Исследование вклада NO-опосредованных механизмов в реализации системных эффектов небиволола и амлодипина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Черных, Елена Геннадиевна

• Черных, Елена Геннадиевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Черных, Елена Геннадиевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль оксида азота в регуляции сердечно-сосудистой 12 системы

1.2. Экспериментальная модель дефицита оксида азота

1.3. Теоретические предпосылки использования небиволола 24 для коррекции повреждений миокарда в условиях дефицита NO

1.4. Возможности применения антагониста кальция 31 амлодипина при состояниях, связанных с дефицитом оксида азота

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Моделирование L-NAME индуцированной гипертензии

2.2. Моделирование вазоренальной гипертензии

2.3. Моделирование инфаркта миокарда

2.4. Исследование показателей системной гемодинамики в 39 покое и при проведении функциональных проб у ненаркотизированных животных

2.5. Исследование барорецепторной чувствительности

2.6. Исследование сократимости миокарда при проведении 41 нагрузочных проб

2.7. Обоснование доз используемых препаратов

2.8. Метод визуального отображения функционального 43 состояния миокарда в трехмерном пространстве

2.9 Морфологические методы исследования

2.10. Статистическая обработка результатов исследования

Глава 3. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ СИСТЕМНЫХ 45 ЭФФЕКТОВ НЕБИВОЛОЛА И АМЛОДИПИНА ПРИ L-NAME ИНДУЦИРОВАННОЙ ПШЕРТЕНЗИИ У КРЫС

3.1. Оценка функциональных резервов сердечно-сосудистой 45 системы на фоне L-NAME индуцированной гипертензии при проведении нагрузочных проб в сравнении с вазоренальной гипертензией

3.2. Исследование показателей системной гемодинамики в 55 покое и на фоне проводимых функциональных проб у животных с L-NAME индуцированной гипертензией, получавших небиволол и амлодипин

3.3. Оценка функционального состояния барорецепторов на 58 фоне применения небиволола и амлодипина при L-NAME индуцированной гипертензии

3.4. Влияние небиволола и амлодипина на показатели 62 сократимости миокарда при проведении нагрузочных проб на фоне L-NAME индуцированной гипертензии

Глава 4. ИССЛЕДОВАНИЕ КАРДИОПРОТЕКТИВНОГО 72 ДЕЙСТВИЯ, ВЛИЯНИЯ НА АКТИВНОСТЬ ЭНДОТЕЛИЯ И БАРОРЕФЛЕКТОРНУЮ РЕГУЛЯЦИЮ КРОВООБРАЩЕНИЯ НЕБИВОЛОЛА И

АМЛОДИПИНА У КРЫС С ВАЗОРЕНАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

4.1. Изучение влияния небиволола и амлодипина на 72 показатели системной гемодинамики в покое и на фоне проведения функциональных проб у животных с вазоренальной гипертензией

4.2. Оценка функционального состояния барорецепторов на 72 фоне применения небиволола и амлодипина при вазоренальной гипертензии

4.3. Исследование влияния небиволола и амлодипина на 78 показатели сократимости миокарда при проведении нагрузочных проб у наркотизированных животных с вазоренальной гипертензией

Глава 5. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ NO-ЗАВИСИМЫХ 87 КОМПОНЕНТОВ СИСТЕМНЫХ ЭФФЕКТОВ НЕБИВОЛОЛА И АМЛОДИПИНА ПРИ ИШЕМИЧЕСКИХ ПОВРЕЖДЕНИЯХ МИОКАРДА

5.1. Сравнительная оценка функциональных возможностей 87 сердечно-сосудистой системы на 3-й и 30-е сутки послекоронароокклюзии

5.2. Оценка показателей системной гемодинамики, активности 94 барорецепторов и сократимости миокарда при проведении нагрузочных проб на 3-й сутки коронароокклюзионного инфаркта миокарда у животных, получавших небиволол и амлодипин

5.3. Исследование влияния небиволола и амлодипина на 103 показатели системной гемодинамики, активность барорецепторов, сократимость миокарда и морфологические изменения на 30-е сутки коронароокклюзионного инфаркта миокарда

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование вклада NO-опосредованных механизмов в реализации системных эффектов небиволола и амлодипина»

Актуальность проблемы

Несмотря на многообразие научных исследований, остается много вопросов о патогенетических механизмах развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому поиск новых и совершенствование традиционных способов является одним из приоритетных направлений современной кардиологии.

В настоящее время среди всех контуров регуляции сосудистого тонуса именно эндотелий является объектом пристального изучения. Эндотелий регулирует вазомоторику, влияет на сосудистую проницаемость и контролирует рост гладкомышечных клеток сосудов. Главным проявлением вазодилатирущей функции эндотелия служит образование эндогенного фактора релаксации - оксида азота (NO). Недостаточная продукция или ускоренный распад NO приводят к развитию тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с нарушением функции эндотелия, патологическим повышением сосудистого тонуса, активацией процессов ремоделирования сосудов. К их числу относятся артериальная гипертензия (АГ), стенокардия, атеросклероз. Лечение таких патологических состояний требует компенсации дефицита эндотелиального NO.

Таким образом, эндотелий является новой терапевтической "мишенью" и роль современной терапии должна заключаться в восстановлении вазодилатирующей функции эндотелия и предупреждении развития процессов ремоделирования сосудов и миокарда. Основной проблемой является поиск такой коррекции продукции NO, которая сама по себе не будет подавлять нормальной работы эндотелиальной NO-синтазы. Наиболее перспективным является создание среди основных фармакологических групп препаратов, обладающих дополнительными NO-опосредованными свойствами.

Результатами многоцентровых исследований показана эффективность в терапии артериальной гипертензии и ишемическй болезни сердца (ИБС) высокоселективного бета-адреноблокатора небиволола и антагониста кальция дигидропиридинового ряда амлодипина. Таким образом, представляется актуальным проведение комплексного исследования вклада N0-опосредованных компонентов в реализации системных эффектов бета-адреноблокатора небиволола и антагониста кальция амлодипина.

Цель работы: изучение кардиопротективного действия небиволола1 и амлодипина , их влияния на функционирование эндотелия и барорецепторную регуляцию кровообращения в условиях хронического дефицита оксида азота, вазоренальной гипертензии, а также ишемических повреждениях миокарда в эксперименте.

Задачи исследования

Исследовать при экспериментальной патологии сердечно-сосудистой системы:

1. кардиопротективное действие небиволола и амлодипина у животных с L-NAME индуцированной гипертензией;

2. в сравнительном аспекте влияние небиволола и амлодипина на функционирование эндотелия, барорецепторную чувствительность, органопротективное действие препаратов при морфологическом исследовании миокарда и других внутренних органов в условии L-NAME индуцированной гипертензии;

3. состояние эндотелий опосредованных реакций, кардиопротективное действие, барорецепторную чувствительность и морфологические изменения при использовании небиволола и амлодипина на фоне вазоренальной гипертензии;

Небиволол - таблетки "Небилет" 5 мг (Берлин-Хеми, Германия)

2Амлодипин - таблетки "Амлодипин" 10 мг (ОАО "ICN Лексредства", Россия)

4. характер влияния небиволола и амлодипина на функционирование эндотелия, показатели сократимости левого желудочка и барорецепторную чувствительность на 3-й и 30-е сутки после моделирования коронароокклюзионного инфаркта миокарда.

Научная новизна исследования

В работе впервые проведено углубленное изучение кардиопротективного действия небиволола и амлодипина при NO-дефицитной гипертензии, их влияние на барорецепторную регуляцию кровообращения при вазоренальной гипертензии и коронароокклюзионном инфаркте миокарда:

- обнаружено кардиопротективное действие небиволола и амлодипина при L-NAME индуцированной гипертензии;

- в сравнительном аспекте исследовано действие небиволола и амлодипина на эндотелий опосредованную вазорелаксацию при L-NAME индуцированной и вазоренальной гипертензиях, а также на 3-й и 30-е сутки после моделирования коронароокклюзионного инфаркта миокарда;

- изучено влияние небиволола и амлодипина на барорефлекторную чувствительность в условиях L-NAME индуцированной, вазоренальной гипертензий и на 3-й и 30-е сутки после коронароокклюзионного инфаркта миокарда с учетом системной организации нейрогуморальных механизмов регуляции сердечно-сосудистой системы;

- проведена интегральная оценка состояния функциональной активности эндотелия по данным функциональных проб и индексов чувствительности барорефлексов у животных находящихся в свободном поведении, с результатами исследования сократимости миокарда у наркотизированных животных, а также данными морфологического исследования внутренних органов при использовании небиволола и амлодипина на фоне L-NAME индуцированной гипертензии и других повреждениях миокарда.

Практическая значимость работы

Полученные новые данные позволяют более четко представить механизмы влияния бета-адреноблокатора небиволола и антагониста кальция амлодипина на показатели системной гемодинамики при патологии сердечнососудистой системы, а также дают возможность дифференцированного подхода к назначению изучаемых препаратов при различных формах артериальной гипертензии в зависимости от ведущих механизмов нарушения регуляции артериального давления.

Внедрение результатов научных исследований

В ходе выполнения работы проведено доклиническое испытание таблеток "Амлодипин", производства ОАО "Ай Си Эн Лексредства" в сравнении с таблетками "Норваск", производства "Пфайзер" (Германия). Результаты исследований представлены в фармакологический комитет Российской Федерации. Материалы диссертации использованы при составлении учебно-методических рекомендаций: "Теоретические предпосылки применения небиволола и амлодипина в эндотелиотропной фармакотерапии" и "Морфофункциональная характеристика NO-дефицитных состояний в эксперименте", которые включены в лекционный курс и лабораторные занятия на кафедре фармакологии с курсом ФТЛ ФПО.

Связь с планом НИР учреждения, где выполнялась диссертация

Тема включена в договор с МЗ РФ по отраслевой научно-исследовательской программе № 08 "Изучение патологических состояний сердечно-сосудистой системы. Разработка современных медицинких технологий профилактики, диагностики и лечения болезней системы кровообращения" на 2001-2005 гг. Номер государственной регистрации № 01.200.202707.

Положения, выносимые на защиту

1. Применение бета-адреноблокатора небиволола и антагониста кальция амлодипина позволяет в значительной степени предотвратить развитие эндотелиальной дисфункции и нормализовать барорефлекторную регуляцию артериального давления на фоне приема ингибитора синтеза оксида азота (L-NAME).

2. При использовании небиволола и амлодипина у животных с L-NAME индуцированной гипертензией значительно улучшаются функциональные показатели сократимости и расслабления миокарда, а также снижается степень выраженности морфологических изменений внутренних органов.

3. Небиволол и амлодипин существенно улучшают эндотелий зависимую вазодилатацию, повышают барорецепторную чувствительность, препятствуют развитию гипертрофии кардиомиоцитов и сердечной недостаточности при моделировании вазоренальной гипертензии.

4. Оба препарата предотвращают развитие эндотелиальной и диастолической дисфункций, повышают барорефлекторную чувствительность, улучшают функциональные показатели сократимости на 3-й и 30-е сутки после моделирования коронароокклюзионного инфаркта миокарда.

Апробация работы

Проведена на межкафедральном заседании кафедр фармакологического и терапевтического профиля Курского государственного медицинского университета. Материалы и положения диссертации доложены и обсуждены на X Национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2003), 2-ом Съезде Российского Научного Общества фармакологов (Москва, 2003), Всероссийской научно-практической конференции по актуальным вопросам клинической и экспериментальной медицины (Чита, 2003), VI Международной конференции "Биоантиоксидант" (Москва, 2002), Всероссийской конференции дипломированных специалистов, работающих над кандидатскими диссертациями в области медико-биологических и химико-фармацевтических наук "Молодые ученые медицине" (Самара, 2003), а также представлены на III Конференцию молодых ученых России с международным участием "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины" (Москва, 2004).

Публикации

По результатам работы опубликовано 9 научных работ.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы (глава 1), главы 2, содержащей описание материалов и методов исследования, глав 3, 4 и 5 с изложением собственных экспериментальных данных, обсуждения полученных результатов (глава 6), выводов, списка литературы - 181 источника (24 работы отечественных и 157 работы иностранных авторов) и приложения. Таблиц - 27, рисунков — 32.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Черных, Елена Геннадиевна

ВЫВОДЫ

1. Небиволол (0,5 и 2 мг/кг) и амлодипин (0,5 и 2 мг/кг) оказывают кардиопротективное действие при состоянии хронического дефицита оксида азота на фоне приема L-NAME, что проявляется в повышении способности миокарда выдерживать максимальные нагрузки сопротивлением, предотвращении развития диастолической дисфункции и процессов гипертрофии кардиомиоцитов.

2. Небиволол (0,5 и 2 мг/кг) и амлодипин (0,5 и 2 мг/кг) способствуют улучшению функционирования эндотелия при L-NAME индуцированной гипертензии, что подтверждается нормализацией показателей гемодинамики в ответ на введение прессорных и вазодилатирующих агентов, а также снижении выраженности морфологических изменений сосудов сердца, почек и головного мозга.

3. На фоне L-NAME индуцированной и вазоренальной гипертензий небиволол в сравнении с амлодипином оказывает более выраженное влияние на восстановление нарушенной барорефлекторной регуляции артериального давления.

4. Небиволол и амлодипин реализуют кардиопротективное действие, улучшают эндотелий опосредованную реакцию на ацетилхолин, предотвращают развитие гипертрофии миокарда при вазоренальной гипертензии.

5. На фоне ишемических повреждений миокарда небиволол и амлодипин оказывают модулирующее влияние на функционирование эндотелия, улучшают барорефлекторную регуляцию кровообращения, оказывают кардиопротективное действие на 3-й и 30-е сутки после коронароокклюзии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Черных, Елена Геннадиевна, 2004 год

1. Вальдман, А.В. Барорефлекторные рефлексы: Барорефлекторная регуляция кровообращения / А.В.Вальдман, В.А.Алмазов, В.А.Цырлин.-Л.: Наука, 1998.-143с.

2. Ванин, А.Ф. NO в биологии: история, состояние и перспективы исследований / А.Ф. Ванин // Биохимия. 1998. - Т.63, вып. 7. — С. 867869.

3. Галаган, М.Е. Гипотензивное действие оксида азота, продуцируемого из экзо-и эндогенных источников/ М.Е.Галаган, А.В.Широколова, А.Ф. Ванин//Вопр. мед. химии.-1991.-Т.37, № 1. -С. 67-70.

4. Горен, А.К. Универсальная и комплексная энзимология синтазы оксида азота/А.К.Горен, Б.Ф.Марен// Биохимия. 1998. - Т.63, вып. 7. - С. 870880.

5. Громнацкий, Н.И. Влияние небиволола на ремоделирование сердца и сосудов и состояние гемодинамики у больных артериальной гипертонией / Н.И.Громнацкий, Д.А.Васильева // Кардиология. 2002. — № 10. — С. 2730.

6. Гурбанов, К.К. Сравнительная оценка антиишемического действия верапамила на разных моделях ишемии миокарда / К.К.Гурбанов, Г.В. Ковалев, А.А.Паперно // Фармакология и токсикология. 1991. - Т.54, №4. - С.21-23.

7. Журавлёва, И.А. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии / И.А.Журавлёва, И.А.Мелентьев, Н.А.Виноградов // Клинич. медицина -1997. -Т. 75, №4. -С. 18-21.

8. Зотова, И.В. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза / И.В. Зотова, Д.А.Затейщиков, Б.А.Сидоренко // Кардиология.-2002.-№ 4.-С. 58-67.

9. Ивашкин, В.Т. Оксид азота в регуляции активности функциональных систем / В.Т.Ивашкин, О.М.Драпкина// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол. 2000. - Т. 10, № 4. - С. 16-21.

10. Ю.Ивашкин, В.Т. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока / В.Т.Ивашкин, О.М.Драпкина.- М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001 -С. 4-27.

11. П.Карпов, Ю.А. Применение антагонистов кальция у больных с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца: современное состояние вопроса / Ю.А.Карпов //Кардиология.-2002.-№10.-С.52-56.

12. Катцунг, Б.Г. Базисная и клиническая фармакология / Б.Г. Катцунг.- М., 1998.-Т.1.- С. 224-348.

13. З.Коган, А.Х. Моделирование инфаркта миокарда: Учеб. метод, пособие для студентов / А.Х.Коган.- М.: МИИ, 1979. - 30 с.

14. Меерсон, Ф.З. Метаболизм и функция кардиомиоцита. Руководство по кардиологии / Ф.З.Меерсон.- М., 1982. -С. 112-141.

15. Меерсон, Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца / Ф.З.Меерсон.- М.: Медицина, 1984. -272с.

16. Пашин, Е.Н. Кардиопротективное действие эмоксипина на модели гипоксия-реоксигенация / Е.Н.Пашин // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины и фармации: Матер, конф. -Курск, 1993.-С.171.

17. Пичугин, В.В. Биохимические и функциональные аспекты экспериментальной терапии расстройств кровоснабжения и биоэнергетики миокарда в острой стадии регионарной ишемии сердца:

18. Автореф. дис. .д-ра мед. наук.(14.00.25) / В.В.Пичугин; Курск, гос.мед.ин-т, 1979. -25с.

19. Практический опыт успешного применения небиволола при лечении артериальной гипертонии у женщин в постменопаузе / БЛ.Барт, В.Ф. Беневская, В.И.Бувальцев, Г.М.Бароненков // Кардиология. — 2002. — № 8. -С. 20-24.

20. Пребраженский, Д.В. Амлодипин антагонист кальция третьего поколения / Д.В.Преображенский, Б.А.Сидоренко, Е.Н.Шабаева // Кардиология.-2000.-№2.-С.66-73.

21. Применение дибунола для стимуляции репаративных процессов в сердечной мышце при инфаркте миокарда у крыс / В.В.Пичугин, JI.A. Конорев, В.Ю.Полумисков и др. // Фармакология и токсикология. 1989. - Т.52, №6. -С. 52-56.

22. Скопин, Д.Е. Диагностика уровня миокардиального резерва и функционального состояния при ишемических повреждениях сердца у животных: Автореф.дис. . канд. техн. наук: (15.00.07) / Д.Е.Скопин; Курск, гос.технич.ун-т, 1998. 24с.

23. Тишкин, С.М. Функциональное состояние адренореактивности миокарда при экспериментальном кардиосклерозе / С.М.Тишкин, В.М. Тараненко, Н.В.Талаева // Пат. физиология и эксперим. терапия. -1990. Т.25, №5. -С. 15-17.

24. Absence of low-frequency variability of sympathetic nerve activity in severe heart failure / P.Van de Borne, N.Montano, M.Pagani et al. // Circulation.-1997.-Vol.95.-P. 1449-1454.

25. Alisade, I.G. The effects of amlodipine on cerebral circulatory values in patients with essential hypertension / I.G.Alisade, N.T.Karaeyeva // Anadol. cardiol. Derg.- 2001. -Vol.1. -P.14-16.

26. Amlodipine, but not verapamil or nifedipine, dilates rabbit femoral artery largely through a nitric oxide and kinin- dependent mechanism /. B.Xu, L. Xiao-hong, G.Lin et al. // Br.J.Pharmacol.-2002.-Vol.l36.-P.375-382.

27. Amlodipine: effective for treatment of mild to moderate essential hypertension and left ventricular hypertrophy / I.F.Islim, R.D.Watson, H.N.Ihenacho et al. // J.Cardiology. -2002. -Vol.24.-P.10-18.

28. Angiotensin in the nucleus tractus solitarii contributes to neurogenic hypertension caused by chronic nitric oxide synthase inhibition / K.Eshima, Y.Hirooka, H.Shigematsu et al. // Hypertension. -2000. -Vol.35. -P.602-608.

29. Antihypertensive therapy prevents endothelial dysfunction in chronic nitric oxide deficiency: effect of verapamil and trandolapril / H.Takase, P. Moreau, C.F.Kung, E.Naval // Hypertension. -1996. -Vol.27. -P.25-31.

30. Bachmann, S. Nitric oxide in the kidney: synthesis, localization, and function / S.Bachmann, P.Mundel // Am. J. Kidney. Dis.-1994. -Vol.24. -P.l 12-129.

31. Bank, N. Mechanism of vasoconstriction induced by chronic inhibition of nitric oxide in rats / N.Bank, H.S.Aynedjian, G.A.Khan // Hypertension. -1994. -Vol.24. -P.322-328.

32. Banting, J.D. Hypertension without cardiac hypertrophy does not induce a cardiac baroreflex deficit/J.D.Banting, S.L.Wiseman, M.A.Adams // J. Hypertens.-1996.-Vol. 14.-P. 1209-1214.

33. BayIs, C. Acute nitric oxide blockade amplifies the renal vasoconstrictor actions of angiotensin II / C.Baylis, J.Harvey, K.Engels // J. Am. Soc. Nephrol. -1994. -Vol.5.-P.211-214.

34. Bayils, C. Chronic blockade of nitric oxide synthesis in the rat produces systemic hypertension / C.Bayils, P.Harton, K.Engeis // J. Clin. Invest. -1992. -Vol.90. -P.278-281.

35. Bayils, C. Endothelium-derived relaxing factor controls renal hemodynamics in the normal rat kidney / C.Bayils, B.Mitruka, A.Deng. // J Am Soc. Nephrol. -1990.-Vol.1.-P.876-882.

36. Baulis, С. Comparison of L-type and mixture of L- and T-type calcium channel blocker on kidney injury caused by deoxycorticosterone-salt hypertension in rats / C.Baylis, C.Qiu, K.Engels // Am. J.Kidney Dis.-2001.-Vol. 38.-P.1292-1297.

37. Beta(l)-adrenoceptor selectivity of nebivolol and bisoprolol / A.Bundkirchen, K.Brixius, B.Bolck et al. // Eur. Pharmacol. 2003. - Vol. 460. - P. 19-26.

38. Bowman, A.J. Nitric oxide mediated venodilator effect of nebivolol / A.J.Bowman, C.P.Chen, G.A.Ford // Br. Clin. Pharmacol. 1994. - Vol. 38. -P. 199-204.

39. Bowden, C.R. Effects of nebivolol, atenolol and propranolol on in vivo cardiovascular and metabolic responses to isoproterenol in dogs / C.R.Bowden, C.S.Marchione // Pharmacol. Exp. Ther. 1989. - Vol. 251. - P. 599-605.

40. Cabrera, C. The role nitric oxide in the central control of blood pressure / C.Cabrera, D.Bohr//Biochem. bophis. Res. Commun.-1995.-Vol.206!-P.77-81.

41. Calcium channel blockade limits cardiac remodeling and improves cardiac function in myocardial infarction-induced heart failure in rats / S.Sandmann, R.Claas, J.P.M.Cleutjens et al. // J. of Cardiovasc. Pharmacology.-2001.-Vol. 37.-P. 64-77.

42. Cardiovascular effects of intracerebroventricular injections of (+/-)-nebivolol and its enantiomers a comparison with those of metoprolol in the rat / M.Midol-Monnet, M.Davy, M.Heimburger et al. // Pharm. Pharmacol. -1991.-Vol. 43.- P. 504-509.

43. Cardiovascular effects of nitric oxide in the brain stem nuclei of rats / C.J.Tseng, H.Y.Lui, H.E.Lin et al. // Hypertension. -1996. -Vol.27. -P.36-42.

44. Chlopicki, S. No-dependent vasodilation induced by nebivolol in coronary circulation is not mediated by beta-adrenoceptors or by 5 HTlA-receptors / S.Chlopicki, V.I.Kozlovski, RJ.Gryglewski // Physiol. Pharmacol. 2002. -Vol. 53-P. 615-624.

45. Chronic inhibition of nitric oxide synthesis: a new model of arterial hypertension / M.O.Ribeiro, E.Antunes, G.De-Nucci et al. // Hypertension. — 1992.-Vol.20. -P.298-303.

46. Chronic inhibition of nitric oxide synthesis causes coronary microvascular remodeling in rats / K.Numaguchi, K.Egashira, M.Takemoto et al. // Hypertension. -1995. -Vol.25. -P.957-963.

47. Chronic nitric oxide inhibition as a model of hypertensive heart muscle disease / H.Moreno, K.Metze, A.C.Bento et al. // Basic Res Cardiol. -1996. -Vol.91. -P.248-255.

48. Chronic nitric oxide inhibition model six years on / S.M.Gardiner, W.R. Dunn, T.Bennett et al. // Hypertension. -1998. -Vol.32.-P.958-964.

49. Chronic nitric oxide inhibition with L-NAME: effects on autonomic control of the cardiovascular system / K.E.Scrogin, D.C.Hatton, Y.Chi, F.C.Luft // Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol.-1998.-Vol. 274.-P.367-374.

50. Cleophas, T.J. Experimental evidence of selective antagonistic action of nebivolol on 13-1 -adrenergic receptors / T.J.Cleophas // Clin. Med. — 1998. № 2.-P. 2-25.

51. Comparative assessment of antihypertensive efficacy of DL-nebivolol and D-nebivolol in patients with confirmed mild to moderate hypertension /

52. Y.Lacourciere, L.Poirier, J.Lefebvre et al. // Cardiovasc. Pharmacol. 1995. -Vol. 25.-P. 619-624.

53. Comparision of amlodipine or nifedipine treatment with developing congestive heart failure: Effects on myocyte contractility / H.James, B.S.Mc Elmurray, P.P.Rupak Mukherjee et al. // J.Cardial.Failure.-2001.-Vol.7.-P.1071-l 164.

54. Comparison of three methods for the determination of baroreflex sensitivity in conscious rats / V.M.Farah, E.D.Moreira, M.D.Pires et al. // Braz. J. Med. Biol. Res.-1999.-Vol. 32. -P. 361-369.

55. Control of regional blood flow by endothelium-derived nitric oxide / S.Gardiner, A.Compton, T.Bennett, R.Palmer et al. // Hypertension. -1990,-Vol.l5.-P.486-492.

56. Control of renal hemodynamics during intrarenal and systemic blockade of nitric oxide synthesis in conscious dogs / J.P.Granger, A.M.Alberola,

57. F.J.Salazar, T.Nakamura // J. Cardiovasc. Pharmacol. -1992. -Vol.20. -P. 160162.

58. Cunha, R. S. Evidence that the autonomic nervous system plays a major role in the L-NAME-induced hypertension in conscious rats / R.S.Cunha, A.M. Cabral, E.C.Vasquez // Am J Hypertens. -1993. -Vol.6. -P.806-809.

59. Dawes, M. Effects of inhibition of the L-arginine/nitric oxide pathway on vasodilation caused by 13-adrenergic agonists in human forearm / M.Dawes, P.J.Chowienczyk, J.M.Ritter // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 2293-2297.

60. Deng, L.Y. Effect of hypertension induced by nitric oxide synthase inhibition on structure and function of resistance arteries in the rat / L.Y.Deng,

61. G.Thibault, E.L.Schiffrin // Clin. Exp. Hypertens. -1993. -Vol.15. -P.527-537.

62. Deray, G. Amlodipine and long-term renoprotection in hypertensive patients with renal dysfunction / G.Deray, A.Baumelou, C.Bagnis // Am.J.Hypertens.-2001.-Vol.l4.-P.601-602.

63. Dual mechanism of action of amlodipine in human vascular smooth muscle cells / O.Stepien, Y.Zhang , D.Zhu et al // J.Hypertens.-2002.-Vol:20.-P.95-102.

64. Effects of amlodipine and cilnidipine on cardiac sympathetic nervous system and neurohormonal status in essential hypertension /K.Sacata, M.Shirotani, H.Yoshida et al. // J.Hypertension.-1999.-Vol. 33.-P.1444-1452.

65. Effect of amlodipine and lacidipine on cardiac remodeling and rennin production in salt-loaded stroke-prone hypertensive rats / J.Kyselovic, P.Krener, M.Wibo, T.Godfraind // Br.J.Pharmacol.-2001.-Vol.l34.-P.1516-1522.

66. Effects of amlodipine on baroreflex and sympathetic nervous system activity in mild-to-moderate hypertension / J.P.Siche, J.P.Baguest, D.Fagret, et al. // Am.J.Hypertens.-2001 .-Vol. 14.-P.424-428.

67. Effect of amlodipine on cyclic GMP turnover in cultured coronary smooth muscle cells / Y.Kishis, T.Watanabe, T.Makita et al. // J.Cardiovasc.Pharmacol.-1995.-Vol.26.-P.590-595.

68. Effects of amlodipine on tubulointerstial lesions in normotensive hyperoxaluric rats / J.E.Toblii, L.Ferder, M.Argenosa et al. // Hypertension.-1999.-Vol.34.-P.854-858.

69. Effect of antihypertensive therapy on blood pressure and renal function in rats with hypertension due to chronic blockade of nitric oxide synthesis / C.M.Erley, S.Rebmann, U.Strobel et al. // Exp. Nephrol. -1995. -Vol. 3. -P.293-299.

70. Effects of beta-adrenoceptor antagonists on cardiac function in ischemic-reperfiised myocardium of the isolated working rabbit heart / H.R.Lu, G.Vandeplassche, L.Wouters et al. // Eur. Pharmacol. 1990. - Vol. 184. - P. 65-74.

71. Effects of blood pressure lowering with amlodipine or lisinopril on vascular structure of the common carotid artery/ A.V.Stanton, J.N.Chapman, J .Mayet et al. // Clin. Sci.-2001.-Vol. 101.-P.455-464.

72. Effects of calcium channel blocker amlodipine on serum and aortic cholesterol, lipid peroxidation, antioxidant status and aortic histology in cholesterol rabbits / N.Turgan, S.Habif, G.Kaborogly et al. // J.Biomed.Sci.-2003.-Vol.l0.-P.65-72.

73. Effect of chronic nitric oxide synthase inhibition in rats on renin- angiotensin system and sympathetic nervous system / A.Zanchi, N.C.Schaad, M.C.Grousmann et al. // Am J Physiol.-1995. -Vol.268.-P. 2267-2273.

74. Effects of nebivolol on human platelet aggregation / M.Falciani, B.Rinaldi, B.D.Agostino et al. // Cardiovasc. Pharmacol. 2001. - Vol. 38. - P. 922-929.

75. Effects of nebivolol on proliferation and apoptosis of human coronary artery smooth muscle and endothelial cells / B.R.Brehm, S.C.Wolf, D.Bertsch et al. // Cardiovasc. Res. 2001. - Vol. 49. - P. 430-439.

76. Effects of the calcium channel antagonist amlodipine in cats with surgically inductd hypertensive renal insufficiency / S.Mathur, H.Syme, C.A.Brown et al. // Am.J.Vet.Res.-2002.-Vol.63. -P.833-839.

77. Effects of vasodilatory B-adrenoceptor antagonists on endothelium-derived nitric oxide release in rat kidney / M.Kakoki, Y.Hirata, H.Hayakawa et al. // Hypertension. 1999. - Vol. 33. - P. 467-471.

78. Effisient inhibition of the development of cardiac remodeling by a long-action calcium antagonist amlodipine / T.Yamazaki, I.Komuro, Y.Zou et al. // Hypertension .-1998.-Vol.31.-P.32-38.

79. Geller, D.A. Molecular biology of nitric oxide synthases / D.A.Geller, T.R.Billiar // Cancer Met. Rev. -1998. -Vol. 17. -P.7-23.

80. Gryglas, P. The comparision of hypotensive efficiency and toleralibility of amlodipine and enalapril in patients with essential hypertension / P.Gryglas // Pol.Arch.Med.Wewn.-2001 .-Vol. 105.-P. 109-115.

81. Haria, M. Amlodipine / M.Haria , A.T.Wagstaff // Drugs.-1995.-Vol.50.-P.567-584.

82. Hirooka, Y. Pressor and sympathoexcitatory effects of nitric oxide in the rostral ventrolateral medulla / Y.Hirooka, J.W.Ponson, A.L.Dampney // J. Hypertens.-1996.-Vol. 14.-P. 1317-1324.

83. Hypertension induced by nitric oxide synthesis inhibition is renal nerve dependent / H.Matsuoka, H.Nishida, G.Homura et al. // Hypertension. -1994. -Vol.23.-P.971-975.

84. Impact of beta-adrenoceptor antagonists on myofilament calcium sensitivity of rabbit and human myocardium / O.Zeitz, A.Rahman, G.Hasenfuss, P.M.Janssen // Cardiovasc. Pharmacol. 2000. - Vol. 36 - P. 126-131.

85. Inhibition of excessive neuronal apoptosis by the calcium antagonist amlodipine and antioxidants in cerebral granule cells / R.P.Mason, R.P.Leds, R.F.Jacob et al. // J. of Neurochemistry.-1999.-Vol.72.-P. 1448-1456.

86. Janssens, W.J. Pharmacology of nebivolol / W.J.Janssens // Pharm. Belg. -1992. Vol. 47. - P. 323-327.

87. Kanagy, N. L. Increased vascular responsiveness to alpha 2-a.drenergic stimulation during NOS inhibition-induced hypertension / N.L.Kanagy // Am. J. Physiol.-1997. -Vol.273. -P.2756-2764.

88. Katira, R. Nebivolol: a new beta blocker on the horizon / R.Katira, A.Chauhan // Indian Heart. 2000. - Vol. 52.- P. 86-88.

89. Kibbe, M. Inducible nitric oxide synthase and vascular injury / M.Kibbe, T.R.Billiar, E.Tzeng // Cardiovasc. Res.-1999. -Vol.43. -P.650-657.

90. Liaudet, L. Biology of nitric oxide signaling / L.Liaudet, F.G.Soriano, C.Szabo // Crit. Care Med. -2000. -Vol.28. -P.37-52.

91. L-NAME hypertension alters endothelial and smooth muscle function in rat aorta / C.F.Kiing, P.Moreau, H.Takase et al. // Hypertension. -1995.-Vol.26.-P.744.

92. Long acting calcium antagonists prevents left ventrical remodeling after myocardial ifrarction in rats / T.Shimada, M.Yoshiyama, K.Takeushi et al. // J.Cardiovasc.Research.-1998.-Vol.37.-P.618-626.

93. Long-term administration of amlodipine prevents decompensation to diastolic heart failure in hypertensive rats / N.Nishikawa, T.Masyuama, K.Yamomoto et al. // J. Am.Coll.Cardiol.-2001.-Vol.38.-P.1539-1545.

94. Loots, W. Differential effects of nebivolol on adrenoceptors in the heart and in resistance arterioles in the rat / W.Loots, F.DeClerck // Eur. Pharmacol. 1990.-Vol. 179.-P. 177-186.

95. Lowenstein, C.J. Nitric oxide: a physiologic messenger / C.J.Lowenstein, J.L.Dinerman, S.H.Snyder// Ann. intern.Med. -1994. -Vol.120. -P.227-237.

96. Lyons, D. The effect of antihypertensive therapy on responsiveness to local intra-arterial NG-monomethyl-L-arginine in patients with essential hypertension / P.Lyons, J.Webster, N.Benjamin // J.Hypertension.-1994.-Vol.12.-P. 1047-1052.

97. Ma, S. Effects of L-arginine-derived nitric oxide synthesis on neuronal activity in nucleus tractus solitarius / S.Ma, F.M.Abboud, R.B.Felder // Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Сотр. Physiol.-1995.-Vol. 268.-P.487-R491.

98. Mangrella, M. Pharmacology of nebivolol / M.Mangrella, F.Rossi, F.Fici // Pharmacol. Res. 1998. - Vol. 38. - P. 419-431.

99. Manning, R. D. Jr. Mechanisms involved in the cardiovascular, renal actions of nitric oxide inhibition / R.D. Jr.Manning, L.F.Hu, T.D. Williamson // Hypertension. -1994. -Vol.23. -P.951-956.

100. Mansini, G.B. Coronary angiographic changes in patients with cardiac events in the prospective randomized evaluation of the vascular effects of Norvasc Trial / G.B.Mansini, B.Ditt // Am.J.Cardiol.-2002.-Vol.90.-P.776-778.

101. Mason, R.P. Mechanism of plaque stabilization for the dihydropiridine calcium channel blocker amlodipine: review of the evidens / R.P.Mason // J. Atherosclerosis.-2002.-Vol. 165 .-P. 191 -199.

102. Mason, R.P. Membrane biophysical interaction of amlodipine and antioxidant properties / R.P.Mason, M.W.Trumbore, P.E.Mason // Drugs.-2000.-Vol.59.-P.9-16.

103. Marche, P. Amlodipine and the mechanisms of vascular hypertrophy / P.Marche // Drugs.-2000.-Vol.59.-P.l-7.

104. McKee, M. Nitric oxide, cGMP, and hormone regulation of active sodium transport / M.McKee, C.Scavone, J.A.Nathanson // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1994. -Vol.91. -P. 12056-12060.

105. McNeely, W. Nebivolol in the management of essential hypertension: a review/W.McNeely, K.L.Goa//Drugs. 1999.-Vol. 57.-P. 633-651.

106. Murboch, D. Amlodipine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in cardiovascular disease / P.Murboch, R.C.Heel //Drugs.-199l.-Vol.47.-P.478-505.

107. Murphy, W. Renovascular Hypertension Model / W.Murphy / Fundamental Techniques University of Mississippi, Ithaca NY, USA. -1994. -Vol.15.-P.7.

108. Nakaki, T. Physiological and clinical significance of nitric oxide a review/ T.Nakaki // Keio J. Med.-1994. -Vol.43. -P.15-26.

109. Nayler, W.G. The antiatherogenic effects of amlodipine / W.G.Nayler // J.Cardiovasc.Pharm.-1992.- Vol.20.-P. 951-953.

110. Nebivolol: a selective beta(l)-adrenergic receptor antagonist that relaxes vascular smooth muscle by nitric oxide and cyclic GMP-dependent mechanisms / L.J.Ignarro, R.E.Byrns, K.Trinh et al. // Nitric Oxide. — 2002. -Vol. 7.-P. 75-82.

111. Nebivolol, bucindolol, metoprolol and carvedilol are devoid of intrinsic sympathomimetic activity in human myocardium / K.Brixius, A.Bundkirchen, B.Bolck et al.//Br. Pharmacol.-2001.-Vol. 133.-P. 1330-1338.

112. Nebivolol increases survival in cardiomyopathic hamsters with congestive heart failure / L.Donck, L.Wouters, H.G.Olbrich et al. // Cardiovasc. Pharmacol. 1991. - Vol. 18. - P. 1-3.

113. Nebivolol induces calcium-independent signaling in endothelial cells by a possible beta-adrenergic pathway / W.Gosgnach, C.Boixel, N.Nevo et al. // Cardiovasc. Pharmacol.-2001.- Vol. 38-P. 191-199.

114. Nebivolol induces endothelium-dependent relaxations of canine coronary arteries / Y.S.Gao, T.Nagao, R.A.Bond et al. // Cardiovasc. Pharmacol. 1991.-Vol. 17.-P. 964-969.

115. Nebivolol inhibits human aortic smooth muscle cell growth: effects on cell cycle regulatory proteins / D.E.Andre, U.Arnet, Z.Yang, T.F.Luscher // Cardiovasc. Pharmacol. 2000. - Vol. 35. - P. 845-848.

116. Nebivolol inhibits vascular smooth muscle cell proliferation by mechanisms involving nitric oxide but not cyclic GMP / L.J.Ignarro, M.Sisodia, K.Trinh et al. // Nitric Oxide. 2002. - Vol. 7. - P. 83-90.

117. Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence for an L-arginine/NO-dependent mechanism / J.R.Cockcroft, P.J.Chowienczyk, S.E.Brett et al. // Pharmacol. Exp. Ther. 1995. - Vol.274. - P. 1067-1071.

118. Nebivolol vs amlodipine as first-line treatment of essential arterial hypertension in the elderly / A.Mazza, B.Gil-Extremera, A.Maldonato et al. // Blood Press. 2002. - Vol. 11. - P. 182-188.

119. New stroke model from normotensive Wistar-Kyoto rats by chronic nitric oxide synthesis inhibition / K.Ikeda, D.Gu, Y.Nara // J. Hypertens. -1994. -Vol.13.-P.3.

120. Nicotera, P. Nitric oxide: induced or suppressor of apoptosis? / P.Nicotera, B.Brune, G.Bagetta // Trends Pharmacol Sci.-1997. -Vol.18. -P. 189-190.

121. Nifedipine prevents renal injury in rats with chronic nitric oxide inhibition / M.O.Ribeiro, E.Antunes, M.N.Muscara et al. // Hypertension. -1995.-Vol.26.-P.150-155.

122. Nitric oxide and endothelin in pathophysiological settings / T.E.Hunley, S.Iwasaki, T.Homma, V.Kon // Pediatr. Nephrol. -1995. -Vol.9, №2. -P.235-244.

123. Nitric oxide and excitatory postsynaptic currents in immature rat sympathetic preganglionic neurons in vitro / S.Y.Wu, S.L.Dun, U.Forstermann et al. // Neuroscience.-1997.-Vol. 79.-P. 237-245.

124. Nitric oxide and the renin angiotensin system: contributions to blood pressure in the young rat / M.Charbit, I.Blazy, J.Gogusev et al. // Pediatr.Nephrol. -1997. -Vol.11, №5. -P.617-622.

125. Nitric oxide: from molecular biology to clinical nephrology /A.Friedman, T.Brewer, L.Feld // Pediatr.Nephrol. -1998. -Vol.12, №6. -P.504-511.

126. Nitric oxide influences neuronal activity in the nucleus tractus solitarius of rat brainstem slices / T.Tagawa, T.Imaizumi, S.Harada et al. // Circ. Res.-1994.-Vol. 75.-P. 70-76.

127. Nitric-oxide-mediated relaxations in salt-induced hypertension: effect of chronic betal-selective receptor blockade / F.Cosentino, S.Bonetti, R.Rehorik et al. // Hypertens. 2002. - Vol.20. - P. 357.

128. Nitric oxide synthase inhibitors cause sustained, but reversible, hypertension and hindquarters vasoconstriction in Brattleboro rats / S.Gardiner, P.Kemp, T.Bennett, R.Palmer et al. // Eur. J. Pharmacol. -1992.-Vol.213.-P.449-451.

129. Nitro-L-arginin analogues. Dose and time related nitric oxide synthase inhibition in brain / RJ.Traystman, L.E.Moore, M.A.Helfaer et al. // Stroke. -1995. -Vol.26. -P.864-869.

130. Novel mechanism of antiproliferative effects of amlodipine in vascular smooth muscle cells from spontaneously hypertensive rats / Y.M.Lai, N.Fukuda, J.Z.Su et al. // J.Hypertens. Res.-2002.-Vol.25.- P. 109-115.

131. Paradoxical release of nitric oxide by an L-type calcium channel antagonist, the R+ enantiomer of amlodipine / X.P.Zhang, K.E.Loke, S.Chahwala et al. // J. of Cardiovas. pharmacol.-2002.-Vol.39.-P.208-214.

132. Pepper, C.B. Nitric oxide: from laboratory to bedside / C.B.Pepper, A.M.Shah // Spectrum Int.-1996. -Vol.36. -P.20-23.

133. Persistent hypertension following inhibition of nitric oxide formation in the young Wistar rat: role of renin and vascular hypertrophy / J.J.Morton, E.C.Beattie, A.Speirs, F.Gulliver // J. Hyperttens. -1993. -Vol.11. -P.1083-1088.

134. Pharmacological properties of nebivolol in man / L.M.Van Bortel, J.N.de Hoon, M.J.Kool et al. // Eur. Clin. Pharmacol. 1997. - Vol. 51. - P. 379-384.

135. Pessina, A.C. Metabolic effects and safety profile of nebivolol / A.C.Pessina // Cardiovasc. Pharmacol. 2001. - Vol.38. - P. 33-35.

136. Protective role of nebivolol in hydroxyl radical induced injury / P.M.Janssen, O.Zeitz, A.Rahman, G.Hasenfuss // Cardiovasc. Pharmacol. — 2001.-Vol. 38.-P. 17-23.

137. Qiu, C. Angiotensin II and alpha 1-adrenergic tone in chronic nitric oxide blockade-induced hypertension / C.Qui, K.Engels, C.Bayils // Am J Physiol.-1994. -Vol.26. -P.1470-1476.

138. Radomski, M.W. L-arginine/nitric oxide pathways present in human platelets regulates aggregation / M.W.Radomski, R.M.Palmer, S.Moncada // Proc. NatLAcad. Sci. USA. -1990. -Vol.87. -P.5193-5197.

139. Rat spinal cord neurons contain nitric oxide synthase /S.Saito, G.J.Kidd, B.D.Trapp et al. //Neuroscience.-1994.-Vol. 59.-P. 447-456.

140. Reduced coronary vasodilator responses to amlodipine in pacing-induced heart failure in conscious dogs: role of nitric oxide / S.Champagne, L.Hittinger, F.Heilore et al. // Br.J.Pharmacol.-2002.-Vol.l63.-P.264-270.

141. Reduction of cerebral injury in stroke prone spontaneously hepertensive rats by amlodipine / E.Bleser, K.Nicolay, R.Goldschmeding et al. // J.Pharmacol .-2002.-Vol.444.-P.71-81.

142. Relationship between the sympatholytic action of nebivolol and hypotension / J.E.Ward, P.Coles, H.Cox et al. // Cardiovasc. Pharmacol. -1992.-Vol. 20.-P. 115-124.

143. Ritter, J.M. Nebivolol: endothelium-mediated vasodilating effect / J.M.Ritter // Cardiovasc. Pharmacol. 2001. - Vol. 38. - P. 13-16.

144. Role of renal nerves in mediating the hypertensive effect of nitric oxide synthesis inhibition / J.Granger, J.Novak, C.Schnackenberg et al. // Hypertension. -1996. -Vol.27. -P.613-618.

145. Role of superoxide in angiotensin II-induced but not catecholamine-induced hypertension / J.B.Laursen, S.Rajagopalan, Z.Galis et al. // Circulation.- 1997.-Vol. 95.-P. 588-593.

146. Sandel, M. The sympathetic nervous system is involved in the maintenance but not initiation of hypertension induced by A^-nitro-L-arginine methyl ester / M.Sandel, J.Hansen, R.G.Victor // Hypertension. -1997. -Vol.30. -P.64-70.

147. Scheen, A.J. Pharma-clinics medication of the month. Nebivolol (Nobiten) / A.J.Scheen // Rev. Med. Liege 2001. - Vol. 56. - P. 788-791.

148. Scrogin, К. E. Sympathetic baroreceptor responses after chronic № — nitro-L-arginen methyl ester treatment in conscious rats / K.E.Scrogin, R.Veelken, F.C.Luft // Hypertension. -1994. -Vol.23. P.982-986.

149. Sigmon, D.H. Degree of renal stenosis alters nitric oxide regulation of renal hemodynamics / D.H.Sigmon, W.H.Beierwaltes // J. Am. Soc. Nephrol. -1994. -Vol.5.-P.1369-1377.

150. Sigmon, D.H. Plasma renin activity and the renal response to nitric oxide synthesis inhibition / D.H.Sigmon, O.A.Carreter, W.H.Beierwaltes // J. Am. Soc. Nephrol. -1992. -Vol.3. -P.1288-1294.

151. Spinal cord infarcts during long-term inhibition of nitric oxide synthease in rats /S.Blot, J.F.Arnal, Y.Xu et al. // Stroke. -1994. -Vol.25.-P. 1666-1673.

152. Stoos, B. A. Endothelial-derived nitric oxide sodium transport by affecting apica membrane channels in cultured collecting duct cells / B.A.Stoos, O.A.Carretero, J.L.Garvin // J. Am. Soc. Nephrol. -1994. -Vol.4. -P.1855-1860.

153. Synergestic effect of nicorandil and amlodipine on mitochondrial function during isopreterenol — induced myocardial infraction in rats / V.Sathish, V.Vimal, K.K. Ebenesar, T.Deraki // J.Pharm.Pharmacol.-2002.-Vol.54.-P.133-137.

154. Taylor, B.C. Molecular regulation of the human inducible nitric oxide synthase gene / B.C.Taylor, D.A.Geller// Shock. -2000. -Vol.13. -P.413-424.

155. The effects of amlodipine compared to losartan in patients with mild to moderately severe hypertension / R.A.Phillips, R.A.Kloner, M.Weinberg // J.Clin.Hypertens. 2003.- Vol.5- P. 17-20.

156. The effect of dihydropyridine and phenylalkilamine calcium antagonist classes on autonomic function in hypertension: the vamphure study / J.D. Lefrandt, J. Heitmann, K. Sevre et al. // Am.J.Hypertense.- 2001.-Vol. 14.-P.1083-1090.

157. The hyperlipemic hamster a model for testing the antiatherogenic effect of amlodipine / A.Sima, C.Stancu, E.Constantintsky et al. // J.Cell. Mol. Med.-2001 .-Vol.5.-P. 153-162.

158. Umans, J.G. Nitric oxide in the regulation of blood flow and arterial pressure / J.G.Umans, R.Levi //Ann. Rev. Physiol.-1995. -Vol.57. -P:771-790.

159. Vandeplassche, G. Cytoprotective effect of Nebivolol / G.Vandeplassche //Drug Invest. 1991. -№ 3. - P. 134-136.

160. Vascular effects of newer cardiovascular drugs: focus on nebivolol and ACE-inhibitors / T.F.Luscher, L.E.Spieker, G.Noll, F.Cosentino // Cardiovasc. Pharmacol. 2001. - Vol. 38.- P. 3-11.

161. Vascular remodeling during haling after myocardial infraction in the dog model: effects of reperfusion, amlodipine and enalapril / B.I.Jugdutt, V.Menon, P.Kumar, H.Idico // J. Am. Coll. Cardiol.-2002.-Vol.39.-P. 1538-1545.1. S I

162. Voltage and pH dependent block of cloned N-type Ca channels by amlodipine / T.Furukawa, T.Nykada, K.Suzuki et al. // Br.J.Pharmacol.-1997.-Vol.l21.-P.l 136-1140.

163. Voltage-gated calcium channel currents in human coronary myocytes. Regulation by cyclic GPM and nitric oxide / J.F.Quignard, J.M.Frapier, M.C.Harricane et al. //J.Clin.Invest. -1997. -Vol.99. -PI82-193.

164. Vural, K.M. Nitric oxide: Implications for vascular and endovascular surgery / K.M.Vural, M.Bayazit // Eur. J. Endovasc. Surg.-2001. —Vol. 22. -P.285-293.

165. Wang, Y. Nitric oxide synthases: biochemical and molecular regulation / Y.Wang, P.A.Marsden // Curr. Opin. Nephrol. Hypertes. -1995. -Vol.14. -P.12.

166. Waeber, B. Nebivolol: a beta blocker with vasodilator properties / B.Waeber // Schweiz Rundsch Med. Prax. 2000. - Vol. 89. - P. 631-633.

167. Yu, G.L. Contrast of lasortan, fosinopril and amlodipine on cardiomyocyte apoptosis and left ventrical remodeling in hypertensive rats /

168. G.L.Yu, X.Q.Liang, J.Q.Zheng I I Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao.-2001.-Vol.26.-P.405-408.

169. Zapol, W.M. Inhaled nitric oxide / W.M.Zapol // Nitric oxide: Biol. Chem. -2000. -Vol.4. -P. 181.

170. Zhang, X. Amlodipine releases nitric oxide from canine coronary micro vessels/ X. Zhang, H.Thomas // Circulation.-1998.-Vol.97.-P.576-580.

171. Zwieten, P.A. Nebivolol and endothelium dysfunction in salt-sensitive Dahl rats / P.A.Zwieten // Hypertens. 2002. - Vol. 20. - P. 421-428.

172. МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ КУРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

173. ОАО «АЙ СИ ЭН Лексредства»1. СОГЛАСОВАНО1. Исполните, ОАО «ектор едства»ода

174. УТВЕРЖДАЮ Ректор Курского государствен» университе член-коррнекогоялов2003 г.

175. ОТЧЕТ ПО ДОКЛИНИЧЕСКОМУ ИССЛЕДОВАНИЮ ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ ТАБЛЕТОК «АМЛОДИПИН» ПРОИЗВОДСТВА ОАО "АЙ СИ ЭН ЛЕКСРЕДСТВА" В СРАВНЕНИИ С ТАБЛЕТКАМИ «НОРВАСК»1. ПФАЙЗЕР"

176. Открытое акционерное общеу

177. Ан Си Эн Лексред Копия вер^1. Дата ■ у1. Подпись j /у Iводит£льтемы^ Зав. каф. фарма :Ологии ^^^ с курсом фарЙа ологииатехнолог:арств ФПО КГМУ1. СМ.В.Покровскнн2003 г.1. Курск-2003 г.