Изменения электронотранспортной функции митохондрий печени при геморрагическом шоке и их коррекция тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Тремасова, Галина Яковлевна

• Тремасова, Галина Яковлевна
• кандидат биологических наук
• 1984

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Тремасова, Галина Яковлевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Основные сведения об электронотранспортной и энерго-преобразущей функциях митохондрий

1.2. Краткие сведения о механизмах развития кровопотери и геморрагического шока

1.3. Энергетический обмен при кровопотере и шоке

1.4. Биоэнергетические основы формирования необратимости при терминальных состояниях

1.5. Современные методы коррекции нарушений энергетического обмена при шоке

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика экспериментального материала

2.2. Методика воспроизведения геморрагического шока

2.3. Методы исследования

ГЛАВА 3. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ МИТОХОНДРИЙ ПЕЧЕНИ КРОЛИКОВ ПРИ ОСТРОЙ КРОВОПОТЕРЕ

3.1. Дыхательная и фосфорилирукщая функции митохондрий печени при кровопотере

3.2. Активность полиферментных систем СМЧ печени кроликов при острой кровопотере

3.3. Термостабильность полиферментных систем СМЧ печени кроликов при кровопотере

3.4. Влияние субстратов окисления на процесс термодеградации ПС СМЧ печени кроликов при кровопотере

ГЛАВА 4. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ МИТОХОНДРИИ ПЕЧЕНИ КРОЛИКОВ ПРИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОМ ШОКЕ

4.1. Дыхательная и фосфорилирукщая функции митохондрий печени при геморрагическом шоке

4.2. Активность долиферментных систем СМЧ печени кроликов при геморрагическом шоке

4.3. Термостабильность полиферментных систем СМ печени кроликов при геморрагическом шоке

4.4. Влияние субстратов окисления на процесс термодеградации оксидазных систем СМЧ печени кроликов при шоке IOI

ГЛАВА 5. МОДИФИКАЦИЙ ДЫХАТЕЛЬНОЙ ЦЕПИ МИТОХОНДРИЙ ПЕЧЕНИ С ПОМОЩЬЮ СОЕДИНЕНИЙ 1,4-НАФТОХИНОНА

5.1. Влияние производных 1,4-нафтохинона на перенос электронов в дыхательной цепи и активность полиферментных систем СМЧ печени интактных крыс в опытах in vitro

5.2. Щунтирование заблокированной цианидом дыхательной цепи митохондрий препаратами 1,4-нафтохинона в опытах in vivo

ГЛАВА 6. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ ПРЕПАРАТА AK-I35 НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ МИТОХОНДРИЙ ПЕЧЕНИ КРОЛИКОВ ПРИ КРОВОПОТЕРЕ И ГЕМОРРАГИЧЕСКОМ ШОКЕ

6.1. Влияние препарата AK-I35 на дыхательную и фосфорили-руадую функции митохондрий печени кроликов при кро-вопотере и шоке ( in vitro)

6.2. Влияние препарата AK-I35 на термостабильность полиферментных систем СМ печени кроликов при крово-потере и шоке ( in vitro)

6.3. Влияние препарата AK-I35 (in vivo) на дыхательную и фосфорилирущую функции митохондрий печени кроликов с "необратимым" геморрагическим шоком

6.4. Активность и термостабильность полиферментных систем СМЧ печени кроликов с геморрагическим шоком под влиянием препарата AK-I35 (in vivo )

6.5. Влияние препарата AK-I35 на продолжительность жизни и выживаемость животных с "необратимым" шоком

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изменения электронотранспортной функции митохондрий печени при геморрагическом шоке и их коррекция»

Актуальность проблемы. Кровопотеря и геморрагический шок -патологические процессы, имеицие значительный удельный вес в клинической патологии. Установлено, что только в акушерской практике предродовые кровотечения отмечаются у 3% беременных женщин ( Е.¥.Аъаи1-каг1т,Е.н.сьеуЦ,1974 ), а. геморрагический шок, как причина смерти, хотя стоит на четвертом месте после других видов шока, но по частоте занимает одно из первых мест и в большом числе случаев является осложнением других видов шока (Г.А.Рябов, 1974).

Несмотря на значительные успехи в организации скорой помощи и все расширяющийся арсенал профилактических и лечебных средств, шок по данным разных авторов, от 10 до 80$ (Г.С.Левин, Ц.Л.Каме-нецкая, 1982), переходит в необратимую стадию. По установившемуся мнению, необратимость является относительным понятием, во многом обусловленным ограниченностью наших знаний о конкретных механизмах нарушений функций организма и отсутствием пока патогенетических средств и методов лечения (Г.Ш.Васадзе с соавт., 1973; С.А.Селезнев,1973; В.К.Кулапин, 1974; Г.С.Левин с соавт., 1978 и др.). Из многих гипотез и теорий патогенеза необратимости при шоке все большее число сторонников в последние годы завоевывает гипотеза о главенствующей роли энергетического дефицита в развитии необратимой стадии шока.

В связи с этим особую актуальность приобретают исследования, направленные на изучение механизмов выработки и утилизации энергии в клетке на разных стадиях шока. Установление причин и характера нарушений функционирования энергетического механизма клеток жизненно важных органов, в частности печени, может способствовать разработке новых подходов к лечению разных стадий шока, прежде всего необратимой стадии.

В литературе нет единого мнения о характере изменений мито-ховдриального окисления в печени при геморрагическом шоке и почти отсутствуют исследования, направленные на изучение механизмов возникающих сдвигов. Известно, что в патологии состояние биохимических процессов складывается из реакций, отражающих повреждение, и проявлений компенсации и адаптации к измененным условиям. Современные возможности биохимии, в сочетании с исследованием характера течения патологического процесса, позволяют установить не только степень изменений, но и роль выявляемых сдвигов в механизмах повреэедения и компенсации исследуемого органа и организма в целом.

Исследованиями ряда авторов (М.М.Рахимов с соавт.,1977; К.Т. Алматов с соавт.,1977; К.Т.Алматов,1978; Х.Агзамов,1982 и др.) показано, что применение биохимических методов (в частности, исследование стабильности полиферментных систем митохондрий к различным повреждающим воздействиям) позволяет установить не только явные, но и так называемые скрытые повреждения мембран митохондрий. Это было показано на примере аллоксанового диабета, гепатита, язвенного колита, а также таких стрессовых воздействиях, как голодание, перегревание и пр. Представлялось важным изучение ста~ бильности полиферментных систем митохондрий к деградирующему влиянию повышенной температуры при различном течении кровопотери и шока, а также зависимости от степени декомпенсации функций организма.

Установленное некоторыми авторами, в том числе и нами (Г.С. Левин с соавт.,1972-1982; Г.Я.Тремасова,1979; Л.В.Слепнева,1981;

A.E.Baue с соавт.,1974; L.Mella ,1973), замедление потребления кислорода дыхательной цепью митохондрий печени при крово-потере и шоке также требовало объяснения. Выяснение причин и механизмов этого явления необходимо в связи с возможностью воздействия на функции дыхательной цепи препаратами, способными модифицировать ее. Представлялось существенным изучение синтетических производных 1,4-нафтохинона в качестве модификаторов дыхательной цепи митохондрий в опытах in vitro и in vivo . Результаты таких исследований могли бы послужить основой для рекомендаций об использовании модификаторов дыхательной цепи в комплексном лечении геморрагического шока.

В настоящей работе проводилось исследование состояния мито-ховдриального окисления и активности основных полиферментных систем митохондрий печени кроликов при кровопотере и "необратимом" геморрагическом шоке. Кроме того, изучены электроноакцепторные свойства 9 соединений 1,4-нафтохинона в опытах с ингибированием переноса электронов по дыхательной цепи. Сделана попытка применить один из наиболее активных препаратов при отравлении животных цианидом и при экспериментальном геморрагическом шоке.

Работа выполнена в рамках Государственных программ С.03. "Научные и организационные основы трансфузиологии" и С.06. "Скорая помощь и реанимация при неотложных состояниях". Работа также включена в программу "Механизмы различной резистентности организма к экстремальным факторам среды и пути ее целенаправленного изменения", головным учреждением которой является Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы являлось установление основных механизмов, приводящих к нарушению митохондриального окисления в клетках печени животных при кровопоте-ре и геморрагическом шоке, а также изыскание путей нормализации нарушенных функций.

В работе были поставлены следующие задачи:

- исследовать состояние дыхания, окислительного фосфорили-рования, а также активности и термостабильности полиферментных систем митохондрий печени кроликов при кровопотере и геморрагическом шоке;

- установить зависимость степени изменений нарушенных функций митохондрий от характера течения процесса;

- исследовать в опытах in vitro и in vivo электроноакцеп-торные свойства ряда синтетических производных 1,4-нафтохинона (ингибиторный анализ);

- определить влияние одного из препаратов 1,4-нафтохинона на функциональное состояние митохондрий печени в "необратимой" фазе геморрагического шока у кроликов.

Научная новизна. - Впервые дана комплексная оценка состояния митохондриального окисления и выявлены особенности функционирования митохондрий печени при кровопотере и "необратимой" стадии геморрагического шока.

- Выявлено, что нарушения электронотранспортной функции митохондрий печени четко коррелируют со степенью гипоксии и метаболического ацдцоза. У животных с неблагоприятным течением процесса уже на стадии кровопотери имеются выраженные нарушения ми-тохондриальных функций.

- Получены данные о преимущественном нарушении транспорта электронов в дистальном участке дыхательной цепи митохондрий печени при тяжелом геморрагическом шоке.

- Исследованы 9 соединений 1,4-нафтохинона в качестве средств, способных модифицировать дыхательную цепь митохондрий печени. Установлено, что некоторые производные 1,4-нафтохинона в зависимости от строения боковой цепи способны шунтировать отдельные звенья или всю дыхательную цепь митохондрий печени.

- Установлено, что препараты 1,4-нафтохинона, шунтирующие участок цитохромоксидазы, продлевают жизнь животных, отравленных смертельной дозой циандда.

- Показано, что само по себе восполнение дефицита объема крови (реополиглюкином) не оказывает влияния на функцию митохондрий печени при "необратимом" геморрагическом шоке. Добавление соединений 1,4-нафтохинона к реополиглюкину способствует восстановлению транспорта электронов, что сопровождается повышением процента выживаемости и увеличением продолжительности жизни животных, находившихся в "необратимой" стадии геморрагического шока.

Практические рекомендации. - Подтверждена гипотеза о роли нарушения транспорта электронов в дыхательной цепи митохондрий в патогенезе необратимости шока, позволившая рекомендовать новый принцип выведения организма из этого состояния. Он заключается в применении искусственных акцепторов электронов, шунтирующих заблокированные участки дыхательной цепи, в комплексе с восстановлением дефицита объема крови.

- Показана целесообразность контроля за степенью метаболического ацидоза в качестве показателя глубины нарушения мито'хоцд-риальных функций печени при геморрагическом шоке.

- Разработаны критерии наступления "необратимой" фазы геморрагического шока у экспериментальных животных.

- Разработано и применено оригинальное устройство для измель« чения биологических тканей, позволившее увеличить выход функционально полноценных митохондрий для исследований.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Тремасова, Галина Яковлевна

ВЫВОДЫ

1. Острая массивная кровопотеря характеризуется нарушением электрон отранспортной и энергопреобразующей функций митохондрий печени. Изменения митохондриальных функций четко коррелируют с выраженностью гипоксии и степенью метаболического ацвдоза. При неблагоприятном течении кровопотери митохондрии печени переходят в низкоэнергетическое состояние, сопровождающееся увеличением доли нефосфорилирушцего окисления.

2. После кровопотери отмечено снижение активности и термостабильности полиферментных систем митохондрий, а также способности экзогенного цитохрома С активировать процесс переноса электронов по дыхательной цепи. Избыток соответствующих субстратов окисления не способствует восстановлению нарушенной активности оксидазных систем.

3. В "необратимой" фазе геморрагического шока происходит дальнейшее нарушение дыхательной и фосфорилирупцей функций митохондрий печени. Степень нарушений находится в соответствии с глубиной декомпенсации гемодинамических и метаболических процесс сов. При неблагоприятном течении шока наблюдается не только снижение активности дыхательной цепи, но и угнетение скорости свободного окисления.

4. В терминальной фазе шока, особенно при неблагоприятном течении его, снижается активность и стабильность всех полиферментных систем митохондрий печени. Установлено, что снижение активности цитохромоксвдазы является лимитирующим фактором в процессе переноса электронов по дыхательной цепи.

5. При кровопотере окисление НАД.Н в СМЧ печени происходит преимущественно через ротеноннечувствительную НАД'Н-оксадазу, хотя активность этого пути снижена по сравнению с контролем. В "необратимой" фазе геморрагического шока снижается доля участия этого пути переноса электронов.

6. Из соединений, относящихся к классу 1,4-нафтохинона, выявлены препараты, увеличивающие скорость свободного окисления субстратов и обладающие способностью шунтировать заблокированную в различных звеньях дыхательную цепь. Препараты, шунтирующие редокс-цепь митохондрий печени при блокировании ее ротеноном, антимицином А и цианидом (АК-122 и АК-135), увеличивают продолжительность жизни и выживаемость крыс, отравленных смертельной дозой цианида, а также кроликов с "необратимым" геморрагическим шоком.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Известно, что одним из свойств, присущих живой ткани, является способность к поддержанию стационарных состояний. Эта способность, по-видимому, тесно связана с энергетическим обменом, в котором у теплокровных животных и человека основная роль принадлежит митохондриям.

За последние годы отмечается значительный рост числа работ, посвященных изучению роли митохондриального окисления в изменениях физиологического состояния организма под влиянием внешних факторов. Исследование функциональных и структурных изменений митохондрий значительно способствовало прогрессу в изучении сущности и механизмов развития многих патологических процессов, в том числе при таких экстремальных условиях, какие создаются при кровопо-тере и шоке.

Особую важность для практики имеют работы, направленные на изучение патогенеза терминальной или т.н. необратимой стадии шока, когда имеющимися средствами не удается сохранить больному или раненному жизнь. В последние годы все большее распространение приобретает гипотеза о главенствующей роли дефицита энергии в возникновении необратимых изменений при кровопотере и шоке. Между тем имеющиеся в литературе сведения об энергетическом обмене при этих процессах малочисленны, фрагментарны, нередко противоречивы и, как правило, не предусматривают принципиально новых подходов к проблеме нормализации функций митохондрий при кровопотере и особенно "необратимой" фазе шока.

В связи с этим в настоящей работе поставлены задачи (см. Введение), при успешном решении которых могли бы возникнуть перепективы в изучений механизмов необратимости и изыскании эффективных средств лечения кровопотери и шока.

Для решения поставленных задач проведены 13 серий опытов, в которых использованы 190 кроликов и 238 крыс. Эксперименты показали, что характерной реакцией организма на кровопотерю со стороны митохондрий печени является снижение скорости переноса электронов по дыхательной цепи и скорости образования АТФ. Так, при окислений митохондриями сукцината у животных с кровопотерей скорости дыхания были достоверно снижены: в состоянии 3 - на 32,6%, в состоянии 4 - на 30,7%, после добавления 2,4-ДНФ - на 40,5%. Время фосфорилирования было увеличено на 39%. При окислении глу-тамата снижение названных показателей составляло 36%, 47% и 43% соответственно.

Анализ каждого эксперимента в отдельности позволил установить, что выявленные нарушения электронотранспортной и энергопре-образупцей функций митохондрий четко коррелируют со степенью выраженности гипоксии и метаболического ацидоза. В то же время степень изменения гемодинамических показателей не играла существенной роли для формирования нарушений функций митохондрий печени.

В соответствии с этими данными все животные были условно разделены на две группы. У кроликов с т.н. благоприятным течением процесса (группа I) рН артериальной крови снижался не более, чем на 0,1, а температура тела - на 1,1 * 0,12°С. При этом объем кровопотери составлял 2,41 * 0,08% к массе тела, а время, необходимое для достижения установленного уровня АД (40 мм рт.ст.) было равно 80,8 * 7,19 мин. При неблагоприятном течении процесса (группа П) при примерно одинаковых с группой I показателях объема кровопотери (2,43 * 0,12%) и времени кровопускания (62,5 *

5,34 мин) снижение рН артериальной крови и температуры тела было более выраженным - рН снижался на 0,29 1 0,034, а температура тела на 2°С и ниже.

При типичном течении кровопотери (группа I) скорость окисления сукцината снижалась незначительно по сравнению с нормой. Так, показатели У2, Уд, У^, были равны соответственно

9,4 £ 0,48, 24,3 £ 0,09, 8,7 ± 0,5, 24,5 £ 0,1 яА02/мия-мг белка. У интактных животных эти же показатели имели следующие значения: 10,1 £ 0,49, 31,3 £ 1,33, 11,1 £ 0,59, 36,3 £ 2,2 нА02/мин*:мг белка. Время фосфорилирования, а также показатели АДФ/О, ДК^ практически не отличались от данных, полученных на контрольных животных. При окислении глутамата наблкдалась аналогичная картина состояния электронотранспортной функции митохондрий.

У животных группы П при окислении сукцината митохондриями показатели V 2, "Уд, V V были достоверно снижены не только по сравнению с нормой (на 24%, 66$, 48% и 57,5% соответственно), но и по отношению к группе I (на 20%, 45%, 34% и 38%). Время фосфорилирования было увеличено на 91% против нормы и на 77,7% по сравнению с группой I. При окислении глутамата наблюдалась аналогичная картина нарушений электронотранспортной функции митохондрий.

В литературе имеются указания (М.Н.Кондрашова,1979) на то, что при глубоких стадиях гипоксических состояний, вызванных патологическими процессами, в том числе различными видами шока, в тканях наблкдаетея ацидоз, торможение дыхательной цепи митохондрий протонами и АДФ, а также индуцируемое лактатом набухание этих ор-ганелл. (.Маркарян (1971) считает, что пусковой причиной закисле-ния ткани и крови является не нарушение бикарбонатной буферной системы, а избыточная генерация протонов дыхательной цепью митохондрий.

С целью исключения избыточного сопрягающего действия ЭДТА яа митохондрии печени были проведены опыты, в которых в среде измерения этот комплексон отсутствовал. Имеются данные (В.П.Скулачев, 1969, Г.11.Гулддова,1979 и др.), свидетельствующие о том, что ЭДТА в повышенных концентрациях (до I ммоль) может нормализовать энергетический обмен в связи с его ингибирующим действием на АТФ-азную активность и подавлением свободнорадикальных реакций. Эксперименты показали, что при кровопотере, сопрововдающейся резко выраженным метаболическим ацидозом, митохондрии печени переходят в нйзко-энергетическое состояние с увеличением доли свободного окисления, на что указывает резкое повышение скорости окисления экзогенного сукцината без стимуляции дыхания добавленным АДФ. Однако этот процесс является обратимым, так как с помощью ЭДТА удается восстановить энергетический обмен в митохондриях, хотя восстановление происходит в ущерб переносу электронов.

Для выяснения возможной причины и места торможения функции дыхательной цепи митохондрий печени животных при кровопотере исследовали активность и термостабильность оксидазных систем СМЧ печени, непосредственно участвующих в транспорте электронов.

Проведенные исследования показали, что при кровопотере нарушение переноса электронов по редокс-цепи сопровождается снижением активности полиферментных систем СМЧ печени, степень которого четко коррелирует с характером течения процесса, при благоприятном течении кровопотери активность ПС СМЧ печени была достоверно снижена по сравнению с нормой: НАД*Н-оксддазы - на 43$, сукцинат-оксидазы - на 36$, цитохром С-оксидазы - на 31,4$. У животных с выраженной гипоксией и ацидозом снижение активности соответствующих оксидазных систем оыло более выраженным и составляло 46%, 54% и 55% по сравнению с нормой. Подавление активности сукцинат-оксидазы и цитохром С-оксидазы было статистически достоверно большим, чем в первой группе.

Добавление экзогенного цитохрома С к СМЧ выявило неодинаковое отношение к нему оксидазных систем: прирост активности НАД*Н-оксидазы в этих условиях был значительно выше, чем в случае сук-цинатоксидазы. Вместе с тем этот компонент дыхательной цепи не способен был восстановить нарушенную при кровопотере активность иС до нормального уровня.

Исследование термостабильности оксидазных систем СМЧ печени показало, что при кровопотере экзогенный цитохром С не предохранял НАД*Н-02 и сукцинат-02 от деградирующего действия повышенной температуры. Так, в одинаковых условиях термостатирования время 50-процентного ингибирования (* 5^) активности НАД*Н-оксвдазы СМЧ печени контрольных животных составляло 190 мин, а при кровопотере - 130 мин, причем степень ингибирования ее была выше у кроликов с тяжелым течением процесса. Для сукцинатоксидазы 1; ¡^ составляло: в норме - 200 мин, при кровопотере - 150 мин (I группа) и 90 мин (П группа).

Исследование защитного эффекта субстратов окисления на термостабильность ПС показало, что из всех субстратов только НАД'Н^ предохранял процесс активации цитохромом С НАД*Н~оксидазы от повреждающего действия температуры. Однако степень активации им данной ПС оставалась сниженной по сравнению с нормой, особенно в группе животных с выраженной гипоксией.

При исследовании активности цитохром С-оксидазы в этих же условиях было выявлено, что у интактных животных избыток цитохро-ма С способствует стабилизации их мембран, в то время как при кровопотере этот компонент дыхательной цепи не только не предохраняет цитохром С-оксддазу от деградирующего действия температуры, но даже несколько угнетает ее активность.

Высокая стабильность активированной цитохромом С НАД«Н-окси-дазы при избытке экзогенного НАД-Е^ указывает на активацию им внешнего пути, поскольку известно (В.П.Скулачев, 1969 и др.). что НАД.Н служит наилучшим субстратом для внешнего пути и наиболее активным восстановителем для цитохрома в^.

Одной из причин торможения цепи переноса электронов может быть также накопление в печени различных токсических соединений, тормозящих редокс-цепь в различных ее звеньях и ставящих тем самым под угрозу всю систему энергообеспечения печеночной клетки. В этих условиях включение шунта свободного окисления должно реактивировать дыхание.

На наш взгляд, такие условия могут возникнуть при кровопотере, прежде всего в связи с тем, что при этом процессе закономерно возникает ацидоз в крови и тканях. Факт же стимуляции внешнего пути окисления НАД.Н митохондриями печени при закислении среды можно считать доказанным (А.П.Агуреев с соавт.,1981 и др.). В связи с этим представлялось важным установление роли внешнего пути в поддержании энергетического гомеостаза при кровопотере.

Данные ингибиторного анализа, проведенного на СМЧ печени здоровых и опытных животных, показали, что при кровопотере окисление НАД*Н происходит преимущественно по ротеноннечувствительно-му пути. Вместе с тем его активность составляла 73% уровня нормы. Эти данные согласуются с мнением М.Н.Кондратовой с соавт.(1977) о том, что при переходе от нормы к патологии или от высокоэнергетических состояний к низкоэнергетическим происходит не просто ослабление одних и усиление других биохимических превращений, а альтернативное переключение путей метаболизма.

С этих позиций представляется возможным объяснить наблюдавшийся некоторыми авторами (Л.Г.Богомолова с соавт.,1965; л.В. Слепнева с соавт.,1981 и др.) эффект от применения цитохрома С при лечении кровопотери. Надо полагать, что наиболее вероятным механизмом действия цитохрома С в этих условиях является активация им внешнего пути окисления НАД«Н.

Наблюдаемая на СМЧ высокая активация цитохромом С окисления НАД»Н (но не сукцината) и сохранение высокой термостабильности НАД.Н-О2 в его присутствии, а также преимущественное окисление НАД.Н по ротеноннечувствительному пути дают возможность предположить, что при кровопотере снижение электронотранспортной функции митохондрий печени связано с нарушением окислительно-восстановительной функции эндогенного цитохрома С, а не с функцией ци-тохромоксидазы. По-видимому, снижение активности цитохром С-ок-садазы, полученное на СМЧ, не является лимитирующим фактором в переносе электронов по главной цепи. Доказательством этому служат данные специально проведенных экспериментов с использованием в качестве доноров электронов системы аскорбат + ТМФД. полученные результаты указывают на то, что активность терминального звена дыхательной цепи митохондрий печени опытных кроликов не является лимитирующим фактором для переноса электронов.

В "необратимой" фазе шока у всех животных наблюдалось достоверное снижение рН артериальной крови (6,99 * 0,03), что свидетельствовало о резко выраженной гипоксии. Такому состоянию животных соответствовало более выраженное, чем при кровопотере, снижение скорости дыхания митохондрий печени. Однако степень нарушения процесса переноса электронов была неодинаковой у разных животных. В связи с этим кролики были разделены на 2 группы: с относительно благоприятным (группа I) и относительно неблагоприятным группа 11) течением процесса. Основными критериями при этом служили выраженность метаболического ацидоза и гипотермии, а также степень декомпенсации гемодинамики.

При исследовании функционального состояния митохондрий печени кроликов в "необратимой" фазе шока, как и при кровопотере, была установлена четкая корреляция между степенью нарушения окислительных процессов и характером течения шока. Так, митохондрии печени животных группы П обладали значительно более низкими скоростями дыхания, чем животные группы I, причем только 53,8% препаратов митохондрий обладали фосфорилирувдей способностью, хотя в среде измерения присутствовал ЭДТА. При отсутствии в среде измерения комплексона только 37% препаратов митохондрий оказались способными к фосфорилированию, причем все они принадлежали животным группы I. Эти данные свидетельствуют о более глубоких нарушениях ми-тохонцриального аппарата печени при шоке по сравнению с фазой кровопотери. параллельное исследование состояния полиферментных систем СМЧ печени кроликов с шоком также выявило нарушение их активности и термостабильности, особенно сукцинатоксидазы. Так, у животных группы П ее активность была достоверно снижена на 50% по сравнению с нормой и на 32% относительно группы 1. Добавление цитохро-ма С к СМЧ при измерении НАД*Н-оксидазной и сукцинатоксидазной активностей показало, что способность его активировать данные ПС митохондрий печени животных группы II ниже, чем в контроле и у кроликов с относительно благоприятным течением шока.

Сравнение этих результатов с данными, полученными у кроликов с кровопотерей не выявило принципиальной разницы в уровнях активностей ПС, а также в стабильности их к действию повышенной температуры. Это,по-видимому, может указывать на довольно раннее поражение дыхательной цепи у части животных при кровопотере. Здесь следует указать, что печень при кровопотере и шоке выполняет функцию, во многом определяющую столь раннее нарушение метаболических процессов в ней. Являясь основным поставщиком энергии в экстремальных условиях, она уже вскоре после кровопотери теряет основную часть своего гликогена, причем эта функция необходима для выживания организма (Г.С.Левин с соавт.,1978, 1982).

При исследований термостабильности оксидазных систем СМЧ в присутствии избытка соответствующих субстратов оказалось, что у животных с неблагоприятным течением шока степень дестабилизации цитохром С-оксидазы, наиболее стойкой из всех систем к повреждающему действию температуры, была выше, чем у кроликов на фазе кровопотери. Эти данные свидетельствуют о том, что экзогенный цитохром С.не участвует в повышении активности и сохранении стабильности цитохром С-оксидазы СМЧ печени при тяжелом течении геморрагического шока.

На более выраженные изменения митохондрий печени при шоке по сравнению с кровопотерей указывают данные, полученные при изучении доли внешнего пути окисления НАД»Н на этой стадии процесса. Выключение основной цепи ротеноном и последующее добавление цито-хрома С приводило к увеличению окисления НАД.Н, но оно было на 44% ниже, чем в норме, и на 24% по сравнению с исходной активностью. Очевидно, внешний путь в митохондриях печени при шоке / уже не в состоянии компенсировать дефицит окисления НАД»Н в основной цепи, подобно тому как это имело место при кровопотере.

Вероятной причиной снижения активности всех ПС дыхательной цепи митохондрий печени и ротеноннечувствительной НАД«Н-оксида-зы при шоке может быть нарушение функции цитохромоксидазы, являющейся общим звеном редокс-цепи и внешнего пути переноса электронов. Подтверждением этому служили результаты опытов, проведенных на нативных митохондриях печени кроликов, с использованием системы аскорбат + ТМфД. Полученные данные свидетельствуют о том, что при тяжелом течении шока активность цитохромоксидазы снижена на 40% по сравнению с нормой.

Известно (Д.Грин с соавт.,1968), что цитохром С может связываться с фосфолипадами, образуя связи электростатического характера. Образование комплексов с цитохромом С характерно и для фосфолипадов митохондрий. При удалении фосфолипида из дыхательной цепи ее способность к переносу электронов нарушается вследствие агрегации мембранных белков. При кровопотере и шоке в мембранах митохондрий печени возникают нарушения, которые выявляются при термоинактивации митохондрий. Эти повреждения не удается устранить с помощью субстратов, добавляемых в избытке в среду инкубации (феномен "защиты функционированием" отсутствовал). Такие повреждения могут быть связаны с разрушением комплексов "цитохром С-фосфолипиды" фосфолипазами, активность которых возрастает при нарушении целостности мембран (А.п.Агуреев, Е.Н.Мохова, 1979), что, по-видимому, свойственно кровопотере. Это предположение подтверждается данными Ц.Л.Каменецкой (1982), показавшей, что при кровопотере и шоке в печени происходит снижение содержания фосфолипидов.

Известно (В.Н.Лузиков,1973), что активация фосфолипазы в первую очередь сказывается на участке дыхательной цепи в области цитохрома С. Кроме того, Рахимовым с соавт. (1978) получены данные в пользу предположения о модификации фосфолипазой Д площадки посадки цитохрома С на мембране митохондрий.

При разрушении комплексов "цитохром С-фосфолипдды" может на-блвдаться нарушение "челночной" функции цитохрома С, а также частичная солюбилизация его из внутренней митохондриальной мембраны в межмембранное пространство. В результате этого в редокс-цепи снижается транспорт электронов. Цитохром С, попадая в межмембранное пространство, может служить компонентом внешнего пути окисления НАД.Н, что согласуется с данными В.П.Скулачева (1969), указывающими на включение внешнего пути при десорбции некоторого количества цитохрома С из внутренней мембраны в межмембранное проста ранство.

При кровопотере этот путь переноса электронов становится жизненно важным и может оказаться преимущественным, что и удалось показать с помощью ингибиторного анализа. Добавленный цитохром С, по-видимому, не участвует в переносе электронов по главной цепи из-за уменьшения количества фосфолипддов и нарушений фосфолипдц-белковых взаимодействий. Оставаясь в межмембранном пространстве, он активирует внешний путь окисления НАД*Н. Учитывая тот факт, что в состав этого пути входит цитохромоксадаза внутренней мембраны, становится объяснимой наблюдаемая при кровопотере относительно высокая стабильность этой ПС.

С этих позиций находит объяснение резкое снижение активности сукцинатоксддазы и цитохром С-оксидазы, поскольку окисление сукцината и цитохрома С осуществляется через дыхательную цепь, а в условиях кровопотери функционирование этях ПС нарушено из-за недостаточности окислительно-восстановительной функции эндогенного цитохрома С.

По мере развития "необратимой" стадии шока в результате сниженной перфузии жизненно важных органов, в частности печени, происходит декомпенсация гемодинамических и метаболических процессов. При этом в митохондриях печени возникают не только нарушения процессов переноса электронов и образования энергии, но и уменьшение степени включения внешнего пути, вызванное, по-видимому, торможением функции цитохромоксидазы.

Механизм выявленных нарушений функционального состояния митохондрий сложен. Можно полагать, что при геморрагическом шоке определенная роль принадлежит активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в биомембранах. К настоящему времени мо-. жет считаться установленным факт влияния продуктов ПОЛ на структуру и функцию биологических мембран, в том числе митоховдриаль-ных (Ю.А.Владимиров, А.И.Арчаков,1972). Имеется даже мнение, что в клетке главным местом образования свободных радикалов являются митохондрии ( ¿'.ШавЬЪигп, ¿г.Ни11еу,1973), причем свободные радикалы, взаимодействуя с ненасыщенными жирными кислотами клеточных и субклеточных мембран, ведут к образованию липидных перекисей, повреждающих сами мембраны. Показано, что при разных функциональных состояниях митохондрий способность митохондриальных липидов подвергаться действию молекул кислорода различно, что связывается с изменениями в конформации фосфолипид-белковых комплексов мембран (М.В.Ситковский с соавт.,1973).

Наиболее изученными являются процессы пере окисления липидов митохондрий сердца, особенно в условиях стресса и ишемии миокарда (Ф.З.Меерсон с соавт.,1979,1982; E.M.steen с соавт.,1982 и др.). Показано, что важным звеном патогенеза ишемического повреждения сердца при инфаркте является т.н. липидная триада, реализующаяся в липидном бислое мембран кардиомиоцитов. Эта триада слагается из активации ПОЛ, активации фосфолипаз и детергентного действия высоких концентраций жирных кислот. Такое сочетание приводит к увеличению проницаемости мембран для кальция и играет важную роль в переходе обратимых ишемических повреждений в необратимые. Активация ПОЛ при инфаркте миокарда в ишемизированной и неишемизированной зонах, по-видимому, является звеном, запускающим "липаднукг триаду".

Продукты ПОЛ при окислении сукцината могут действовать как разобщители дыхания, тогда как при окислении глутамата + малата ОНИ ингибируют перенос электронов ( T.Imagawa, T.Nakamura,I98I). Дыхательной цепи принадлежит важная роль в одновалентном переносе электронов к молекулярному О2, образовании Н2О2 и, в последующем, появлению свободных радикалов ( H.Nohl ,1981). G.Loschen, A.Azzi (1976) считают, что компоненты дыхательной цепи, локализованные между участками, чувствительными к ротенону и антимицину А, прямо реагируют с молекулярным кислородом с образованием Интересны результаты, полученные А.А.Кондрашиным, Т.Т.Березовым (1980), показавшими, что липиды митоходдрий гепатомы могут быть ответственными за изменения функции цитохромокеидазы и нарушения сопряжения в цитохромоксадазном звене дыхательной цепи.

Приведенные данные могут оказаться полезными при объяснении механизма нарушения биологического окисления в митохондриях печени при кровопотере и шоке. Исследования, посвященные изучению ПОЛ при этих процессах, представлены лишь в работе Г.С.Левина, Ц.Л. Каменецкой (1982), показавших, что при геморрагическом шоке, наряду со снижением уровня фосфолипидов, нарастает концентрация в крови и митохондриальном супернатанте конечного продукта ПОЛ -малонового диальдегида. Авторы придают этому факту патогенетическую роль, поскольку активация ПОЛ была выше у погибших животных.

На основании полученных результатов можно заключить, что печень, являясь органом, чья функция находится в наибольшей зависимости от условий кровоснабжения, очень рано реагирует изменениями энергетического обмена в митохондриях в ответ на кровопотерю и последующую гипотензию. Эти нарушения четко коррелируют со степенью выраженности гипоксии и метаболического ацидоза. Угнетение внешнего пути окисления НАД»Н лимитирует возможности клетки при шоке "задействовать" цепь переноса электронов путем "сброса" избытка протонов через один из альтернативных путей, в связи с чем требуются принципиально новые подходы для восстановления функции дыхания клеток.

В нашей лаборатории в течение ряда лет ведутся исследования по экспериментальной терапии терминальной стадии геморрагического шока препаратами, которые могут служить искусственными акцепторами электронов (ИАЭ). Нами были проведены исследования 9 препаратов из группы 1,4-нафтохинонов, условно названных АК-44, АК-45, АК-90, АК-100, AK-IG4, AK-I05, AK-I08, AK-I22, АК-135 и отличающихся между собой строением радикалов в положениях 2 и 3, а также величиной окислительно-восстановительного потенциала (0B1I). Изучали влияние названных препаратов на процесс переноса электронов в нативных митохондриях и активность полиферментных систем СМЧ печени (акцепторные свойства препаратов). Параллельно устанавливались место включения этих веществ в цепь переноса электронов и их способность шунтировать различные звенья дыхательной цепи подле блокирования соответствующими ингибиторами.

Исследования, выполненные на митохондриях печени интактных крыс, показали, что некоторые соединения класса 1,4-нафтохинона проявляли выраженные акцепторные свойства, приводя к ускорению транспорта электронов по дыхательной цепи и увеличению доли не-фосфорилируюцего окисления. По степени ускорения свободного окисления было установлено, что наиболее активными из действующих акцепторов являются AK-I22 и АК-135.

Проведенный ингибиторный анализ показал неодинаковую способность различных АК к шунтированию дыхательной цепи, заблокированной ротеноном, антимицином А и цианидом. Из всех соединений этого класса наибольший интерес для патогенетической терапии "необратимой" фазы шока представляли вещества, способные шунтировать терминальный участок редокс-цепи. Они (АК-44, AK-I22 и АК-135) транспортировали электроны с глутамата (на нативных митохондриях) и с НАД'Н (на СМЧ) прямо на кислород, минуя все заблокированные участки дыхательной цепи, причем со скоростью, в несколько раз превышающей скорость окисления субстратов.

Свойство указанных АК шунтировать заблокированную дыхательную цепь было использовано в опытах in vivo при исследований продолжительности жизни крыс, отравленных смертельной дозой цианида. Как показали исследования, два препарата (AK-I22 и АК-135)в различных дозах оказали профилактическое влияние, значительно увеличив продолжительность жизни и выживаемость животных. При высокой достоверности разницы в продолжительности жизни 6 из 29 крыс (при введении АК-135)и 6 крыс из 26 (при введении AK-I22) прожили более 24 часов (срок наблкдения), в то время как контрольные крысы не прожили более 10 мин. Характерно то, что ни цитохром С, ни препарат АК-45, шунтирущий по нашим данным лишь первый пункт сопряжения, не оказали эффекта в аналогичных опытах с отравлением крыс цианадом.

Способность препаратов 1,4-нафтохинона шунтировать терминальный отрезок дыхательной цепи была также использована для регуляции транспорта электронов в "необратимой" стадии геморрагического шока. Принимая во внимание значительные нарушения системной гемодинамики, микроциркуляции и реологических свойств крови при шоке, кроликам опытной группы вводили кровезаменитель реопо-лиглюкин (РПГ) в объеме, равном величине кровопотери, в сочетании с AK-I35 (1,2 мг/кг массы тела), контрольной - лишь РПГ в том же объеме. Введение препаратов осуществляли при достижении практически одинаковых проявлений шока.

Определение показателей дыхательной и фосфорилируицей функций митохондрий печени через I час после вливания РПГ в смеси с AK-I35 показало, что препарат AK-I35 приводил к повышению скорости окисления сукцината, чего не наблюдалось только при восполнении объема кровопотери с помощью РПГ. Так, при введении смеси РПГ + AK-I35 животным с неблагоприятным течением шока скорость дыхания митохондрий печени на сукцинате увеличивалась: в состоянии 3 на 57,3% (р-с. 0,01), в состоянии 4 - на 49% (р-с 0,01), а после добавления 2,4-ДНФ - на 50% по сравнению с показателями у аналогичной группы животных до введения препаратов. При окислении глутамата митохондриями печени кроликов этой же группы практически все препараты митохондрий обладали фосфорилируицей способностью, хотя скорость дыхания оставалась сниженной. Кроме того, он способствует улучшению утилизации энергии тканями даже при неблагоприятном течении шока, чего не удается достичь лишь при восполнении объема потерянной крови.

Исследования состояния ПС СМЧ печени животных через I час после введения РПГ и его смеси с АК-135 показали, что и в контроле, и в опыте активность и термостабильность НАД*Н-оксидазной и сукцинатоксидазной систем были примерно одинаковыми и мало отличались от данных, зарегистрированных до введения препаратов. Вместе с тем при исследовании цитохром С-оксидазы СМЧ печени животных с тяжелым течением шока было установлено, что, хотя ее активность и термостабильность оставались сниженными, но были выше, чем у животных, которым вводился только РПГ. Так, после введения кроликам группы П только РПГ активность цитохром С-0£ в начальный период инкубации составляла 14,5 £ 2,7 нАС^/мин/мг белка, а к концу тер-мостатирования - 11,6 £ 1,33. В эти же промежутки времени у животных при шоке той же тяжести, но после вливания смеси РПГ + АК-135, активность этой ПС была равна соответственно 23,5 £ 7,8 и 21 £ 4,6 нА02/мин/мг белка.

В опытах по модификации дыхательной цепи митохондрий печени препаратами 1,4-нафтохинона было показано, что процесс активации окисления сукцината АК-135 и подобными ему соединениями является энергозависимым, так как протекает лишь в нативных митохондриях в отсутствии каких-либо ингибиторов переноса электронов. Были проведены специальные опыты с ингибированием окисления сукцината роте-ноном. Последний предотвращал стимуляцию дыхания АК-135, хотя на окисление самого сукцината не влиял. Если же ротенон добавлялся после АК-135, то скорость дыхания снижалась до первоначального уровня. Предполагается, что АК-135 акцептирует электроны с НАД'Ндегидрогеназы, куда они поступают от сукцината за счет обратного переноса.

Учитывая тот факт, что при геморрагическом шоке, сопровождающемся выраженным метаболическим ацидозом, степень восстанов-ленности эндогенных пиридиннуклеотидов может возрастать, становится объяснимым положительный эффект АК-135 на функцию окисления сукцината митохондриями печени кроликов с тяжелым течением процесса. По-видимому, за счет обратного переноса электронов от сукцината АК-135 способствует окислению восстановленных пиридиннуклеотидов через цианиднечувствительный альтернативный путь.

Положительный эффект АК-135 в отношении повышения электро-нотранспортной функции митохондрий печени, а также цитохром С-оксидазы, выявленный именно в группе с ярко выраженной декомпенсацией гемодинамики и метаболизма, подтверждают мнение о том, что наиболее рациональным способом восстановления функции митохондрий является модификация дыхательной цепи с целью "сброса" восстановленных эквивалентов на кислород, минуя цитохромоксида-зу. Об этом же свидетельствуют данные выживаемости кроликов, которым при достижении "необратимой" фазы шока вводили смесь РПГ и АК-135 (в контроле - РПГ). Добавление к РПГ препарата АК-135 в дозе 1,2 мг/кг массы тела привело к увеличению продолжительности жизни подопытных животных почти вдвое по сравнению с введением только РПГ. Кроме того, из 15 кроликов, которым был введен РПГ не прожил более 24 часов ни один, в то время как после введения РПГ + АК-135 выжило 4 из 19 животных (21%, р^0,05).

Уместно отметить, что исследованные соединения 1,4-нафтохи-нона в опытах in vitro существенно снижали уровень конечного продукта ПОЛ, проявляя свойства антиоксидантов (Г.С.Левин, Ц,Л.

Каменецкая, 1982). Установленное нами ускорение переноса электронов по редокс-цепи и ингибирование ИОЛ под влиянием препаратов 1,4-нафтохинона находятся в соответствии с данными R.Takayanagi с соавт. 1980) о том, что накопление малонового диальдегида в суб-митоховдриальных частицах сердца быка достигало максимального значения при низкой скорости переноса электронов от НАД.Н по дыхательной цепи и уменьшалось при повышении этой скорости. Важно, что ПОЛ в этих опытах индуцировалось НАД-Н, а по нашему мнению, эффективность ИАЭ обусловлена отчасти снижением концентрации НАД.Н в результате окисления его по альтернативному пути.

Таким образом, данные, полученные при использовании ИАЭ в опытах in vivo на модели "необратимого" геморрагического шока подтвердили правильность предположения о'ведущей роли в патогенезе необратимости шока нарушения транспорта электронов в дыхательной цепи, особенно в ее терминальном звене. Одновременно была показана принципиальная возможность выведения организма из т.н. необратимой фазы шока с помощью химических соединений, модифицирующих дыхательную цепь митохондрий и позволяющих осуществить транспорт электронов с восстановленных переносчиков на кислород, минуя цитохромоксидазу.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Тремасова, Галина Яковлевна, 1984 год

1. Агзамов X. Изучение скрытых повреждений полиферментных систем внутренней мембраны митохондрий при патологических процессах и стрессовых воздействиях. - Автореферат дисс. канд. Ташкент, 1982, 18с.

2. Агуреев А.П., Алтухов Б.Д., Мохова E.H., Савельев И.А. Активация внешнего пути окисления НАД*Н в митохондриях при снижении pH. Биохимия, 1981, т.46, в.II, с.1945-1951.

3. Агуреев А.П., Мохова E.H. Окисление НАД.Н в митохондриях животных. В сб. Реакции живых систем и состояние энергетического обмена. Пущино, 1979, с.27-51.

4. Акименко В.К., Головченко Н.П., Есипов С.Е. Механизм действия антибиотика ксантотрицина на дыхательную цепь митохондрий печени крысы. Биохимия, 1974, т.39, в.5, с.1068-1074.

5. Акимов Г.А., Видении B.C., Скорик В.И. Роль изменений нервной системы в патогенезе необратимости при терминальных состояниях. В кн. Клиническая патофизиология терминальных состояний. М., 1973, с.3-4.

6. Алматов К.Т. Изучение деградации полиферментных систем внутренней мембраны митохондрий в норме и патологии и их стабилизация. Автореферат дисс. канд. Ташкент, 1978, 29с.

7. Алматов К.Т., Агзамов X., 1улямов Т.Д., Рахимов М.М. Изучение функционального состояния дыхательной цепи митохондрий печени и сердца крыс при аллоксановом диабете. Тезисы 11 Всесоюзн. съезда эндокринологов. Ленинград, 1980, с.12-13.

8. Алматов К.Т., Агзамов X., Рахимов М.М., Туракулов Я.Х. Окислительное фосфорилирование и активность полиферментных систем мембран митохондрий печени крыс при голодании. Вопр. мед.химии, 1982, т.28, в.4, с.50-56.

9. Алматов К.Т., Рахимов М.М. Скрытые повреждения полиферментных систем митохондрий. Узб. биол. журн., 1977, в.4, с.3-6.

10. Аркатов В.А., Ляшенко М.М., Бригицина В.Я. Некоторые общие закономерности энергетического обмена при травматическом шоке. Ортопед, травматол. и протез., 1975, в.9, с.1-5.

11. Баскович Г.А., Бондина В.А., Кочетыгов Н.И. Изучение антиги-поксических свойств некоторых аминокислот в комплексном лечении пролонгированной кровопотери.-В кн. Новое в гематол. и трансфузиол. Ташкент, 1975, с.58-59.

12. Баскович Г.А., Бондина В.А., Кочетыгов Н.И. Глютаминовая и еспарагиновая кислоты в комплексном лечении циркулярной гипоксии. Пат. физиол. и эксперим. терапия, 1978, в.1, с.20-25.

13. Богомолова Л.Г., Криворучко Б.И. Пути и перспективы повышения эффективности противошоковых кровозамещащих растворов. В кн. Всесоюзн. конф. по клинич. применению кровезаменителей, 2-я. М., 1973, с.84-86.

14. Виноградов В.М., Пастушенков Л.В., Сумина Э.Н. Повышение резистентности к гипоксии с помощью гутимина. Пат. физиол. и эксперим. терапия, 1981, в.4, с.81-85.

15. Виноградов В.М., Пашковский Э.В., Цыбуляк Г.И. Применение гутимина в комплексном лечении острой кровопотери. Эксперим. хирург, и анестезиол., 1974, в.6, с.76-79.

16. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М., Наука, 1972, 252 с.

17. Володько Л.'(В., Матусевич H.A., Минько A.A., Тит овец Э.П. Использование новых производных о-бензохинона в качестве акцептирующих субстратов при ферментативном окислении НАД'Н. -Биохимия, 1977, т.42, в.2, с.205-210.

18. Гаврилов O.K. Современная трансфузиология и проблемы клинического применения кровезаменителей. В сб. П Всесоюзн. конф. по клинич. применению кровезаменителей. М., 1973, с.4-5.

19. Гальцева И.В., Тарелкина М.Н. Кислородный режим орагнизма притравматическом шоке. В кн. Травматический шок, в.2. Л., 1975, с.32-38.

20. Гогебошвили Н.В., Ахвледиани E.H., Варананашвшш Г.А. Токсический фактор в организме крыс в ранние сроки травматического шока.-Сообщения АН Груз.ССР, 1974, в.2, с.493-496.

21. Головченко Н.П. Изучение механизма действия пиримидинотриази-новых антибиотиков реумицина, фервенулина, 7-метоксиреумицина и ксантотрицина на дыхательную пепь. Автореферат дисс. канд. М., 1977, 24 с.

22. Гольбер Л.М. Очерки^физиологии гепато-лиенальной системы. М., 1977, 207 с.

23. Гордиенко А.Н. Патогенез и лечение травматического шока. В кн. Проблемы реактивности и шока. М., 1952, с.102-109.

24. Деев А.И., Еремина Т.В., Спиричев В.Б. Влияние ретинола на перекисное окисление в фосфолипицных мембранах. Вопр. мед. химии, 1978, т.24, в.6, с.795-798.

25. Дрегерис Я.Я., Лиепиня И.Я., Фрейманис Я.Ф. Синтез и свойства комплексов и автокомплексов с переносом заряда. ХУШ. Некоторые водорастворимые производные I,4-нафтохинона. Извест. АН Латв.ССР. Серия Химическая, 1977, № 4, с.460-464.

26. Думбадзе Г.Г., Шамкулашвили Г.Г., Разамат Л.Ю., Тодуа Л.И., Панчулидзе Г.А. Энергетический обмен митохондрий и сократимость пучков глицеринизированных волокон миокарда при травматическом шоке. Биохимия, 1980, т.45, в.7, с.1222-1225.

27. Евтодиенко Ю.В. Изучение цитохромной системы митохондрий методом дифференциальной спектрофотометрии. Автореферат дисс. канд. М., 1967, 14 с.

28. Евтодиенко Ю.В., Скулачев В.П., Чистяков В.В. Участие цито-хрома в^ в окислительных системах печени. В сб. Митохондрии. Структура и функция. М., Наука, 1966, с.ПЗ-115.

29. Зиновьев Ю.В., Козлов С.А., Овсянникова Б.Ю. Увеличение скорости анаэробного гликолиза как показатель гипоксии при геморрагическом шоке. Вопр. мед. химии, 1977, т.23, в.2, с. I5I-I55.

30. Зиновьев Ю.В., Козлов С.А., Овсянникова Б.Ю. Скорость основных энергетических процессов в отдельных органах и устойчивость животных к тяжелой кровопотере. Пат. физиол. и экс-перим. терапия, 1978, в.1, с.25-29.

31. Зорькин A.A. Об изменении энергетических и пластических процессов в организме при шоке. В кн. Шок и коллапс. Кишинев, 1970, с.76-82.

32. Зорькина Т.А. Метаболическая реакция печени на острую крово-потерю. Автореферат дисс. канд. Л., 1980, 14 с.

33. Каган В.Е., Савов В.М., Диденко В.В., Архипенко Ю.В., Меер-сон Ф.8. Кальций и перекисное окисление липидов в мембранах митохондрий и микросом сердца. Бкшл. эксперим. биол. и мед. 1983, в.4, с.46-48.

34. Казуева T.B., Коврижных Э.Е. Кузьмина Р.И. Окислительное сбос-форилирование в гомогенатах и митохондриях печени при травматическом шоке. В сб. Травматический шок. Л.,. 1977, с.46-53.

35. Каменецкая Ц.Л. Роль метаболизма липидов в патогенезе геморрагического шока. Автореферат дисс. канд. Фрунзе, 1978,17 с.

36. Князева Т.А., Малюгин Э.Ф., Заринская С.А., Арчаков А.И. Со-любилизация цитохрома С в ишемированной печени. Вопр. мед. химии, 1975, т.21, в.5, с.481-485.

37. Ковач А.Д.Б. Кровоток и поглощение кислорода в тканях при шоке и влияние предварительного введения феноксибензамина. В кн. Корреляция кровоснабжения с метаболизмом и функцией. Тбилиси, 1969, с.217-230.

38. Козинер В.Б. Острая кров оп от еря. В кн. Патологическая физиология экстремальных состояний. М., 1973, с.160-179.

39. Козинер В.Б., Федоров H.A. Механизм действия полиглюкина. М., 1974, 192 с.

40. Козырева Е.В., Митшин В.М. О взаимосвязи ультраструктуры и функционального состояния митохондрий печени крыс. В сб. Митохондрии. Структура и функции в норме и патологии. М., Наука, 1971, C.II3-II9.

41. Кондрашин A.A., Березов Т.Т. Особенности реконструкции цитохром оксидазы липидами митохондрий и гепатомы 27. Вопр. мед. химии, 1980, т.26, в.З, с.334-339.

42. Кондрашова М.Н. Накопление и использование янтарной кислоты в митохондриях. В сб. Митохондрии. Молекулярные механизмы ферментативных реакций. М., Наука, 1972, с.151-170.

43. Кондрашова М.Н. Схема отклонений состояния митохондрий от нормы и вещества, обращающие эти изменения. В сб. Реакции живых систем и состояние энергетического обмена. Пущино, 1979, с.185-191.

44. Кондрашова М.Н., Евтодиенко Ю.В., Гюдьханданян A.B. Противоположные реакции высоко- и низкоэнергизованных митохондрий. В сб. Митохондрии. Аккумуляция энергии и регуляция ферментативных процессов. М., Наука, 1977, с.56-66.

45. Костова C.B. Дыхание и окислительное фосфорилирование митохондрий миокарда при геморрагическом шоке у кроликов. В кн. Механизмы патологических процессов. Ташкент, 1980, с.64-68.

46. Кочергин U.M., Черненко Г.Т. Современные кровезаменители, (научный обзор). M., 1980, 69 с.

47. Кочетов Г.11., Плохотников А.Я. Значение микроциркуляции в патогенезе позднего периода травматического шока. В кн. Проблемы патологии в эксперименте и клинике. М., 1974, т.2, с.22-27.

48. Кочетыгов Н.И. Кровезамещащие растворы при лечении ожогового шока в эксперименте. В сб. Современные средства трансфузи-онной терапии при травме и кровопотере. Л., 1978, с.16-27.

49. Кочетыгов Н.И., Булавин О.Н. Применение реополиглюкина и ци-тохрома С при ожоговом шоке. Пробл. гематол. и перелив, крови, 1977, в.6, с.22-26.

50. Кочетыгов Н.И., Поздняков П.К. Гемодинамика, артериовенозные анастомозы и кислородный режим организма при тяжелой кровопотере и ее инфузионной терапии. Пат. фязиол. и эксперям. терапия, 1981, в.4, с.32-37.

51. Кочетыгов Н.И., Ремизова М.И., Куликов A.M. Гемодинамика и лизосомальные гидролазы при ожоговом шоке. Пат. физиол. и эксперим. терапия, 1980, в.1, с.31-36.

52. Криворучко Б.И. Биоэнергетические процессы в тканях мозга при шоке, вызванном длительным сдавлением мягких тканей. В сб. Травматический шок, в.З. Л., 1976, с.28-29.

53. Крук И.Н. Об ишемическом токсине. Ортопед., травматол. и протезиров., 1975, в.9, с.31-35.

54. Кулагин В.К. Патогенез необратимых терминальных состояний. -Вестн. АМН СССР, 1974, в.10, с.36-43.

55. Кулагин В.К. Патогенез геморрагического шока. Докл. I Все-союзн. конф. серцечно-сосуд. хирургов. М., 1975, с.25-34.

56. Кулагин В.К. Патологическая физиология травмы и шока. Л., Медицина, 1978, 296 с.

57. Лебедева P.H., Абакумов B.B., Дементьева И. И. Проблема шока в современной хирургии. Анестезиол. и реаниматол., 1978, в.З, с.9-15.

58. Левин Г.С. Принципы создания комплексных кровезаменителей для лечения терминальной фазы шока. Пробл. гематол. и перелив. крови, 1980, в.1, с.3-7.

59. Левин Г.С., Ахмеров Р.Н., Тремасова Г.Я., Костова C.B. Устройство для измельчения биологических тканей. A.C. Ji« 919740 (СССР). Опубл. в Б.И. 1982, К* 14.

60. Левин Г.С., Каменецкая Ц.Л. Метаболизм липидов при кровопотере и шоке. Ташкент, 1982, 169 с.

61. Левин Г.С., Костова C.B. Состояние биологического окисления в митохондриях миокарда кроликов при кровопотере. Пат. фи-зиол. и эксперим. терапия, 1981, в.4, с.37-41.

62. Левин Г.С., Мальцев В.М. О механизме некрозов печеночных клеток и возможности их предотвращения. В сб. Тр. респ. научн. конф. по актуал. вопр. гематол. и перелив, крови (1966), т.З. Ташкент, 1969, с.215-217.

63. Левин Г.С., Мальцев В.М., Халматова Н.М. Попытка использования кровезаменителя направленного действия при тяжелом геморрагическом шоке. В кн. Тез. Всесоюзн. конф. по вопр. создания новых кровезаменителей. M., 1971, с.46-49.

64. Левин Г. С., Мальцев В.М., Халматова Н.М., Парлагашвили Ю.Ю.

65. К вопросу о гистотоксии и патогенетическом лечении тяжелого геморрагического шока. В кн. Пробл. гематол. и трансфузиол., т.4. Ташкент, 1972, с.180-183.

66. Левин Г.С., Парлагашвили Ю.Ю.,Костова C.B., Султанов С.А., Тремасова Г.Я., Косс Р.Р. Влияние искусственно индуцированного сопряжения дыхания и фосфорилирования на течение геморрагического шока. Пат. физиол. и эксперим. терапия, 1982, в.6, с.40-44.

67. Левин Г.С., Парлагашвили Ю.Ю., Султанов С.А. Основные итоги исследований по проблеме патогенеза и экспериментальной терапии кровопотери и шока. В кн. Новое в гематологии и транс-Фузиологии. Ташкент, 1980, с.136-145.

68. Левин Г. С., Парлагашвили Ю.Ю., Халматова Н.М., Каменецкая Ц.Л. Султанов С.А., Калмыкова И.Б., Тремасова Г.Я. Некоторые итоги изучения метаболической фазы геморрагического шока. Тез. докл. 11 Всесоюзн. съезда патофизиол. Ташкент, 1976, т.П, с.393-394.

69. Левин Г.С., Султанов С.А. Влияние препарата класса 1,4-нафто-хинона на процесс оксигенации гемоглобина. В кн. Механизмы патологических процессов. Ташкент, 1982, с.41-46.

70. Левин Г.С., Тремасова Г.Я. Термоинактивация ферментных комплексов митохондрий печени кроликов и роль субстратов окисления в ее предотвращений. В сб. Механизмы патологических процессов. Ташкент, 1978, в.З, с.5-11.

71. Левин Г.С., Халматова Н.М., Парлагашвили Ю.Ю., Мальцев В.М. Применение полиглюкина с сукцинатом натрия в терминальной фазе шока. Пробл. гематол. и перелив, крови, 1974, в.7, с. 40-45.

72. Левин Ю.М. Регионарное кровообращение при терминальных состояниях. М., 1973, 200 с.

73. Лейтес С.М., Лаптева H.H. Очерки по патофизиологии обмена веществ и эндокринной системы. М., 1967, 424 с.

74. Леонов А.Н., Акуленко М.Е. Высокоэнергетические фосфатные соединения в центральной нервной системе при острой кровопотере и оксигенобаротерапии. Пат. физиол. и эксперим. терапия, 1973, в.5, с.50-54.

75. Либерман Е.А., Дофина Л.М. Активный транспорт проникающих анионов фрагментами митохондрий и фотофосфорилирующих бактерий. Биофизика, 1969, т.14, в.6, с.1017-1022.

76. Лузиков В.Н. Стабилизация энзиматических систем внутренней митоховдриальной мембраны и родственные проблемы. Автореферат дисс. докт. М., 1973, 29 с.

77. Лунец Е.Ф., Титовец Э.П., Власюк П.А., Ковган Т.А. Экспериментальные данные о повышении устойчивости головного мозга к острой тотальной ишемии. В кн. Актуал. вопр. невропатол. и нейрохирург. Минск, 1971, с. 57-64.

78. Любан Г.Л., Ляхович В.В., Мизулин Ф.Ф. О нарушении окислительного фосфорилирования в митохондриях печени кроликов при развитии терминальных состояний. Вопр. мед. химии, 1973, т.19, в.1, с.45-49.

79. Маркарян Э. Фосфорилирование АТФ при окислении разных субстратов митохондриями и тканями. В сб. Митохондрии. Структураи функции в норме и патологии. М., Наука, 1971, с.173-176.

80. Матвиенко В.П., Х^сенова Ф.М. Патогенез нарушений микроциркуляции и реологических свойств крови при экспериментальном геморрагическом шоке. Пробл. гематол. и перелив, крови, 1981, в.5, с.14-20.

81. Меерсон Ф.З., Каган В.Е., Пршшпко Л.Л., Рожецкая И.И., Ги-бер Л.М., Козлов Ю.П. Активация перекисного окисления липи-дов при эмоционально-болевом стрессе. Бюлл. эксперим. биол. и мед., 1979, в.10, с.404-406.

82. Меерсон Ф.З., Каган В.Е., Козлов Ю.П., Белкина Л.М., Архипен-ко Ю.В. Роль перекисного окисления липидов в патогенезе ише-мического повреждения и антиоксидантная защита сердца. Кардиология, 1982, т.22, в.2, с.81-93.

83. Мизулин Ф.Ф. Изменение дыхания и окислительного фосфорилиро-вания митохондрий печени кроликов в состоянии клинической и биологической смерти после острой кровопотери. В кн. Научн. тр. Иркутского мед. института, 1972, в.105, с. 165-168.

84. Мизулин Ф.Ф. Состояние дыхания и окислительного фосфорилиро-вания митохондрий печени кроликов при реанимации после клинической смерти. В сб. Вопр. частн. патол. анатомии. Барнаул, 1973, с.113-117.

85. Николаев В.Е., Овсянников В.Г. Особенности микроциркуляции в тонком кишечнике крыс при кровопотере и постгеморрагической гипотонии. В кн. Механизмы патологических процессов. Ташкент, 1981, с.79-81.

86. Панченко Л.Ф. Окислительное фосфорилирование в митохондриях мозга при травматическом шоке. Вопр. мед. химии, 1965, т.II, в.4, с.44-47.

87. Панншева Т.Ю. Функциональная деятельность дыхательной цепи митохондрий при ожоговом шоке и его лечении сукцинатом натрия. В сб. Современные средства трансфузионной терапии при травме и кровопотере. Л., 1978, с.88-93.

88. Парлагашвили Ю.Ю. Метаболизм в печени кроликов в условиях геморрагического шока. Тез. докл. П Всесоюзн. съезда патофизиологов, т.П, Ташкент, 1976, с.415.

89. Парлагашвили Ю.Ю. К вопросу регуляции содержания гликогена в печени при геморрагическом шоке. В кн. Механизмы патологических процессов. Ташкент, 1979, с.97-99.

90. Парлагашвили Ю.Ю., Костова C.B. Метаболические изменения в некоторых жизненно важных органах при геморрагическом шоке у кроликов. В кн. Вопр. гематол. и перелив, крови, т.2, Ташкент, 1975, с.104-106.

91. Парлагашвили Ю.Ю., Халматова Н.М. Некоторые показатели углеводного обмена при геморрагическом шоке у собак, леченных полиглюк ином. В кн. Пробл. гематол. и трансфузиол., т.1У, Ташкент, 1972, с.178-180.

92. Пашковский Э.В. Исследования функционального состояния центральной нервной системы при травматическом шоке у человека.-Автореферат дисс. докт. Л., 1972, 31 с.

93. Пашковский Э.В., Рачинский Л.Ф., Гогложа Р.Л. Сравнительная оценка эффекта препаратов антигипоксического действия при острой кровопотере и длительной гипотензии. Пат. физиол. и эксперим. терапия, 1972, в.5, с.65-70.

94. Петров И.Р. (ред.) Травматический шок. Л., 1962, 240 с.

95. Петров И.Р., Бондина В.А., Сенчило Е.А. Плазмозамещанцие растворы при лечении кровопотери и шока. Л., 1969, 192 с.

96. Петров И.Р., Васадзе Г.Ш. Необратимые изменения при шоке и кровопотере. Л., 1972, 256 с.

97. Петров И.Р., Филатов А.Н. Плазмозамещаюцие растворы. Л.,1963, 247 с.

98. Петровский Б.В. О некоторых неотложных задачах трансфузио-логии и гематологии. Пробл. гематол. и перелив, крови, 1975, в.II, с.3-9.

99. Петровский Б.В., Малиновский H.H. Состояние и перспективы применения кровезаменителей в клинической практике. В сб. П Всесоюзн. конф. по клинич. применению кровезаменителей, 1973. М., 1973, с.1-4.

100. Подгорная Е.Ю. Экспериментальное обоснование включения гути-мина в состав трансфузионных сред. В кн. Современные средства трансфузионной терапии при травме и кровопотере. Л., 1978, с.57-61.

101. Покровский A.A., Панченко Л.Ф. Процессы окислительного фосфорилирования и окисление отдельных субстратов в митохондриях головного мозга при экспериментальном шоке. Докл. АН СССР, 1964, в.4, с.984-986.

102. Ратникова Л.А., Ягужинский Л.С., Скулачев В.П. Торможение транспорта электронов в дыхательной цепи фенолами с низкой константой диссоциации. Биохимия, 1971, т.36, в.2, с.376-379.

103. Рахимов М.М., Алматов К.Т. Некоторые особенности деградации полиферментных систем митохондрий печени крыс, подвергавшихся тепловым воздействиям. Биохимия, 1977, т.42, в.10, с.1852-1863.

104. Рахимов М.М., Алматов К.Т. Влияние йонов кальция на воздействие оросфолипазы Д с фосфолипидами мембран митохондрий. -Биохимия, 1978, т.43, в.8, с.1390-1403.

105. Розенберг Г.Я. Перспективы и пути развития проблемы кровезаменителей. В кн. Тр. ХП Междунар. конгресса по перелив, крови, 17-23 авг. 1969 г. М., 1972, с.227-231.

106. Розенберг Г.Я., Полушина Т.В. Состояние и перспективы развития исследований по противошоковым кровезаменителям. В кн. П Всесоюзн. конф. по клинич. применению кровезаменителей, 1973. М., 1973, с.10-12.

107. Розенберг Г.Я., Шлимак В.М. Методологические аспекты проблемы кровезаменителей, Пробл. гематол. и перелив, крови, 1980, в.9, с.3-8.

108. Рябов Г.А. Реаниматологические проблемы патогенеза и лечения геморрагического шока. Сов. медицина, 1974, в.9, с.34-39.

109. Сааков Б.А., Еремина С.А. Некоторые параметры электрофизиологической, биохимической и гистохимической характеристики мозга в динамике шока. В кн. Шок и коллапс. Кишинев, 1970, с. 147-170.

110. Селезнев С.А. Печень в динамике травматического шока. Л., 1971, 119 с.

111. Селезнев С.А. Патогенез травматического шока и болезни раз-мозжения. В кн. Патол. физиол. экстремальн. состояний. М., 1973, с.71-106.

112. Селезнев С.А., Вашетина С.М. Об изменениях микроциркуляциии напряжения кислорода в печени и почках при экспериментальном травматическом шоке. Пробл. гематол. и перелив, крови, 1975, в.З, с.196-202.

113. Селезнев С.А., Вашетина С.М., Мазуркевич Г.С. Комплекснаяоценка кровообращения в экспериментальной патологии. М.,1976, 207 с.

114. Селиванов Е.А. Водно-электролитный баланс при инфузионной терапии ожогового шока. Автореферат дисс. канд. Л., 1976, 17 с.

115. Сиверцева В.Н. О роли бактериальных эндотоксинов в патогенезе некоторых видов шока (литературные предпосылки к изучению вопроса). В кн. Травматический шок. Л., 1975, с.69-71.

116. Сидоркяна А.Н., Сддоркин В.Г. Энергетический метаболизм и электронномикроскопическая характеристика митохондрий коры головного мозга животных в условиях ожогового шока. Вопр. мед. химии, 1974, т.20, в.5, с.504-509.

117. Сидорова Н.Д., Богомолова Л.Г., Андрианова И.Г. Способ получения цитохрома С. A.C. К> 351546. Опубл. Б.И. 1972, Я 28.

118. Ситковский М.В., Туровецкий В.Б., Данилов B.C., Козлов Ю.П. Пере окисление липидов митохондрий в различных функциональных состояниях. Изв. АН СССР. Сер. биол., 1973, в.1, с.65-68.

119. Скулачев В.П. Соотношение окисления и фосфорилирования в дыхательной цепи. М., АН СССР, 1962.

120. Скулачев В.П. Аккумуляция энергии в клетке. М., 1969, 440 с.

121. Скулачев В.П. Энергетические механизмы внутриклеточного дыхания. (Баховские чтения). М., Наука, 1971, 21 с.

122. Скулачев В.И. Трансформация энергии в биомембранах. М.,1974, 203 с.

123. Слепнева Л.В., Кривцова И.М., Алексеева H.H. Повреждение биоэнергетической функции митохондрий в условиях постгеморрагической гипоксии. Пат. физиол. и эксперим. терапия, 1981, в.1, с.61-64.

124. Слепнева JI.B., Кривцова И.М., Алексеева H.H. Применение цитохрома С в водорастворимой и липидосвязанной формах при лечении экспериментальной кровопотери. Пробл. гематол. и перелив. крови, 1981, в.9, с.48-51.

125. Соловьев Г.М., Радзивил Г.Г. Кровопотеря и регуляция кровообращения в хирургии. М., 1973, 335 с.

126. Султанов С.А., Левин Г.С. Показатели системной гемодинамики при геморрагическом шоке у кроликов. В кн. Вопр. гематол. и перелив, крови. Ташкент, 1979, с.72-75.

127. Султанов С.А., Парлагашвили Ю.Ю., Левин Г.С. Состояние системной гемодинамики и микроциркуляции крови в начальной и терминальной фазах острой кровопотери. Тез. докл. Ш Все-союзн. съезда патофязиол, Тбилиси. М., 1982, с.296-297.

128. Титовец Э.П. Окисление 4- -(анилин)-5-метокси-1,2-диокси-бензола при участии митохондриальной цепи. Биохимия, 1978, т.43, в.2, с.260-267.

129. Тремасова Г.Я. Дыхание и окислительное ббосфорилирование митохондрий печени кроликов при геморрагическом шоке. В сб. Вопр. гематол. и перелив, крови. Ташкент, 1979, с.79-83.

130. Федоров В.И. Экспериментальное изучение функции почек с сохраненной и нарушенной иннервацией при острой кровопотере и инфузиях комплексного плазмозамещапцего раствора. Автореферат дисс. канд. Киев, 1981, 28 с.

131. Федоров H.A., Васильев П.С., Гроздов Д.М., Розенберг Г.Я. Современное состояние и перспективы развития проблемы кровезаменителей. Пробл. гематол. и перелив, крови, 1975, в.II, с.16-20.

132. Филатов А.Н. (ред.) Кровезаменители. Л., 1975, 199 с.

133. Хакимов Х.А., Левин Г.С. Современные кровезаменители: механизм действия и клиническое применение (метод, рекомендации). Ташкент, 1981, 29 с.

134. Халматова Н.М. К состоянию энергетического обмена и экспериментальной инфузионной терапии метаболической фазы шока. -Автореферат дисс. кацд. Л., 1976, 16 с.

135. Халматова Н.М. Некоторые реологические особенности крови при геморрагическом шоке у животных. В кн. Вопр. гематол. и перелив, крови. Ташкент, 197у, с.12-15.

136. Хачатрян С.А., Хачатрян К.А. Особенности изменений некоторых показателей обмена липидов при умирании и после оживления организма. Бкшл. эксперим. биол. и мед., 1977, в.II, с. 544-547.

137. Чаплыгина У. А. Пути создания кровезаменителей полифункционального действия. В сб. Соврем, средства трансфузион. терапии при травме и кровопотере. Л., 1978, с.У-16.

138. Черникова Л.М., Нестеренко Г.И. Некоторые аспекты субстратной регуляции гликолиза в тканях с различной спецификой метаболизма при тяжелой травме. Тр. Ростов, мед. института, 1975, в.70, с.34-43.

139. Чернух А.М., Штыхно Ю.М. Микроциркуляция при терминальных состояниях. Вестн. АМН СССР, 1974, в.10, с.9-14.

140. Гулицова Г.П. Роль биологически активных компонентов сыворотки крови больных шизофренией в нарушении энергетического обмена. В сб. Реакции живых систем и состояние энергетического обмена. Пущино, 1979, с.168-184.

141. Шепотиновский В.И. Обменные процессы, их регуляция и коррекция при переливании гетерогенной крови. Автореферат дисс. докт. Ростов-на-Дону, 1973, 49 с.

142. Шепотиновский В.И., Гармотенко З.И. О специфичности изменений обмена гликогена в печени при травматическом шоке и острой кровопотере. Эксперим. хирург, и анестезиол., 1975, в.1, с.73-76.

143. Шифрин Г.А. Объем кровопотери и состояние гемодинамики. -. Кардиология, 1974, в.9, с.68-75.

144. Штыхно Ю.М. Особенности нарушений микроциркуляции и транскапиллярного обмена при травматическом и ожоговом шоке. В сб. Актуал. пробл. общ. патол. и патофизиол., М., 1976, с. 316-324.

145. Щумаков В. И., Штенгольд Б.Ш, Иткин Г.П., Онищенко H.A. Общая энергетическая задолженность как мера обратимости терминальных состояний организма. Анестезиол. и реандматол., 1977, в.1, с.77-79.

146. Abdul-Karim R.W., Chevil R.N. Antepartum hemorrhage and shock. Clin.Obstet.and Gynecol., 1976, no.3, p.533 - 559.

147. Abel F.L., Kessker D.P. Myocardial performance in hemorrhagic shock in the dog and primate. Circulat.Res., 1973, v.32, no.4, p.492 - 500.

148. Amundson B., Jennische E., Haljamal H. Correlative analysis of microcirculatory and cellular metabolic events in sceletal muscle during hemorrhagic shock. Acta Physiol.Scand., 1980, v.108, no.2, p.147 - 157.

149. Baez S., Hershey S.G., Rovenstine E.A. Yasotropical substances in blood in intestinal ischemic shock. Amer.J. Physiol., 1961, v.200, no.6, p.1245 - 1250.

150. Baue A.E., Chaurry I.H. , Y/urth M.A. , Sayeed M.M. Cellular alterations with shock and ischemia. Angiology, 1974, v.25, no.1, p.31 - 42.

151. Bell M.L., Herman A.H., Smith E.E., Egdahl R.H., Rutenburg A.M. Role of lisosomal instability in the development of refractory shock. Surgery, 1971, v.70, no.3, p.341 - 347.

152. Bellavia A., Grassetti P., Gagassi M., Destito C., Fian-chin A. Influenza della funzione miocardica sulla evoluzion dello shock emorragico acuto. Chir.and Pathol.Sperum., 1972, no.5-6, p.319 - 349.

153. Blattberg B., Levy M.N. Mechanism of depression of reticuloendothelial system in shock. Amer.J.Physiol., 1962, v.203, no.1, p.111 - 113.

154. Bor N.M., Alwur M., Ercan M.T. Pancreatic blood flow in hemorrhagic shock. Pflugers Arch., 1980, Bd.386, no.3, p. 277 - 280.- 199

155. Cecere C., Colantuoni A., Bertuglia S. et al. Variazioni di flusso arterioso polmonare e carotideo nello shock ipovole-mico. Boll.Soc.Ital.Biol.Sper., 1976, no.11, p.835 - 837.

156. Chick W.L., V/einer R. , Coscarano J., Zweifach B.W. Influence of Krebsocycle intermediates on survival in hemorrhagic shock. Amer.J.Physiol., 1968, v.215, no.5, p.1107 - 1110.

157. Dahlberg J.B., Lewis D.H.;Effect of hemorrhagic shock on capillary transport in dog skeletal muscle. Bibl.Anat., 1973» no.12, p.297 - 302.

158. Downing S.E. Cardiac performance in hemorrhagic shock. -Texas Reports Biol.and Med., 1979, v.39, no.2, p.157 172.

159. Elwin D.H., Parikh H.C., Stahr L.J. et al. Interorgan transport of amino acids in hemorrhagic shock. Amer.J.Physiol., 1976, v.230, no.2, p.377 - 386.

160. Ferro L., Malpartida P.,Meaney E. et al. Lactacidemia durante et choque hemorrhagico experimental. Arch.Inst.Cardiol. Méx., 1973, v.43, no.3,p.463 - 470.

161. Prank E.D., Prank H.A., Jacob S.W., Pine J. Hepatic blood flow in experimental hemorrhagic shock. Amer.J.Physiol., 1962, v.202, no.1, p.7 - 11.

162. Pritschka E., Perguson J.L., Spitzer J.J. Increased free fatty acid turnover in CSP during hypotension in dogs. -Amer.J.Physiol., 1979, v.236, no.6, p.H802 H807.- 200

163. Gleen Th.M., Lefer A.M., Beardsley A.C. Circulatory responses to splanchnic lysosomal hydrolases in the dog. -Ann.Surg., 1972, v.175, no.1, p.120 127.

164. Gornall A.G., Bardawill C.J., David M.M. Determination of serum proteins by means of the Biuret reaction. J.Biol. Chem., 1949, v.177, no.3, p.751 - 766.

165. Green D.E., Golberger R.p. (Грян Д., Гольдбергер P.). Молекулярные аспекты жязня. Пер. с англ., М., 1968, 400 с.

166. Green D.E., Fleischer s. (Грян Д., Флейшер С.). Молекулярная органязацяя бяологяческях преобразующих систем. В сб. Горизонты бяохямяи. Пер. с англ., М., Мир, 1964, с.293-325.

167. Gurll IT.J., Zinner M.J., Reynolds D.G. Regional gastric blood flow in cynomolgus monkeys with hemorrhagic shock and resuscitation. Adv.Shock Res.Pap.1st.Annu.Conf.Shock, Airlie, Ya, 1978, v.1; 1979, p.117 - 123.

168. Gutkowski P. Glikogen w narzadach po utracie krwi. Polski Przegl.Chirurg., 1969, v.41, no.10, p.1368 - 1370.

169. Hackel D.B., Ratiff N.B., Mikat E. The heart in shock. -Circulat.Res., 1974, v.33, no.6, p.805 811.

170. Hift H., Strawitz I.G. Irreversible hemorrhagic shock in dogs: structure and function in liver mitochondria. Amer. J.Physiol., 1961, v.200, no.2, p.264 - 268.

171. Hosono Kiyshi, Ocuda Minocu. Myocardial depressant factor in cardiogenic shock. Amer.Heart J., 1976, v.91, no.1, p.126 -128.

172. Imagawa T., Nakamura T. Differential effects of methyl lino-leate hydroperoxides on respiratory activities of rat heart mitochondria. J.Mol.and Cell.Cardiol., 1981, v.13, Suppl. 2, p.76.

173. Kaihara Shigekoto, Rutherford R.B., Schwentker E.P., Wagner H.N. Distribution of cardiac output in experimental hemorrhagic shock in dogs. J.Appl.Physiol., 1969, v.27, no.2, p.218 - 222.

174. Kauffman G.L., D'Alecy L.G. Redistribution of canine splanchnic blood flow following normotensive hemorrhage. J. Surg.Res., 1977, no.5, p.580 - 584.

175. Kessler M., Hoper J., Guggi M. Cellular perturbations of liver, heart, and kidney with different types of microcircula-tory disturbances. Microvasc.Res., 1980, no.3, p.389 - 397.

176. Koven J.H. , McMillan IT., Lo S. , Lhuk A. Correction by hyalu-ronidase of the interetitial tissue transport defect during shock: a new approach to therapy. J.Trauma, 1975, v.15, no.11 , p.929 - 948.

177. Laborit H. Bases physio-biologiques et principes généraux de réanimation. 1958.

178. Laborit H.(Лабори A.). Регуляция обменных процессов. Пер. с франц. М., Мир, 1970, 384 с.

179. Lefer A. Role of a myocardial depressant factor in the pathogenesis of circulatory shock. Fed.Proc., 1970, v.20, no.6, p.1836 - 1848.

180. Liberman E.A., Topali V.P. Selective transport of ions through bimolecular phospholipid membranes. Biochim.et Biophys.Acta, 1968, v.163, no.2, p.125 - 136.

181. Lillehei R.C., Longerbeam J.K., Bloch J.H., Manax W.G. The nature of irreversible shock. Experimental and clinical observations. Ann.Surg., 1964, V.160, no.4, p.682 - 708.

182. Loschen G., Azzi A. On the formation of hydrogen peroxide and oxygen radicals in heart mitochondria. Recent Adv.Stud. Cardiac.Struct.and Metabol., 1976, v.7, no.1, p.3 - 12.

183. McArdle C.S., Fischer Y/.D. Cardiac sequelae of hemorrhagic shock. Brit.J.Surg., 1973, V.60, no.10, p.803 - 807.

184. Marsili M., Torenzi P., DiCostanzo M. El significato delle tensione parziale di assigeno nel sangue venoso misto e nel peritoneo in corso di shock emorragico sperimentale. Acta

185. Anaesthesiol.Ital., 1974, v.25, no.5, p.479 491.

186. Miller A.T., Shen A.L., Bonner F.B. Hemorrhagic shock in the rat: metabolic changes in btain and. liver. Arch.Int.Physiol, et Biochim., 1974, v.82, no.1, p.69 - 74.

187. Mitchell P. Coupling of phosphorylation to electron and hydrogen transfer by a chemiosmotic type of mechanism. Nature, 1961, v.191, no.4784, p.144 - 148.

188. Mitchell P. Chemiosmotic coupling in oxidative and photosyn-thetic phosphorylation. Bodmin.Glynn Res., 1966.

189. Parker L., Mustafa M. Pathways of electron flow established by tetramethyl-phenylenediamine in mitochondria and ascites tumor cells. Biochim.et Biophys.Acta, 1966, v.113, no.1, p.1 - 12.

190. Phodes R.S., De-Palma R.G., Robinson A.V. Relationship of critical uptake volume to energy production and endotoxemia in lata hemorrhagic shock. Amer.J.Surg., 1975, v.129, no.5,p.560 564.

191. Powers S.R. Shock and metabolism. Surg.Gynecol.Obstet., 1975, v.148, no.2, p.211 - 215.

192. Proctor H.I., Sylvia A.L., Jodsis F. In vivo spectrophotometry monitoring of brain cytochrome a,a^ redox states after combined hypoxia and hypotension. Circ.Shock, 1981, no.2,p.232.

193. Proctor H.J., Sylvia A., Jobsis F. Failure of brain cytochrome a,a^ redox recovery after hypoxic hypotension as determined by in vivo reflactance spectrophotometry. Stroke, 1982, no.1, p.89 - 92.

194. Racker E. (Рэкер Э.). Биоэнергетические механизмы: новые взгляды. Пер. с англ. М., Мир, 1979, 216 с.

195. Robinson J., Stevenson P.M. The energy-linked reduction of liADP+ by succinate and its relationship to cholesterol side-chain cleavage. FEBS Lett., 1972, v.23, no.3, p.327 - 331.

196. Russel R.C.G., Pardy B.J., Carruthers M.E., Bloom S.R. Plasma glucagon levels in hemorrhagic shock. Brit.J.Surg., 1977, v.64, no.4,p.285 - 289.

197. Sayeed M., Baue A.E. Mitochondrial metabolism of succinate-hydroxybutarate and -ketoglutarate in hemorrhagic shock. Amer.J.Physiol., 1971, v.220, no.5, p.1275 - 1281.

198. Szent-Gyorgyi а. (Сент-Дьердьи А.). Биоэлектроника. Исследование в области клеточной регуляции защитных механизмов и рака. Пер. с англ. М., Мир, 1971, 80 с.

199. Schneider W.C. Intracellular distribution of enzymes. III. The oxidation of octanoic acid by rat liver fractions. -J.Biol.Chem., 1948, v.176, no.1, p.259 266.

200. Schoemaker W.C. , Y/alker W.F., Turk L.N. Role of the liver in the development of hemorrhagic shock. Surg.Gynecol. Obstet., 1961, v.112, no.3, p.327 - 333.

201. Schultis K., Sailer F.Z. Zur Beeinflussung metabolischer Schockaquivalenteeine tierexperimentalle Studie. The ra- 205 piewoche, 1971, Bd.21, no.14, s.1084, 1086, 1089 1090, 1092.

202. Schulz A.R. ,Gross H. Menadione as alink in non-phosphoryla-tive respiration in mitochondria. Biochim.et Biophys.Acta, 1956, v.21, no.3, p.578 - 589.

203. Schumer W. Lactic acid as a factor in the production of irreversibility in oligohaemic shock. Nature, 1966, v.212, no.5067, p.1210 - 1212.

204. Shapiro H.M., Markley K., Smallman E. Modification of burn shock mortality in mice by a ozidizing and reducing agent. -Proc.Soc.Exper.Biol.and Med., 1973, v.142, no.3, p.968 972.

205. Smith E.E., Hawkins R.1I. Effects of hemorrhagic shock on venous return. Fed.Proc., 1974, v.33, no.3, part I, p.318.

206. Steen E.M., Iioronha-Dutra A.M., Rump S. The effect of lipid peroxidation on isolated heart muscle cells. J.Pathol., 1982, V.137, no.1, p.84.

207. Steffenelli Ii., Peschl L. , Pointner H. Verhalten der Mikrozirkulation der Leber, des arteriellen und portalen Blut-druks nach Blutentzug und Volumenersatz. Z.gesamt.exp.Med., 1970, no.3, S.251 - 262.

208. Stone J., Schutzer S.F., McCoy S., Druckel W.R. Contribution of glucose to the hyperosmolarity of prolonged hypovolemia. Amer.J.Surg., 1977, v.43, no.1, p.1 - 15.

209. Stremple J.F. , Thomas H., Sakach V., Trelka D. Miocardial utilization of hypertonic glucose during hemorrhagic shock. Surgery, 1976, v.80, no.1, p.4 - 12.

210. Sunder-Plassmarm L., Messmer K. Punctionelle Veränderungen der Mikrozirkulation im Schock. Klin.Anästhesiol.und Inten sivther., Bd.5, Berlin e.a., 1974, S.76 86.

211. Takayanagi R. , Takeshige K. , Ivlinakami Sh. NADH and NADPH-dependent lipid peroxidation in bovine heart submitochond-rial particles. Biochem.J., 1980, v.192, no.3, p.853 -860.

212. Teodorescu Exarcu i.(Теодореску-Экзарку И.). Общая хирургическая агрессология. Пер. с румынского. Бухарест, 1972, 564с.

213. Urikusa Minoru, Kamiyama Yasuo, Sato Toshihide et al. Pathophysiology of hemorrhagic shock. II. Anoxic metabolism of the rat liver following acute blood loss in the rat. -Circ.Shock, 1981, no.4, p.483 490.

214. Y/ashburn J.H. , Hulley Jr. The role of free radical reactions in the molecular pathology of bio-degradative processes. -Gerontologist, 1973, v.13, no.4, p.436 439.

215. Weil M., Shubin g. (Вейль M., Шубин Г.). Диагностика и лечение шока. Пер. с англ. М., Мир, 1971, 328 с.245« Wiener R., Spitzer J.J. Lactate metabolism following severe hemorrhage in the consious dog. Amer.J.Physiol., 1974, v.227, no.1, p.58 - 62.

216. Wiggers C.J. Physiology of shock. New York,1950.247. v/iggers c.J. (Уиггерс К.). Динамика кровообращения. Пер. с англ. М., Мир, 1957, 134 с.

217. Y/urth М.А. , Sayeed М.М. , Baue А.Е. Nicotinamide adenine di-nucleotide ( NAD ) content of liver with hemorrhagic shock. -Proc.Soc.Exper.Biol.and Med., 1973, v.144, no.2, p.654658.

218. Yonaha Masanori, Yuko Ohbayashi. The nature of NADPH-depen-dent lipid peroxidation in rat kidney microsomes. Res.- 207

219. Commun Chem.Pathol.and Pharmacol., 1980, v.30, no.1, p. 113 122.

220. Yu W. , Shim Sun-Shik, Hawk H.E. Bone circulation in hemorrhagic shock. An experimental study. - J.Bone and Joint Surgery, 1972, V.54A, no.6, p.1157 - 1166.