Изучение ассоциации генов AGT, AGT1R и MTHFR с сердечно-сосудистыми заболеваниями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.03, кандидат биологических наук Бабунова, Надежда Борисовна

• Бабунова, Надежда Борисовна
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Бабунова, Надежда Борисовна

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Полиморфные маркеры. Типы полиморфизмов и методы их исследования.

2.1.1. Использование полиморфных маркеров в исследовании генетики многофакторных заболеваний.

2.2. Характеристика многофакторных заболеваний, исследованных в данной работе.

2.2.1. Ишемическая болезнь сердца (ИБС). Основные аспекты этиологии и патогенеза ИБС.

2.2.1.1. Генетические факторы риска ИБС.

2.2.2. Инфаркт миокарда (ИМ).

2.2.2.1. Генетические факторы риска ИМ.22,

2.2.3. Сахарный диабет типа 2 (СД 2). Сосудистые осложнения, возникающие при сахарном диабете типа 2.

2.2.3.1. Артериальная гипертония при сахарном диабете типа 2.

2.2.3.2. Ишемическая болезнь сердца при сахарном диабете типа 2.

2.3. Характеристика исследованных в работе генов и полиморфных маркеров.

2.3.1. Ренин-ангиотензиновая система (РАС).

2.3.1.К Ген ангиотензиногена (AGT).

2.3.1.2. Ген рецептора ангиотензина II типа 1 (AGT1R).

2.3.1.3. Гомоцистеин. Ген метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR).

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

3.1. Реактивы и ферменты.

3.2. Буферные растворы.

3.3. Формирование групп больных и здоровых индивидов.

3.4. Выделение геномной ДНК человека методом фенол/хлороформной экстракции.

3.5. Аплификация ДНК.

3.6. Расщепление продуктов амплификации рестриктазами.

3.7. Электрофоретическое разделение ДНК.

3.8. Статистическая обработка результатов.

3.8Л . Сравнение выборок по частотам аллелей и генотипов. Точный критерий

Фишера. Поправка Бонферрони.

3.8.2. Оценка относительного риска. Odds ratio. Доверительный интервал.

4: РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1. Изучение ассоциации полиморфных маркёров ряда генов-кандидатов с ИБС.

4.1.1. Исследование ассоциации полиморфных маркеров 7774М и М235Т гена AGTc ИБС.

4.1.2. Исследование ассоциации полиморфных маркеров AllббС и A(~153)G гена AGT1R с ИБС.

4.1.3. Исследование ассоциации полиморфных маркеров С677Т и А1298С гена MTHFR с ИБС.

4.2. Изучение ассоциации полиморфных маркеров ряда генов-кандидатов с ИМ.

4.2.1. Исследование ассоциации полиморфных маркеров Т174М иМ235Т гена

AGTc ИМ.

4.2.2: Исследование ассоциации полиморфных маркеров А1166С и A(-153)G гена

AGTlRcWU.

4.2.3. Исследование ассоциации полиморфных маркеров Сб77ТиА1298С гена MTHFR с ИМ.

4.3: Изучение ассоциации полиморфных маркеров ряда генов-кандидатов с ИБС при СД типа 2.

4.3.Г. Исследование ассоциации полиморфных маркеров 7774М и М235Тгена AGT c ИБС при СД типа 2.

4.3.2. Исследование ассоциации полиморфных маркеров А1166С yl A(-153)G гена AGT1R с ИБС при СД типа 2.76?

4.3.3. Исследование ассоциации полиморфных маркеров С677ТиА1298С гена MTHFR с ИБС при СД типа 2.

4.4. Изучение ассоциации полиморфных маркеров ряда генов-кандидатов с артериальной гипертонией при СД типа 2.80;

4.4.1. Исследование ассоциации полиморфных маркеров Т174Ми М235Т'гена; AGTc артериальной гипертонией при СД типа 2.

4.4.2. Исследование ассоциации полиморфных маркеро в All ббС и A(-153)G AGT1R с артериальной гипертонией при СД типа 2.

5. ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение ассоциации генов AGT, AGT1R и MTHFR с сердечно-сосудистыми заболеваниями»

Исследование молекулярно-генетических; основ1, многофакторных заболеваний ? относится к одной из наиболее серьезных задач современной генетики;

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), в том • числе гипертония т и ишемиче-ская болезнь сердца, по-прежнему остаются основной проблемой в медицине развитых стран мира в связи с высокой заболеваемостью, инвалидизацией и смертностью.

Для- подобных, многофакторных заболеваний характерен; сложный» механизм формирования фенотипа, являющегося результатом взаимодействия генетических факторов ! с факторами ? внешней) среды. Однако, для ? каждого * конкретного » заболевания < можно выделить группу, так называемых, генов-кандидатов; продукты которых могут быть прямо или косвенно вовлечены в развитие данной патологии.

Одним из наиболее перспективных направлений современной молекулярной генетики > заболеваний является поиск полиморфных маркеров в; генах-кандидатах: и: выявление их ассоциации с наследственными заболеваниями.

При исследовании ассоциации. сравнивают; распределение частот аллелей и: генотипов1: полиморфного, маркера; расположенного» внутри5 или; рядом с геном-кандидатом, в группах больных и здоровых доноров. Наличие достоверных различий в распределении данных частот свидетельствует об ассоциации полиморфного маркера с заболеванием.

Установление ассоциации гена с заболеванием и последующая оценка индивидуального генетического риска имеют важное значение для разработки дифференцированного подхода к профилактике и лечению данной патологии и ее осложнений в зависимости от наследственной предрасположенности конкретного пациента. Цель и задачи работы.

Целью данной работы явилось изучение ассоциации полиморфных маркеров нескольких генов-кандидатов: ангиотензиногена(AGT), рецептора ангиотензина II типа 1 (AGT1R) и метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR) с развитием ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда и гипертонии при сахарном диабете типа 2 (СД 2). Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи: 1. Изучение ассоциации полиморфных, маркеров? 7774М и- М235Т гена ангиотензиногена с ишемической болезнью сердца; инфарктом; миокарда; и гипертонией при сахарном диабете типа 2.

2. Изучение ассоциации полиморфных маркеров А1166С wA(-153)G гена рецептора ангиотензина II типа 1 с ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда и гипертонией при сахарном диабете типа 2.

3. Изучение ассоциации-полиморфных маркеров С677Т и А1298С гена метилен-тетрагидрофолатредуктазы с ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда.

Научная новизна и практическая значимость работы.

В данной- работе впервые исследована ассоциация : полиморфного маркера' М235Т гена ангиотензиногена, а также полиморфных маркеров С677Т и А1298С гена метилентетрагидрофолат-редуктазы с ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда и гипертонией при сахарном диабете типа 2 среди русских пациентов г. Москвы. Для полиморфного маркера 77 74М гена ангиотензиногена в данной популяции впервые. изучена ассоциация с развитием ишемической болезни сердца и гипертонии при сахарном диабете типа 2. Для полиморфного маркера Л 1166С гена рецептора ангиотензина II типа 1 у русских г. Москвы впервые исследована ассоциация с развитием гипертонии; при сахарном диабете типа 2. Впервые в мире осуществлен анализ ассоциации полиморфного маркера A(-153)G гена ангиотензина II типа 1 с развитием ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда и гипертонии при сахарном диабете типа 2.

Для полиморфных маркеров 7774М и М235Т гена ангиотензиногена не показано ассоциации с сердечно-сосудистыми патологиями. Для полиморфного маркера А1166С гена рецептора ангиотензина II типа 1 показана ассоциация с гипертонией при диабете типа 2. Факторами риска развития данной патологии является носительство аллеля А и гомозиготного генотипа АА, в то время как аллель С и гомозиготность по данному ал-лелю связаны с пониженным риском развития заболевания. Для полиморфного маркера A(-153)G этого же гена обнаружена ассоциация с ишемической болезнью сердца и гипертонией при сахарном диабете типа 2. Генетическим маркером повышенного риска развития данных заболеваний является аллель G, тогда как аллель А и генотип А А, напротив, являются маркерами предохраняего действия. Полиморфный маркер С677Т гена метилентетрагидрофолат-редуктазы не ассоциирован с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Для полиморфного маркера А1298С этого же гена показана ассоциация с ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда. Установлено, что носительство аллеля С и гомозиготного генотипа СС предрасполагает к развитию ишемической болезни сердца. Аллель А является защитным аллелем. При ишемической болезни сердца, отягощенной сахарным диабетом типа 2, риск развития ИБС повышен у пациентов, в геноме которых присутствует аллель С. Вероятность развития ИМ, также значительно возрастает в группе больных ишемической болезнью сердца, гомозиготных по аллелю С.

Все вышеизложенные результаты получены впервые. Они позволяют оценить вклад генетических факторов риска в развитие сердечно-сосудистых заболеваний и диабетических ангиопатий для московской популяции и могут быть использованы для прогнозирования течения и профилактики данных заболеваний и их осложнений.

2: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1М1олиморфные маркеры. Типы полиморфизмов и методы их исследования.,

Полиморфные маркеры нашли широкое применение в различных областях современной молекулярной генетики — от физического картирования хромосом до ассоциации с заболеванием и идентификации личности.

Под полиморфным маркером понимают вариабельный участок ДНК с уникальной хромосомной локализацией. Явление полиморфизма выражается < в эволюционно закрепленном существовании в популяции нескольких вариантов (аллелей) одного > и того же участка ДНК.

Существует два основных типа'полиморфизма генов. Первый из них связан с изменениями в кодирующей области генов,. приводящими к замене аминокислотных остатков в белковом продукте и часто (но не всегда) к его структурно-функциональным модификациям. К этому типу полиморфизма близки вариации в регуляторных областях-генов, приводящие к изменению уровня экспрессии информационной РНК (мРНК) и, как следствие, концентрации t конечного продукта < (белка). Второй тип полиморфизма прямо не связан с; изменениями концентрации, структуры и (или) функции продукта генной экспрессии. Такие виды полиморфизма могут даже располагаться на некотором расстоянии от гена-кандидата. В этом случае полиморфный: участок рассматривается ■ лишь как удобный генетический маркер, который, по-видимому, физически сцеплен с каким-то другим полиморфным участком, пока не идентифицированным, но имеющим свою функциональную, т.е. фенотипическую (признаковую) выраженность.

Различают три варианта полиморфных участков ДНК.

1. Полиморфные мини- и микросателлитные последовательности ДНК;

2. Однонуклеотидные полиморфизмы (замена одного t нуклеотида другим), приводящие к появлению полиморфных сайтов узнавания рестриктаз или к аминокислотной замене в полипептидной цепи продукта;

3. Полиморфизм типа "вставка/отсутствие вставки" (insertion/deletion, I/D).

Микро- и минисателлитные последовательности представляют собой многочисленную группу рассеянных по всему геному относительно коротких тандемных повторов. Микросателлиты — это класс нуклеотидных повторов, включающих от двух до пяти звеньев. Размер повторяющихся единиц; в минисателлитных последовательностях может изменяться от 6 до 70 нуклеотидов. Отличительной особенностью микро- и ми-нисателлитов! является наличие среди; них: большого количества участков, вариабельных по числу копий в кластере.

Вариабельные: микро- и минисателлитные повторы. являются * чрезвычайно информативными системами. Это связано с тем, что они, как правило, состоят из большого количества аллелей с уровнем гетерозиготности, достигающим 70-90%.

Количество ' высокоизменчивых микро- и» минисателлитных последовательностей в геноме человека, по-видимому, превышает несколько десятков тысяч; они достаточно плотно и равномерно расположены на каждой из хромосом. Так, более 90% из 5000 идентифицированных повторов (С-А)„ являются полиморфными,. причем в большинстве из них уровень гетерозиготности значительно превышает 50% [277].

Микросателлиты, или STR (short tandem repeats), стабильно наследуются и также обладают высоким уровнем полиморфизма, исходя из числа «коровых» единиц. Подобно другим повторам,- STR обычно встречаются в некодирующих. частях генов, однако, изменение числа этих повторов в сторону их увеличения может приводить к нарушению функции генов вплоть до полного блока экспрессии и быть причиной ряда тяжелых наследственных заболеваний.

К гипервариабельным; минисателлитным последовательностям относят варьирующие по числу тандемные повторы — VNTR (variable number of tandem repeats). Общее число высокополиморфных минисателлитных последовательностей в геноме превышает 1500 [41]. С помощью ДНК-зондов, сконструированных на основе тандемно повторяющихся I "коровых" последовательностей; можно анализировать индивидуальную изменчивость в единичных или множественных высокополиморфных локусах, несущих однотипную "коровую" последовательность.

Примером (VNTR может служить полиморфизм в 4-ом интроне гена эндотели-альной NO-синтетазы — минисателлит, аллели < которого содержат либо четыре, либо пять 27-членных повторов.

Однонуклеотидные полиморфные участки могут быть локализованы как в некодирующих (интроны, промоторные и регуляторные участки), так и в кодирующих областях генов: Подобный полиморфизм в некодирующих областях гена проявляет себя t как нейтральная мутация, т.е. представляет собой такой полиморфный вариант, нуклео-тидной последовательности гена, который не приводит к заметному нарушению функции, определяемой продуктом этого гена. Наличие полиморфных сайтов рестрикции в регуляторных и промоторных областях сопровождается количественными изменениями соответствующего продукта гена, не затрагивающими структуру и функциональную активность белка. Проявление мутации, в конечном счете, определяется пороговым уровнем концентрации белка, при котором его функция еще сохранена; Наличие нук-леотидной замены в кодирующей части гена довольно часто приводит к аминокислотным заменам в полипептидной цепи белка и может влиять на функциональную активность продукта:

Полиморфизмы типа вставка/отсутствие вставки (I/D) наблюдаются как в межгенных областях, так и внутри генов. Полиморфные участки, возникающие в результате вставок и делеций; встречаются гораздо реже нуклеотидных замен. Как правило, они локализованы вне кодирующих областей генов. Размеры вставок могут сильно различаться (от одного до нескольких десятков нуклеотидов). Примером крупноразмерной вставки может послужить наличие элемента AIu длиной 287 п.н. в 16-м интроне гена ангиотензин!-превращающего фермента {АСЕ) [199]. Изредка'полиморфизм типа //£> встречается в кодирующих областях. Так, в участке, кодирующем сигнальный пептид гена аполипопротеина В (ароВ) варьирует вставка из 9 п.н, приводящая к существованию молекулярных вариантов ароВ с лидерным пептидом длиной 24 или 27 аминокислотных остатков [219].

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) является наиболее оптимальным методом идентификации полиморфных маркеров,; использующихся при изучении их ассоциации с конкретными заболеваниями.

ПЦР представляет собой методг амплификации ДНК, заключающийся в многократном умножении специфического участка ДНК,. ограниченного ■ парой праймеров, комплементарных его последовательности < в условиях in; vitro с помощью термостабильной ДНК-полимеразы. Эффективность данного подхода мало зависит от количества'и, в существенной мере, , независима от качества анализируемой ДНК. Метод впервые использовали в 1985 г. для амплифицикации фрагмента р-глобинового гена человека [211].

Типичная ПЦР представляет собой непрерывный трехступенчатый процесс, повторяемый в каждом цикле и, состоящий * из денатурации ДНК, отжига праймеров и; синтеза новой цепи. На первой стадии каждого цикла при 90-95°С происходит разделение цепей ДНК, затем при 45-65°С (в зависимости от используемой пары праймеров) — присоединение (отжиг) праймеров к гомологичным : последовательностям^ на ДНК-мишени. Синтез новых цепей ДНК осуществляется термостабильной. ДНК-полимеразой из свободных dNTPs путем достраивания присоединившихся праймеров в направлении 5 '->3как; правило, при температуре 70-72°С. Обычно за 25-40 циклов амплификации можно синтезировать ДНК в количестве, достаточном для последующего анализа. Чувствительность метода позволяет анализировать минимальные количества ДНК, сравнимые с ее количеством в одной клетке [132].

После амплификации продукты ПЦР анализируют рядом способов. Их электро-форетически • разделяют в агарозном или полиакриламидном геле с последующим окрашиванием бромистым этидием или азотнокислым серебром для визуализации полос ДНК. При этом окраска препаратами серебра является более чувствительным методом, чем использование бромистого этидия, т. к. позволяет обнаружить до 10 нг ДНК. Еще один вид анализа; однонуклеотидных полиморфизмов носит сокращенное название ПЦР-ПДРФ (ПДРФ - полиморфизм длин рестрикционных фрагментов). В этом случае амплифицированный продукт расщепляют соответсвующей рестриктазой. Если полиморфизм изменяет последовательность участка узнавания < рестриктазы, то фрагмент остается нерасщепленным; если полиморфизм не затрагивает данный, участок, то фермент узнает его и расщепляет ДНК. Примером такого анализа может служить детекция < полиморфизма 7774М (замена треонина на метионин) гена ангиотензиногена,- выявляемого с помощью рестриктазы Ncol, либо определение полиморфизма.С677Т (замена аланина на валин в 677-м положении) гена метилентетрагидрофолатредуктазы с помощью рестриктазы Hinfl. Полиморфизм типа I/D определяют по разнице длин амплифи-цированных фрагментов: аллель /, содержащий-вставку будет превышать по размеру аллель!).

Если полиморфизм не создает и не разрушает сайтов опознавания рестриктаз, то такие сайты могут быть созданы искусственно путем внесения отдельных изменений в последовательность праймеров. Для этого амплифицируемый участок ДНК. выбирают таким образом, чтобы 3'- конец одного из праймеров непосредственно примыкал к полиморфному участку. В этом праймере изменяют один из нуклеотидов на 3 - конце так,, чтобы в сочетании с нуклеотидом полиморфного участка в этом месте образовывался сайт.рестрикции для какой-нибудь рестриктазы [57, 164]. Этот метод был использован в данной работе для идентификации аллелей полиморфного маркера М235Т в гене ангиотензиногена, когда в обратный праймер была введена нуклеотидная замена для создания искусственного участка узнавания для рестриктазы SfaNL

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Бабунова, Надежда Борисовна

5. ВЫВОДЫ

1. Изучено • распределение аллелей полиморфных: маркеров: 77 74М и М235Т гена<ан-гиотензиногена, А1166С и A(-153)G гена рецептора ангиотензина II .типа 1, С677Т и А1298С гена метилентетрагидрофолат-редуктазы в группах; больных- ишемической < болезнью сердца и инфарктом; миокарда, гипертонией при сахарном; диабете 2-го типа, а также в группе здоровых индивидов среди русских г. Москвы.

2. Для полиморфных маркеров 7774М и М235Т гена ангиотензиногена - не показано ассоциации с сердечно-сосудистыми патологиями.

3. Полиморфный маркер All ббС гена рецептора ангиотензина II типа 1 ассоциирован с гипертонией при сахарном диабете 2-го типа. Факторами риска развития данной патологии является носительство аллеля А и гомозиготного генотипа АА, в то время. как аллель С и гомозиготность по данному аллелю связаны с пониженным риском, развития заболевания. С ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда данный полиморфный маркер не ассоциирован.

4. Для полиморфного маркера A(-153)G гена рецептора ангиотензина II типа» 1 обнаружена ассоциация с ишемической болезнью сердца и гипертонией при сахарном диабете типа 2 у русских пациентов г. Москвы. Генетическим; маркером повышенного риска развития данных заболеваний является аллель G, тогда как аллель А и генотип АА, напротив, являются маркерами предохраняете действия. С развитием инфаркта миокарда у больных ишемической болезнью, сердца данный■ маркер не ассоциирован.

5. Полиморфный маркер С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы не ассоциирован с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

6. Для полиморфного маркера А1298С гена метилентетрагидрофолат-редуктазы показана ассоциация с ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда. Установлено, .что?носительство аллеля\С и;гомозиготного генотипа.СС предрасполагает,к развитию ишемической: болезни сердца у русских пациентов г. Москвы. Аллель А является защитным аллелем. При ишемической болезни сердца, отягощенной сахарным диабетом типа 2, риск развития ИБС повышен у пациентов; в геноме, которых, присутствует аллель С. Вероятность развития , ИМ, также значительно возрастает в группе больных ишемической болезнью сердца, гомозиготных по аллелю С.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Бабунова, Надежда Борисовна, 2004 год

1. Anvari A., Schuster E., Gottsauner- Wolf M., Wojta J., Huber K. PAI-I 4G/5G polymorphism and sudden cardiac death in patients with coronary artery disease // Thromb Res. 2001.Vol.l03(2). P. 103-107.

2. Aoki S„ Mukae S., Itoh S„ Sato R., Nishio K., Ueda H„ Iwata Т., Katagiri T. Genetic background in patients with acute myocardial infarction // Jpn Heart J. 2001. Vol. 42(1). P. 15-28.

3. Bai H., Saku К., Jimi S. Angiotensin II type lreceptor gene polymorphisms in both hypertensives and coronary heart disease patients // Abstracts 16 th Sci. Meeting In-ternat. Soc: Hypertension. Glasgow, UK, 1996. Abstract P70.0157.

4. Benetos A., Topouchian J.', Ricard S. Influence of angiotensin. II type 1 receptor, polymorphism on aortic stifness in never-treated hypertensive patients // Hypertension. 1995. Vol. 26. P. 44-47.

5. Bengtsson K., Orho-Melander M:, Melander O:, Lindblad U., Ranstam J., Rastam L., Groop L. Beta(2)-adrenergic receptor gene variation and hypertension insubjects with type 2 diabetes // Hypertension. 2001; Vol. 37(5). P. 1303-1308.

6. Berliner J. A., Heinecke J. W. The role of oxidized lipo-proteinsin atherogenesis // Free Radic Biol Med. 1996. Vol. 20. P. 707-727.

7. Boers G. H., Smals A. G., Trijbels.F. J. et al. Heterozygosity for homocystinuria in premature peripheral and cerebral occlusive arterial disease // N. Engl. J. Med. 1985. Vol. 313. P; 709-715.

8. Boulanger С. M., Tanner F. С., Bea M. L. Oxidised low density lipoproteins induce, mRNA expression and release of endothelin from human and porcine endothelium // Circulation Res. 1992. Vol. 70. P: 1191-1197.

9. Brattstrom L., Wilcken D. E., Ohrvik J., Brudin L. Common methylenetetrahydro-folate reductase gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease: the result of a meta-analysis // Circulation. 1998. Vol. 98(23). P. 2520-2526.

10. Brown D. L., Gorin M. Bj, Weeks D. E. Efficient strategies for genomic searching using the affected-pedigree-member, method of linkage analysis // Am. J. Hum. Genet 1994: Vol: 54. P. 544-552.

11. Buraczynska M., Ksiazek P., Lopatynski J., Spasiewicz D., Nowicka Т., Ksiazek A. Association of the renin-angiotensin system gene polymorphism with nephropathy in type II diabetes // Pol Arch Med Wewn. 2002. Vol. 108(2). P. 725-730.

12. Buraczynska M.; Ksiazek P. , ZaluskaW., Spasiewicz D:, Nowicka Т., Ksiazek A: Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism in end-stage renal disease // Nephron. 2002. Vol. 92(1). P. 51-55.

13. Buraczynska M:, Pijanowski Z., Spasiewicz D., Nowicka T., Sodolski T., Widomska — Czekajska Т., Ksiazek A. Renin-angiotensin system gene polymorphisms: assessment of the risk of coronary heart disease // Kardiol Pol: 2003. Vol. 58(1). P; 1-9.

14. Bydlowski S. P. , Novak E. M., Issa J. S., FortiN., Giannini S. D., Diament J. DNA polymorphisms of apolipoprotein В and AI-CII-AIV genes in a Brazilian population: a preliminary report // Braz J Med Biol Res. 1996. Vol. 29(10). P. 1269-1274.

15. Canavy I., Henry M:, Morange P. E„ Tiret L., Poirier O., Ebagosti A:, Bory M„ Julian- Vague I. Genetic polymorphisms l and coronary artery disease in the south of France // Thromb Haemost. 2000. Vol. 83(2). P. 212-216.

16. Carter A. M:, Mansfield M. W., Stickland M. H., Grant P. J.Beta-fibrinogen gene-455 G/A polymorphism and fibrinogen levels. Risk factors for coronary artery disease in subjects withNIDDM // Diabetes Care. 1996: Vol; 19(11). P. 1265-1268.

17. Caulfield M„ Lavender P., Farral M:, Munroe P:, Law son M., Turner P., Clark A. J. Linkage of the angiotensinogen gene to essential hypertension // New Engl. J. Med; 1994. Vol. 330(23). P. 1629-1633.

18. Charlesworth C., Sniegovski P., Stephan W. The evolutionary dynamics of repetitive DNA in eukaryotes // Nature. 1994. Vol. 371. P. 215-220:

19. Chen D., Zhang M., Fan W„ Shi H., Li Y., Chen Q., Zhang J., Gu X. A molecular variant of angiotensinogen gene is associated with myocardial infarction in Chinese // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 1998. Vol. 10;15(3). P. 133-135.

20. Chistiakov D. A., Kobalova Zh. D., Tereshchenko S. N., Moiseev S. V., Nosikov V. V. Polymorphism of vascular angiotensin II receptor gene and cardiovascular disorders //Ter.Arkh. 2000. Vol. 72(4). P. 27-30.

21. Chistiakov D. A., voron'ko О. E., Savost'ianov К. V., Minushkina L. О. Ро1утофЬ1с markers of endothelial NO-synthase and angiotensin II vascular receptor genes and * predisposition to ischemic heart disease// Genetika. 2000. Vol. 36(12). P. 1707-1711.

22. Cong N. D., Hamaguchi K., Saikawa T., Нага M., Sakata T. A polymorphism of angiotensinogen gene codon 174 and coronary artery disease in Japanese subjects // Am. J. Med. Sci. 1998. Vol; 316. P. 339-344.

23. Eiken H.G., OdlandE., Boman H//NAR. 1991. Vol. 19(7). P. 1427-1430;

24. Fatini C., Abbate R., Pepe G„ Battaglini В., Gensini F., Ruggiano G., Gensini G. F., Guazzelli R; Searching for a better assessment of the individual coronary risk profile.

25. The role of angiotensin-converting enzyme, angiotensin II type 1 receptor and angio-tensinogen gene polymorphisms // Eur Heart J. 2000. Vol. 21(8). 633-638.

26. Fernandez-Llama P., Poch E., Oriola J., Botey A:, de la Sierra A.,.Revert L., Rivera F., Darnell A. Genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system and essential hypertension//Med. Clin. (Bare). 1999. Vol. 1;112(15). P. 561-564.

27. Fogarty D. G., HarronJ. C., Hughes A: E., Nevin N. C., Doherty С. C., Maxwell A. P. A molecular variant of angiotensinogen is associated with diabetic nephropathy in IDDM // Diabetes, 1996. Vol. 45(9). P. 1204-1209.

28. Folsom A. R., Aleksic N., Ahn C., Boerwinkle E., Wu К. K. Beta-fibrinogen gene — 455G/A polymorphism and coronary heart disease incidence: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study // Ann Epidemiol 2001. Vol. 11(3),P. 166-170.

29. Fornage M, Turner S. Т., Sing C. F., Boerwinkle E. Variation at the M235T locus of the angiotensinogen gene and essential hypertension: a population-based case-control study from Rochester, Minnesota // Hum. Genet. 1995. Vol. 96(3). P. 295-301.

30. Frosst P., Blom H'J.Milos R„ Goyette P., Sheppard C. A:, Matthews R. G., Boers

31. G.J.H., M.den Heijer, Kluijtmans L. A. J., van den Heuvel L. P. & Rozen R. A candidate genetik risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase // Genetics Volume. 1995. Vol. 10. P. 111-113.

32. Gambino R., Scaglione L., Alemanno N. Pagano G., Cassader M. Human lipoprotein lipase Hindlll polymorphism in young patients with myocardial infarction // Metabolism. 1999.'Vol. 48. P. 1157-1161.

33. Gardemann A., Strieker J;, HummeJ., Nguyen Q. D., KatzN., Philipp M., Tillmanns

34. H., Hehrlein F. W., Haberbosch W. Angiotensinogen Т174M and M235T gene polymorphisms are associated with the extent of coronary atherosclerosis // Atherosclerosis. 1999. Vol. 145. P. 309-314.

35. Glisic S„ PrljicJ., Radovanovic N., Alavantic D. Study of apoB gene signal peptide insertion/deletion polymorphism in a healthy Serbian population: no association with serum lipid levels // Clin Chim Acta. 1997. Vol. 263(1). P. 57-65.

36. Goracy L, Goracy J., Suliga M., Ciechanowicz A. C677T gene polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) in patients with myocardial infarction // Pol Arch Med Wewn. 1999. Vol: 102(4). P. 849-854.

37. Goracy I. Polymorphism of genes coding for angiotensin I converting enzyme and methylenetetrahydrofolate reductase in. patients with ischemic heart disease //Ann Acad Med Stetin. 2000: Vol. 46. P. 97-108.

38. Guan L., Zhang A:, Song B.', Xiao S., Gao Y. The relationship between angiotensino-gen gene CD235 met—>Thr substitution polymorphism and brain infarction in Chinese // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2000. Vol. 17(5). P: 336-339:

39. Gulec S., Aras O., Akar E, Tutar.E., OmurluK, Avci F., Dincer /., Akar N., Oral D. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism and risk of premature myocardial infarction // Clin Cardiol. 2001; Vol. 24(4). P. 281-284:

40. Hegele RjA., Huang L. S, Herbert P. N. Blum С. В., BuringJE., Henneken С. H., Breslow J. L. Apolipoprotein B-gene DNA polymorphisms associated with myocardial infarction//N. Engl. J; Med. 1996. V. 315. P. 1509-1515.

41. Heinecke J. W., Lusis A. J. Paraoxonase -gene polymor-phisms associated with coronary heart disease: Support forthe oxidative damage hypothesis? // Am J Hum Genet. 1998. Vol. 62. P. 20-24.

42. Hingorani A. D., Sharma P., Jia H. Blood pressure and ро1утофЫзт5 in the angiotensin converting enzyme and angiotensin 1Г receptor gene // Abstracts 16 th Sci. Meeting Intemat. Soc. Hypertension: Glasgow, UK, 1996. Abstract PI02." 1667.

43. Hong S. H:, Lee C. C., Kim J. Q. Genetic variation of the apolipoprotein В gene in Korean patients with coronary artery disease // Mol Cells. .1997. Vol. 7(4). P. 521525.

44. Ichihara S:, Yamada.Y., Fujimura Т., Nakashima N., Yokota M. Association of a polymorphism of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene with myocardial infarction in the Japanese population // Am. J. Cardiol. 1998. Vol. 81. P. 83-86.

45. James R. W., Leviev I., Ruiz J., Passa P., Froguel P., Garin M. C. Promoter polymorphism T(-107)C of the paraoxonase PON 1 gene is a risk factor for coronary heart disease in type 2 diabetic patients // Diabetes. 2000 Vol. 49(8). P. 1390-1393.

46. Jeunemaitre X.,.Gimenez-Roqueplo A. P., Celerier J., Corvol P. Angiotensinogen variants and human hypertension // Curr Hypertens Rep. 1999. Vol. 1(1). P. 31-41.

47. Jiang Z., Zhao W., Yu F., Xu G. Association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism with essential hypertension // Chin Med J (Engl). 2001. Vol. 114(12). P. 1249-125U.

48. Katsuya T., Koike G., Yee T. W., Sharpe N., Jackson R, Norton R., Horiuchi M„ Pratt R. E., D?au V.J., MacMahon S. Association of angiotensinogen gene T235 variant with increased risk of coronary heart disease // Lancet. 1995. Vol. 345. P. 1600-1603;

49. Kishimoto T., Suyama A:, Igarashi A., Osaki:Y., Okamoto M.Yamamoto Т., Nanba> E., Kurosawa Y;, Fukumoto S. Angiotensinogen gene variation and hypertension in a cohort study, in Japanese // J Epidemiol. 2001. Vol. 11(3). P. 115-119:

50. Y12.Klerk M., Verhoef P., Clarke R., Blom H. J., Кок F. J., Schouten E. G. MTHFR Studies Collaboration Group. MTHFR' 677C—>T polymorphism and risk of coronary heart disease: a meta-analysis // JAMA. 2002. Vol: 288(16). P. 2023-2031.

51. Lacquemant C., Lepretre F., Pineda Torra L. Manraj M., Charpentier G., Ruiz J„ Staels В., Froguel P. Mutation screening of the PPARalpha gene in type 2 diabetes» associated with coronary heart disease // Diabetes Metab. 2000. Vol. 26(5). P. 393401.

52. Z/ H., Gyllensten U. Bi, GuiX., Saiki P. K, Erlich H. A., Arncheim N. Amplification and) analysis of DNA sequences in single human sperm and diploid cells // Nature. 1988. Vol. 335. P. 414-417.

53. Li X, WangL., Han X. Association between angiotensin system gene polymorphism and essential hypertension // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2001.Vol . 18(4). P; 292-295.,

54. LIX.-M., Wei Y.-F., Hao H.-L., Hao Y.-B., He L.-S., Li J.-D., Mei B., Wang S.-Y., Wang C., Wang, J.-X, Zhu J.-Z., Liang J.-Q: Hyperhomocysteinemia and-the MTHFR C677T mutation in Budd-Chiari syndrome // Am. J; Hemat 2002. Vol. 71. P. 11-14.

55. Malik N. M., Syrris P., Schwartzman R., Kaski J. C., Crossman D. C., Francis S. E., Carter N. D., Jeffery S. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism (C-677T) and coronary artery disease // Clin Sci (Lond). 1998. Vol. 95(3). P. 311-315.

56. Miettinen H. E:, Korpela K, Hamalainen LI, Kontula К. Polynunphisms of the apol-ipoprotein f and ■ angiotensin converting enzyme genes in young North Karelian patients with coronary heart disease // Hum Genet 1994: Vol. 94(2). P. 189-192.

57. Mills J. L., Kirke P. N., Molloy Al M., Burke H„ Conley M. R., Lee Y. J., Mayne P: D., Weir D. G., Scott J. M Methylenetetrahydrofolate reductase thermolabile variant and oral clefts // Am. J. Med. Genet 1999. Vol. 86. P. 71-74.

58. Miyamoto Y., Yoshimasa Т., Itoh H. Association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorfism t with essential hypertension in Japanese // Abstracts 16 th < Sci. Meeting Intemat. Soc. Hypertension. Glasgow, UK, 1996. Abstract Р84.123Г.

59. MorrisB. J., Glenn C.L., Wilcken D.E„ WangX. L. Influence of an inducible nitric oxide synthase promoter variant on clinical variables in patients with coronary artery disease // Clin Sci (Lond). 2001. Vol. 100(5). P. 551-556.

60. Morris B. J. Insulin receptor gene in hypertension // Clin Exp Hypertens. 1997. Vol. 19(5-6). P. 551-565:

61. Mukherjee M.; Joshi S., Bagadi S., Dalvi M. , Rao A., Shetty K. R: A low prevalence of the C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene in Asian Indians // Clin Genet. 2002. Vol. 61(2). P. 155-159.

62. Nikpoor. В., Turecki G., Fournier C., Theroux PJ, Rouleau G. A; A functional myeloperoxidase polymorphic variant is associated with coronary artery disease in French-Canadians // Am Heart J. 2001. Vol. 142(2). P. 336-339.

63. HA.Ortlepp J R., Lauscher J., Hoffmann R., Hanrath P., Joost H. G. The vitamin D receptor gene variant is associated with the prevalence of type 2 diabetes mellitus and coronary, artery disease // Diabet Med. 2001; Vol. 18(10). P. 842-845.

64. Osei-Hyiaman D., Hou L., Mengbai F:, Zhiyin R., Zhiming Z, Капо K. Coronary artery disease risk in Chinese type 2 diabetics: is there a role for paraxonase 1 gene (Q192R) ро1утофЫзт? // Eur J Endocrinol. 2001. Vol. 144(6). P. 639-644.

65. ПЪ.РапаМоо A., Andresi C., Mohamed-Ali; V., Gould M. M, Talmud P., Humphries S. E„ Yudkin J. S. The insertion allele of the ACE gene I/D polymorphism. A candidate gene for insulin resistance? // Circulation. 1995. Vol. 15;92(12).P: 3390-3393:

66. Petrovic D., Zorc M., Kanic V., Peterlin B. Interaction between gene polymorphisms, of renin-angiotensin system and i metabolic risk factors in premature myocardial infarction // Angiology. 2001. Vol. 52(4). P. 247-252.

67. Ш.Petrovic A, Zorc M., Keber. /., Peterlin BI Joint effect of G1691A factor V point mutation and factor VII Arg/Gln(353) gene polymorphism on the risk of premature: coronary artery disease // Ann Genet. 2001,Vol. 44(1). P. 33-36.

68. Petrovic D., Zorc M., Peterlin B. Effect of apolipoprotein E polymorphism and apolipoprotein- A-l gene promoter polymorphism on lipid? parameters and t premature coronary artery disease // Folia Biol (Krakow). 2000: Vol: 46(5). P. 181-185.

69. PfohlM., Koch M., Enderle M. D., Kuhn Rl, Fullhase J, Karsch К R:, Haring H. U. Paraoxonase 192 Gln/Arg gene polymorphism, coronary artery disease, and myocardial infarction in type 2 diabetes // Diabetes. 1999. Vol. 48(3). P. 623-627.

70. Puzniak A., Dzida G., Sobstyl J., Bilan Al, Hanzlik J. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism in type 2 diabetes mellitus // Pol Arch Med Wewn. 1999. Vol. 102(2). P. 685-690.

71. Rassoul F„ Richter V. V., Kuntze Т., Mohr F. W„ Geisel J., Herrmann W. Genetic Polymorphism of Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) and Coronary Artery Disease // INTERNATIONAL JOURNAL OF ANGIOLOGY. 2000. Vol. 9(4). P. 205-207.

72. Reguero J. R., Cubero G. I., Batalla A:, Alvarez V., Hevia S„ Cortina A., Coto E. Apolipoprotein A1 gene polymorphisms and risk of early coronary disease // Cardiology. 1998. Vol. 90. P. 231-235.

73. Reinhardt D., Sigusch Я. H., Vogt S. F., Zeiss С., Farker K., Hoffmann A., Muller S. A common variant of the angiotensinogen gene and the risk of coronary artery disease in a German population // Pharmazie. 2000. Vol. 55. PJ 69-71.

74. V.Ringel J., Kreutz R„ Distler A:, Sharma A. M. The Trp64Arg polymorphism of the beta3 -adrenergic receptor gene is associated; with hypertension in men with type 2 diabetes mellitus // Am J Hypertens. 2000. Vol. 13(9). P. 1027-1031.

75. Rong J. X., Rangaswamy S., Shen L. et a/. Arterial:injury by cholesterol oxidation products causes endothelial dysfunction and arterial wall cho-lesterol accumulation // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1998. Vol. 18. P. 1885-1894:

76. Rutledge D. R:, Browse S. E., RossC. A: Friquencies of the angiotensinogen gene; and angiotensin I converting enzyme (ACE) gene polymorphisms in African Americans // Biochem: Mol: Biol. Int. 1994. V. 34(6). P. 1271-1275;

77. Schmidt S., Beige J., Walla-Friedel M„ Michel M. C., SharmaA. M., Ritz E. A polymorphism in the gene for the angiotensin II type 1 receptor is not associated with hypertension//J Hypertens. 1997. Vol. 15(12 Pt 1). P. 1385-1388.

78. SchmitzC., Lindpaintner K,, Verhoef P., Gaziano J. M., Buring J. Genetic polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase and myocardial infarction, A case-control study // Circulation. 1996. Vol: 94(8). P. 1812-1814.

79. Schonfeld G. Genetic variation of apolipoprotein В can produce both low and high levels of apoB-containing lipoproteins in plasma // Can. J, Cardiol. 1995. Vol: 11. Suppl. G. P. 85G-92G.

80. Seremak-Mrozikiewicz A., Drews К., Chmara E„ Mrozikiewicz P. M, Slomko Z. Gestational hypertension (GH) and al 166c polymorphism of angiotensin II type 1 receptor // Ginekol Pol. 2000. Vol. 71(8). P. 783-788.

81. Serrato M., Marian A J. A variant of human paraoxonase/arylesterase (HUMPONA); gene is a risk factor for coronary artery disease // J. Clin. Invest. 1995. Vol; 96. P. 3005-3008.

82. Shaw G. M, RozenR., Finnell R. Щ TodoroffK., Lammer E. J. Infant C677T mutation in MTHFR, maternal periconceptional vitamin use, and cleft lip // Am. J. Med. Genet. 1998. Vol. 80. P. 196-198;

83. Sierra C., Coca A., Gomez-Angelats E., Poch E., Sobrino J., de la Sierra A. Renin-angiotensin system genetic polymorphisms and cerebral white matter lesions ■■ in essential hypertension // Hypertension. 2002. Vol. 39(2 Pt 2). P; 343-347.

84. Sohda S„ Arinami T:, Hamada H., Yamada N., Hamaguchi H., Kubo T. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism and pre-eclampsia // J. Med. Genet. ,1997. Vol. 34. P. 525-526.

85. Stankovic A , Zivkovic M., Glisic S., Alavantic D. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism and; essential hypertension. in Serbian s population ? // Clin; Chim Acta. 2003 Vol. 327(1-2). P. 181-185.

86. Steinberg D., Witztum J. L. Lipoproteins and atherogenesis // JAMA. 1990. Vol. 264(23). P. 3047-3052.

87. Stevenson R. E., Schwartz С. E., Du Y.-Z., Adams M. J., Jr. Differences in methylenetetrahydrofolate reductase genotype frequencies, between whites and blacks. (Letter) // Am. J. Hum. Genet 1997. Vol. 60. P. 229-230.

88. StuppiaL., Gatta V., Gaspari A. R., Antonucci L, Morizio E:, Calabrese G., PalkaG. C677T mutation in the 5,10-MTHFR gene and risk of Down syndrome in Italy // Eu-rop. J. Hum. Genet 2002. Vol. 10. P. 388-390;

89. Tabara Y, Kohara K., Nakura J., Miki T. Risk factor-gene interaction in? carotid atherosclerosis: effect of gene polymorphisms of renin-angiotensin system // J Hum Genet. 2001. Vol. 46(5). P. 278-284:

90. Thomas G. N., Young R. P., Tomlinson В., Woo K. S„ Sanderson J. E., Critchley J. A. Renin-angiotensin-aldosterone system gene polymorphisms and hypertension in Hong Kong Chinese // Clin Exp Hypertens. 2000. Vol. 22(1). P. 87-97.

91. Tiret L. Deletion polymorphism in angiotensin-converting enzyme gene associated with parental history of myocardial infarction // Lancet. 1993. Vol. 343. P. 1991-1992.

92. Todesco L., Angst C., Litynski P., Loehrer F., Fowler В., Haefeli W. E. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism, plasma homocysteine and age // Eur J Clin Invest. 1999. Vol. 29(12). P. 1003-1009.

93. Tsai С. Т., Fall in D., Chiang F. Т., Hwang J. J., Lai L. P., HsuKL., Tseng C. D., Liau C. S., Tseng Y.Z. Angiotensinogen gene haplotype and hypertension: interaction with ACE gene I allele // Hypertension: 2003. Vol. 41(1). P; 9-15.

94. Wang W. Y., Zee R. Y„ Morris B.J. Association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism with essential hypertension // Clin Genet. 1997. Vol. 51(1). P. 31-34:

95. Wang X, Gu D:, Sun F„ Wu X, Yu Q., Jia X, Zhao J., Chen ■ Y. Study on the relationship between, methylenetetrahydrofolate reductase gene C677T mutation and coronary heart disease // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2001: Vol. 18(3). P. 206-208.

96. Warner D., Mansfield M. W., Grant P. J. Coagulation factor XIII and cardiovascular disease in UK Asian patients undergoing coronary angiography // Thromb Haemost. 2001. Vol. 85(3). P. 408.

97. WeisbergJ., Tran P., Christensen В., Sibani S„ Rozen R. A second genetic polimor-phism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) associated with decreased enzyme activity//Mol Genet Metab. 1998. Vol. 64. P. 169-172.

98. Weissenbach J., Gyapay G., Dib C. et. al. A second-generation linkage map of the human genome // Nature. 1992. Vol. 359. P. 794-801:

99. Witztum J. L., Steinberg D. Role of oxidized low density lipoprotein in athero-genesis // J Clin Invest. 1991. Vol: 88. P; 1785-1792.

100. Wu A. H„ Tsongalis G. J. Correlation of ро1утофЫзт8 to coagulation and biochemical risk factors for cardiovascular diseases // Am J Cardiol. 2001: Vol., 87(12). P. 1361-1366.

101. Xue Y; M., Zhou L., Luo R. Correlation between angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism and type 2 diabetes mellitus complicated by hypertension // Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. 2002. Vol. 22(5): P. 444-446:

102. Ye Q., Wu K„ Xie L., Zeng K., Lin J., Lin C. The relationship of polymorphism of angiotensinogen and angiotensin converting enzyme with essential hypertension // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2000. Vol. 17(1). P. 28-31.

103. Young R. P., Chan J. С., CritchleyJ: A., PoonE:, NichollsG., Cockram C. S. Angiotensinogen T235 and ACE insertion/deletion polymorphisms associated with albuminuria in Chinese type 2 diabetic patients // Diabetes Care. 1998. Vol. 21(3). P. 431-437.

104. Zeiher A. M: Endothelial vasodilator dysfunction: pathogenetic link to myocardial ischaemia or epiphenomenon // Lancet. 1996. Vol. 348. P. 10-12.

105. Zeiher A: M. Fisslthaler В., Schray-Utz В., Busse R. Nitric oxide modulates the expression of monocyte chemoattractant protein 1 in cultured human endothelial cells // Circ Res. 1995. Vol. 76. P. 980-986.

106. Zhang G., Dai C. Gene polymorphisms of homocysteine metabolism-related' enzymes in Chinese patients with occlusive coronary artery or cerebral'vascular diseases // Thromb Res: 2001. Vol. 104(3). P. 187-195.

107. Zhang G., Dai C. Correlation» analysis.between plasma homocysteine level and polymorphism of homocysteine metabolism related enzymes in ischemic cerebrovascular or cardiovascular diseases // Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2002. Vol; 23(3). P. 126-129.

108. Zheng Y.Z., Tong J., Do X. P., Pu X. Q., Zhou В. T. Prevalence of methylenetetrahydrofolate reductase C677T and its association with arterial and venous thrombosis in the Chinese population // Br J Haematol 2000. Vol; Vol: 109(4). P. 870-874.

109. Дедов И. И., Шестакова М. В: Сахарный диабет. Руководство для врачей // Универсум Паблишинг. Москва. 2003.

110. Ъ02.Спиридонова М.'Г., Степанов В. А. Анализ взаимосвязи полиморфизма С677Т гена метилентетрагидрофолат-редуктазы с клиническими проявлениями коронарного атеросклероза//Генетика. 2000. Том 36. С. 1269-1273.

111. Спиродонова М. Г., Степанов В: А;, Пузырев В. П., Косянкова Т. В., Карпов Р: С. Связь полиморфного варианта Т174М гена ангиотензиногена с коронарным ; атеросклерозом в томской популяции // Молекуляр. биология. 2001. Том 35. С. 14-18.

112. Чистяков Д. А., Туракулов Р. И. Генетические маркеры гипертонической болезни // Генетика. 1999. Том 35. С. 565-573.

113. Чистяков Д. А., Туракулов Р. И. Полиморфизм 77 74М гена ангиотензиногена и сердечно-сосудистые болезни в московской популяции // Генетика. 1999. Том 35. С. 1160-1164.

114. Шулутко Б. И., Макаренко С. В: Ишемическая болезнь сердца // Ренкор. Санкт-Петербург. 1998: