Изучение биологической активности наночастиц меди, различающихся по дисперсности и фазовому составу тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат биологических наук Рахметова, Алла Александровна

• Рахметова, Алла Александровна
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Рахметова, Алла Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Нанотехнологии и наномедицина

1.2. Наночастицы - переносчики лекарств

1.3. Использование наночастиц в медицинской диагностике

1.4. Биологическая активность наночастиц металлов

1.5. Роль меди в организме

1.6. Медьсодержащие лекарственные средства, используемые в медицине

1.7. Токсичность наночастиц

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Материалы и реактивы

2.3. Биологические объекты

2.4. Методы исследования

2.4.1. Определение токсикологических характеристик наночастиц меди

2.4.2. Оценка антимикробной активности наночастиц меди и мазей с наночастицами меди на твёрдой питательной среде диффузионно-дисковым методом

2.4.3. Микробиологический метод оценки антимикробной активности наночастиц меди в жидкой питательной среде «М-9»

2.4.4. Определение рН жидкой питательной среды роста микробных клеток «М-9» при введении наночастиц меди

2.4.5. Определение рН мазей

2.4.6. Электронно-микроскопическое исследование мази, содержащей наночастицы меди

2.4.7. Метод изучения ранозаживляющего действия наночастиц меди в составе мази на модели экспериментальных полнослойных ран

2.4.8. Статистическая обработка экспериментальных данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИИ

3.1. Определение токсикологических характеристик наночастиц меди, различающихся по дисперсности и фазовому составу

3.2. Определение антибактериальной активности ■ наночастиц меди, различающихся по дисперсности и фазовому составу

3.3. Лабораторная технологическая схема получения мази с наночастицами меди, её состав и доказательство подлинности

3.4. Исследование антимикробной активности мазей, содержащих наночастицы меди в различных концентрациях

3.5. Ранозаживляющее действие мазей с наночастицами меди, различающимися по дисперсности и фазовому составу

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение биологической активности наночастиц меди, различающихся по дисперсности и фазовому составу»

Актуальность работы:

Актуальной проблемой фармации является создание и стандартизация лекарственных средств для лечения раневых повреждений различной этиологии. Эффективность и безопасность используемых фармацевтических препаратов обеспечивает благоприятное течение раневого процесса и быстрое восстановление трудоспособности пациентов. Происходящие глобальные негативные изменения природной среды не могут не влиять на биологические свойства раневой микрофлоры и иммунную защиту человека, что оказывает воздействие на заживление ран [1].

В "настоящее время продолжается поиск оптимальных методов стимуляции заживления ран, ожогов, трофических язв. Местное консервативное лечение с использованием мазей, гелей, повязок, линиментов, играет важную роль в комплексной терапии поражений кожи и сокращает сроки заживления ран [39].

Одним из перспективных направлений создания новых лекарственных средств, в том числе, и обладающих ранозаживляющим действием, является использование наноматериалов в составе лекарственных форм. Установлено, что наночастицы металлов, обладают физико-химическими свойствами, отличающимися, как от свойств массивных металлических объектов, так и от свойств отдельных атомов. При попадании в живые организмы наноразмерные частицы металлов вызывают биологический ответ, отличающийся от действия традиционной ионной формы элементов. Показано, что наночастицы d-элементов при парентеральном введении в 7-50 раз менее токсичны, чем металлы в ионной форме. Наночастицы легко проникают во все органы и ткани и обладают пролонгированным действием. В биотических дозах они стимулируют обменные процессы и проявляют многофункциональное действие [13,14,15].

В США для лечения ран, ожогов, трофических язв, экземы, угревой сыпи широко используют повязки торговых марок Асйсоаі:, ІЧисгузІ, в состав которых входят наночастицы серебра [35,36]. В то же время в практике лечения ран разной этиологии сохраняется высокая потребность в мягких лекарственных формах. В связи с этим наши разработки направлены на создание мягких лекарственных форм, включающих наночастицы металлов, в частности, наночастицы меди. Функция меди в организме хорошо изучена и доказана абсолютная её необходимость на всех стадиях течения раневого процесса.

В связи с этим целью настоящего исследования изучение биологической активности наночастиц меди, различающихся по дисперсности и фазовому составу, для создания мягкой лекарственной формы.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Установить антибактериальную активность наночастиц меди с разной дисперсностью и фазовым составом на тест-культурах клеток грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

2. Определить показатели острой токсичности наночастиц меди, отличающихся по дисперсности и фазовому составу.

3. Разработать состав мази с наночастицами меди и лабораторно-технологическую схему ее получения.

4. Оценить антибактериальную активность разработанной нами мази с наночастицами меди на тест-культурах клеток грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

5. Изучить влияние созданной нами мази с наночастицами меди, различающимися по дисперсности и фазовому составу, на процесс ранозаживления в модельных экспериментах.

6. Разработать оптимальный метод контроля качества мазей с наночастицами меди по показателю «определение подлинности».

Положения, выносимые на защиту:

1. Способность наночастиц меди, различающихся по дисперсности и фазовому составу, оказывать антибактериальное действие в зависимости от их концентрации и вида микроорганизма.

2. Основные токсикологические характеристики наночастиц меди, отличающихся по дисперсности и фазовому составу.

3. Состав разработанной мягкой лекарственной формы и лабораторно-технологическая схема ее получения.

4. Ранозаживляющие свойства мазей с наночастицами меди, различающимися по дисперсности и фазовому составу, в модельных экспериментах.

5. Антимикробная активность мази с наночастицами меди.

6. Контроль качества мазей с наночастицами меди по показателю «определение подлинности».

Научная новизна:

Впервые показано, что наночастицы меди с различной дисперсностью и фазовым составом проявляют антимикробную активность в отношении тест-культур клеток грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

Впервые показано, что наночастицы меди, обладающие различной дисперсностью и фазовым составом имеют разные токсикологические характеристики.

Впервые создана мягкая лекарственная форма - мазь с наночастицами меди, различающимися по дисперсности и фазовому составу, и разработана лабораторная технологическая схема её получения.

Впервые установлено, что наночастицы меди, отличающиеся дисперсностью и фазовым составом, оказывают разное стимулирующее действие на процесс ранозаживления.

Впервые показано, что мазь с наночастицами меди обладает антимикробными свойствами.

Впервые для контроля качества мягких лекарственных средств, содержащих наночастицы меди, предложена сканирующая электронная микроскопия образцов мази.

Практическая значимость работы:

Предложенная лабораторная схема получения мази с наночастицами меди может быть положена в основу заводской технологии приготовления мягких лекарственных форм с наночастицами меди.

Обнаруженная антимикробная активность наночастиц меди является основанием для использования их в качестве антимикробных агентов при создании антисептических медицинских и технических материалов, лаков, красок и других покрытий.

Полученные результаты о ранозаживляющей активности мазей, содержащих наночастицы меди различной дисперсности и фазового состава, свидетельствуют о необходимости проведения материаловедческой аттестации используемых наночастиц металлов для медицинских целей.

Метод сканирующей электронной микроскопии образцов мази может быть рекомендован для доказательства подлинности мягких лекарственных форм с наночастицами меди на фармацевтических предприятиях.

Полученные результаты расширяют теоретические представления о механизмах действия наночастиц металлов на биологические системы организма.

Результаты исследования могут быть включены в учебные программы дисциплин медицинских и ветеринарных специальностей при изучении разделов по микро- и макроэлементозам.

Приняты к утверждению два патента на изобретение:

Антимикробные агенты» per. № 2010127540/15(039207) дата поступления 06.07.2010; «Препарат, ускоряющий ранозаживление» per. № 2011116961/15(025153) дата поступления 28.04.2011. Получено положительное решение о выдаче патента на изобретение «Препарат, ускоряющий заживление ран» per. № 2010126761/15(038118) 14.07.2011

Диссертационная работа выполнена в Институте энергетических проблем химической физики РАН в Лаборатории биологического v воздействия наноструктур в соответствии с планами научно-исследовательских работ - Гос. регистрация № 01120 807829 (2008-2012). Работа поддержана Грантами РФФИ № 07-08-00376, № 07-04-12200, № 0904-13625.

Апробация работы:

Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на конференции студентов и молодых ученых "Клинические и теоретические аспекты современной медицины" (Москва, РУДН, 2008 г.), VII международной научной конференции студентов и молодых ученых "Актуальные вопросы спортивной медицины, лечебной физической культуры, физиотерапии и курортологии" (Москва, 2008), на X ) Международном конгрессе "Здоровье и образование в XXI веке" (Москва,

2009), XIV Международном симпозиуме "Эколого-физиологические проблемы адаптации" (Москва, 2009), XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), XXII симпозиуме «Современная химическая физика» (Туапсе, 2010).

Публикации:

По материалам диссертации опубликовано 18 печатных работ, из них З в журналах списка ВАК и 1 патент.

Объем и структура диссертации:

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Рахметова, Алла Александровна

выводы

1. Установлено, что наночастицы меди, различающиеся по дисперсности и фазовому составу, обладают антимикробной активностью в отношении клеток тест-культур грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

2. Показано, что по показателям острой токсичности наночастицы меди с разной дисперсностью и фазовым составом различаются между собой и менее токсичны по сравнению с меди сульфатом.

3. Разработан состав мягкой лекарственной формы - мази с наночастицами меди с различной дисперсностью и фазовым составом и создана лабораторная технологическая схема её получения.

4. Установлено, что мазь с наночастицами меди обладает антимикробной активностью.

5. Показано, что образцы наночастиц меди, различающиеся по дисперсности и фазовому составу, обладают разной ранозаживляющей активностью.

6. Предложено для доказательства подлинности мягких лекарственных средств с наночастицами меди использовать сканирующую электронную микроскопию образцов мази.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Одним из перспективных направлений создания новых лекарственных средств является использование наноматериалов в составе лекарственных форм. В настоящей работе показана возможность создания мягких лекарственных форм с наночастицами металлов на примере меди с сохранением их высокореакционной активности в составе мази. Предложен метод подтверждения подлинности мягких лекарственных средств с наночастицами металлов - метод сканирующей электронной микроскопии. Проведенные модельные эксперименты показали, что разработанные нами мази с наночастицами меди, различающимися по дисперсности и фазовому составу обладают ранозаживляющим и антибактериальным действием, проявляя разную эффективность. Установлено, что токсичность всех исследованных наночастиц ниже токсичности меди в ионной форме.

Изложены теоретические и практические подходы к созданию мягкой лекарственной формы наночастицами меди - мази, обладающей антимикробными и ранозаживляющими свойствами. Методом сканирующей электронной микроскопии подтверждено наличие наночастиц меди в составе созданных нами мазей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Рахметова, Алла Александровна, 2011 год

1. Абаев Ю.К. Справочник хирурга. Раны и раневая инфекция. Ростов н/Д: Феникс. 2006. 427 с.

2. Алфимов М.В., Гохберг Л.М., Фурсов К.С. Нанотехнологии: определения и классификация // Российские нанотехнологии. 2010. №7-8. С. 8-16.

3. Арсентьева И.П., Зотова Е.С., Фолманис Г.Э., и др. Аттестация наночастиц металлов, используемых в качестве биологически активных препаратов // Нанотехника. 2007. № 2. С. 72-76.

4. Бабушкина И.В., Бородулин В.Б., Коршунов Г.В., Пучиньян Д.М. Изучение антибактериального действия наночастиц меди и железа на клинические штаммы Staphylococcus aureus // Саратовский научно-медицинский журнал. 2010. Том 6. №1. С.11-14.

5. Байтукалов Т.А., Лобаева Т.А., Глущенко Н.Н., и др. Исследование регенерирующей активности ультрадисперсного порошка магния в составе лекарственных форм // Вестник РУДН, серия Медицина, 2004. №1(25). С. 20-26.

6. Бейли Н. Статистические методы в биологии. М.: Изд-во иностранной литературы. 1962. 260 с.

7. Блатун Л.А. Возможности современных мазей в лечении гнойных ран, пролежней, трофических язв // Фармацевтический вестник. 2002. № 3. С. 18-19.

8. Большая Российская Энциклопедия лекарственных средств. Том 1. М.: Ремедиум. 2001. 354 с.

9. Ващенко В.И., Ващенко Т.Н. Церулоплазмин от метаболита до лекарственного средства // Психофармакология и биологическая наркология. 2006. Т.6. №.3. С. 1254-12691

10. Ю.Водовозова Е.Л., Кузнецова Н.Р., Кадыков В.А., и др. Липосомы как нано-носители липидных конъюгатов противоопухолевых агентовмелфалана и метотрексата // Российские нанотехнологии. 2008. Т.З. №3-4. С. 162-172.

11. П.Ген М.Я., Миллер A.B. // Авторское свидетельство СССР №814432. Бюллетень изобретений. 1981. №11. С.25.

12. Глушкова A.B., Радилов A.C., Рембовский В.Р. Нанотехнологии и нанотоксикология взгляд на проблему // Токсикологический вестник. 2007. № 6. С. 4-8.

13. Глущенко H.H. Физико-химические закономерности биологического действия высокодисперсных порошков металлов: Дисс. . докт. биол. Наук / Институт химической физики АН СССР. М., 1988. 464 с.

14. Глущенко H.H., Богословская O.A., Ольховская И.П. Физико-химические закономерности биологического действия высокодисперсных порошков металлов // Химическая физика. 2002. Т. 21(4). С. 79-85.

15. Глущенко H.H., Ольховская И.П., Плетенева Т.В., и др. Биологическое действие высокодисперсных порошков металлов // Изв. АН СССР. Серия биологическая. 1989. № 3. С. 415-422.

16. Глущенко H.H., Скальный A.B. Токсичность наночастиц цинка и его биологические свойства // Актуальные проблемы транспортной медицины. 2010. №3(21). С. 118-121.Технология лекарственных форм / под ред. Т.С. Кондратьевой. М.: Медицина. 1991.496 с.

17. XII Государственная Фармакопея Российской Федерации. Часть 1. М. 2007. 684 с.

18. ГОСТ 3164-78 «Масло вазелиновое медицинское».

19. Додонов М. Апологетика парабенов (Зачем нужны парабены?) // Профилактика today. 2010. №12. С.22-24.

20. Жигач А.Н., Лейпунский И.О., Кусков M.JT., и др. Установка для получения и исследования физико-химических свойств наночастицметаллов // Приборы и техника эксперимента. 2000. №6. С. 122-129.106

21. Кобаяси Н. Введение в нанотехнологию. М.: Бином. Лаборатория знаний. 2008. 134 с.

22. Коваленко Л.В., Павлов Г.В., Фолманис Г.Э. и др. Биологическое действие ультрадисперсных порошков железа низкотемпературного водородного восстановления //Перспективные материалы. 1998. № 3. С. 62-67.

23. Куракина B.C., Медведева О.М., Дмитриенко С.Г., Шпигун O.A. Определение парабенов в косметической продукции методом капиллярного зонного электрофореза // Вестник Московского Университета, серия химия. 2004. Т.45. №2. С. 124-130.

24. Кухтина E.H., Глущенко H.H., Федоров Ю.И., и др. Влияние мелкодисперсного порошка железа на физико-химические характеристики липидов печени мышей // Биохимия. 1982. Т. 47(4). С. 678-685.

25. Лебедев B.C., Володина Л.А., Дейнега Е.Ю., Федоров Ю.И. Структурные изменения поверхности бактерий Escherichia coli и медьиндуцированная проницаемость плазматической мембраны // Биофизика. 2005. №1. С. 107-113.

26. Мартынова С.Н., Зовский В.Н. Метаболические эффекты меди и кобальта//Експериментальна i юишчна медицина. 2010. №2. С. 4249.

27. Михайлов Г. А., Васильева О.С. Технология будущего: использование магнитных наночастиц в онкологии // Бюллетень СО РАМН. 2008. №3 (131). С.18-22.

28. Пальцев М.А. Нанотехнологии в медицине и фармации // Ремедиум. 2008. №9. С. 6-12.

29. Панкрушева Т.А. Экспериментально-теоретическое обоснование создание мягких ЛФ на полимерных основах производных целлюлозы: Дисс. . докт. фарм. наук. Курск. 1995. 432 с.

30. Патент WO 2004/037187 МПК 7 А61К 9/00, 9/14, 31/28, 33/38. Metal-containing materials, compositions and methods / J.B. Wright, K. Lam, H.Q. Yin et al. // 06.05.2004.

31. Патент USA 6939568 МПК 7 A6K 33/00, 33/24. Treatment of inflammatory skin conditions / R.E. Burrell, H.Q. Yin // 06.09.2005.

32. Полимеры в фармации / под редакцией Тенцовой А.Н., Алюшина М.Т. М.: Медицина. 1985. 256 с.

33. Приказ Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека «Об утверждении и внедрении методических рекомендаций «Оценка безопасности наноматериалов»» №280 от 12.10.2007.

34. Раны и раневая инфекция: Руководство для врачей / Под ред. М. И. Кузина, Б. М. Костюченок. М.: Медицина. 1990. 592 с.t

35. Рахметова A.A., Алексеева Т.П., Богословская O.A., и др. Ранозаживляющие свойства наночастиц меди в зависимости от их физико-химических характеристик // Российские нанотехнологии. 2010. Т.5. №3-4. С. 102-107.

36. Родимин Е.М. Приготовление целебных медно-серебряных растворов и металлоионотерапия. М.:Рем. 2003. 144 с.

37. Синяева M.JI., Васильченко С.Ю., Волкова А.И., и др. Использование наночастиц фталоцианина алюминия для детектирования микроповреждений эмали зубов // Российские нанотехнологии. 2007. Т.2, №11-12. С.58-63.

38. Тенцова А.И., Грецкий В.М. Современные аспекты исследования и производства мазей. М.: Медицина. 1980. 192 с.

39. Фадеев В.В. Редакционные материалы // Проблемы эндокринологии. 2002. Т. 48. № 3. С. 47-48.

40. Фаткуллина Л.Д.,. Глущенко Н.Н, Коссова Г.В., и др. Стимуляция синтеза ДНК и белка высокодисперсным порошком цинка // Изв. АН СССР. Серия биологическая. 1984. №1. С. 130-133.

41. Федоров Ю.И., Бурлакова Е.Б., Ольховская И.П. К вопросу о возможности применения высокодисперсных порошков металлов для введения в организм животных // Докл. АН СССР. 1979. Т. 248. №5. С. 1277.

42. Федоров Ю.И., Глущенко H.H., Дупин A.M., и др. Изучение влияния высокодисперсного порошка железа на процесс регенерации печении после частичной гепатэктомии // Изв. АН СССР. Серия биологическая. 1982. №6. С. 948-951.

43. Федоров Ю.И., Володина Л.А., Кузовникова Т.А., Лебедев B.C. Сравнительное изучение влияния металлов Ag, Си, Zn, AI в виде высоко дисперсного порошка и соли на рост Escherichia coli // Известия АН СССР, серия биологическая. 1983. № 6. С. 948-950.

44. Филатов Л.Б. Дефицит меди как гематологическая проблема // Клиническая онкогематология. 2010. №1. С. 1-11.

45. Химический энциклопедический словарь / Гл. ред. И.Л. Кнунянц. М.: Советская энциклопедия, 1983.

46. Azzazy Н.М., Mansour М.М., Kazmierczak S.C. From diagnostics to therapy: prospects of quantum dots // Clin Biochem. 2007; V. 40. P. 917927.

47. Bawarski W.E., Chidlowsky E., Bharali D.J., Mousa S.A. Emerging nanopharmaceuticals // Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine. 2008. V. 4, Issue 4. P. 273-282.

48. Canapp S.O., Farese J.P., Schultz G.S. The effect of topical tripeptide-copper complex on healing of ischemic open wounds // Vet Surg. 2003. V.32(6). P. 515-23.

49. Chang H., Leung H. Evaluation of Antibacterial Activities of Zinc Oxide-Titanium Dioxide Nanocomposites Prepared by Sol-Gel Method // Nanotech. 2008.

50. Chen Z., Meng H., Yuan H. et al. Identificatio of target organs of copper nanoparticles with ICP-MS technique // Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry. 2007. Vol. 272. №3. P. 599-603.

51. Chen Z., Meng H., Xing G. et al. Acute toxicological effects of copper nanoparticles in vivo // The journal of physical chemistry. Toxicology letter. 2006. V. 163. P.109-120.

52. Cheng Y., Wang J., Rao T. et al. Pharmaceutical applications of dendrimers: promising nanocarriers for drug delivery // Front Biosci. 2008. V.13. P. 1447-1471.

53. Chithrani B.D., Ghazani A.A., Chan W. Determining the size and shape dependence of gold nanoparticle uptake into mammalian cells // Nano Lett. 2006. V. 6. P. 662-668.

54. Chithrani B.D, Chan W. Elucidating the mechanism of cellular uptake and removal of protein-coated gold nanoparticles of different sizes and shapes // Nano Lett. 2007. V. 7. P. 1542-1550.;

55. Cioffi N., Torsi L., Ditaranto N., et al. Copper Nanoparticle/Polymer Composites with Antifungal and Bacteriostatic Properties // Chemistry of Materials. 2005. Vol.17. №21. P. 5255 -5262.

56. Elechiguerra J.L., Burt J.L., Morones .JR., et al. Interaction of silver nanoparticles with HIV-1 // Journal of Nanobiotechnology. 2005. V.3. №6.

57. Esteban-Cubillo A., Pecharroman C., Aguilar E., Santaren J., Moya J.S. Antibacterial activity of copper monodispersed nanoparticles into sepiolite // Journal of Materials Science. 2006. Vol. 41. № 16. P. 52085212.

58. Fenske D.B., Chonn A., Cullis P.R. Liposomal nanomedicines: an emerging field // Toxicol Pathol. 2008. V.36(l). P. 21-29.

59. Fu H.L., Cheng S.X., Zhang X.Z., Zhuo R.X. Dendrimer/DNA complexes encapsulated in a water soluble polymer and supported on fast degrading star poly(DL-lactide) for localized gene delivery // J Control Release. 2007. V.124. P. 181-188.

60. Gharbi N., Pressac M., Hadchouel M., et al. 60.fullerene is a powerful antioxidant in vivo with no acute or subacute toxicity // Nano Lett. 2005. V. 5(12). P. 2578-85.

61. Gul N.Y., Topal A., Cangul T., Yanik K. The effects of topical tripeptide copper complex and helium-neon laser on wound healing in rabbits // Vet Dermatol. 2008. V. 19(1). P.7-14.

62. Hanaki K., Momo A., Oku T. et al. Semiconductor quantum dot/albumin complex is a long—life and highly photostable endosome marker // Biochem Biophys Res Commun. 2003. V.302(3). P. 496-501.

63. Harris E.D., Rayton J.K., Balthrop J.E., et al. Copper and the synthesis ofelastin and collagen // Ciba Found Symp. 1980. V.79. P.l63-82.1.l

64. Ito A., Tanaka K., Honda H. et al. Complete Regression of Mouse Mammary Carcinoma with a Size Greater than 15 mm by Frequent Repeated Hyperthermia Using Magnetite Nanoparticles // J. Biosci. Bioeng. 2003. V. 96(4). P.364-369.

65. Jin H., Kang K.A. Application of novel metal nanoparticles as optical/thermal agents in optical mammography and hyperthermic treatment for breast cancer // Adv. Exp. Med. Biol. 2007. V. 599. P. 4552.

66. Johannsen M., Gneveckow U., Taymoorian K., et al Thermal therapy of prostate cancer using magnetic nanoparticles // Actas Urol Esp. 2007. V. 31(6). P. 660-667.

67. Jones N., Ray B., Ranjit K.T., Manna A.C. Antibacterial activity of ZnO nanoparticle suspensions on a broad spectrum of microorganisms // FEMS Microbiol Lett. 2008. V. 279(1). P. 71-76.

68. Karak N., Maiti S. Dendritic polymers: a class of novel material // J. Polym. Mater. 1997. V. 14. P. 105.

69. Kim J.S., Kuk E., Yu K.N., et al. Antimicrobial effects of silver nanoparticles // Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine. 2007. V.3. P. 95-101.

70. Kim B.E., Nevitt T., Thiele DJ. Mechanisms for copper acquisition, distribution and regulation // Nature Chemical Biology. 2008. V. 4. P. 176 -185.

71. Kobayashi H., Kawamoto S., Jo S.K. et al. Macromolecular MRI contrast agents with small dendrimers: pharmacokinetic differences between sizes and cores // Bioconjug Chem. 2003. V.14. P. 388—394.

72. Kojima C., Kono K., Maruyama K., Takagishi T. Synthesis of polyamidoamine dendrimers having poly (ethylene glycol) grafts and their ability to encapsulate anticancer drugs // Bioconjug Chem. 2000. V.ll. P. 910-917.

73. Kwon G.S. Polymeric micelles for delivery of poorly water—soluble compounds // Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 2003. V.20. P. 7—47.

74. Lansdown A.B., Sampson B., Rowe A. Sequential changes in trace metal, metallothionein and calmodulin concentrations in healing skin wounds // J Anat. 1999. V.195. P. 375-386.

75. Laus S., Ruloff, E., Toth et al. Gdlll complexes with fast water exchange and high thermodynamic stability: potential building blocks for high-relaxivity MRI contrast agents // Chemistry. 2003. V. 9. P. 3555-3566.

76. Lim Y.T, Kim S., Nakayama A., et al. Selection of quantum dot wavelengths for biomedical assays and imaging // Mol Imaging. 2003. V. 2(1). P. 50—64.

77. Marius S., Lucian H., Marius M., et al. Enhanced antibacterial effect of silver nanoparticles obtained by electrochemical synthesis in poly(amide-hydroxyurethane) media // J Mater Sci: Mater Med. 2011. V. 22. P.789-796.

78. Mecke A., Uppuluri S., Sassanella T.M. et al. Direct observation of lipid bilayer disruption by poly (amidoamine) dendrimers // Chem Phys Lipids. 2004. V. 132. P. 3-14.

79. Mori T., Takada H., Ito S., et al. Preclinical studies on safety of fullerene upon acute oral administration and evaluation for no mutagenesis // Toxicology. 2006. V. 225(1). P. 48-54.

80. Maquart F.X., Pickart L., Laurent M., et al. Stimulation of collagen synthesis in fibroblast cultures by the tripeptide-copper complex glycyl-Lhistidyl-L-lysine-Cu2+ // FEBS Lett. 1988. V. 238. P. 343-349.

81. Meng H., Chen Z., Xing G. et al. Ultrahigh reactivity and grave nanotoxicity of copper nanoparticles // Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry. 2007. V. 272. №3. P. 595-598.

82. Olson M.E., Wright J.B., Lam K. et al. Healing of porcine donor sites covered with silver-coated dressings // Eur. J. Surg. 2000. V. 166(6). P. 486-489.

83. Pal S., Yu K., Song J.M. Does the antibacterial activity of silver nanoparticles depend on the shape of nanoparticle? A study of the gramnegative bacterium E.coli. // Appl. Envir.microbiology. 2007. V. 73. №6. P.1712-1720.

84. Pan Y., Neuss S., Leifert A., et al. Size-dependent cytotoxicity of gold nanoparticles // Small. 2007. V. 3. P. 1941-1949. '

85. Raffi M., Hussain F., Bhatti T.M., et al. Antibacterial Characterization of Silver Nanoparticles against E. Coli ATCC-15224 // J. Mater. Sci. Technol. 2008. V.24. №2. P. 192-196.

86. Ruparelia J.P., Chatterjee A.K., Duttagupta S.P., et al. Strain specificity in antimicrobial activity of silver and copper nanoparticles // Acta Biomaterialia. 2008. V.4. Issue 3. P. 707-716.

87. Sayes C.M., Fortner J.D., Guo W., et al. The Differential Cytotoxicity of Water-Soluble Fullerenes // Nano Letters. 2004. V. 4(10). P. 1881-1887.

88. Sayes C.M., Gobin A.M., Ausman K.D., et al. Nano-C60 cytotoxicity is due to lipid peroxidation // Biomaterials. 2005. V. 26(36). P. 7587-7595.

89. Schmid G. The relevance of shape and size of Au55 clusters // Chem. Soc. Rev. 2008. V. 337. P. 1909-1930.

90. Sen C.K., Khanna S., Venojarvi M., et al. Copper-induced vascular endothelial growth factor expression and wound healing // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002. V.282. P. 1821-1827.

91. Soni IvLG., Carabin LG., Burdock G.A. Safety assessment of esters of p-hydroxybenzoic acid (parabens) // Food and Chemical Toxicology. V. 43 (7). P. 985-1015.

92. Taylor P.L., Omotoso O., Wiskel J.B. et al. Impact of heat on nanocrystalline silver dressings. Part II: Physical properties // Biomaterials. 2005. V. 26(35). P.7230-7240.

93. Taylor P.L., Ussher A.L., Burrell R.E. Impact of heat on nanocrystalline silver dressings. Part I: Chemical and biological properties // Biomaterials. 2005. V. 26(35). P.7221-7229.

94. Tenaud I., Sainte-Marie I., Jumbou O., et al. In vitro modulation of keratinocyte wound healing integrins by zinc, copper and manganese // Br J Dermatol. 1999. V.140(l). P. 26-34.

95. The guide for the care and use of laboratory animals / Eds Clark D. et al. Washington: National Acad. Press. 1996.140 p.

96. Tian J., Wong K.K., Ho C.M., et al. Topical Delivery of Silver Nanoparticles Promotes Wound Healing // ChemMedChem. 2006. V. 2, № 1. P. 129-136.

97. Tiwari D.K., Behari J., Sen P. Time and dose-dependent antimicrobial potential of Ag nanoparticles synthesized by top-down approach//Current science. 2008. V.95. №.5. P. 647-655.

98. Turski M.L., Thiele D.J. New Roles for Copper Metabolism in Cell Proliferation, Signaling, and Disease // The Journal of biological chemistry. 2009. V. 284. №.2. P. 717-721.

99. Wang S., Lu W., Tovmachenko O., et al. Challenge in understanding size and shape dependent toxicity of gold nanomaterials in human skin keratinocytes // Chem. Phys. Lett. 2008. V. 463. P. 145-149.

100. Wright J.B., Lam K., Buret A.G. et al. Early healing events in a porcine model of contaminated wounds: effects of nanocrystalline silver on matrix metalloproteinases, cell apoptosis, and healing // Wound Repair Regen. 2002. V. 10(3). P. 141-51.

101. Wu W., Wieckowski S., Pastorin G., et al. Targeted delivery of amphotericin B to cells by using functionalized carbon nanotubes // Angew Chem Int Ed Engl. 2005. V. 44. P. 6358-6362.

102. Zhang L., Gu F.X., Chan J.M., et al. Nanoparticles in Medicine: Therapeutic Applications and Developments // Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2008. V.83. P. 761-769.

103. Zhang L., Jiang Y., Ding Y., Povey M., York D. Investigation into the antibacterial behaviour of suspensions of ZnO nanoparticles (ZnO nanofluids) // Journal of Nanoparticle Research. 2007. Vol. 9. № 3. P. 479-489.