности, выявлено, что курение детерминирует предрасположенность к ишемическому инсульту [Wolf P.A. et al., 1988; Robbins A.S. et al., 1994].

Известно, что частота возникновения инсульта у лиц мужского пола в 1,25 раз выше, чем у женщин. Также существуют значимые отличия по продолжительности жизни между мужчинами и женщинами, вследствие чего летальность от инсульта среди мужчин выше.

В рамках крупного мета-анализа проанализированы 32 отдельных исследования с целью определения общего риска возникновения инсульта с курением сигарет. Было установлено, что суммарный риск инсульта, связанный с курением сигарет, составляет 1,5. Одновременно, наблюдались различия среди типов инсультов; например, риск развития ишемического инсульта составлял 1,9, геморрагического инсульта - 0,7. Кроме того, установлено, что для бывших курильщиков в возрасте до 75 лет риск предрасположенности к МИ увеличивался до 1,5 раз, в то время как для других возрастов данный риск составлял 1,2 [Wolf P.A. et al., 1988].

Поскольку возраст является немодифицируемым фактором риска МИ, он представляет особую важность в прогностическом плане. Установлено, что с каждым последующим десятилетием риск развития ОНМК возрастает: в возрасте 50 - 59 лет он составляет 3,3 на 1000 случаев МИ за год, в возрасте 60-69 лет показатель увеличивается до 10 на 1000 случаев МИ [Варакин Ю.Я. и др., 2005].

Избыточная масса тела и ожирение, согласно результатам мета-анализа 97 когортных исследований, увеличивают риск развития инсульта в 1,18 раз при последовательном повышении индекса массы тела (ИМТ) на 5 кг/м2 [Lu Y. et al., 2014]. Доказано, что избыточный вес может сокращать продолжительность жизни до 5 лет, а ожирение 2 и 3 степени в 3 раза больше.

Следовательно, в развитии МИ ведущая роль отводится взаимодействию генетических и средовых факторов риска.

Хорошо известно, что внедрение рациональной профилактики (коррекция образа жизни, сбалансированное питание, адекватный контроль АД, гиполипидемическая терапия, контроль гликемии) позволяет существенно снижать риск развития сосудистых катастроф, путем первичной и вторичной профилактики. В частности, занятия аэробной умеренной физической

активностью продолжительностью 2 часа 30 минут в неделю позволяют уменьшать риск преждевременной летальности, а также риск возникновения ИБС, МИ, АГ ^аппашеШее S.G. et а1., 1995; Davis B.R. et а1., 1996; Gueyffier Б. et а1., 1997; Jaшrozik К. et а1., 2010].

1.1.1. Современный взгляд на патогенез геморрагического инсульта

Острые нарушения мозгового кровообращения геморрагического характера подразделяются на первичное внутримозговое кровоизлияние (ПВМК), развивающееся в 78-88% всех случаев, и вторичное внутримозговое кровоизлияние - ВВМК [Fou1kes М.А. et а1., 1988].

В истории изучения механизма кровоизлияний не утратила своей актуальности теория, выдвинутая швейцарским врачом Вепфером в 1658г. и получившая дальнейшее развитие в трудах Морганьи (1761), согласно которой, причиной внутримозговых гематом (ВМГ) является первичное поражение внутримозговых сосудов. Далее, Р. Вирхов (1851), а в последующем ОДаг^ и Вои^а^ (1867), изучая стенки сосудов головного мозга больных, умерших от кровоизлияния в мозг, выявили милиарные аневризмы сосудов головного мозга и предположили, что разрыв данных аневризм индуцирует развитие ВМГ [ Byva1tsev V.A. et а1., 2009]. Позднее Н. Duгet в 1874 г. впервые описал «геморрагическую артерию Шарко», которая может являться причиной ВМГ [Крылов В.В. и др., 2012].

Согласно современным литературным данным, этиология ПВМК обусловлена спонтанным разрывом мелких патологически измененных пенетрирующих артерий или артериол на фоне хронического течения АГ или церебральной амилоидной ангиопатии [ОДакгаЬаГу А. et а1., 2008]. Приблизительно в 55% случаев ПВМК развивается вследствие артериальной гипертензии [MacKenzie J.M., 1996].

Развитие ВВМК ассоциировано с травматическими повреждениями, внутричерепными аневризмами и артериовенозными мальформациями, коагулопатиями, внутричерепными новообразованиями, злоупотреблением

алкоголя и наркотическими средствами, эклампсией и рядом других причин [Qureshi A.I. et al., 2001].

Наиболее распространенными местами локализации ПВМК являются базальные ганглии (35-44%), таламус (10-25%), ствол мозга (преимущественно варолиев мост (5-9%)), мозжечок (5-10%), 10-20% - белое вещество мозга. [Passero S. et al., 2003]. Известно, что именно глубокие структуры мозга (базальные ганглии, таламус) чаще других подвержены внутримозговым кровоизлияниям на фоне АГ, поскольку артериальные сосуды (потенциальные источники внутримозгового кровообращения), расположенные в основании головного мозга формируют замкнутую систему Виллизиева круга, основной функцией которого является обеспечение кровоснабжения головного мозга в случае закупорки какого-либо сосуда [McCarron M.O. et al., 2005; Sutherland G.R. et al., 2006].

На фоне длительного течения артериальной гипертензии в церебральных артериолах происходит пролиферация гладкомышечных клеток в виде реактивной гиперплазии. Эта ранняя компенсаторная стадия структурных сосудистых изменений называется гиперпластическим артериолосклерозом. В результате данного процесса базальная мембрана артериол пролиферирует и мигрирует в интиму, где формируется многослойное сосудистое поражение с участками липогиалиноза с последующим развитием фибриноидного некроза мелких перфорирующих артерий мозга и образованием микроаневризм (микроаневризмы Шарко-Бушара) [Sutherland G.R. et al., 2006].

В дальнейшем происходит разрыв патологически измененной артерии или микроаневризмы на фоне длительного течения АГ с дальнейшим формированием тромба в периоде от 1-2 минут до 2-3 часов. Развившееся кровоизлияние в 85% случаев представлено отграниченной полостью, заполненной жидкой кровью (гематома), которая впоследствии за счет деструкции клеток, увеличивается в объёме, смещая и сдавливая окружающую ткань головного мозга. В результате распада продуктов кровоизлияния, недостатка поступления в клетку кислорода и АТФ, развивается оксидантный стресс, формируется цитотоксический отек,

происходит повреждение нейронов, запускается программная клеточная гибель клеток (апоптоз) [Qureshi A.I. et al., 2001; Chakrabarty A. et al., 2008].

1.1.2. Современный взгляд на патогенез ишемического инсульта

Ишемический инсульт следует рассматривать как гетерогенный синдром, вызванный рядом патологических причин [Markus H.S., 2011; Суслина 3.А. и др., 2008]. Несмотря на относительную однородность клинической симптоматики ишемического инсульта, существует разнообразие этиологических факторов и татогенетических механизмов его возникновения в зависимости от подтипов.

Выделяют следующие основные патогенетические подтипы ишемического инсульта, согласно классификации TOAST: атеротромботический, на долю которого в структуре ишемического инсульта приходится примерно 34-50%; кардиоэмболический (22%); лакунарный (более 20%); инсульт другой установленной этиологии (гемодинамический - 5-15%; гемореологический - 7%), инсульт неопределенной этиологии - менее 5% [Суслина З.А. и др., 2001]. В последнее десятилетие выделяется также весьма редкий патогенетический подтип инсульта, развивающийся в результате диссекции - расслоения стенки мозговых артерий, чаще встречающийся в молодом возрасте [Левин О.С. и др., 2016]. Следует отметить, что каждому клинико-патогенетическому варианту инсульта соответствуют индивидуальные комбинации генов, проявляющие свою наибольшую активность в зависимости от средовых факторов риска [Bevan S. et al., 2012].

По данным многих авторов главным этиологическим фактором развития атеротромботического инсульта является атеросклероз и как следствие его прогрессирования - атеротромбоз [Верещагин Н.В. и др., 2003; Мищенко Т.С. и др., 2007; ОогеНск P.B. et al., 2008; Arenillas J.F., 2011]. В основе тромбоза лежит атеросклеротический процесс поражения брахиоцефальных артерий, крупных интрацеребральных артерий, экстракраниальных артерий, дуги аорты [Ласков В.Б., 2010]. В результате эндотелиальной дисфункции происходит усиление проницаемости сосудистой стенки и избыточное накопление в интиме наиболее

атерогенных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) за счет связывания с протеогликанами [Ross R., 1995]. В процессе химической реакции окисления ЛПНП, образуется смесь, состоящая из продуктов окисленных ЛПНП, которая способствует стимуляции синтеза молекул адгезии, хемокинов, факторов роста на эндотелии и упрощению миграции лейкоцитов (моноцитов, Т- и В-лимфоцитов) в интиму с последующей трансформацией моноцитов в макрофаги. В свою очередь, макрофаги участвуют в процессах захвата, гидролиза и реэтерификации модифицированных ЛПНП с помощью скевенджер-рецепторов, тем самым образуя ксантомные (пенистые) клетки [Dhaliwal B.S. et al., 2000; Guldiken B. et al., 2008].

Большая часть пенистых клеток, перегруженных продуктами окисленных ЛПНП, гибнет, выбрасывая при этом в интиму подавляющее количество ненасыщенных эфиров холестерина [Tabas I., 2002; Лутай М.И., 2004]. Формирующееся липидное пятно, за счет избыточного накопления холестерина, впоследствии превращается в атерому. В последующем, растущая атеросклеротическая бляшка склонна к тромбообразованию, за счет нарушения целостности своей поверхности и разрыву. В одном из аутопсийных исследований было установлено, что значимым фактором, обуславливающим склонность атеросклеротической бляшки к разрыву, служит величина покрышки менее 65 мкм [Moreno P.R., 2010]. Исходом сочетания атеросклероза с АГ служит ишемия органов и тканей, наступающая в результате стеноза, либо полной окклюзии артерии тромбом или эмболом (артерио-артериальная эмболия).

Основополагающей причиной кардиоэмболического инсульта является образование тромботических масс в левом предсердии, желудочке или клапанном аппарате сердца и миграция их во внутримозговые сосуды с током крови [Ласков В.Б., 2010; Парфенов В.А. и др., 2012]. Согласно литературным данным, кардиальная эмболия обусловлена следующими кардиальными причинами: фибрилляция предсердий (ФП), постинфарктный кардиосклероз, ИМ в остром периоде, дилатационная кардиомиопатия, инфекционный эндокардит, стеноз

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Стецкая, Татьяна Анатольевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анализ ассоциаций полиморфизма в гене ангиотензин-превращающего фермента при ишемическом инсульте / Ю. К. Моляка [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 1998. - Т. 98, № 6. -С. 35-37.

2. Биохимия : учеб. для студентов мед. вузов / под ред. Е. С. Северина. -3-е изд., испр. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 779 с.

3. Бокатуева, В. В. Оценка структуры взаимосвязей клинических показателей пациентов с благоприятным и фатальным исходом кардиоэмболического инсульта // Клинич. информатика и телемедицина. - 2013. - Т. 9, № 10. - С. 97-101.

4. Боровкова, Т. А. Лакунарные инфаркты и сосудистые демиелинизирующие процессы головного мозга у престарелых пациентов / Т. А. Боровкова, В. С. Мякотных // Клинич. геронтология. - 2006. - Т. 12, № 12. - С. 47.

5. Бывальцев, В. А. Intracerebral hematomas: etiology, pathogenesis, classification, surgical tactic and usage of endoscopy / В. А. Бывальцев, Е. Г. Белых // Эндоскоп. хирургия. - 2009. - Т. 15, № 2. - С. 36-44.

6. Варакин, Ю. Я. Эпидемиология сосудистых заболеваний головного мозга // Очерки ангионеврологии / под ред. З. А. Суслиной. - М. : Атмосфера, 2005. - С. 66-81.

7. Repem^^^ Н. В. Гетеpoгенность инсульта: Взгляд с позиции клинициста // Журн. неврологии и психиатрии. - 2003. - № 9, прил. -С. 8-10.

8. Верещагин, Н. В. Инсульт в зеркале медицины и общества / Н. В. Верещагин, 3. А. Суслина // Вестн. РАМН. - 2003. - № 11. -С. 48-50.

9. Верещагин, Н. В. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии / Н. В. Верещагин, В. А. Моргунов, Т. С. Гулевская. - М. : Медицина, 1997. - 288 с.

10.Визир, В. А. Генетическая детерминация как независимый фактор риска возникновения мозгового инсульта / В. А. Визир, А. Е. Березин // Укр. медичний часопис. - 2002. - № 3 (29). - С. 31-40.

11.Волошин, П. В. Эндотелиальная дисфункция при цереброваскулярной патологии / П. В. Волошин, В. А. Малахов, А. Н. Завгородняя. -Харьков, 2006. - 92 с.

12.Вялых, Е. К. Роль полиморфизма генов ферментов антиоксидантной системы в формировании предрасположенности к инсульту на фоне гипертонической болезни : автореф. дис ... канд. мед. наук / Е. К. Вялых. - М., 2014. - 38 с.

13.Гусев, Е. И. Проблема инсульта в Российской Федерации: время активных совместных действий / Е. И. Гусев, В. И. Скворцова, Л. В. Стаховская // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2007. - № 8. - С. 4-10.

14. Гусев, Е. И. Эпидемиология инсульта в России / Е. И. Гусев, В. И. Скворцова, Л. В. Стаховская // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2003. - Вып. 8 (Прил.). - С. 4-9.

15. Дамулин, И. В. Процессы нейропластичности после инсульта / И. В. Дамулин, Е. В. Екушева // Неврология. Нейропсихиатрия. Психосоматика. - 2014. - № 3. - С. 69-74.

16.Дубенко, О. Е. Уровень ангиотензина II и полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента при остром инсульте / О. Е. Дубенко, С. Л. Костюковский, Д. А. Красюк // Укр. вюник психоневрологи. - 2013. - Т. 21, Вип. 3. - С. 20-23.

17. Кадыков, А. С. Профилактика повторного ишемического инсульта / А. С. Кадыков, Н. В. Шахпаронова // Consilium Medicum Ukraina. -2008. - Т. 2, № 2. - С. 30-32.

18.Кадыков, А. С. Сосудистая катастрофа / А. С. Кадыков, Н. В. Шахпаронова // Справ. поликлин. врача. - 2007. - № 2. - С. 74-77.

19. Клинико-генетические детерминанты гипертрофии левого желудочка у больных эссенциальной гипертензией / Ж. Д. Кобалава [и др.] // Кардиология. - 2001. - Т. 41, № 7. - С. 39-44.

20. Клиническое течение ишемической болезни сердца и постинфарктное ремоделирование у больных с различными генотипами гена ангиотензин-превращающего фермента // А. А. Вершинин [и др.] // Вестн. РГМУ. - 2006. - № 3(50). - С. 9-15.

21.Кузнецова, С. М. Атеротромботический и кардиоэмболический инсульт (восстановительный период) / С. М. Кузнецова. - Макаров : КЖТ «София», 2011. - 188 с.

22.Кузнецова, С. М. Кардиоэмболический инсульт: патогенез, клиника, терапия // Здоров'я Украши. - 2012. - №7 (284). - С. 32-34.

23.Ласков, В. Б. Неотложная неврология (догоспитальный этап) : учеб. пособие / В. Б. Ласков, С. А. Сумин. - М. : Мед. информац. агентство, 2010. - 376 с.

24.Левин, О. С. Неврология : справ. практ. врача / О. С. Левин, Д. Р. Штульман. - М. : МЕДпресс-информ, 2016. - 1024 с.

25.Лутай, М. И. Атеросклероз: современный взгляд на патогенез // Укр. кардюл. журн. - 2004. - № 1. - С. 22-34.

26.Мешкова, К. С. Зависимость развития инсульта от артериальной гипертензии и вопросы выбора антигипертензивной терапии / К. С. Мешкова, В. В. Гудкова, Л. В. Стаховская // Фарматека. - 2014. -№ 13. - С. 8-13.

27.Мищенко, Т. С. Патогенетические механизмы атеротромботического инсульта / Т. С. Мищенко, Е. В. Песоцкая // Укр. вюник психоневрологи. - 2007. - Т.15, вип. 2 (51). - С. 21-23.

28.Моисеев, В. С. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у пациентов с гипертонической болезнью, гипертрофией

левого желудочка и развитием инфаркта миокарда в молодом возрасте / В. С. Моисеев, Л. М. Демуров, Ж. Д. Кобалава // Тер. архив. - 1997. -Т. 69, № 9. - С. 18-23.

29.Молекулярно-генетические особенности у больных артериальной гипертензией, перенесших инсульт / М. А. Карпенко, Е. Г. Шацкая,

B. Н. Солнцев, В. И. Ларионова // Артер. гипертензия. - 2007. - № 1. -

C. 54-60.

30.Национальные рекомендации / Всерос. науч. о-во кардиологов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Прил. 2. - 2011. - № 10 (6). - С. 7-10.

31. Нгуен, Т. Ч. Исследование ассоциации Т174М И М235Т гена ангиотензиногена с ишемической болезнью сердца в Ростовской популяции // Фундам. исследования. - 2010. - № 3. - С. 114-121.

32. Неврология [Электронный ресурс] : национальное руководство / под ред. Е. И. Гусева [и др.]. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. - Режим доступа: http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970436202.html, по паролю. -ЭМБ «Консультант врача».

33.Парфенов, В. А. Ишемический инсульт / В. А. Парфенов, Д. Р. Хасанова. - М. : Мед. информ. агентство, 2012. - 298 с.

34.Пизова, Н. В. Подтипы ишемических нарушений мозгового кровообращения в молодом возрасте: диагностика и лечение // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2012. - Т. 4, № 4. -С. 35-38.

35. Прокопович, М. Е. Прогностические факторы развития острых нарушений мозгового кровообращения при гипертонической болезни / М. Е. Прокопович, Ю. Я. Варакин, Е. В. Ощепкова // Терапев. арх. -2006. - № 10. - С. 14-18.

36. Роль полиморфных вариантов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии ишемического инсульта в

московской популяции / В. И. Скворцова [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2003. - № 3. - С. 47-51.

37. Савинкова, Е. А. Генетический полиморфизм в патогенезе артериальной гипертензии и гипертрофии левого желудочка (обзор литературы) / Е. А. Савинкова, В. В. Заварин, Е. С. Мазур // Верхневолж. мед. журн. - 2012. - Т. 10, № 2. - С. 16-21.

38.Семак, А. Е. Современные представления об этиопатогенезе инсульта и его профилактике / А. Е. Семак, В. И. Адамович, А. В. Борисов // Белорус. мед. журн. - 2004. - № 4. - С. 4-8.

39. Скворцова, В. И. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и новые терапевтические стратегии // Журн. неврологии и психиатрии. Прил. «Инсульт». - 2003. - № 9. - С. 20-25.

40.Стаховская, Л. В. Интервью с директором НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, профессором Людмилой Витальевной Стаховской // Нейроньюс. -2014. - Вып. 1 (окт.). - С. 2-3.

41.Суслина, 3. А. Сосудистые заболевания головного мозга в России // Кардионеврология : тр. I нац. конгр. / под ред. М. А. Пирадова, А. В. Фонякина. - М., 2008. - С. 7-10.

42.Суслина, З. А. Эпидемиологические аспекты изучения инсульта. Время подводить итоги / З. А. Суслина, Ю. Я. Варакин // Анналы клинич. и эксперим. неврологии. - 2007. - Т. 1, № 2. - С. 22-28.

43.Фонякин, А. В. Кардиальные аспекты патогенеза ишемических инсультов / А. В. Фонякин, Л. А. Гераскина // Междунар. неврол. журн. - 2006. - № 7. - С. 3-8.

44.Хеннерици, Дж. Инсульт : клинич. рук. / Дж. Хеннерици, Ж. Богуславски, Р. Л. Сакко ; пер. с англ. ; под общ. ред. В. И. Скворцовой. - М. : МЕДпресс-информ, 2008. - С. 224.

45.Хирургия геморрагического инсульта / В. В. Крылов [и др.]. - М. : Медицина, 2012. - 336 с.

46.Цукурова, Л. А. Факторы риска, первичная и вторичная профилактика острых нарушений мозгового кровообращения / Л. А. Цукурова, Ю. А. Бурса // РМЖ. Неврология. - 2012. - № 10. - С. 494-500.

47.Чистяков Д. А. Полиморфизм Т174М-гена ангиотензиногена связан с гипертонической болезнью в московской популяции / Д. А. Чистяков, Р. И. Туракулов, В. С. Моисеев // Молекуляр. биология. - 1999. - Т.33, № 4. - С. 592-594.

48. Шилов, А. М. Антиагреганты в практике лечения сердечно-сосудистых заболеваний / А. М. Шилов, С. А. Князева, С. А. Мацевич // Лечащий врач. - 2007. - № 6. - С. 48-54.

49.Шитикова, А. С. Тромбоцитарный гемостаз / А. С. Шитикова. - СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2000. - 227 с.

50. A lower ratio of AT1/AT2 receptors of angiotensin II is found in female than in male spontaneously hypertensive rats / M. M. Silva-Antonialli [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2004. - Vol. 62, N 3. - P. 587-593.

51.ACE I/D polymorphism in different etiologies of ischemic stroke / J. Pera [et al.] // Acta Neurol. Scand. - 2006. - Vol. 114, N 5. - P. 320-322.

52.ACE I/D polymorphism in Korean patients with ischemic stroke and silent brain infarction / S. H. Hong [et al.] // Acta Neurol. Scand. - 2008. -Vol. 117, Iss. 4. - P. 244-249.

53. AGT genetic variation, plasma AGT, and blood pressure: An analysis of the Utah Genetic Reference Project pedigrees / W. S. Watkins [et al.] // Am. J. Hypertens. -2010. - Vol. 23, N 8. - P. 917-923.

54.Aldosterone excretion rate and blood pressure in essential hypertension are related to polymorphic differences in the aldosterone synthase gene CYP11B2 / E. Davies [et al.] // Hypertension. - 1999. - Vol. 33, Iss. 2. -P. 703-707.

55.Aldosterone synthase gene (CYP11B2) C-344T polymorphism in Caucasians from the Berlin Salt-Sensitivity Trial (BeSST) / E. Brand [et al.] // J. Hypertens. - 1999. - Vol. 17. - P. 1563-1567.

56.Aldosterone synthase gene (CYP11B2) C-344T polymorphism, plasma aldosterone, renin activity and blood pressure in a multi-ethnic population /

A. Barbato [et al.] // J. Hypertens. - 2004. - Vol. 22. - P. 1895-1901.

57.Aldosterone synthase gene polymorphism, stroke volume and age-related changes in aortic pulse wave velocity in subjects with hypertension / M. E. Safar [et al.] // J. Hypertens. - 2005. - Vol. 23, N 6. - P. 1159-1166.

58.An insertion/deletaion polymorphism in the angiotensin 1-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels /

B. Rigat [et al.] // J. Clin. Invest. - 1990. - Vol. 86, N 4. - P. 1343-1346.

59.Angiotensin gene polymorphisms: relationship to blood pressure response to angiotensin II receptor type I antagonist treatment in hypertensive patients / L. Kurland [et al.] // J. Hypertens. - 2001. - Vol. 19, N 10. - P. 1783-1787.

60.Angiotensin II type 1 receptor 1166 polymorphism A to C Increases mRNA stability and steady-state levels / J. Lehtonen [et al.] // Circulation. - 2006. -Vol. 114 (II). - P. 190.

61.Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension / A. Bonnardeaux [et al.] // Hypertension. - 1994. - Vol. 24, Iss. 1. - P. 63-69.

62.Angiotensin II type 2 receptor gene transfer downregulates angiotensin II type 1a receptor in vascular smooth muscle cells / X. Q. Jin [et al.] // Hypertension. - 2002. - Vol. 39, N 5. - P. 27-28.

63.Angiotensin II type-1 receptor A1166C polymorphism is associated with increased risk of ischemic stroke in hypertensive smokers / Z. Szolnoki [et al.] // J. Molecular Neuroscience. - 2006. - Vol. 28, N 3. - P. 285-290.

64.Angiotensin-converting enzyme gene deletion polymorphism. A new risk factor for lacunar stroke but not carotid atheroma / H. S. Markus [et al.] // Stroke. - 1995. - Vol. 26, N 8. - P. 1329-1333.

65.Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and plasminogen activator inhibitor 1 levels in subjects with cerebral infarction / Y. Seino [et al.] // J. Thromb. Thrombolysis. - 1998. - Vol. 5, N 3. - P. 263-267.

66.Angiotensin-forming enzyme in brain tissue / D. Ganten [et al.] // Science. -1971. - Vol. 173. - P. 64-65.

67.Angiotensinogen 235T allele «dosage» is associated with blood pressure phenotypes / A. C. Pereira [et al.] // Hypertension. - 2003. - Vol. 41, N 1. -P. 25-30.

68. Angiotensinogen gene polymorphism and ischemic stroke in East Asians: a metaanalysis / S. Wang [et al.] // Neural. Regen. Res. - 2013. - Vol. 8, N 13. -P. 1228-1235.

69.Angiotensinogen gene polymorphism as a risk factor for ischemic stroke / T. Nakase [et al.] // J. Clin. Neurosci. - 2007. - Vol. 14, N 10. - P. 943-947.

70. Angiotensinogen mutations and risk for ischemic heart disease, myocardial infarction, and ischemic cerebrovascular disease. Six case-control studies from the Copenhagen City Heart Study / A. A. Sethi [et al.] // Ann. Intern. Med. - 2001. -Vol. 134, N 10. - P. 941-954.

71.Are the angiotensin-converting enzyme gene and activity risk factors for stroke? / M. Dikmen [et al.] // Arq. Neuropsiquiatr. - 2006. - Vol. 64, N 2. -P. 211-216.

72.Arenillas, J. F. Intracranial atherosclerosis: current concepts // Stroke. -2011. - Vol. 42, Suppl. 1. - P. S20-23.

73.Assignment by in situ hybridization of angiotensinogen to chromosome band 1q4: the same region as the human renin gene / I. Gaillard-Sanchez [et al.] // Hum. Genet. - 1990. - Vol. 84, N 4. - P. 341-343.

74.Association between aldosterone synthase (CYP11B2) polymorphism and left ventricular mass in human essential hypertension / P. Stella [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - Vol. 43, N 2. - P. 265-270.

75.Association between angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms and ischemic stroke: a meta-analysis / H. Zhang [et al.] // Cerebrovasc. Diseases. - 2011. - Vol. 32, N 5. - P. 431-438.

76.Association between renin-angiotensin-aldosterone system genotypes and haplotypes and risk of ischemic stroke of atherosclerotic etiology / S. Saidi [et al.] // Acta Neurol. Scand. - 2009. - Vol. 119, N 6. - P. 356-363.

77. Association of AGT M235T and ACE I/D polymorphisms with the risk of ischemic stroke: meta-analysis in Han Chinese population / B. Wang [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2012. - Vol. 320, N 1-2. - P. 79-84.

78.Association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism with essential hypertension / Z. Jiang [et al.] // Chin. Med. J. (Engl). - 2001. -Vol. 114, N 12. - P. 1249-1251.

79.Association of polymorphisms in the AGT gene(M235T, T174M) with ischemic stroke in the Chinese population / T. Gao [et al.] // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2015. - Vol. 16, N 3. - P. 681-686.

80.Association of the -344C/T aldosterone synthase (CYP11B2) gene variant with hypertension and stroke / A. Munshi [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2010. Vol. 296, N 1. - P. 34-38.

81.Association of the renin gene polymorphism, three angiotensinogen gene polymorphisms and the haplotypes with essential hypertension in the Mongolian population / C. Q. Ying [et al.] // Clin. Exp. Hypertens. - 2010. -Vol. 32, N 5. - P. 293-300.

82.Association study of polymorphic markers of F12, PON1, PON2, NOS2, PDE4D, HIF1a, GPIba, CYP11B2 genes with ischemic stroke in Russian patients / M. A. Avdonina [et al.] // Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im. S.S. Korsakova. - 2012. - Vol. 112, N 2. - P. 51-54.

83. Association study of renin-angiotensin system genes and hemostasis system genes with ischemic stroke among Russians of Central Russia / M. A. Usacheva [et al.] // Mol. Biol. (Mosk.). - 2012. - Vol. 46, N 2. - P. 214-223.

84.Associations between human aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphisms and left ventricular size, mass, and function / M. Kupari [et al.] // Circulation. - 1998. - Vol. 97, Iss. 6. - P. 569-575.

85.Balmforth, A. J. Angiotensin II type 2 receptor gene polymorphisms in cardiovascular disease // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2010. -Vol. 11, Iss. 1. - P. 79-85.

86.Barbato, J. E. Nitric oxide and arterial disease / J. E. Barbato, E. Tzeng // J. Vasc. Surg. - 2004. - Vol. 40, N 1. - P. 187-193.

87.Baudin, B. Polymorphism in angiotensin II receptor genes and hypertension // Exp. Physiol. - 2005. - Vol. 90, Iss. 3. - P. 277-282.

88.Beaudet, A. L. 1998 ASHG Presidential address. Making Genomic Medicine a Reality // Am. J. Hum. Genet. - 1999. - Vol. 64. - P.1-13.

89.Boerwinkle, E. Field of Needs: The Genetics of Stroke / E. Boerwinkle, P. A. Doris, M. Fornage // Circulation. - 1999. - Vol. 99. - P. 331-333.

90.Brown, N. J. Aldosterone and PAI-1: implications for renal injury / N. J. Brown, D. E. Vaughan, A. B. Fogo // J. Nephrol. - 2002. - Vol. 15, N 3. - P. 230-235.

91.Candidate genes of cerebral infarction and traditional classification in Koreans with cerebral infarction / J. Y. Um [et al.] // Int. J. Neurosci. - 2005. - Vol. 115, N 6. - P. 743-756.

92.Chakrabarty, A. Pathology of Intracerebral Haemorrhage / A. Chakrabarty, A. Shivane // ACNR. - 2008. - Vol. 8, N 1. - P. 20-21.

93.Chronic Stress, Depressive Symptoms, Anger, Hostility, and Risk of Stroke and Transient Ischemic Attack in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis / S. A. Everson-Rose [et al.] // Stroke. - 2014. - Vol. 45, N 8. - P. 23182323.

94.Cigarette smoking as a risk factor for stroke. The Framingham Study / P. A. Wolf [et al.] // JAMA. - 1988. - Vol. 259, N 7. - P. 1025-1029.

95.Cigarette smoking and stroke in a cohort of U.S. male physicians / A. S. Robbins [et al.] // Ann. Intern. Med. - 1994. - Vol. 120, N 6. -P. 458-462.

96.Confirmation that the renin gene distal enhancer polymorphism REN-5312C/T is associated with increased blood pressure / C. Vangjeli [et al.] // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2010. - Vol. 3, N 1. - P. 53-59.

97.Cooper, R. S. Gene-environment interactions and the etiology of common complex disease // Ann. Intern. Med. - 2003. - Vol. 139, N 5, Pt. 2. -P. 437-440.

98.Curnow, K. M. Genetic analysis of the human type-1 angiotensin II receptor / K. M. Curnow, L. Pascoe, P. C. White // Mol. Endocrinol. - 1992. - Vol. 6, Iss. 7. - P.1113-1118.

99.DD genotype of ACE gene is a risk factor for intracerebral hemorrhage /

A. Slowik [et al.] // Neurology. - 2004. - Vol. 63, N 2. - P. 359-361.

100.Demonstration of renin mRNA, angiotensino-gen mRNA, and angiotensin converting enzyme mRNA expression in the human eye: evidence for an intraocular renin-angiotensin system / J. Wagner [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 1996. - Vol. 80, N 2. - P. 159-163.

101.Detection of putative functional angiotensinogen (AGT) gene variants controlling plasma AGT levels by combined segregation-linkage analysis / E. Brand [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2002. - Vol. 10, N 11. - P. 715723.

102.Dhaliwal, B. S. Cholesterol delivered to macrophages by oxidized low density lipoprotein is sequestered in lysosomes and fails to efflux normally /

B. S. Dhaliwal, U. P. Steinbrecher // J. Lipid. Res. - 2000. - Vol. 41. -P. 1658-1665.

103.Dichgans, M. Genetics of ischaemic stroke // Lancet Neurol. - 2007. -Vol. 6, N 2. - P. 149-161.

104.Dufour, C. Human-chimpanzee DNA sequence variation in the four major genes of the rennin angiotensin system / C. Dufour, D. Casane, D. Denton // Genomics. - 2000. - № 1. - P. 14-26.

105.Duplez, D. A. Role of renin-angiotensin-aldosterone system in vascular remodeling and inflammation: a clinical review // J. Hypertens. - 2006. -Vol. 24, N 6. - P. 983-991.

106.Dzau, V. J. Local expression and pathophysiological role of renin-angiotensin in the blood vessels and heart // Basic Res. Cardiol. - 1993. -Vol. 88, Suppl. 1. - P. 1-14.

107.Effect of ACE gene polymorphism on age at renal death in polycystic kidney disease in Japan / T. Konoshita [et al.] // Am. J. Kidney Dis. - 2001.

- Vol. 37, N 1. - P. 113-118.

108.Effect of antihypertensive drug treatment on cardiovascular outcomes in women and men. A meta-analysis of individual patient data from randomized, controlled trials. The INDANA Investigators / F. Gueyffier [et al.] // Ann. Intern. Med. - 1997. - Vol. 126, Iss. 10. - P. 761-767.

109.Effect of the angiotensin II type 2-receptor gene (+1675 G/A) on left ventricular structure in humans / R. E. Schmieder [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2001. - Vol. 37, N 1. - P. 175-182.

110.Endermann, D. H. Endothelial Dysfunction // J. Am. Soc. Nephrol. - 2004.

- Vol. 15, N 8. - P. 1983-1992.

111.Endothelial Function Predicts Progression of Carotid Intima-Media Thickness / J. P. Halcox [et al.] // Circulation. - 2009. - Vol. 119, N 7. -P. 1005-1012.

112.Estrogen regulates adrenal angiotensin AT1 receptors by modulating AT1 receptor translation / Z. Wu [et al.] // Endocrinology. - 2003. - Vol. 144, N 7. - P. 3251-3261.

113.Evaluation of the angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism and the risk of ischemic stroke / N. Tuncer [et al]. // J. Clin. Neurosci. - 2006. - Vol. 13, N 2. - P. 224-227.

114.Expression cloning of type-2 angiotensin II receptor reveals a unique class of 7-transmembrane receptors / M. Mukoyanna [et al.] // J. Biol. Chem. -1993. - Vol. 268, N 33. - P. 24539-24542.

115.Familial history of stroke and stroke risk. The Family Heart Study / D. Liao [et al.] // Stroke. - 1997. - Vol. 28, N 10. - P. 1908-1912.

116.Ferrario, C. M. Role of angiotensin II in cardiovascular disease therapeutic implications of more than a century of research // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2006. - Vol. 7, N 1. - P. 3-14.

117.Fisher, C. M. Lacunar strokes and infarcts: a review // Neurology. - 1982. - Vol. 32, N 8. - P. 871-876.

118.Functionality of two new polymorphisms in the human renin gene enhancer region / S. Fuchs [et al.] // J. Hypertens. - 2002. - Vol. 20, N 12. - P. 23912398.

119.Gao, X. Association studies of genetic polymorphism, environmental factors and their interaction in ischemic stroke / X. Gao, H. Yang, T. Zhiping // Neurosci Lett. - 2006. - Vol. 398, N 3. - P. 172-177.

120.Geisterfer, A.A. Angiotensin II induces hypertrophy, not hyperplasia, of cultured rat aortic smooth muscle cells / A. A. Geisterfer, M. J. Peach, G. K. Owens // Circulation Research. - 1988. - Vol. 62, N 4. - P. 749-756.

121.Gendron, L. The angiotensin type 2 receptor of angiotensin II and neuronal differentiation: from observations to mechanisms / L. Gendron, M. D. Payet, N. Gallo-Payet // J. Mol. Endocrinol. - 2003. - Vol. 31, N 3. - P. 359-372.

122. Gene polymorphisms of the renin-angiotensin system in relation to hypertension and parental history of myocardial infarction and stroke: the PEGASE study. Projet d'Etude des Gènes de l'Hypertension Artérielle Sévère à modérée Essentielle / L. Tiret [et al.] // J. Hypertens. - 1998. - Vol. 16, N 1. - P. 37-44.

123.Gene polymorphisms of the renin-angiotensin-aldosterone system and the risk of ischemic stroke: a role of the A1166C/AT1 gene variant / S. Rubattu [et al.] // J. Hypertension. - 2004. - Vol. 22, N 11. - P. 2129-2134.

124.Genetic polymorphism on type 2 receptor of angiotensin II, modifies cardiovascular risk and systemic inflammation in hypertensive males / D. Tousoulis [et al]. // Am. J. Hypertens. - 2010. - Vo. 23, N 3. - P. 237242.

125.Genetic predisposition to neurological symptoms in lacunar infarction / J. H. Zhang [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 2004. - Vol. 17, N 4. - P. 273279.

126.Genetic variants of angiotensin II receptors and cardiovascular risk in hypertension / A. Jones [et al.] // Hypertension. - 2003. - Vol. 42, N 4. -P. 500-506.

127.Genetic Variants of C-5312T REN Increased Renin Levels and Diastolic Blood Pressure Response to Angiotensin Receptor Blockers / M. S. Rohman [et al.] // Int. J. Hypertens. - 2015. - Vol. 2015: 930631.

128. Global and regional effects of potentially modifiable risk factors associated with acute stroke in 32 countries (INTERSTROKE): a case-control study / M. J. O'Donnell [et al.] // Lancet. - 2016. - Vol. 388, N 10046. - P. 761775.

129.Goldstein, L. B. Interrater reliability of the NYH stroke scale / L. B. Goldstein, C. Bertels, J. N. Davis // Arch. Neurol. - 1989. - Vol. 46, N 6. - P. 660-662.

130.Haemostatic and hemodynamic abnormalities associated with left atrial thrombosis in non-rheumatic atrial fibrillation / R. M. Heppel [et al.] // Heart. - 1997. - Vol. 77, N 5. - P. 407-411.

131.Haplotypes of angiotensinogen in essential hypertension / X. Jeunemaitre [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 1997. - Vol. 60, N 6. - P. 1448-1460.

132.Hart, R. G. Cardiogenic embolism to the brain // Lancet. - 1992. -Vol. 339, N 8793. - P. 589-594.

133.Hassan, A. Genetics and ischemic stroke / A. Hassan, H. S. Markus // Brain. - 2000. - Vol. 123, Pt. 9. - P. 1784-1812.

134.Heart disease and stroke statistic-2008 update: a report from the American Heart Association Statistic Committee and Stroke Statistics Subcommittee / W. Rosamond [et al.] // Circulation. - 2008. - Vol. 117, N 4. - P. e25-146.

135.Hernandez-Schulman, I. Cross-talk between angiotensin II receptor types 1 and 2: Potential role in vascular remodeling in humans / I. Hernandez-Schulman, M. S. Zhou, L. Raij // Hypertension. - 2007. - Vol. 49, N 2. -P. 270-271.

136.Hilgers, K. F. Gene variants of aldosterone synthase and hypertension / K. F. Hilgers, B. M. Schmidt // J. Hypertens. - 2005. - Vol. 23, N 11. -P. 1957-1959.

137.Hosmer, D. W. Applied Logistic Regression / D. W. Hosmer, S. Lemeshow. - New York : John Wiley and Sons Inc., 2000. - P. 1-175.

138.Hypertension and cerebrovascular damage / F. Veglio [et al.] // Atherosclerosis. - 2009. - Vol. 205, N 2 - P. 331-341.

139.Infarct size reduction by AT1-receptor blockade through a signal cascade of AT2-receptor activation, bradykinin and prostaglandins in pigs / A. Jalowy [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 1998. - Vol. 32, N 6. - P. 17871796.

140.Inflammatory system gene polymorphism and the risk of stroke: a case-control study in an Indian population / I. Banerjee [et al.] // Brain. Res. Bull. - 2008. -Vol. 75, Iss. 1. - P. 158-165.

141.Insertion/deletion polymorphism in the angiotensin-converting enzyme gene affects cardiac weight / K. Nakahara [et al.] // Circulation. - 2000. -Vol. 101, N 2. - P. 148-151.

142.International union of pharmacology. XXIII. The angiotensin II receptors / M. de Gasparo [et al.] // Pharmacol. Rev. - 2000. - Vol. 52, Iss. 3. - P. 415472.

143.Intronic ANG II type 2 receptor gene polymorphism 1675 G/A modulates receptor protein expression but not mRNA splicing / C. Warnecke [et al.] //

Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2005. - Vol. 289, N 6. -P. 1729-1735.

144.Ischemic stroke and the gene for angiotensin-converting enzyme in Japanese hypertensives / K. Kario [et al.] // Circulation. - 1996. - Vol. 93, N 9. - P. 1630-1633.

145.Ischemic stroke due to calcific emboli mitral valve annulus calcification / Ph. Mouton [et al.] // Stroke. -1997. - Vol. 28, N 11. - P. 2325-2326.

146.Ischemic stroke. Impact of a recent myocardial infarction / T. Mooe [et al.] // Stroke. - 1999. - Vol. 30, N 5. - P. 997-1001.

147.Ishikawa, E. Blood pressure lowering therapy for mild hypertensive patients with a history of stroke / E. Ishikawa, S. Ibayashi // Nippon Rinsho. - 2008. - Vol. 66, N 8. - P. 1560-1565.

148.Kim, S. Molecular and cellular mechanisms of angiotensin II-mediated cardiovascular and renal diseases / S. Kim, H. Iwao // Pharmacol. Rev. -2000. - Vol. 52, N 1. - P. 11-34.

149.Lack of an association between angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism and ischaemic stroke / A. Karagiannis [et al.] // Eur. Neurol. - 2004. - Vol. 51, N 3. - P. 148-152.

150.Lack of an association between CYP11B2 C-344T gene polymorphism and ischemic stroke: A meta-analysis of 7,710 subjects / Y. Pi [et al.] // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8, N 8. - P. 1-7.

151.Lack of association between angiotensinogen polymorphism (M235T) and cerebrovascular disease and carotid atheroma / J. Barley [et al.] // J. Hum. Hypertens. - 1995. - Vol. 9, Iss. 8. - P. 681-683.

152.Large artery intracranial occlusive disease: a large worldwide burden but a relatively neglected frontier / P. B. Gorelick [et al.] // Stroke. - 2008. -Vol. 39, N 8. - P. 2396 -2399.

153.Lin, H. Association between CYP11B2 gene polymorphisms and ischemic stroke : a meta-analysis / H. Lin, T. Lin, H. Chen // J. Jilin University Medicine Edition. - 2013. - Vol. 39 (3). - P. 578-583.

154.Lorell, B. H. Left ventricular hypertrophy: pathogenesis, detection and prognosis / B. H. Lorell, B. A. Carabello // Circulation. - 2000. - Vol. 102. -P. 470-479.

155.M235^T polymorphism of the angiotensinogen gene predicts hypertension in the elderly / A. G. Johnson [et al.] // J. Hypertens. - 1996. -Vol. 14, N 9. - P. 1061-1065.

156.MacKenzie, J. M. Intracerebral haemorrhage // J. Clin. Pathol. - 1996. -Vol. 49, N 5. - P. 360-364.

157.Markus, H. S. Stroke genetics // Hum. Mol. Genet. - 2011. - Vol. 20, Rev. 2. - P. 124-131.

158.McCarron, M. O. Parenchymal brain hemorrhage / M. O. McCarron, N. Cohen, J. A. R. Nicoll // Cerebrovascular diseases / ed.: H. Kalimo. -Basel : ISN Neuropath Press, 2005. - P. 294-300.

159. Metabolic mediators of the effects of body-mass index, overweight, and obesity on coronary heart disease and stroke: a pooled analysis of 97 prospective cohorts with 1,8 million participants / Global Burden of Metabolic Risk Factors for Chronic Diseases Collaboration (BMI Mediated Effects) ; Y. Lu [et al.] // Lancet. - 2014. - Vol. 383, N 9921. - P. 970-983.

160.Modelling the impact of alcohol consumption on cardiovascular disease mortality for comparative risk assessments: an overview / J. Rehm [et al.] // BMC Public Health. - 2016. - Vol. 16, Iss. 363.

161.Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen / X. Jeunemaitre [et al.] // Cell. - 1992. - Vol. 71, N 1. - P. 169-180.

162.Molecular characterization and chromosome localization of a human angiotensin II AT2 receptor gene highly expressed in fetal tissues / D. Lazard [et al.] // Receptors Channels. - 1994. - Vol. 2, N 4. - P. 271280.

163.Moreno, P. R. Vulnerable plaque: definition, diagnosis, and treatment // Cardiol. Clin. - 2010. - Vol. 28, N 1. - P. 1-30.

164.Mezzano, S. A. Angiotensin II and renal fibrosis / S. A. Mezzano, M. Ruiz-Ortega, J. Egido // Hypertension. - 2001. - Vol. 38, N 3, pt. 2. - P. 635-638.

165.Natural Selection and population history in the human angiotensinogen gene (AGT): 736 complete AGT sequences in chromosomes from around the world / T. Nakajima [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2004. - Vol. 74, N 5. - P. 898-916.

166.Osmond, J. M. Is the mineralocorticoid receptor a potential target for stroke prevention? / J. M. Osmond, C. S. Rigsby, A. M. Dorrance // Clin. Sci. -2008. - Vol. 114, N 1. - P. 37-47.

167.Paroxysmal atrial fibrillation: high frequency of embolic brain infarction in elderly autopsy patients / H. Yamanouchi [et al.] //Neurology. - 1997. -Vol. 49, N 6. - P. 1691-1694.

168.Passero, S. The influence of diabetes and hyperglycemia on clinical course after intracerebral hemorrhage / S. Passero, G. Ciacci, M. Ulivelli // Neurology. - 2003. - Vol. 61, N 10. - P. 1351-1356.

169.Paul, M. Physiology of local renin-angiotensin systems / M. Paul, A. Poyan Mehr, R. Kreutz // Physiol. Rev. - 2006. - Vol. 86, N 3. - P. 747-803.

170.PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme gene (DCP1) (dipeptidyl carboxypeptidase 1) / B. Rigat [et al.] // Nucleic Acids Res. - 1992. - Vol. 20, N 6. - P. 1433.

171.Parental History of Cardiovascular Disease and Risk of Stroke / P. Jousilahti [et al.] // STROKE. - 1997. - Vol. 28, Iss. 7. - C. 1361-1366.

172.Pharmaceutical modulation of the Renin Angiotensin aldosterone system for stroke prevention: a review of experimental and clinical evidence / E. Moutzouri [et al.] // CNS Spectr. - 2010. - Vol. 15, N 11. - P. 619-629.

173.Polymorphism of angiotensin converting enzyme, angiotensinogen, and apolipoprotein E genes in a Japanese population with cerebrovascular disease / Y. Nakata [et al.] // Am. J. Hypertens. - 1997. - Vol. 10, N 12, Pt. 1. - P. 1391-1395.

174.Polymorphism of angiotensin-converting enzyme, angiotensinogen, and apolipoprotein E genes in Korean patients with cerebral infarction / J. Y. Um [et al.] // J. Mol. Neurosci. - 2003. - Vol. 21, N 1. - P. 23-28.

175.Polymorphisms of the renin-angiotensin system are associated with blood pressure, atherosclerosis and cerebral white matter pathology / M. J. Van Rijn [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. - 2007. - Vol. 78, N 10. - P. 1083-1087.

176.Preferential association of aldosterone synthase gene polymorphism with central blood pressure and wave reflections in hypertensive individuals / J. Blacher [et al.] // J. Hum. Hypertens. - 2010. - Vol. 24, Iss. 4. - P. 291299.

177.Randomised trial of perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack / PROGRESS Collaborative Group // Lancet. - 2001. - Vol. 358, Iss. 9287. -P. 1033-1041.

178.Rastenyte, D. Genetics of stroke: a review / D. Rastenyte, J. Tuomilehto, C. Sarti // J. Neurol. Sci. - 1998. - Vol. 153. - P. 132-145.

179.Rationale and design for the Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). ALLHAT Research Group / Davis B. R. [et al.] // Am. J. Hypertens. - 1996. - Vol. 9, N 4, Pt. 1. - P. 342-360.

180.Renin gene polymorphisms and haplotypes, blood pressure, and responses to renin-angiotensin system inhibition / N. Moore [et al.] // Hypertension. -2007. - Vol. 50, N 2. - P. 340-347.

181. Renin gene restriction fragment length polymorphisms in a Japanese family with a high incidence of essential hypertension / T. Okura [et al.] // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. Suppl. - 1992. - Vol. 20. - P. 17-19.

182.Renin-angiotensin system gene polymorphisms: assessment of the risk of coronary heart disease / M. Buraczynska [et al.] // Kardiol. Pol. - 2003. -Vol. 58, N 1. - P. 1-9.

183.Renin-angiotensin system genetic polymorphisms and salt sensivity in essential hypertension / V. Giner [et al.] // Hypertension. - 2000. - Vol. 35, Iss. 1, Pt. 2. - P. 512-517.

184.Renin-angiotensin-aldosterone system in brain infarction and vascular death / D. Brenner [et al.] // Ann. Neurol. - 2005. - Vol. 58. - P. 131-138.

185.Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study / M. J. O'Donnell [et al.] // Lancet. - 2010. - Vol. 376, N 9735. - P. 112-123.

186.Ross, R. Cell biology of atherosclerosis // Annu. Rev. Physiol. - 1995. -Vol. 57. - P. 791-804.

187.Rosskopf, D. Pharmacogenomics of G protein-coupled receptor ligands in cardiovascular medicine / D. Rosskopf, M. C. Michel // Pharmacol. Rev. -2008. - Vol. 60, N 4. - P. 513-535.

188.Saidi, S. Aldosterone synthase gene (CYP11B2) promoter polymorphism as a risk factor for ischaemic stroke in Tunisian Arabs / S. Saidi, T. Mahjoub, W. Y. Almawi // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. -2010. - Vol. 11, N 3. - P. 180-186.

189.Shah, R. S. Smoking and stroke: the more you smoke the more you stroke / R. S. Shah, R. S. Shah, J. W. Cole // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. - 2010. - Vol. 8, N 7. - P. 917-932.

190.Smoking cessation and the risk of stroke in middle-aged men / S. G. Wannamethee [et al.] // JAMA. - 1995. - Vol. 274, N 2. - P. 155-160.

191.SNPStats: a web tool for the analysis of association studies / X. Solé [et al.] // Bioinformatics. - 2006. - Vol. 22, N 15. - P. 1928-1929.

192.Spontaneous intracerebral hemorrhage / A. I. Qureshi [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 344, N 19. - P. 1450-1460.

193.Stroke in a cohort of patients with homozygous sickle cell disease / B. Balkaran [et al.] // J. Pediatr. - 1992. - Vol. 120, Iss. 3. - P. 360-366.

194.Structure of the human renin gene / H. Miyazaki [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci U S A. - 1984. - Vol. 81, N 19. - P. 5999-6003.

195.Sutherland, G. R. Primary intracerebral hemorrhage / G. R. Sutherland, R. N. Auer // J. Clin. Neurosci. - 2006. - Vol. 13, N 5. - P. 511-517.

196.Tabas, I. Cholesterol in health and disease // J. Clin. Invest. - 2002. -Vol. 110. - P. 583-590.

197.Association between angiotensin II receptor gene polymorphism and serum angiotensin converting enzyme (SACE) activity in patients with sarcoidosis / Y. Takemoto [et al.] // THORAX. - 1998. - Vol. 53, Iss. 6. - P. 459-462.

198.Tamirisa, P. Endothelin and endothelin antagonism: roles in cardiovascular health and disease / P. Tamirisa, W.H. Frishman, A. Kumar // Am. Heart. J. - 1995. - Vol. 130, N 3. - P. 603-610.

199.Tao, H. Meta-Analysis of the ACE gene polymorphism in cerebral infarction / H. Tao, B. Shao, G. Chen // Can. J. Neurol. Sci. - 2009. - Vol. 36, N 1. - P. 20-25.

200.The angiotensin AT2- receptor mediates inhibition of cell proliferation in coronary endothelial cells / M. Stoll [et al.] // J. Clin. Invest. - 1995. -Vol. 95, N 2. - P. 651.

201.The angiotensin II receptor type 2 polymorphism influences haemodynamic function and circulating RAS mediators in normotensive humans / D. Z. Cherney [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2010. - Vol. 25, N 12. - P. 4093-1096.

202.The deletion polymorphism of the Angiotensin 1-converting enzyme gene is associated with target organ damage in essential hypertension / M. Pontremoli [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 1996. - Vol. 7, N 12. -P. 2550-2558.

203.The genetics of primary haemorrhagic stroke, subarachnoid haemorrhage and ruptured intracranial aneurysms in adults / G. Peck [et al.] // PLoS One. -2008. - Vol. 3, Iss. 11. - e3691.

204.The renin-angiotensin-aldosterone system in cerebral small vessel disease / D. Brenner [et al.] // J. Neurol. - 2008. - Vol. 255, N 7. - P. 993-1000.

205.The role of lifestyle factors in the etiology of stroke. A population-based case-control study in Perth, Western Australia / K. Jamrozik [et al.] // Stroke. - 2010. - Vol. 25, N 1. - P. 51-59.

206.The roles of oxidized low-density lipoprotein and interleukin-6 levels in acute atherothrombotic and lacunar ischemic stroke / B. Guldiken [et al.] // Angiology. - 2008. - Vol. 59, N 2. - P. 224-229.

207.The sex-specific genetic architecture of quantitative traits in humans / L. A. Weiss [et al.] // Nature Genetics. - 2006. - Vol. 38, N 2. - P. 218-222.

208.The Stroke Data Bank: design, methods, and baseline characteristics / M. A. Foulkes [et al.] // Stroke. - 1988. - Vol. 19, N 5. - P. 547-554.

209.Therapeutic implications of human endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism / S. K. Wattanapitayakul [et al.] // Trends Pharmacol. Sci. -2001. - Vol. 22, N 7. - P. 361-368.

210.Toma, A. Alcohol and Cardiovascular Disease: How Much is Too Much? / A. Toma, G. Paré, D. P. Leong // Curr. Atheroscler. Rep. - 2017. - Vol. 19, N 3. - P. 13.

211.Touzé, E. Heritability of ischaemic stroke in women compared with men: a genetic epidemiological study / E. Touzé, P. M. Rothwell // Lancet Neurol. -2007. - Vol. 6, N 2. - P. 125-133 ; Erratum in: Lancet Neurol. - 2008. -Vol. 7, N 1. - P. 25.

212.Transcranial Doppler ultrasound criteria for recanalization after thrombolysis for middle cerebral artery stroke / W. S. Burgin [et al.] // Stroke. - 2000. - Vol. 31. - P. 1128-1132.

213.Transesophageal echocardiography correlates of clinical risk of thromboembolism in nonvalvular atrial fibrillation. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III Investigators / M. Zabalgoitia [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 1998. - Vol. 31, N 7. - P.1622-1626.

214.Turnbull, F. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major

cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials // Lancet. - 2003. - Vol. 362. - P. 1527-1535.

215.UKTIA Study Group. The United Kingdom transient ischemic attack aspirin trial. Final results // J. Neurol. Neurosurg. Psyciat. - 1991. - Vol. 54. - P. 1044-1054.

216.Wan, Y. X. Research on relationship between angiotensinogen gene M235T and TCM syndrome type in essential hypertension patients / Y. X. Wan. , T. Z. Zhang // Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. - 2008. -Vol. 28, N 1. - P. 36-38.

217.Wang, J. G. Genetic polymorphisms in the renin-angiotensin system: Relevance for susceptibility to cardiovascular disease / J. G. Wang, J. A. Staessen // Eur. J. Pharmacol. - 2000. - Vol. 410, N 2-3. - P. 289-302.

218.Wang, W. Y. Association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism with essential hypertension / W. Y. Wang, R. Y. Zee,

B. J. Morris // Clin. Genet. - 1997. - Vol. 51, N 1. - P. 31-34.

219.Watanabe, T. Angiotensin II and the Endothelium: Diverse Signals and Effects / T. Watanabe, T. A. Barker, B. C. Berk // Hypertension. - 2005. -Vol. 45, N 2. - P. 163-169.

220.White, P. C. Polymorphisms in CYP11B genes and 11-hydroxylase activity (editorial) / P. C. White, W. E. Rainey // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. Vol. 90, N 2. - P. 1252-1255.

221.White, P. C. Disorders of aldosterone biosynthesis and action // N. Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 331, N 4. - P. 250-258.

222.Yagil, Y. The search for the genetic basis of hypertension / Y. Yagil,

C. Yagil // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2005. - Vol. 14, N 2. -P. 141-147.

223.Yan, G. Association of CYP11B2 gene polymorphism with ischemic stroke in the north Chinese Han population / G. Yan, Y. Wang // Neurol. India. -2012. - Vol. 60, N 5. - P. 504-509.