Изучение адипокинов и полиморфизма генов, регулирующих обмен липидов у больных с ожирением тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Черняк, Ольга Олеговна

• Черняк, Ольга Олеговна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Черняк, Ольга Олеговна

1.1 Актуальность темы..................................................................................................................4

1.2 Научная новизна работы......................................................................................................6

1.3 Практическая значимость..................................................................................................7

1А Апробация работы....................................................................................................................7

1.5 Структура и объём диссертации....................................................................................8

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ................................................................................................................9

2.1 Ожирение как медицинская и социальная проблема................................9

2.2 Геномный, протеомный и метаболомный анализы как методы изучения ожирения............................................................................................................................10

2.3 Заболевания, ассоциированные с ожирением: проблемы патогезена..................................................................................................................................................14

2.4 Диагностическая значимость биомаркеров в выборе профилактики, диетотерапии ожирения и ассоциированных с ним заболеваний..............................................................................................................................................19

2.5 Обоснование выбора предмета исследования..............................................................36

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ..........................................................................................................37

3.1 Клиническая характеристика обследованных больных..........................37

3.2 Молекулярно-генетические методы исследования......................................40

3.2.1 Выделение ДНК..........................................................................................................................40

3.2.2 Полимеразпая цепная реакция в режиме реального времени..........41

3.3 Биохимические методы исследования....................................................................46

3.4 Иммуноферментные методы исследования......................................................49

3.4.1 Исследование содержания грелина, резистина, висфатина, апелина, цитокинов, адгезивных молекул з1САМ, аннексина V, Ь-

РАВР в сыворотки крови........................................................................................................................50

3.4.2 Исследование содержания адипонектина, МДА-модифицированных ЛПНП, окисленных ЛППН в сыворотки крови. 51

3.5 Методы статистического анализа результатов исследования............52

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ........................55

4.1 Изучение аллельных полиморфизмов генов АроЕ и ЬРЬ у больных с ожирением......................................................................................................................55

4.2 Характеристика геномномных, протеомных и метаболомных маркеров и оценка их диагностического значения у больных с ожирением и атеросклерозом..........................................................................................................60

4.3 Характеристика геномномных, протеомных и метаболомных маркеров и оценка их диагностического значения у больных с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени..................................65

4.4 Изучение содержания адипокинов у больных ожирением......... 69

4.5 Изучение содержание цитокинов у больных с ожирением......... 74

4.6 Изучение содержания маркеров углеводного и липидного

обменов у больных с ожирением............................................. 78

4.7 Характеристика геномномных, протеомных и метаболомных маркеров и оценка их диагностического значения у больных с ожирением........................................................................ 82

4.8 Оценка эффективности диетотерапии при различных полиморфных вариациях генов АроЕ и ЬРЬ у больных с

ожирением........................................................................ 93

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ....................................................................................................................................................................................97

6. ВЫВОДЫ........................................................................................................................................................102

7. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ............................................................................................................104

8. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..............................................................................................................106

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение адипокинов и полиморфизма генов, регулирующих обмен липидов у больных с ожирением»

1. ВВЕДЕНИЕ 1.1 Актуальность темы:

В настоящее время ожирение представляет собой актуальную медико-социальную проблему. По данным Российского мониторинга экономического положения и здоровья населения в 2011 году среднее значение индекса массы тела (ИМТ) среди взрослого населения России составило 25,06. По сравнению с 2001 годом этот показатель вырос на 23,5% (Тутельян В.А., Батурин А.К. 2103). Экономические исследования, проведенные в период с 1990 по 2009 годы показали, что затраты на лечение ожирения и сопутствующих ему заболеваний составляет 0,7% и 2,8% от общих расходов на здравоохранение (Vajro Р., Lenta S., Socha Р., et al. 2012). Ожирение - доказанный фактор риска развития инсулинорезистености, сахарного диабета П-го типа, заболеваний сердечнососудистой системы, неалкогольной жировой болезни печени и некоторых видов онкологических заболеваний (Дедов И.И., Мельниченко Г.А. 2004).

Благодаря развитию биологических наук в последнее десятилетие доказано, что выявление генетического риска имеет важное значение для разработки дифференцированного подхода к профилактике и лечению ожирения, а также ассоциированных с ним заболеваний (Дедов И.И., Тюльпаков А.Н., Чехонин В,П. 2012). Вместе с тем, сложность прогноза и расчета риска развития ожирения как мультифакторного заболевания, связана с различной степенью реализации наследственной предрасположенности и факторами внешней среды (Романцова Т.И. 2011).

В частности, остаются недостаточно изученными методологические подходы к использованию результатов геномных и постгеномных технологий у больных с ожирением. На сегодняшний день в клинической медицине проводятся многочисленные исследования по выявлению «генов-кандидатов», структурные изменения которых могут рассматриваться как возможные факторы, определяющие предрасположенность к развитию дислипидемии и

ожирения (Дедов И. И., Мельниченко Г. А. 2006). Кроме того, анализ клинических работ по изучению генной регуляции липидного обмена у больных с ожирением показал чрезвычайную сложность механизмов белково-метаболических взаимодействий, что определяет трудности в проведении диагностики (Батурин А. К., Сорокина ЕЛО., Погожева А.В., Тутельян В.А. 2012).

Несмотря на значительные успехи в выявлении факторов, регулирующих энергетический обмен у больных с ожирением, ряд вопросов, касающихся диагностического значения протеомных и метаболомных биомаркеров при различных полиморфных вариантах гена АроЕ и ЬРЬ у больных с ожирением, остается недостаточно изученным. В связи с этим, особую актуальность приобретает усовершенствование методов диагностики и подходов к персонализированной диетотерапии, применение которой неэффективно без данных геномных и постгеномных исследований.

Целыо исследования явилось изучение адипокинов и полиморфизмов 8ег447Тег гена ЬРЬ, СуБ1\2Ах% и А^158Сув гена АроЕ у больных с ожирением.

В задачи исследования входило:

1. Выявление взаимосвязи полиморфных аллелей Суз112Аг§, Аг§158СуБ гена АроЕ и 8ег447Тег гена ЬРЬ с развитием ожирения.

2. Выявление геномных, протеомных и метаболомных предикторов развития атеросклероза и неалкогольной жировой болезни печени у больных с ожирением.

3. Исследование содержания адипокинов и маркеров воспаления у пациентов с ожирением при различном индексе массы тела.

4. Оценка эффективности диетотерапии при нарушении липидного обмена у больных с ожирением при наличии различных полиморфных вариантов генов АроЕ и ЬРЬ.

5. Обоснование целесообразности определения полиморфизмов Суз112Аг§, Аг§158СуБ гена АроЕ и 8ег447Тег гена ЬРЬ, уровней цитокинов и адипокинов

для диагностики и проведения персонализированной диетотерапии у больных с ожирением.

1.2 Научная новизна

Впервые проведено изучение полиморфных аллелей СуБ112А^, А^158СуБ гена АроЕ и 8ег447Тег гена ЬРЬ, содержания адипокинов и цитокинов у больных с ожирением с последующим обоснованием их использования в диагностике у больных с ожирением.

Доказано, что при выявлении полиморфного аллеля А^158Суз (е2) гена АроЕ в большей степени увеличивается риск развития ожирения, чем при наличии аллелей Суз112А^ (е4) и еЗ.

Впервые определено диагностическое и прогностическое значение выявления у больных с ожирением и атеросклерозом генотипа е2/е2/еЗ гена АроЕ, повышения концентрации окисленных липопротеинов низкой плотности, Ь-ЕАВР, ИЛ-6, бГСАМ и снижения уровня адипонектина. Выявлены такие предикторы развития неалкогольной жировой болезни печени у больных с ожирением, как генотип 84/83/83 гена АроЕ, увеличение синтеза Ь-РАВР, окисленных липопротеинов низкой плотности и снижение концентрации адипонектина.

Впервые показана взаимосвязь полиморфных вариантов Суз112А^, А^158СуБ гена АроЕ и 8ег447Тег гена ЬР1, с вариабельностью уровней адипокинов и иммунологических маркеров воспаления у больных с ожирением.

Проведен метаболомный анализ у больных с различными степенями ожирения. Впервые показано, что максимально выраженные изменения протеомных и метаболомных биомаркеров диагностируется у пациентов с двумя и более нуклеотидными заменами в генах АроЕ и ЬРЬ.

Установлено положительное влияние на показатели липидного обменов использование гипокалорийной диетотерапии у пациентов с генотипами еЗ/еЗ,

е2/еЗ гена АроЕ и 8ег4478ег гена ЬРЬ. Доказана перспективность использованного геномного, протеомного и метаболомного анализов в осуществлении принципов персонализированной диетотерапии.

1.3 Практическая ценность

Анализ клинической картины и изучение полиморфизмов Cysll2Arg, Argl58Cys гена АроЕ и Ser447Ter гена LPL дает возможность определить вероятность развития ожирения и сопутствующих заболеваний, таких как атеросклероз и НАЖБП.

На основании определения полиморфизмов Ser447Ter гена LPL, Argl58Cys (s2) и Cysll2Argl58 (е4) гена АроЕ, уровней адипокинов и цитокинов в крови разработаны диагностические и прогностические тесты, применение которых позволит повысить эффективность профилактических мероприятий у лиц с избыточной массой тела и персонализировать диетотерапию у больных с ожирением.

Предложенный методологический подход к диагностике больных с ожирением рекомендуется для внедрения в работу стационаров диетологического и терапевтического профиля. Результаты работы внедрены в практическую деятельность отделения патологической и реабилитационной диетологии Клиники ФГБНУ «НИИ питания».

1.4 Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на:

- The European Academy of Allergy and Clinical Immunology Congress (Geneva ,2012);

- Всероссийской научной конференции молодых ученых-медиков «Инновационные технологии в медицине XXI века» (Москва, 2012);

- XIV Всероссийском Конгрессе диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье» с международным участием (Москва, 2012);

- 20th European Congress on Obesity (Liverpool, 2013);

- 20th International Congress of Nutrition (Granada2013); -21th European Congress on Obesity (Sofia2014);

- The European Academy of Allergy and Clinical Immunology Congress (Milan, 2013);

- The European Academy of Allergy and Clinical Immunology Congress(Copenhagen, 2014);

- XV Всероссийском конгрессе диетологов и нутрициологов с международным участием (Москва, 2014)

1.5 Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 124 страницах, состоит из введения, обзора литературы, объема и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, указателя литературы, включает 180 источников, из них 97 отечественных и 83 зарубежных авторов, содержит 21 таблицу и 10 рисунков.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 2.1 Ожирение как медицинская и социальная проблема

Согласно современным представлениям ожирение - это хроническое прогрессирующее заболевание обмена веществ, которое обусловлено комплексом экзогенных, генетических и иммунных факторов, опосредующих изменения энергетического метаболизма и избыточным накоплением жировой ткани в организме [17, 20].

По данным Всемирной организации здравоохранения избыточный вес и ожирение являются пятым по значимости фактором риска смерти в мире.

От осложнений ожирения ежегодно умирают, по меньшей мере, 3,4 миллиона взрослых людей. Кроме того, излишний вес и ожирение обусловливают 44% случаев диабета, 23% случаев ишемической болезни сердца и от 7% до 41% случаев некоторых видов онкологических заболеваний [53].

В большинстве развитых стран Европы ожирением страдает от 15 до 25 % взрослого населения[60]. В 2010 году более 40 миллионов детей в возрасте до 5 лет имели избыточный вес [127]. Также велика доля детей, страдающих ожирением [124, 127]. Избыточный вес в детстве - значимый предиктор ожирения во взрослом возрасте: 50% детей, имевших избыточный вес в 6 лет, становятся тучными во взрослом возрасте, а в подростковом возрасте эта вероятность увеличивается до 80% [47].

Отсутствие широкомасштабных эпидемиологических исследований в России не позволяет объективно оценить распространенность ожирения, однако по предварительным данным [Дедов И.И., 2006; Бокерия Л. А., 2010] около 30% россиян имеют избыточную массу тела, а 25% - страдают ожирением [44].

Обновленные данные свидетельствуют, что развитие эпидемии ожирения несколько замедлилось в течение последних десяти лет в развитых странах, что указывает на эффективность предпринимаемых мер по популяризации подходов к здоровому питанию и оптимизации физической

активности, профилактических мероприятий, ранней диагностики осложнений и оптимизации подходов к персонализированной терапии этого заболевания [133, 160].

Многочисленные исследования выявили наличие социально-экономического градиента в структуре ожирения в современном индустриальном обществе. Распространенность избыточной массы тела и ожирения высока во всех возрастных группах во многих странах, но особенно вызывает беспокойство детское и подростковое ожирение в странах с развитой и переходной экономикой [143, 163].

Комплексная оценка данных экономических исследований в период с 1990 по 2009 годы показала, что затраты на лечение ожирения и сопутствующих ему заболеваний составляет от 0,7% до 2,8% общих расходов на здравоохранение. Кроме того, установлено, что расходы на медицинское обслуживание больных ожирением, были примерно на 30% больше, чем лиц с нормальной массой тела того же возраста [179].

Наиболее часто применяемым диагностическим критерием ожирения является избыток общей массы тела по отношению к норме, установленной статистически. Однако величина ИМТ недостаточно четко отражает тяжесть течения заболевания и вероятность его осложнения сопутствующими патологическими процессами, поскольку не учитывает соотношение жировой и мышечной массы. В этой связи достаточно актуальна разработка и внедрение в диагностику методов, позволяющих адекватно оценить вклад избыточной жировой массы в развитие метаболических нарушений при ожирении [17].

2.2 Геномный, протеомный и метаболомный анализы как методы

изучения ожирения

В последнее время возникает все больше гипотез об ожирении, как о сложном полиэтиологическом и полипатогенетическом заболевании,

детерминированных новейшими открытиями в области геномики, протеомики и метаболомики.

Актуальной задачей современной пауки является поиск сигнальных молекул, запускающих механизм экспрессии генов, которые отвечают за синтез ключевых ферментов энергетического метаболизма, антиоксидантной защиты, регуляции апоптоза, иммунной системы и др. [65, 129, 134] Современные требования, предъявляемые к оценки метаболического синдрома у больных с ожирением, предусматривают комплексный подход, позволяющий охарактеризовать совокупность данных о генетической предрасположенности к заболеваниям и особенностях синтеза различных белков и ферментов [65, 122,134].

Многочисленные данные свидетельствуют, что геномные исследования могут лечь в основу предиктивной медицины, включающей себя диагностические методы, профилактические и лечебные стратегии. Генетический риск развития полигенных заболеваний, в том числе и ожирения, в большой степени зависит от наследственной предрасположенности и рассчитывается с помощью эмпирических данных [48, 65]. Сложность расчета риска развития мультифакториального заболевания связана с нелинейностью реализации наследственной предрасположенности, в основе которой лежит тесное взаимодействие факторов генетической предрасположенности и особенностей внешней среды [63].

Преимущество генетической диагностики заключается в возможности выявить предрасположенность к развитию метаболических нарушений до их клинических проявлений, своевременно реализовать дифференциальные профилактические подходы, предотвратить развитие ожирения и сопутствующих ему патологий или снизить тяжесть их течения, а также, с учетом индивидуальных особенностей, применять персонализированную диетотерапию [4, 5, 18].

В современных клинических исследованиях при поиске генов, ассоциированных с ожирением, используются две основные стратегии - анализ ассоциаций и анализ сцепления.

Анализ ассоциаций включает в себя исследование генов-кандидатов. Данная методика базируется па накопленных сведениях о возможном участии того или иного гена в процессах регуляции аппетита, энергозатрат, адипогенеза, распределения жировой ткани, метаболизма глюкозы и липидов. Целыо ассоциативных исследований является выявление статистически значимых взаимосвязей между генетическим полиморфизмом и изучаемым фенотипом [63,70].

Метод сцепления основывается па поиске и картировании локусов, контролирующих фенотипические проявления нарушений метаболизма. Для решения этой задачи используется большое количество маркеров, охватывающих весь геном. При анализе сцепления исследуется выборка, состоящая из близких родственников с известным фенотипом. Далее анализируется совместное наследование изучаемого признака и маркерных генотипов. Значимое сцепление указывает регион, содержащий ген, высокопенетраитные аллели которого оказывают влияние на развитие ожирения [63]. Благодаря анализу сцепления в настоящее время разработана техника биочипов высокого разрешения.

Очевидно, что процессы, задействованные в этиопатогенезе ожирения, невозможно полностью описать, основываясь только на геномных исследованиях. Не менее важной является информация о свойствах белков и их роли в энергетическом метаболизме. Успехи протеомики позволили расширить спектр исследований в клинической практике, на основании которых традиционные представления о метаболизме как о процессе воздействия нутриента на факторы адаптационно-компенсаторных механизмов организма претерпели значительные изменения [62]. Высокотехнологичные протеомные методы, направленные на исследование первичной структуру и посттрансляционных модификаций белков, позволяют решить проблемы поиска

диагностических биомаркеров, идентификации терапевтических мишеней и разработки методов оценки эффективности терапии [51].

Один из ключевых кластеров биоинформационных исследований ожирения представляет собой метаболомный анализ, предметом которого является состав метаболитов крови человека при различных физиологических и патологических состояниях. Метаболитньтй профиль, описывающий биохимическое состояние энергетического обмена, может существенно помочь в понимании процессов, которые происходят на молекулярном уровне при ожирении.

Метаболомный анализ в настоящее время рассматриваться как одно из самых перспективных направлений развития молекулярных методов в области системной биологии и медицины. Исследование метаболома больных с ожирением позволяет практически на молекулярном уровне выявлять клинически не проявляющиеся нарушения энергетического обмена и своевременно, с учетом особенностей метаболизма пищевых и биологически активных веществ конкретного человека, персонализировать диетотерапию[71].

В настоящее время не вызывает сомнения положение о том, что взаимодействие генома, протеома и метаболома - это взаимосвязанный и взаимообуславливающий процесс. Известно, что механизмы генной регуляции включают взаимодействия с положительными и отрицательными обратными связями, которые индуцируются посредством кодируемой РНК, белков, метаболитов, ферментов и др.[81].

С одной стороны, генетический код генерирует сигналы (транскриптомы), определяющие состав протеома, который в свою очередь инициирует каталитические факторы метаболизма. С другой стороны, метаболом регулирует геном посредством специальных белково-метаболических взаимодействий. Следовательно, если геном ипротеом рассматриваются как возможные факторы при синтезе метаболитов, то нутриенты определяют непосредственную структуру метаболических систем (рисунок 1).

ДНК

регуляция на уровне гена: аллольнып полиморфизм, факторы транскрншшн илр.

г \

.Макро- и

мнкроиуфненты

пиши

ч /

РНК

трансляция, пострапсляшюмипя модификация, нроцесснг мРНК

О

БЕЛОК

сигнальная трпнелукиня, реценторное взаимодействие с генами, ферментативная регуляция.

МИТА ВОЛ ИТ

многообразие молекул

Влиипнс на здоровье человека

Рисунок 1. Схема взаимодействия нутриентов с геномом, транскриптомом, протеомом и метаболомом в регуляции адаптационно-компенсаторных механизмов.

Важным практическим аспектом является тот факт, что исследование молекулярных, генетических и биохимических путей регуляции энергетического обмена позволять раскрыть механизмы развития ожирения, проводить раннюю доклиническую диагностику метаболических нарушений, а также разработать подходы к коррекции этих состояний, направленные на поддержание динамического равновесия и адаптационного потенциала организма [26].

2.3 Заболевания, ассоциированные с ожирением: проблемы патогенеза

Центральной проблемой современного здравоохранения является стремительное распространение ассоциированных с ожирением заболеваний.

Наиболее часто встречаются осложнения ожирения со стороны сердечнососудистой системы (артериальная гипертензия (АГ), атеросклероз, хроническая сердечная недостаточность, ишемический инсульт, тромбоэмболия легочной артерии), инсулинорезистеность, диабет 2-го типа, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)[15, 17, 22, 40, 44, 49, 60].

Сердечно-сосудистые заболевания продолжают лидировать среди причин смертности в развитых странах. Ожирение является компонентом кластера атерогенных факторов, включающего инсулинорезистентность, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, повышение липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), и провоцируют предрасположенность к развитию АГ и атеросклероза [169]. Кроме того, нарушения обмена липидов, индуцированные накоплением жировой ткани, является ключевыми модифицируемыми фактором риска развития артериальной гипертензии [37, 45,49,55,116, 145].

Основными триггерами атеросклероза являются дислипопротеинемии (повышение концентрации ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП)), артериальная гипертензия и инсулинорезистеность.

Доказано, что процесс атерогенеза начинается с дисфункции эндотелия, что сопровождается накоплением в интиме сосудов гликозамингликанов, которые могут связываться с ЛПНП и ЛПОНП. Затем, в интиму проникают моноциты, где они преобразуются в макрофаги. ЛПНП и ЛПОНП под влиянием эндогенных окислителей окисляются, при этом образуются модифицированные липопротеиды, активирующие иммунную систему [19, 45, 49,55].

По мере прогрессирования атеросклероза в местах повреждения эндотелия накапливается большое количество внеклеточных липидов, усиливается пролиферация эндотелиоцитов, активируется цитокиновая система. Увеличение плазменной концентрации интерлейкина-6 (ИЛ-6) и других воспалительных цитокинов многие исследования связывают с наличием эндотелиальной дисфункции у пациентов с ожирением [19, 92, 113, 118, 168] . Кроме того, высокие уровни фактора некроза (ФНОа) и ИЛ-6, как было

показано, являются независимыми прогностическими факторами коронарной эндотелиальной функции [113, 167].

Течение ожирения нередко осложняется развитием артериальной гипертензией [54], которая является фактором риска формирования сердечнососудистых патологий. Ведущими причинами артериальной гипертензии при ожирении считаются инсулинорезистентность и

компенсаторнаягиперинсулинемия [14, 37, 72].

Известно, что воспаление и окислительный стресс представляют собой тесно связанные процессы [103, 104]. Однако нет достоверных данных относительно роли воспалительных цитокинов и окислительного стресса в развитии эндотелиальной дисфункции в комплексе с оценкой адипокинового профиля и инсулинорезистентности у пациентов с ожирением.

Изучение молекулярных механизмов развития ожирения позволит выявить научно-обоснованные критерии и методы ранней диагностики, профилактики и прогноза течения, сопутствующих ему заболеваний. Таким образом, выявление надежных ранних маркеров риска сосудистой патологии остается приоритетным направлением современной молекулярной диагностики [99].

Показано, что нарушения регуляторных взаимодействий энергетического гомеостаза приводят к избыточному депонированию жира в организме. На начальных этапах липиды накапливаются в адипоцитах [17, 22,44, 45, 54]. При их насыщении начинается избыточное накопление жира в клетках печени. Патогенез жировой болезни печени связывают с увеличением поступления липидов в гепатоциты, снижением окисления липидов в гепатоцитах, синтеза и секреции ЛПОНП, а также комбинацией этих механизмов [8, 27, 31, 55, 66, 97, 146].

В связи с этим различают 2 основных типа жировой инфильтрации печени. Первый тип возникает в результате увеличения содержания свободных жирных кислот в плазме крови, обусловленного либо мобилизацией жиров из жировой ткани, либо гидролизом триацилглицеролов, входящих в состав

липопротеидов и хиломикронов. При этом возрастает поглощение и этерификация свободных жирных кислот клетками печени. Образующихся липопротеидов в печени становится недостаточно и последние накапливаются в виде триацилглицеролов. Установлено, что увеличение поступления липидов в печень имеет место при гиперлипопротеинемии, быстрой утрате жировых запасов — в результате голодания, при ожирении, при сахарном диабете [8, 43, 117, 128, 173].

Второй тип связан с метаболическим блоком образования липопротеидов, вследствие нарушения синтеза апобелков и образования липопротеидов, недостаточным образованием фосфолипидов, а также нарушения механизма секреции [3, 43].

Существует гипотеза, что накопление липидов становится токсичным и вызывает стрессовую реакцию в печени, включая воспаление и окислительный стресс, что может привести к некрозу клеток и апоптозу, опосредующим развитие фиброза и НАЖБП.

Более 30% пациентов с ожирением может иметь НАЖБП и 10 % -25 % имеют фиброз [125, 131,180] . Диабет и резистентность к инсулину может быть более важным условием развития НАЖБП и фиброза, нежели ИМТ [141,147] .

НАЖБП является многофакторным заболеванием со сложной патофизиологией. Неалкогольная жировая болезнь печени является глобальной проблемой здравоохранения, распространенная с частотой 20% -30% в западных странах [107]. Спектр НАЖБП варьируется от простого стеатоза до безалкогольного стеатогепатита и цирроза печени.

НАЖБП тесно связана с ожирением и рассматривается как печеночные проявления метаболического синдрома. Распространенность НАЖБП среди лиц с сахарным диабетом 2 типа, по оценкам, 70 -75%, что более чем в два раза среди лиц без диабета [153, 175]. Кроме того, НАЖБП может быть независимым предиктором будущего риска сердечно-сосудистых заболеваний среди больных диабетом[176]. Имеющиеся данные свидетельствуют, что

частота выявления НАЖБП превышает 65% у больных диабетом 2 типа и 90% у больных ожирением [131 , 176]

Клинические признаки НАЖБП включают ожирение, резистентность к инсулину и дислипидемию [95, 173]. Ожирение связано с развитием воспалительного процесса, опосредованного гормонами и цитокинами, такими как фактор некроза опухоли и ИЛ-1. Печеночные нарушения регуляции липидного метаболизма, окислительный стресс и провоспалительные цитокины взаимодействуют синергически, способствуя накопление жира в гепатоцитах[8, 94, 95].

По оценкам исследователей, НАЖБП нередко встречается и у детей и лиц молодого возраста[178], что делает профилактику, раннее выявление и лечение этой патологии важным вопросом современной диагностики.

Еще одним заболеванием, усугубляющих течение ожирения, является инсулинорезистентность, которая представляет собой ведущее звено таких заболеваний, как метаболический синдром, ожирение, сахарный диабет 2 типа [104, 118, 132, 146].

По данным популяционных исследований, в 2004 году 3,4 миллиона человек умерли от последствий гипегликемии. Такое же число случаев смерти произошло, по оценкам, и в 2010 году. Более 80% случаев смерти от диабета происходит в странах с низким и средним уровнем дохода. По прогнозам ВОЗ, в 2030 году диабет станет седьмой по значимости причиной смерти [25].

Современные исследования отводят важнейшую роль в формировании инсулинорезистености дискоорднационным изменениям липидного обмена, адипокинам, а также явлению системного воспаления жировой ткани [100, 108, 111, 126, 174].

Анализ многочисленных литературных данных свидетельствуют, что адипокины обладают разнонаправленными эффектами в регуляции метаболизма. Нарушения эндокринной функции жировой ткани определяющую роль в развитии инсулинрезистентности [14, 36]. Так, адипонектин прямо коррелирует с чувствительностью тканей к инсулину, в то время как увеличение

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Черняк, Ольга Олеговна, 2014 год

8. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеева, Н.С. Факторы риска развития метаболического синдрома и психологическая готовность больных к проведению профилактики / Н.С. Алексеева, О.И. Салмина-Хвостова // Профилактическая медицина . - 2011. -№2. - С.53-56.

2. Бабак, О. Я.. Гипоадипонектинемия — ключевой фактор риска неалкогольной жировой болезни печени / О. Я. Бабак, Н. А. Кравченко, Е. В. Колесникова // Журнал НАМИ Украши . - 2012 .- Т.18, № 2 .- С. 199-204.

3. Бабак, О.Я. Влияние генетического полиморфизма на формирование неалкогольной жировой болезни печени / О.Я. Бабак, Е.В. Колесникова, И.В. Шуть и др. // Гастроентеролопя. - 2013. - № 1. - С. 54-59.

4. Баранов, B.C. Генетика и эпигенетика дисплазий соединительной ткани / B.C. Баранов // Педиатрия. - 2013. - Т.92, №4, - С. 19-26.

5. Баранов, B.C. Экологическая генетика, репродуктивное здоровье и предиктивная медицина / B.C. Баранов // Журнал акушерства и женских болезней. - 2005. - №1, - С. 14-19.

6. Беляева, И.Г. Субклиническое воспаление и цитокиновый статус у больных артериальной гипертонией с метаболическими факторами риска / И.Г. Беляева, Г.А. Грицаенко, A.M. Терегулова и др. // Современные наукоемкие технологии. - 2012,- №6. - С. 10-13.

7. Борзенко, Б.Г. Общие закономерности обмена веществ. Метаболизм углеводов, липидов, белков и его регуляция / Е.В. Богатырева, Ю.Д. Турсунова, Л.Ф. Землякова, Е.В. Хомутов. - Донецк, 2012. - 106с.

8. Буеверова, Е.Л. Атерогенная дислипидемия и печень / Е.Л. Буеверова, О.М. Драпкина, В.Т. Ивашкин // Российские медицинские вести. — 2008. — Том 13, №1. — С. 17-23.

9. Бутрова, С.А. Висцеральное ожирение - ключевое звено метаболического синдрома / С.А. Бутрова, Ф.Х. Дзгоева // Ожирение и метаболизм. - 2004. - №1. -С.10-16.

10. Бутрова, С.А. Современная терапия ожирения / С.А. Бутрова, Ф.Х. Дзгоева // Российский Медицинский Журнал. - 2005. - Т. 13. № 2. - С.96-99.

11. Бутрова, С.А. Адипоцитокины: резистин и фактор некроза опухолей-а у мужчин с абдоминальным ожирением / С.А. Бутрова, Е.В. Ершова, A.B. Ильин // Ожирение и метаболизм. - 2007. - № 4. - С.30-33.

12. Бутрова, С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению / С.А. Бутрова // Российский Медицинский Журнал. - 2001. -Том 9, № 2, - С.56-60.

13. Бутрова, С. А. Ожирение. Современная тактика ведения больных / С.А. Бутрова // Лечащий врач. - 2000.- № 5.-С.30-33

14. Вербовой, А.Ф. Адипокины, инсулипорезистентпость и активность симпато-адреналовой системы у юношей с ожирением, манифестировавшим в пубертатный период / А.Ф. Вербовой, Е.В. Митрошина, Ю.А. Долгих // Ожирение и метаболизм. -2012. -№ 2. - С.49-52.

15. Веселовская, Н.Г. Адипокины как корригируемые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний / Н.Г. Веселовская, Г.А. Чумакова, A.A. Козаренко и др. // Российский кардиологический журнал. -2010.- №6. - С.88-93.

16. Вовк, Е.И. Лечение неалкогольной жировой болезни печени в практике терапевта: что? где? когда? / Е.И.Вовк // Российский Медицинский Журнал. -2011.- №17. - С. 1038-1046.

17. Гинзбург, М.М. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома / М.М. Гинзбург, H.H. Крюков // Профилактика и лечение. - М.: Медпрофилактика-М, 2002. - 127с.

18. Гинтер, Е.К. Наследственные болезни в российских популяциях / Е.К. Гинтер, P.A. Зинченко // Вестник ВОГиС . - 2006 .- Том 10, № 1 . - С.206-125.

19. Гуревич, B.C. Современные представления о патогенезе атеросклероза / B.C. Гуревич // Болезни сердца и сосудов. - 2006. - №4. - С. 4-7.

20. Гусова, З.Р. Сравнительный анализ клинико-иммупологических особенностей больных с избыточной массой тела и морбидным ожирением /

З.Р. Гусова, Л.П. Сизякина, C.B. Воробьев // Цитокины и воспаление. - 2012. -№4(11),-С. 56-61.

21. Дедов, И.И. Жировая ткань как эндокринный орган / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, С.А. Бутрова // Ожирение и метаболизм. - 2006. - №1. - С.6-13.

22. Дедов, И.И. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. Руководство для врачей / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко. - Москва: Медицинское информационное агентство, 2004. - 456 с.

23. Дедов, И.И. Персонализированная медицина: современное состояние и перспективы / И.И. Дедов, А.Н. Тюльпаков, В.П. Чехонин и др. // Вестник РАМН. - 2012. - №12, - С.4-12.

24. Демидова, Т.Ю. Ожирение, как ключевая и модифицируемая причина развития сахарного диабета 2 типа / Т.Ю. Демидова, Е.Л. Круглова // Русский Медицинский Журнал. - 2009 .- Т. 17, № 7. - С.450-453.

25. Диабет. Информационный бюллетень ВОЗ №°312. - 2013. - октябрь

26. Дмитриев, А.Н. Критерий диагностики досимптоматической (преморбидной) стадии метаболического синдрома / А.Н. Дмитриев, Л.Р. Перминова // Ожирение и метаболизм. - 2014. - №4, - С.24-28.

27. Драпкина, О. М. Неалкогольная жировая болезнь печени — современный взгляд на проблему / О. М. Драпкина, В. И. Смирин, В. Т. Ивашкин // Российские медицинские вести. - 2010. - №2. - С. 72-78.

28. Евтушенко, С.К. Церебротендинальный ксаитоматоз у детей / С.К. Евтушенко, Т.М. Морозова, И.Н. Голубева // Международный неврологический журнал. - 2007. - №6(16). - С. 67-74 .

29. Журавель, В.А. Эффективность определения SICAM для оценки и прогноза иммуномодулирующей терапии циклоферном при лечении женщин с хламидийным эндоцервицитом / В.А. Журавель, М.С. Семененко, Н.Ю. Стукова и др. // Успехи современного естествознания. - 2003 .-№6. - С.55-57.

30. Зиновьева, E.H. Эндотелиальная дисфункция как фактор прогрессирования неалкогольного стеатогепатита. Терапевтические подходы /

E.H. Зиновьева, C.H. Мехтиев, C.B. Соколовский // Гастроэнтерология . — 2011. -№1. - С.3-9.

31. Ивашкин, В.Т. Неалкогольный стеатогепатит / В.Т. Ивашкин, Ю.О. Шульпекова // Российский Медицинский Журнал Болезни органов пищеварения. - 2000.- Т.2. - С.41^15.

32. Измайлова, О.В. Алиментарно-зависимые факторы риска развития артериальной гипертонии и технологии их коррекции / О.В. Измайлова, A.M. Калинина, P.A. Еганян // Профилактическая медицина. - 2011.- №1. - С. 19-28.

33. Кардиология: Учебн. пособие / И.А.Латфуллин, А.А.Подольская, Р.И. Ахмерова. - М. :МЕДпресс-информ, 2006. -224с.

34. Карпов, P.C. Атеросклероз: патогенез,клиника, функциональная диагностика, лечение / P.C. Карпов, В.А. Дудко. - Tomck:STT, 1998. -672 с.

35. Кишкун, A.A. Биологический возраст и старение: возможности определения и пути коррекции: Руководство для врачей / A.A. Кишкун. - М.: Геотар-Медиа, 2008. - 973 с.

36. Ковалева, О.Н. Адипокины: биологические, патофизиологические и метаболические эффекты / О.Н. Ковалева, Т.Н. Амбросова, ТВ. Ащеулова, Е.А. Гетман// Внутренняя медицина. -2009. -№3. -С.18-26.

37. Ковалева, О.Н. Особенности антигипертензивной терапии у пациентов с ожирением / О.Н. Ковалева, С.А. Шаповалова, И.В. Шоп // Артериальная гипертензия. - 2008. - №1. - С. 63-70.

38. Колберг, Б. Жировая ткань как эндокринный орган / Б. Колберг // Проблемы ендокринношатологп. - 2009.- № 1. - С.38-44.

39. Колчанов, H.A. Генные сети липидного метаболизма / H.A. Колчанов, М.И. Воевода, Т.Н.Кузнецова и др. // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. -2006.- №2 (120). - С.29-42.

40. Кравчун, П.Г. Роль адипоцитокинов в формировании нарушений липидного и углеводного обменов у кардиологических больных / П.Г. Кравчун, О.И. Кадыкова, Т.Н. Габисония // Медицинские новости Грузии. - 2012. - №12 (213).-С.26-30.

41. Леженко, Г.А. Факторы формирования артериальной гипертензии у детей с ожирением / Г.А. Леженко, К.В. Гладун, Е.Е. Пашкова // Дитячий лжар. -2011.-№3.-С. 23-34.

42. Мазурина, Н.В.17-ЫЙ европейский конгресс по ожирению / Н.В. Мазурина // Ожирение и метаболизм. - 2009. - №4. - С.64-67.

43. Марри Р. Биохимия человека: В 2-х томах. Т. 1. Пер. с англ. / Р. Марри, Д. Греннер ,П. Мейес, В.Родуэлл. — М.: Мир, 1993. - 384 с.

44. Мельниченко, Г.А. Ожирение / Г.А. Мельниченко, Т.Е. Романцова. Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. — Медицинское информационное агентство, 2006. — 456с.

45. Метаболический синдром / Под ред. Г. Е. Ройтберга. —М.: Медпресс-информ., 2007. — 224 с.

46. Мешков, А. Н. Мутации гена рецептора липопротеинов низкой плотности у пациентов с клиническим диагнозом семейной гиперхолестеринемии / А. Н. Мешков, Д. В. Стамбольский, С. Р. Крапивнер и др. // Кардиология. - 2004. -Т.44, №9. - С.58-61.

47. Мкртумян, A.M. Актуальные проблемы консервативного лечения ожирения / A.M. Мкртумян // Медицинский совет. - 2010. - №7-8, - С. 21-27.

48. Наследственная патология человека. Руководство для врачей. В 2 х томах / Под ред. Ю.Е. Вельтищева, Н.П. Бочкова. - М., 1992 - 134 с.

49. Невзорова В. А. Роль эндотелиальной дисфункции в прогрессировании метабо-лического синдрома от факторов риска до сосудистых ката строф / В. А. Невзорова, О. Г. Помогалова, О. В. Настрадин // Тихоокеанский медицинский журнал. -2008.- № 3, - С.69-74.

50. Неврология: нац. рук-во / Е. И. Гусев, А. Н. Коновалов, В. И. Скворцова, А. Б. Гехт. М.: ГЭОТАР, 2009. - 1040с.

51. Новиков, A.A. Протеомные исследования в ревматологии / A.A. Новиков, E.H. Александрова, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2012. - №6 (50), - С. 56-62 .

52. Нурбеков, M.K. Экология человека в аспекте новых данных о механизмах обеспечения тканевого и клеточного гомеостаза и контроля развития распространенных патологий / М.К. Нурбеков, O.A. Сперанская, М.И. Сусова и др. // Актуальные вопросы антропологических исследований. - 2012. - №1. -С.107-116.

53. Ожирение и избыточный вес. Информационный бюллетень ВОЗ №311, -2014.-май

54. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / Под ред. Дедова И.И. М.: Изд-во «МИА», 2006:104.

55. Олейник, O.A. Клинико-метаболические и молекулярно-генетические механизмы формирования кардиоваскулярных осложнений при ожирении / O.A. Олейник, Ю.Г. Самойлова, И.Н. Ворожцова и др. // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - № 4-2, Т.26, - С. 16-21.

56. Орлова, Е. Г.. Регуляция лептином и грелиномапоптоза С04+-лимфоцитов invitro / Е. Г. Орлова, С. В. Ширшев // Вестник Пермского университета. Сер.: Биология. - 2012. - №3. - С.81-84.

57. Пальцева, Е.М. Новые биомаркеры: адипонектин в современной диагностике сердечно-сосудистых заболеваний / Е.М. Пальцева, C.B. Константинова, С.Е. Северин // Кардиологический науч-практический журнал -2009. -№10.-С.65-74.

58. Патрушев, JT. И. Экспрессия генов. / J1. И. Патрушев— М.: Наука, 2000. -830 с.

59. Розенсон, P.C. Влияние фенофибрата на адипонектин и воспалительные биомаркеры у пациентов с метаболическим синдромом / P.C. Розенсон // Обзоры клинической кардиологии. - 2009. - №19. - С. 2 - 11.

60. Родионова, Т.И. Ожирение - глобальная проблема современного общества / Т.И. Родионова, А.И. Тепаева // Фундаментальные исследования. -2012,- Том 1, №12. - С.132-136.

61. Романцова, Т.И. Эндоканнабиноидная система: структура и потенциальные возможности в регуляции массы тела / Т.И. Романцова, И.И. Дедов, И.С. Кузнецов // Ожирение и метаболизм. - 2006. - №4. - С.2-11.

62. Романцова, Т.И. Патогенетический подход к лечению ожирения и сахарного диабета 2 типа / Т.И. Романцова // Ожирение и метаболизм. - 2008. -№4, - С.2-10.

63. Романцова, Т.И. Эпидемия ожирения: очевидные и вероятные причины / Т.И. Романцова // Ожирение и метаболизм. - 2011.- №1, - С. 5-19.

64. Руяткина, JI.A. Глимепирид в современной гипогликемизирующей терапии: безопасность и эффективность / JI.A. Руяткина, М.Ю. Сорокин // Сахарный диабет. - 2012. - №2.-С.89-97.

65. Сидорова, М. В. Синтез и изучение кардиопротекторных свойств апелина-12 и его структурных аналогов / Сидорова М. В., Азьмуко А. А., Палькеева М. Ей др. // Биоорганическая Химия. - 2012. - Том 38, № 1. - С. 4051.

66. Силивончик, H.H. Неалкогольная жировая болезнь печени: возможности лечения / H.H. Силивончик // Медицинские новости. - 2008.- №8. - С.8-12.

67. Солнцева, A.B. Ожирение у детей. Вопросы этиологии и патогенеза / A.B. Солнцева, A.B. Сукало // Медицинские новости. - 2008. -№3. - С.7-13.

68. Солнцева, A.B.. Эндокринные эффекты жировой ткани / A.B. Солнцева //Медицинские новости. - 2009. - №3. - С. 711

69. Солошенкова, О.О. Дислипидемии в клинической практике. Часть 1 / О.О. Солошенкова, И.И. Чукаева, Н.В. Орлова // Лечебное дело. - 2009. - №3. - С. 1217.

70. Степанов, В.А. Геномы, популяции, болезни: этническая геномика и персонифицированная медицина / В.А. Степанов // Acta Naturae (русскоязычная версия). - 2010. - №4, Т.2., - С. 18-34.

71. Старовойтова, С. А. Обзор международных проектов в области микробной экологии человека и создания пробиотиков / С.А. Старовойтова // BiotechnologiaActa. - 2013. - № 3, Т.6., - С. 121-131.

72. Строев, Ю.И. Эндокринология подростков / Ю.И. Строев, Л.П. Чурилов. Под ред. А.Ш.Зайчика. - ЭЛБИ-СПб, 2004. - 384с.

73. Сычев, Д.А.Клиническая фармакогенетика системы биотрансформации и транспортеров лекарственных средств: дань моде или прикладное направление? / Д.А. Сычев, И.В. Игнатьев, H.A. Гасанов и др. // Pacific Medical Journal. -2006.- №4. - С.21-26.

74. Танянский ,Д.А. Адипокины в патогенезе атерогепной дислипидемии при метаболическом синдроме / Д.А. Танянский, Э.М. Фирова, Л.В. Шаталина и др. // Медицинский академический журнал. - 2011. - №2. - С.78-85.

75. Творогова, М.Г. Аполипопротеины - свойства, методы определения, клиническая значимость / М.Г. Творогова // Лабораторная медицина. - 2005. -№7. - С.29-37.

76. Титов, В.Н., Амелюшкина В. А., Яровая Е.Б и др. Оценка комплекса генетически зависимых показателей аполипопротеинов A-I, В, C-III, Е и липопротеина (А) у пациентов с гипертриглицеридемией / В.Н. Титов, В. А. Амелюшкина, Е.Б. Яровая и др // Атеросклероз и дислипидемии. - 2013. -Том 11, №2.-С. 40-45.

77. Титов, В.Н. С-реактивпый белок - вектор переноса жирных кислот, тест эндогенного воспаления при артериальной гипертонии / В.Н. Титов // Системные гипертензии . - 2007.- №2. - С.44-47.

78. Тутельян, В.А. От генома - к нутриому. От оптимального питания для всех - к персонализированной диетологии / В.А. Тутельян // Здравоохранение России. -2013.- Т.13 -С.253-256.

79. Фадеенко, Г.Д. Активность адипокинов и воспаления в развитии эзофагита у больных гастроэзофагеальнойрефлюксной болезнью с избыточной массой тела / Г.Д. Фадеенко, Т.А. Соломенцева, И.Э. Кушгшр, В.М. Чернова // Гастроэнтерология. - 2013 .- №1. - С. 43-47.

80. Чубриева, С. Ю. Жировая ткаиь как эндокринный регулятор (обзор литературы) / С. Ю. Чубриева, Н. В. Глухов, А. М. Зайчик // Вестник Санкт-Петербургского университета. -2008.- № 1. - С.32^43.

81. Чураев, Р.Н. Генные и эпигенные сети: два уровня организации наследственной системы / Р.Н. Чураев //Вестник ВОГиС. -2005-Том 9, № 2.-С.199-208.

82. Шварц, В. Адипонектин: патофизиологические аспекты / В. Шварц // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2009. - №3. - С.34-38.

83. Шварц, В. Воспаление жировой ткани (часть 1). Морфологические и функциональные проявления / В. Шварц // Проблемы эндокринологии . -2009.-Т.55, №4. - С.44-49.

84. Шварц, В.Я. Воспаление жировой ткани (часть 4). Ожирение — новое инфекционное заболевание? (обзор литературы) / В.Я. Шварц // Проблемы эндокринологии. - 2011 .- № 5. - С.63—71.

85. Шварц, В.Я. Воспаление жировой ткани (часть 5). Взаимосвязь с физиологической инсулинрезистентностью / В.Я. Шварц // Проблемы эндокринологии. - 2011.- № 6 . - С.64—70.

86. Шварц, В. Воспаление жировой ткани: враг или друг? / В. Шварц // Цитокины и воспаление . -2013.- Т. 12. № 1-2. - С. 13-21.

87. Шварц, В. Я. Воспаление как фактор патогенеза инсулинрезистентности и сахарного диабета 2-го типа / В.Я. Шварц // Терапевтический архив. - 2009 .-№ 10. - С.74-80.

88. Шварц, В. Грелин - гормон желудка, регулирующий энергетический баланс / В. Шварц // Актуальные вопросы гастроэнтерологии в терапии и хирургии. Сборник научных трудов. - 2008. - Выпуск 5. - С. 18-23.

89. Шварц, В.Я. Двойственная роль интерлейкина-6 в развитии инсулинрезистентности / В.Я. Шварц // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2010.- № 1. - С.40-47.

90. Шварц, В. Жировая ткань как орган иммунной системы / В. Шварц // Цитокины и воспаление . - 2009.- Т.8, №4 . - С.3-10.

91. Шварц, В. Жировая ткань как эндокринный орган / В. Шварц // Проблемы эндокринологии. - 2009. - Т. 55, № 1,- С. 38-44.

92. Шварц, В.Я. Значение поетпрандиальной гипергликемии в развитии сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете 2-го типа / В.Я. Шварц // Клиническая медицина. - 2009. - Том 88, № 11. - С. 12-17.

93. Шварц, В. Регуляция метаболических процессов интерлейкином 6 / В. Шварц //Цитокины и воспаление. - 2009. - Т. 8, № 3. - С. 3-10.

94. Шварц, В.Я. Жировой гепатоз и неалкогольиый стеатогепатит / В.Я. Шварц, A.M. Ногаллер // Сибирский вестник гепатологии и гастроэнтерологии. -2011. -№ 25. - С.5 - 9.

95. Шварц, В.. Неалкогольный стеатогепатит: патогенез, диагностика, лечение / В.Я. Шварц, A.M. Ногаллер // Врач . - 2011 .- №10. - С.31-36.

96. Школьник, В.В. Взаимоотношение грелина и Фно-а у пациентов с различными компонентами метаболического синдрома / В.В. Школьник, Ю.Н. Шапошникова, В.Д. Немцова // Запорожский медицинский журнал. - 2012. -Том 71,№2. - С. 78-84.

97. Шульпекова, Ю.О. Патогенетическое значение липидов при неалкогольной жировой болезни печени / Ю.О. Шульпекова // Российском журнале гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2012.-Т.22, №1. -С.45-56.

98. Abella, V. Adipokines, metabolic syndrome and rheumatic diseases / V. Abella, M. Scotece, J. Conde et al. // Journal of Immunology Research. - 2014. - Режим доступа: doi: 10.1155/2014/343746.

99. Agarwal, C. Obesity, hyperglycemia and endothelial function in inner city Bronx adolescents: a cross-sectional study / C. Agarwal, H.W. Cohen, R.H. Muzumdar et al. // International Journal of Pediatric Endocrinology. - 2013. - №1. -P. 18.

100. Ahsan, S. Status of serum adiponectin related to insulin resistance in prediabetics / S. Ahsan, S .Ahmed, S.D. Ahmed et al. // Journal of the Pakistan Medical Association. - 2014. - Vol.64, №2. - P.184-188.

101. Alvim, R.O. APOE polymorphism is associated with lipid profile, but not with arterial stiffness in the general population / R.O. Alvim, S.R.S Freitas, N.E. Ferreira et al. //Lipids in Health and Diseas. - 2010. - №9. - P. 128.

102. Appachi, S. Adiposopathy and cardiovascular disease: the benefits of bariatric surgery / S. Appachi, S.R. Kashyap // Current Opinion in Cardiology. - 2013. -Vol.28, №5. - P.540-546.

103. Arai, H. Oxidative modification of lipoproteins / H.Arai // Subcellular Biochemistry. -2014.- №77. -P. 103-114.

104. Assar, M. E. Preserved endothelial function in human obesity in the absence of insulin resistance / M. E. Assar, J. C. Ruiz de Adana, J. Angulo //Journal of Translational Medicine.- 2013.-№11. - P.263.

105. Aydin, S. The role of apelins in the physiology of the heart / S. Aydin, M.N. Eren, I. Sahin et al. // Protein and Peptide Letters. - 2014 .- №1. - P.2- 9.

106. Ba, H.J. Associations between serum apelin-12 levels and obesity-related markers in Chinese children / H.J. Ba, H.S. Su, Z. Chen et al. // PLoS One. -2014.-№1.-Режим доступа: doi: 10.1371/journal.pone.0086577.

107. Bellentani, S. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease / S. Bellentani, F. Scaglioni, M. Marino et al. // Digestive Diseases and Sciences. - 2010.-№ 28. -P.155-161.

108. Bliiher, M. Adipokines - removing road blocks to obesity and diabetes therapy / M. Bliiher // Molecular Metabolism. - 2014.- Vol.3, №3. - P.230-240.

109. Bragazzi, N.L. Situating nutri-ethics at the junction of nutrigenomics and nutriproteomics in postgenomics medicine / N.L. Bragazzi // Current Pharmacogenomics and Personalized Medicine. - 2013. - № 11 (2), - P. 162-166.

110. Camp, K.M. Position of the Academy of Nutrition and Dietetics: nutritional genomics / K.M. Camp, Trujillo E. // Journal of the Academy of Nutrition and Dietetics. - 2014.- Vol. 114, №2. - P.299-312.

111. Castan-Laurell, I. Apelin, a promising target for type 2 diabetes treatment? /1. Castan-Laurell, C. Dray, C. Knauf et al. // Trends in Endocrinology & Metabolism. -2012. - Vol.23, №5.- P.234-241.

112. Chan, I.S.Personalized medicine: progress and promise / I.S. Chan, G.S. Ginsburg //Annual Review of Genomics and Human Genetics. - 2011.-№12 , -P. 217244.

113. Chen, M.M. Novel Role for the Potent Endogenous Inotrope Apelin in Human Cardiac Dysfunction / M.M. Chen, E.A. Ashley, D.X. Deng // Circulation. - 2003 .№108. - P.65-72.

114. Chollet, C. Ghrelin - an ovel generation of antiobesity drug: design, pharmacomodulation and biological activity of ghrelin analogues / C., Chollet, K. Meyer, A.G. Beck-Sickinger // Journal of Peptide Science. - 2009. - Vol.15, №11.-P.711-730.

115. Choromañska, B.The clinical significance of fatty acid binding proteins / B. Choromanska, P. Mysliwiec, J. Dadan et al. // Postepy Hig Med Dosw. - 2011 .№65. -P.759-763.

116. Choquette, A.C. Evidence of aquantitative trait locus for energy and macronutrient intakes on chromosome 3q27.3: the Quebec Family Study / A.C. Choquette, S. Lemieux, A. Tremblay et al. // The American Journal of Clinical Nutrition. - 2008.-№4. -P. 1142-1148.

117. Conlon, A. Nutritional Management of Insulin Resistance in Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) / A. Conlon, J.M. Beasley, K. Aebersold al. // Nutrients. - 2013. - Vol.5, №10. - P. 4093-4114.

118. Da Costa, L.A. The association between obesity, cardiometabolic disease biomarkers, and innate immunity-related inflammation in Canadian adults / L.A. Da Costa, P. Arora, B. García-Bailo et al. // Journal of Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity. - 2012 №5. - P. 347-355.

119. Davies, B.S.J. New wrinkles in lipoprotein lipase biology / B.S.J. Davies, A.P. Beigneux, L.G. Fong et al. //Current Opinion in Lipidology. -2012.- Vol.23, №1.- P. 35-42.

120. Dichek, H.L. Functional characterization of a chimeric lipase genetically engineered from human lipoprotein lipase and human hepatic lipase / H.L. Dichek, C.

Parrott, R. Ronan et al. // The Journal of Lipid Research. - 1993. - Vol.34, №8. -P.1393-1340.

121. Duarte, N.C. Global reconstruction of the human metabolic network based on genomic and bibliomic data / N.C. Duarte, S.A. Becker, N. Jamshidi et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences . - 2007. - Vol.104. - P. 1777-1782.

122. El-Sayed, M.J.S. From obesity genetics to the future of personalized obesity therapy / M.J.S. El-Sayed, P. Froguel // Nature Reviews Endocrinology. - 2013-Vol.9,№7.-P. 402-413.

123. Eto, M. Familial type III hyperlipoproteinemia / M. Eto, M. Saito // Nihon Rinsho. -2013. - №71(9). - P. 1590-1594.

124. Europe's visible epidemic //Bull World Health Organ. -2013.- №91. -549-550.

125. Farrell, G.C. Nash is an inflammatory disorder: Pathogenic, prognostic and therapeutic implications / G.C. Farrell, D. van Rooyen, L. Gan et al. // Gut and Liver Journal. -2012.- №6. - P. 149-171.

126. Fasshauer, M. Adipokines in gestational diabetes / M. Fasshauer, M. Bluher, M. Stumvoll // The Lancet Diabetes & Endocrinology. - 2013. - Режим доступа: doi: 10.1016/S2213-8587(13)70176-1.

127. Fried, M. Interdisciplinary european guidelines on metabolic and bariatric surgery / M. Fried, V. J.-M. Yumuk Oppert et al. // Obesity Facts. -2013.-Vol. 6, № 5. - Режим доступа: doi: 10.1159/000355480

128. Gaggin,i M. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and its connection with insulin resistance, dyslipidemia, atherosclerosis and coronary heart disease / M. Gaggini, M. Morelli, E. Buzzigoli et al. //Nutrients. - 2013 .- №5. - P. 1544-1560.

129. Garver, W.S.The genetics of childhood obesity and interaction with dietary macronutrients / W.S. Garver, S.B. Newman, D.M. Gonzales-Pacheco et al. // Genes & Nutrition. -2013,- Vol.8, №3.P. - 271-287.

130. Geach T. Genetics: APOC3 mutations lower CVD risk / T.Geach // Nature Reviews Cardiology. -2014. - Режим доступа: doi: 10.1038/nrcardio.2014.99.

131. Gholam, P.M. Nonalcoholic fatty liver disease in severely obese subjects / P.M. Gholam, L. Flancbaum, J.T. Machan et al. // The American Journal of Gastroenterology. -2007,- №102. -P.399-408.

132. Ginter, E. Type 2 diabetes mellitus, pandemicin 21 stcentury / E. Ginter, V.Simko //Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2012.- №771. -P.42-50.

133. Global health risks: mortality and burden of disease attributable to selected major risks// Geneva,World Health Organization. -2009

134. González-Jiménez, E. Monogenic human obesity: role of the leptin-melanocortin system in the regulation of food intake and body weight in humans / E. González-Jiménez, M.J. Aguilar Cordero, C.A. Padilla López et al // An Sist Sanit Navar. -2012.- Vol.35 №2. - P.285-293.

135. Gueorguiev, M. Association studies on ghrelin and ghrelin receptor gene polymorphisms with obesity / M. Gueorguiev, C. Lecoeur, D. Meyre et al. // Obesity (Silver Spring). - 2009. - Vol. 17№4. - P.745-754.

136. Hall, J.Energy Iiomoeostasis: The Roles of Adipose Tissue-Derived Hormones, Peptide YY and Ghrelin / J. Hall, R. Roberts, N.Vora // Obesity Facts. - 2009. -Vol.2, №2.-P. 117-125.

137. Iiarima, Y. Apolipoprotein C-II is a potential serum biomarker as a prognostic factor of locally advanced cervical cancer after chemoradiation therapy / Y. Harima, K. Ikeda, K. Utsunomiya et al. // International Journal of radiation oncology, biology, physics. -2013. - Vol.87, №5. - P.l 155-1161.

138. Hashm, S. AC. elegans model to study human metabolic regulation / S.Hashmi, Y. Wang, R.S. Parhar et al. //Nutrition & Metabolism. -2013.-Vol. 10, №1. -P.31.

139. Heppner, K.M. Regulation of glucose metabolism by the ghrelin system: multiple players and multiple actions / K.M. Heppner, Tong J. // European Journal of Endocrinology. - 2014. - Vol. 171№1. - R21-32.

140. Hu, P.F. Increased apelin serum levels and expression in human chondrocytes in osteoarthritic patients / P.F. Hu, J.L. Tang, W.P Chen // International Orthopaedics. -2011.- Vol.35, №9. - P. 1421-1426.

141. Huang, H.L. Metabolic syndrome is related to nonalcoholic steatohepatitis in severely obese subjects / H.L. Huang, W.Y. Lin, L.T. Lee et al. // Obesity Surgery. -2007. - №17. - P.l457—1463.

142. Huang, X.Effects of lipoprotein lipase gene variations, a high-carbohydrate low-fat diet, and gender on serum lipid profiles in healthy Chinese Han youth / X. Huang, R. Gong, J. Lin et al. // Bioscience Trends. -2011.-Vol.5, №5. - P. 198-204.

143. lines, C.C. The Obesity Epidemic: The United States as a Cautionary Tale for the Rest of the World / C.C. Imes, Burke L.E. // Current Epidemiology Reports. -2014.-№1(2),-P. 82-88.

144. Interventions on diet and physical activity: what works: summary report // Geneva, World Health Organization. - 2009

145. Johnson, A.M. The origins and drivers of insulin resistance / Johnson A.M., Olefsky J.M. // Cell. - 2013,- №152. - P.673-684.

146. Jung, U.J. Obesity and its metabolic complications: the role of adipokines and the relationship between obesity, inflammation, insulin resistance, dyslipidemia and nonalcoholic fatty liver disease / U.J. Jung, M.S. Choi // International Journal of Molecular Sciences. -2014.-Vol.l5№4. - P.6184-6223.

147. Kang, H. Metabolic syndrome is associated with greater histologic severity, higher carbohydrate, and lower fat diet in patients with NAFLD / H. Kang, J.K. Greenson, J.T. Ото et al. // The American Journal of Gastroenterology. - 2006.-№101. - P.2247-2253.

148. Kawasaki, N. Obesity-induced endoplasmic reticulum stress causes chronic inflammation in adipose tissue / N. Kawasaki, R. Asada, A, Saito et al. // Surface Science Reports. - 2012. - Режим доступа: doi: 10.1038/srep00799.

149. Knights, A.J. Adipokines and insulin action: A sensitive issue / Knights A.J., Funnell A.P., Pearson R.C., et al. // Adipocyte. - 2014.- Vol.3,№2 . - P.88-96.

150. Kojima, M. Ghrelin is a growth hormone releasing acylated peptide from stomach / M. Kojima, H. Nosoda, Y. Date// Nature. - 1999. -Vol.402. - P.656-660.

151. Lee, D.J. ApoE polymorphism may determine low-density lipoprotein cholesterol level in association with obesity and metabolic syndrome in

postmenopausal korean women / D.J. Lee, K.M. Kim, B.T. Kim et al. // Yonsei Medical Journal. -2011 .-Vol.52, №3. -P.429^134.

152. Lee, M.J. Overweight modulates APOE and APOA5 alleles on the risk of severe hypertriglyceridemia / M.J. Lee, K.L. Chien, M.F. Chen et al. // Clinica ChimicaActa. -2013.- №416. - P.31-35.

153. Leite, N.C. Prevalence and associated factors of non-alcoholic fatty liver disease in patients with type-2 diabetes mellitus / N.C. Leite, G.F. Salles, A.L. Araujo et al. // Liver International. - 2009.-№ 29. -P.113-119.

154. Lima, M.M. Visceral fat resection in humans: effect on insulin sensitivity, beta-cell function, adipokines and inflammatory markers / M.M. Lima, J.C. Pareja, S.M. Alegre // Obesity. -2012.- Vol.3, №21. - P. 182-189.

155. Liu, Y.H. Characteristic, polymorphism and expression distribution of LCAT gene in a Mongolian gerbil model for hyperlipidemia / Y.H. Liu, J.S. Wu, Z.Y. Wang et al. // Experimental and Molecular Pathology. - 2014. - Режим доступа: doi: 10.1016/j.yexmp.2014.07.011

156. Lopez, M.F. The role of apolipoprotein E in neurodegeneration and cardiovascular disease / M.F. Lopez, B. Krastins, M.Ning // Expert Review of Proteomics. -2014. - Vol. 11, №3. - P.371 -381.

157. Lund, A.-S.Q.N-3 Polyunsaturated fatty acids, body fat and inflammation / A.-S.Q. Lund, A.L. Hasselbalch, M. Gamborg et al. // Obesity Facts . -2013.-Vol. 6, № 4. - Режим доступа: doi: 10.1159/000354663

158. Malcni, E. Correlation of resistin with inflammatory and cardiometabolic markers in obese adolescents with and without metabolic syndrome / E. Makni, W. Moalla, L. Benezzeddine-Boussaidi et al. // Obesity Facts. -2013.-Vol.6, №4. -Режим доступа: doi: 10.1159/000354574

159. Matsunaga, A. Apolipoprotein E mutations: a comparison between lipoprotein glomerulopathy and type III hyperlipoproteinemia / A. Matsunaga, T.Saito // Clinical and Experimental Nephrology. - 2014. - Vol.8, №2. - P.220-224.

160. Natale, R.A. Role modeling as an early childhood obesity prevention strategy: effect of parents and teachers on preschool children's healthy lifestyle habits / R.A.

Natale, S.E. Messiah, L. Asfour et al. // Journal of Developmental & Behavioral Pediatrics. -2014. - №35(6), - P. 378-387.

161. Ohashi, K. Role of anti-inflammatory adipokines in obesity-related diseases / K. Ohashi, R. Shibata, T. Murohara et al. // Trends in Endocrinology & Metabolism. -2014 .-Режим доступа: doi: 10.1016/j.tem.2014.03.009

162. Ózenirler, S. Serum liver fatty acid binding protein shows good correlation with liver histology in NASH / S. Ózenirler, C.K. Degertekin, G. Erkan et al. // Hepatogastroenterology. -2013.-Vol.60, №125.-P. 1095-1100.

163. Pérez Rodrigo, С. Current mapping of obesity / C.Pérez Rodrigo // Nutrición Hospitalaria. -2013.- Suppl 5, - P.21 -31.

164. Pitocco, D. Oxidative stress in diabetes: implications for vascular and other complications / D. Pitocco, M. Tesauro, R. Alessandro et al. // International Journal of Molecular Sciences. -2013.-Vol.14, №11. - P.21525-21550.

165. Ranganathan, G. The lipoprotein lipase (LPL) S447X gain of function variant involves increased mRNA translation // Atherosclerosis. - 2012. - Vol.221, №1. -P. 143-147.

166. Reed, J.L. Towards multidimensional genome annotation / J.L. Reed, I. Famili, I. Thiele et al. // Nature Reviews Genetics.- 2006. - Vol.7, №2. -P. 130-141.

167. Ridker, P.M. Elevation of tumor necrosis factor-alpha and increased risk of recurrent coronary events after myocardial infarction / P.M. Ridker, N. Rifai, M. Pfeffer et al. //Circulation . - 2000.- №101. -P. 2149-2153.

168. Ridker, P.M. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men / P.M. Ridker, N. Rifai, M.J. Stampfer et al. // Circulation. - 2000. -№101, -P. 1767-1772.

169. Savva , S.C. Predicting cardiometabolic risk: waist-to-height ratio or BMI.A meta-analysis / S.C. Savva, D. Lamnisos, A.G. Kafatos // Journal of Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity. - 2013.- №6. -P.403-419.

170. Schellekens, H. Lean mean fat reducing "ghrelin" machine: hypothalamic ghrelin and ghrelin receptors as therapeutic targets in obesity / H. Schellekens, T.G. Dinan, J.F. Cryan // Neuropharmacology. - 2010. - Vol.58№l. - P.2-16.

171. Schwab, U. Effect of the amount and type of dietary fat on cardiometabolic risk factors and risk of developing type 2 diabetes, cardiovascular diseases, and cancer: a systematic review / U. Schwab, L. Lauritzen, T. Tholstrup et al. // Food & Nutrition Research. -2014. - Vol 58. - Режим доступа: doi: 10.3402/fnr.v58.25145.

172. Seo, J. B. Adipocyte determination- and differentiation-dependent factor 1 sterol regulatory element-bonding protein lc regulates mouse adiponectin expression / J. B. Seo, H. M. Moon, M.J. Noh et al. // The Journal of Biological Chemistry. -2004.-Vol. 279-P.22108-221117.

173. Smith, B.W. Nonalcoholic fatty liver disease and diabetes mellitus: Pathogenesis and treatment / B.W. Smith, L.A. Adams // Nature Reviews Endocrinology.-2011.- №7. - P.456-465.

174. Tastny, J. Visfatin and its role in obesity development / J. Tastny // Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews -2012.-Vol.6,№2. -P. 120-124.

175. Targher, G. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among type 2 diabetic patients / G. Targher, L. Bertolini, R. Padovani et al. //Diabetes Care. - 2007,- №30. - P. 1212-1218.

176. Targher, G. Risk of cardiovascular disease in patients with nonalcoholic fatty liver disease / G. Targher, C.P. Day, E. Bonora // The New England Journal of Medicine. -2010,- №363. - P. 1341 -1350.

177. Tao, Q.Q. Associations between apolipoprotein E genotypes and serum levels of glucose, cholesterol, and triglycerides in a cognitively normal aging Han Chinese population / Q.Q. Tao, Y. Chen, Z.J. Liu et al. // Journal of Clinical Interventions in Aging. - 2014. - №9. - P.1063-1067.

178. Vajro, P. Diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: Position paper of the espghanhepatology committee / P. Vajro, S. Lenta, P. Socha et al. // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. - 2012 .- №54. -P.700-713.

179. Withrow, D. The economic burden of obesity worldwide: a systematic review of the direct costs of obesity / D. Withrow, D.A. Alter // Obesity Reviews. -2011. -№12(2),-P. 131-141.

180. Wong, V.W. Disease progression of non-alcoholic fatty liver disease: A prospective study with paired liver biopsies at 3 years / V.W. Wong, G.L. Wong, P.C. Choi et al. // Gut. - 2010.- № 59. - P.969-974.