Изучение эффектов феназепама на поли(бутил)цианоакрилатных наночастицах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Разживина, Виктория Александровна

• Разживина, Виктория Александровна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Разживина, Виктория Александровна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

Общая характеристика анксиолитических средств.

Характеристика бензодиазепинового анксиолитика феназепама.

Клинические данные о действии феназепама.

Характеристика наночастиц.

Полибутилцианоакрилатные наночастицы (ПБЦА наночастицы).

Механизм транспорта полибутилцианоакрилатных наночастиц через ГЭБ.

ПБЦА наночастицы - носители лекарственных веществ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение эффектов феназепама на поли(бутил)цианоакрилатных наночастицах»

Актуальность. В последние годы в связи с увеличением воздействия на человека стрессорных ситуаций резко возросло потребление анксиолитических средств, среди которых наибольшее распространение получили препараты бензодиазепиновой структуры, в том числе отечественный препарат феназепам, который применяется в лечебной практике уже более 25 лет (Воронина Т.А., 1978, 1982; Середенин С.Б. и соавт., 1982, 2005). Однако, наличие побочных эффектов, которые выражаются в ухудшении моторных (седатнвное и миорелаксантное действие), и мнестических функций, риске возникновения лекарственной зависимости и синдрома отмены, значительно ограничивает использование феназепама в клинической и, особенно, амбулаторной практике. Уменьшить или устранить побочные эффекты феназепама, при сохранности основного анкснолитического эффекта, представляется возможным при изменении его доставки в организм с использованием наноносителей.

В последние годы для целенаправленной транспортной доставки лекарственных веществ в мозг используется способ сорбирования и включения веществ в наночастицы, представляющие собой коллоидные системы, состоящие из полимерного матрикса (Чехонин В.П. и соавт., 2009; Alyautdin et al., 2001; Kreuter, 2001; Lockman et al., 2002; Olivier, 2005). К числу таких наночастиц относятся полибутилцианоакрилатные наночастицы (ПБЦА-наночастицы), покрытые сурфактантами (полисорбатом-80), которые были созданы и изучены на кафедре фармацевтической технологии в университете И.В. Гёте (Франкфурт-на-Майне) и на кафедре фармакологии фармацевтического факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (Alyautdin et al.,1997, 2001; Kreuter, 1994, 2001). С целью предотвращения захвата ПБЦА наночастиц, содержащих препарат, клетками ретикуло-эндотелиальной системы, наночастицы покрываются сурфактантом, что увеличивает (до 20 раз) концентрацию веществ в сосудах головного мозга (Kreuter, 2001; Ramge et al., 2000).

ПБЦА наночастицы используются у животных и человека в качестве полимерной матрицы для транспортировки в мозг таких лекарственных препаратов, как лоперамид (Alyautdin et al., 1997) тубокурарин (Alyautdin et al.,1998), ванкамицин, ампициллин (Kreuter, 1994), мет-энкефалин (Ramge, Kreuter, 2000), лей-энкефалин (Ramge, Kreuter, 2001) и доксорубицин (Gelperina et al.,2003), который, в настоящее время находится на III фазе клинического изучения в США и Европе (Mansoor, 2007; материалы сайта www.biospace.com и http://www.bioalliancepharma.com; Bender., 2008).

Показано, что при введении веществ в ПБЦА наночастицы повышается их биодоступность, увеличивается эффективность и продолжительность действия, а также снижаются побочные эффекты и токсичность.

Целью исследования явилось сравнительное изучение основных и побочных эффектов феназепама, сорбированного и включенного в полнбутилцианоакрилатные (ПБЦА) наночастицы, покрытые сурфактантом (полисорбатом-80), и феназепама в субстанции.

Задачи исследования.

1. Синтезировать ПБЦА наночастицы и ПБЦА наночастицы с феназепамом, определить размер ПБЦА-наночастиц методом фотонной корреляционной спектроскопии с использованием наносайзера Coulter N4MD (Великобритания) и провести количественное определение сорбированного и включенного феназепама в матрикс ПБЦА-наночастиц.

2. Провести сравнительное изучение анксиолитического, седативного и миорелаксантного эффектов феназепама, сорбированного на поверхности ПБЦА наночастиц, феназепама, включенного в матрикс ПБЦА наночастиц, и феназепама в субстанции и выбрать нанокапсулированный феназепам для дальнейшего изучения.

3. Изучить возможность проникновения ПБЦА-наночастиц с включенным в матрикс родамином В через эндотелий кишечника при энтеральном введении методом иммунофлюоресцентной микроскопии.

4. Изучить основные (анксиолитический, противосудорожный, антиагрессивный) и побочные (седативный, миорелаксантный) эффекты феназепама, включенного в матрикс ПБЦА наночастиц, покрытых сурфактантом, в сравнении с феназепамом в субстанции.

5. Изучить влияние феназепама, включенного в матрикс ПБЦА наночастиц, в сравнении с феназепамом в субстанции на спектр мощности ЭЭГ в различных отделах мозга крыс.

6. Исследовать влияние анализаторов ГАМК-бензодиазепинового рецепторного комплекса (флумазенила и бикукуллина) на анксиолитический эффект феназепама, включенного в матрикс ПБЦА наночастиц, покрытых сурфактантом в сравнении с феназепамом в субстанции.

7. Исследовать возможность развития толерантности при длительном (21 день) применении феназепама, включенного в матрикс ПБЦА наночастиц, покрытых сурфактантом, в сравнении с феназепамом в субстанции и изучить синдром отмены после прекращения длительного введения веществ.

Научная новизна. Впервые феназепам сорбирован на поверхности и включен в матрицу полибутилцианоакрилатных наночастиц (ПБЦА-наночастиц), покрытых полисорбатом-80 и показано, что феназепам, включенный в матрикс наночастиц, покрытых полисорбатом-80, обладает более высокой анксиолитической активностью и имеет более высокий процент включения в наночастицы (65%), чем феназепам, сорбированный на наночастицах (43,7%). Показано, что размеры ПБЦА наночастиц составляют 230-250 нм, а с включенным в матрицу феназепамом - 350-370 нм. При энтеральном введении ПБЦА наночастицы не проникают через эндотелий кишечника. При парентеральном введении феназепам, включенный в матрикс ПБЦА наночастиц, в дозах 0,1-2,5 мг/кг (внб) оказывает выраженное анксиолитическое, антиагрессивное, противосудорожное действие и не уступает по активности и глубине эффекта феназепаму в субстанции. Показано, что анксиолитическое действие нанокапсулированного феназепама ослабляется флумазенилом и бикукуллином, что свидетельствует о вовлечении бензодиазепиновых и ГАМК-А рецепторов в реализацию этого эффекта. В противоположность феназепаму в субстанции, феназепам, включенный в матрикс ПБЦА наночастиц, в терапевтических дозах (0,1-2 мг/кг) не оказывает миорелаксантного действия и не обладает седативным эффектом, но в высокой дозе (5 мг/кг) эти проявления действия наблюдаются у 70% животных, хотя в значительно меньшей степени, чем у феназепама в субстанции. Установлено, что феназепам, включенный в матрикс ПБЦА наночастиц, усиливает спектр мощности ЭЭГ в диапазонах тета-2, бета-1 и бета-2 частот. Эффект нанокапсулированного феназепама на ЭЭГ в наибольшей степени выражен в гиппокампе и наступает быстрее, чем эффект феназепама в субстанции. При длительном введении феназепама, включенного в матрикс ПБЦА наночастиц (1 мг/кг), также как и при введении феназепама в субстанции, не развивается толерантности по анксиолитическому и антиагрессивному эффектам. Нанокапсулированный феназепам, после прекращения его длительного введения, не вызывает проявлений синдрома отмены, характерных для феназепама в субстанции.

Научно-практическая значимость. Полученные данные о том, что феназепам, включенный в матрикс ПБЦА-наночастиц, покрытых сурфактантом, при парентеральном введении сохраняет высокую анксиолитическую, антиагрессивную и противосудорожную активность, но при этом резко снижаются его побочные эффекты, связанные с моторными функциями (седативный и миорелаксантный), а также данные об отсутствии проявлений синдрома отмены после прекращения длительного введения вещества являются основанием для продолжения исследовании по разработке новых лекарственных форм психотропных препаратов, в том числе феназепама, с использованием нанотехнологических подходов и, в частности, ПБЦА наночастиц.

Личный вклад автора: автором самостоятельно изготовлены две экспериментальные лекарственные формы нанокапсулированного феназепама и проведено их фармакологическое изучение, обработаны результаты, сформулированы выводы.

Апробация работы: Результаты работы были доложены на межлабораторных конференциях ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова, на III Съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007), VIII международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации» (Москва, 2007), Международном форуме по нанотехнологиям «Rusnanotech» (Москва, 2008).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 2 статьи в журналах, входящих в перечень, рекомендованных ВАК РФ и 4 тезиса.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Разживина, Виктория Александровна

Выводы.

1. Установлено, что размер ПБЦА наночастиц, составляет 230-250 нм, а ПБЦА-наночастиц, покрытых сур ф актантом, с включенным в матрикс феназепамом,- 350-370 нм (наносайзер Coulter N4MD, Великобритания). Феназепам, включенный в матрикс ПБЦА наночастиц, имеет более высокий процент содержания в наночастицах (65%), чем феназепам сорбированный на наночастицах (43,7%) и обладает более высокой анксиолитической активностью.

2. Нанокапсулированный феназепам при энтеральном введении не проникает через эндотелий кишечника и не оказывает фармакологического действия, а при парентеральном (внутрибрюшинном) введении вызывает выраженные психотропные эффекты.

3. Феназепам, включенный в матрикс ПБЦА наночастиц, в дозах 0,1-2,0 мг/кг (внб) оказывает выраженное анксиолитическое, антиагрессивное, противосудорожное действие и не уступает по активности и глубине эффекта феназепаму в субстанции.

4. Анксиолитическое действие феназепама, включенного в матрикс ПБЦА наночастиц, ослабляется флумазенилом и бикукуллином, что предполагает вовлечение бензодиазепиновых и ГАМК-А рецепторов в реализацию этого эффекта.

5. Феназепам, включенный в матрикс ПБЦА наночастиц, в терапевтических дозах (0,1-2,0 мг/кг, внб) не оказывает седативного и миорелаксантного действия, в противоположность феназепаму в субстанции, однако, при использовании нанокапсулированного феназепама в высокой дозе (5 мг/кг) миорелаксация наблюдается, хотя в значительно меньшей степени, чем у феназепама в субстанции в этой же дозе.

6. Феназепам, включенный в матрикс ПБЦА наночастиц, и феназепам в субстанции в дозе 1 мг/кг (внб) усиливают синхронизацию и повышают амплитуды биоэлектрической активности в электрограммах дорзального гиппокампа, латерального гипоталамуса и сенсомоторной коры. Нанокапсулированный феназепам достоверно снижает мощность спектра ЭЭГ в диапазоне дельта-частот и увеличивает в диапазоне тета2- и бета1-, бета2- частот. Эффект феназепама на наночастицах в наибольшей степени выражен в гиппокампе и наступает раньше, чем эффект феназепама в субстанции.

7. При повторном (21 день) введении феназепама, включенного в матрикс ПБЦА наночастиц, (1 мг/кг, внб), также как при введении феназепама в субстанции, не развивается толерантности по анксиолитическому и антиагрессивному эффектам, а прекращение длительного введения нанокапсулированного феназепама не вызывает «синдрома отмены», характерного для феназепама в субстанции.

Заключение.

Совокупность полученных данных позволяет заключить, что феназепам, включенный в матрикс наночастиц, в дозах 0,1-2,0 мг/кг при парентеральном (внб) введении, обладает выраженным дозозависимым анксиолитическим, антиагрессивным и противосудорожным эффектами и не уступает по активности феназепаму в субстанции. Анксиолитическое действие нанокапсулированного феназепама достоверно снижается флумазенилом и бикукуллином. Феназепам, включенный в матрикс ПБЦА наночастиц, в противоположность феназепаму в субстанции, не обладает седативным и миорелаксантным действием в терапевтических дозах (0,1-2,0 мг/кг), а в дозе 5 мг/кг оказывает значительно меньшее миорелаксантное действие (нарушение координации движений у 70% животных), чем феназепам в субстанции (нарушение координации у 100% животных, расслабление задних конечностей и неспособность передвижения даже на плоской поверхности). В противоположность феназепаму в субстанции, который после прекращения длительного введения вызывает синдром отмены, нанокапсулированный феназепам после прекращения курсового (21 день) введения в терапевтической дозе (1 мг/кг) не вызывает усиления тревожности, агрессивности и нарушения ориентировочно-исследовательского поведения.

Таким образом, нанокапсулированный феназепам пополняет список препаратов, при включении которых в ПБЦА наночастицы, снижается выраженность их побочных эффектов и токсичность, при сохранности основного действия. Примером такого препарата является доксорубицин на ПБЦА наночастицах, который в настоящее время проходит III фазу клинических испытаний в США (Mansoor, 2007; материалы сайта www.biospace.com и http://www.bioalliancepharma.com; Bender., 2008).

Одна из рабочих гипотез механизма действия феназепама, включенного в матрикс ПБЦА наночастиц, по аналогии с объяснением действия других препаратов на ПБЦА наночастицах, может быть связана с представлениями о тропности ПБЦА наночастиц к аполипопротеину Е (АпоЕ) (Kreuter, 2000). В структурах мозга (в сосудах) выявлена различная плотность рецепторов к АпоЕ и показано, что они находятся в наибольшем количестве в сосудах гиппокампа и коры (Bales et al.,1999; Holtzman, et al., 2000; Irizarry et al., 2000). Эти данные хорошо коррелируют с нашими результатами о том, что именно в гиппокампе - значимой для реализации анксиолитического эффекта структуре, а не в других структурах мозга под влиянием нанокапсулированного феназепама происходит усиление спектров мощности ЭЭГ. Можно предположить, что выявленный эффект Феназепама, включенного в матрикс ПБЦА наночастиц, в гиппокампе определяется его преимущественной доставкой именно в эту структуру, содержащую максимальное количество АпоЕ.

Анксиолитическое действие нанокапсулированного феназепама достоверно снижается флумазенплом и бикукуллином, что позволяет предположить вовлечение в реализацию анксполитического эффекта бензодиазепиновых и ГАМК-А рецепторов. Об участии ГАМК-А рецептора в действии феназепама, включенного в матрикс ПБЦА наночастиц, свидетельствуют также данные об усилении под влиянием нанокапсулированного феназепама тета- ритма в гиппокампе, поскольку показано, что тета- ритм, генерируемый в септо-гиппокампальной области, связан преимущественно с ГАМК-ергическими воздействиями (Simon et al., 2006). Можно также предположить, что феназепам на наночастицах, возможно, оказывает более целенаправленное и избирательное действие на альфа2 субъединицу ГАМК-А рецептора, обеспечивающего избирательный анксиолитический эффект. В пользу такого предположения свидетельствуют данные о преимущественном влиянии нанокапсулированного феназепама на диапазон бета частот ЭЭГ, в регуляции которой участвует именно а2, а не другие субъединицы ГАМК-А рецептора (Poijesz et al., 2002).

Однако, для более полного изучения механизма действия нанокапсулированного феназепама, требуется дальнейшее проведение исследований по определению его связывания с рецепторами аполипопротеина Е, различными подтипами бензодиазепиновых рецепторов и проведение углубленных исследований по фармакокинетике и фармакодинамике препарата при различных путях введения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Разживина, Виктория Александровна, 2009 год

1. Аведисова А.С. К вопросу о зависимости к бензодиазепинам.-Психиатрия и психофармакотерапия. 1999. — т.1. - № 1.

2. Аведисова А.С., Панюшкина С.В., Коган Б.М. К вопросу о патогенетическом обосновании дифференцированной психофармакологии тревожных состояний// Социальная и клиническая психиатрия. 1995.- Т.З.-с.106-113.

3. Авруцкий Г.Я., Александровский Ю.А., Березова Н.Ю. и др. Применение нового транквилизатора феназепама в психиатрической практике // Журн. Невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1979. №3. С. 344-350.

4. Авруцкий Г.Я., Недува А. А. Лечение психически больных. М.: Медицина, 1981.496 с.

5. Авруцкий Г.Я., Недува А. А. Лечение психически больных. М.: Медицина, 1988. 528 с.

6. Александровский Ю.А., Незнамов Г.Г. Есть ли у транквилизаторов антидепрессивный эффект? // Нейрофармакология антидепрессантов: Сб. тр. НИИ фармакологии АМН СССР. М., 1984. С. 175-184.

7. Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства. М.-Медицина,- 2000.- 496 с.

8. Александровский Ю.А. Роль транквилизаторов в лечении пограничных психиатрических расстройств // Психиатрия и психофармакотерапия 2003. - Т.5, №3 с. 94-96.

9. Александровский Ю.А. Психиатрия и психофармакотерапия // Избранные лекции и выступления. -М. -Издательский дом ГЭОТАР-МЕД. -2004. 432 с.

10. Альховский С.В., Прилипов А.Г., Забережный А.Д., Самохвалов Е.И., Садыкова Г.К., Урываев Л.В., Львов Д.К. Технологии получения и использования вирусных наночастиц // Тезисы докладов Международного форума по нанотехнологиям. — 2008. С.320

11. Аляутдин Р.Н., Д.А: Харкевич, Й. Кройтер, П. Рамге, В.Е. Петров.л

12. Доставка Лоперамида в мозг с помощью полибутилциано-акрилатных наночатиц. // Эксперим и клинич Фармакология — 1998. 61, № 1, С. 13-17

13. Аляутдин Р.Н. Биофармацевтические принципы направленного транспорта лекарственных веществ: диссертация доктора мед. Наук -Москва. 2000. 324 с.

14. Аляутдин Р. Н., Дешмух Р., Петров В. Е. Транспорт лекарственных веществ через гематоэнцефалический барьер// Вестник НИИ Молекулярной медицины. -2003. с. 11-29.

15. Андронати С.А., Воронина Т.А., Хвостенко В.И., и др. Молекулярные основы действия психотропных средств. изд. Наукова думка.- Киев,- 1980.-№ .- с. 66-76. - механизм действия

16. Андронати С.А., Воронина Т.А., Ахундов Р.А., Чепелев В.М. Бенздиазепины, аффинность к рецепторам, их эндогенные лиганды, моделирование новых психотропных препаратов.- Вестник АМН СССР.1984,- №11.- с. 13-20.- механизм действия

17. Арушанян Э.Б., Анксиолитические средства.- Ставрополь. Изд-во СтГМА -2001.-240 с.

18. Басель А.А. Направленный транспорт антиамнестических средств через гемато-энцефалический барьер: Автореф. дне. канд. фарм. наук. Купавна, 2005.-28 с.

19. Белоусова С.Г., Снгунова Г.А. Клиннко-экспериментальное изучение влияния нейролептиков на транквилизирующее действие феназепама // Новое в терапии и организации помощи больным с пограничными нервно-психическими расстройствами. М., 1986. С. 88-94.

20. Болдырев А.И. Эпилепсия у взрослых. М.: Медицина, 1984. 288 с.

21. Бородин В.И. Побочные эффекты транквилизаторов и их роль в пограничной психиатрии // Психиатрия п психо фармакотерапия Электронный ресурс. 2000. - Т.2, №3. - Режим доступа: http://www.consilium-medicum.com/media/psycho/00 03/72.shtml.

22. Вейн A.M., Дюкова Г.М., Воробьева О.В., Данилов А.Б., Панические атаки. СПб.: Институт мед. маркетинга: Сандра, 1997. 304с.

23. Вихляев Ю.И., Клыгуль Т.А. Экспериментальная характеристика спектра фармакологической активности малых транквилизатороватарактиков). Журн. невропатологии и психиатрии.- 1966.- 66.- № 1.- с. 123—128.

24. Вихляев Ю.И., Клыгуль Т.А. Методы изучения спектров фармакологической активности и механизмов действия малых транквилизаторов.- Современные психотропные средства.- I ММИ.- М.-1967.- вып. 1.- с. 70-73.

25. Вихляев Ю.И., Клыгуль Т.А. Фармакология малых транквилизаторов (производные пропандиола и бенздиазепина). Обзор литературы,- Итоги науки.- ВИНИТИ.- 1968.- М.- с. 38-93.

26. Вихляев Ю.И., Клыгуль Т.А. Соотношение основного и побочного видов действия у транквилизаторов бенздиазепинового ряда.- Современные психотропные средства.- I ММИ.- М.-1970.- вып. 3.- с. 93-101.

27. Вихляев Ю.И., Джагацпанян И.А., Клыгуль Т.А. Экспериментальная характеристика особенностей развития толерантности к диазепаму и хлордиазепоксиду. Журн. Невропатол. и психиатрии.- 1970.- 70.- № 12.- с. 1877—1882

28. Вихляев Ю.И., Клыгуль Т.А. Об активизирующем компоненте в действии транквилизаторов бенздиазепинового ряда. Фармакол. и токсикол.- 1971.- № 3,- с. 268-272.

29. Вихляев Ю.И., Клыгуль Т.А. Фармакология транквилизаторов — производных бенздиазепинового ряда. Успехи создания новых лекарственных веществ.- М.- 1973.- с. 70-104

30. Вихляев Ю.И., Воронина Т.А., Гарибова Т.Л., Неробкова JI.H., Экономов A.JI. Фармакология феназепама. Новые психотропные средства (феназепам, пиразидол). - Львов.- 1978.- с. 83-97

31. Вихляев Ю.И. Воронина Т.А. Фармакология феназепама.- Экспресс-информ. изд. ВНИИМИ.- Сер. Новые лекарственные препараты.- 1978.- № З.-с. 2—16

32. Воронина Т.А. Новое психотропное средство феназепам и пути его создания.- Материалы Пленума правления Всесоюз. об-ва фармакологов.-Фармакология физиологически актив, веществ.- Фрунзе.- 1978.- с. 10—11

33. Воронина Т.А. Фармакология соединений бенздиазепинового ряда. -Автореф. дисс. д-ра мед. Наук.- М.- 1979.- 46 с

34. Воронина Т.А., Вихляев Ю.И. Спектр фармакологической активности феназепама.- Малые транквилизаторы в лечении и реабилитации больных с психоневрологическими заболеваниями. Ленинград. - 1979. - с. 5-14

35. Воронина Т.А. Положение феназепама среди препаратов бенздиазепинового ряда. Новые психотропные средства (феназепам, пиразидол). — Львов. - 1979. - с. 98 -102

36. Воронина Т.А., Гарибова Т.Л., Неробкова Л.Н. Характеристика противосудорожных эффектов феназепама. Фармакол. и токсикол.- 1980.-№4.- с. 546-551

37. Воронина Т.А., Гарибова Т.Л. Роль ГАМК-ергических и дофаминергических механизмов в развитии синдрома "отдачи" после прекращения длительного введения феназепама.- Бюлл. Экспер. Биол. и Мед.- 1980.- т.89.- №7.- с.41-43

38. Воронина Т.А. Перекрестная толерантность в условиях применения бензодиазепинов с другими веществами // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 1981. Т.5, № 7. С. 687-689.

39. Воронина Т.А., Тожанова Н.М. Влияние стимуляторов на транквилизирующее, снотворное и миорелаксантное действие феназепама. -Фармакол. и токсикол.- 1981. № 2. - с. 155-158

40. Воронина Т.А., Гарибова Т.Л. Экспериментальное изучение синдрома "отдачи" после прекращения длительного введения феназепама и возможности его устранения.- Ж. невропатол. и психиатр.- 1981.- №7.- с.1056-1059

41. Воронина Т.А., Вихляев Ю.И., Неробкова Л.Н., Гарибова Т.Л., Тожанова Н.М., Косой М.Ю. Характеристика фармакологических свойств феназепама.-Феназепам.- Киев.- Наукова Думка.- 1982.- с. 87-150

42. Воронина Т.А., Руденко Г.М., Гарибова Т.Л., Антохин Е.А., Джагацпанян И.А. Клинико-экспериментальное изучение динамики действия бенздиазепинов при их длительном применении. Новые лекарственные препараты.- Экспресс-информация.- 1983.- №4.- с. 5-10

43. Воронина Т.А., Гарибова Т.Л. Возникновение диссоциированного состояния обратимой амнезии под влиянием феназепама // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1983. №1. С. 49-52

44. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Современное состояние и перспективы лекарственного лечения психических заболеваний.- Экспер. Клин. Фармакол.-1992.-N 1.- с.6-12

45. Воронина Т.А., Молодавкин Г.М., Рамхин Е.Я., Поведенческие характеристики молодых и половозрелых крыс после феназепама, гидазепама и медазепама,- Эксп. Клин. Фармакол.- 1993.- т.56.- №3.- с.3-5

46. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Перспективы поиска новых анксиолитиков; проблемная статья. Экспер. Клин. Фармакол.- 2002.- т.65.-№ 5.-С.4-17

47. Воронина Т.А. Неробкова Л.Н. Методические указания по изучению противосудорожной активности фармакологических веществ,- Руководствопо экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. -2005.- с.277-295. . . ,

48. Воронина Т.А., Островская Р.У.: Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ;- Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. 2005

49. Гарибова Т.Л. Изучение толерантности и зависимости к препаратам с. анксиолитической: и ноотропной активностью.- Автореф. дисс. докт. биол. наук.-М.-1993.-45с Г ■■ !■

50. Гельперина С.Э. Наносомальные лекарственные формы: новые возможности, известных субстанций // Тезисы докладов Международного форума по нанотехнологиям.-2008.- Т.2 С.332-334 /

51. Данилин В.П., Крылов Е.Н., Магалиф А.Ю., Райт М.Л. Влияние феназепама на ночной сон больных с алкогольным абстинентным синдромом // Журн. Невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1985. №2. С. 263266,

52. Джагацпанян И.А., Клыгуль Т.А., Вихляев Ю.И. Особенности развития толерантности к транквилизаторам бенздиазепинового ряда по седативному и миорелаксантному эффектам. Фармакол. и токсикол.,-1972.- № 4.- с. 421425.

53. Дрикер М.Б. Экспериментальное обоснование возможностей комбинированного применения бензодиазепинов и ноотропов // диссертация. -2006

54. Дубницкая Э.Б., Басов A.M. Применение феназепама при терапии невротических состояний // Там же. 1978. №9. С. 1382-1388.

55. Ерышев О.Ф., Бовин Н.Р. Цит. по: Райский В.А. Психотропные средства в клинике внутренних болезней. М.: Медицина, 1988. 256 с.

56. Ерышев О.Ф. Клинические проявления тревоги и их психофармакотерапия Электронный ресурс. 2002. - Т.4, №3. - Режим доступа: http://www.consilium-medicum.com/media/psycho/0304/147.shtml.

57. Калуев А.В. О роли ГАМК в патогенезе тревоги и депрессии / А.В. Калуев, Д. Дж. Натт // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2004.-№4(67).-С. 31-33.

58. Карлов В.А., Лапин А.А. Неотложная помощь при судорожных состояниях. М.: Медицина, 1982. 143 с.

59. Киселев О.И., Пиотровский Л.Б. Наномедицина: ближайшие перспективы // Тезисы докладов Международного форума по нанотехнологиям. — 2008. — Т.2 — с. 251-252.

60. Клыгуль Т.А. Влияние мепробамата и либриума на процесс формирования и угасания следовой реакции.- Фармакол. и токсикол.- 1968.-№ 3,- с. 259-263

61. Клыгуль Т.А, Экспериментальная характеристика механизмов действия мепробамата, либриума и диазепама.- Автореф. дис. канд. мед. Наук.- М.-1968.- 22 с

62. Клыгуль Т.А., Вихляев Ю.И. Влияние транквилизаторов бенздиазепинового ряда на различные формы оперантного поведения животных.- Фармакол. и токсикол.- 1973.- № 6.- с.657-663

63. Клыгуль Т.А. Особенности развития толерантности к нитразеламу и фенобарбиталу в эксперименте.- Фармакол. и токсикол.- 1976.- № 5.- с. 532—536

64. Клыгуль Т.А., Вихляев Ю.И. Фармакология феназепама.- Новые лекарственные средства.- Экспресс-информация,- ВНИИМИ.- 1978.- с. 2-16.

65. Клыгуль Т.А. Новое психотропное средство феназепам и пути его создания.- Пленум правления Всесоюзного общества фармакологов "Фармакология физиологически активных веществ".- Фрунзе.- 1978.- с. 10-11

66. Косой М.Ю. Взаимодействие феназепама с противосудорожными препаратами: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1981. 21 с.

67. Липатова Т.Э., Пхакадзе Г.А. Медицинские клеи, Наукова думка: Киев, 1979

68. Липатова Т.Э., Пхакадзе Г.А. Применение полиуретанов в эндопротезировании, Наукова думка: Киев, 1983

69. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика / Ф.З. Меерсон. М.: Наука, 1981.-278с.

70. Мехилане Л.С. О психофармакотерапии больных неврозами // Всесоюз. симпоз. «Химия, фармакология и клиника нейролептиков». Тарту, 1986. С. 140-143.

71. Мехилане Л.С. Общемедицинские проблемы неврозов // Психогенные заболевания. Тарту, 1987. Вып.4. С. 82-94.

72. Молодавкин Г.М., Воронина Т.А., Рамхин Е.Я., Сравнительный анализ влияния стресса на антиагрессивное действие транквилизаторов у молодых и половозрелых животных.- Эксп. Клин. Фармакол.-1995.- т.58.- №3.- с.12-15

73. Молодавкин Г.М., Воронина Т.А., Алдрамаа Ж., Мелетова O.K. Изменение антиагрессивного действия анксиолитиков под влиянием стресса. -Эксп. Клин. Фармакол.-2004.- т.67.- №4.- с.3-6

74. Москети К.В., Аксентьев С.Б., Битенский B.C., Моховиков А.Н. Механизмы действия анксиолитических, противосудорожных и снотворных средств. Киев, 1988. С. 201-246.

75. Мосолов С.Н. Современные этап развития психофармакотерапии / С.Н. Мосолов // Русский медицинский журнал Электронный ресурс. — 2002.12.13 (10). Режим доступа: http://www.rmj.main.htm / rmj/tl0/nl2-13/560.htm.

76. Незиамов Г.Г. Клииико-фармакологический анализ действия сочетаний психотропных препаратов у больных с пограничными состояниями // Новое в терапии и организации помощи больным с пограничными нервно-психическими расстройствами. М., 1986. С. 46-50.

77. Незнамов Г.Г., Взаимодействие транквилизаторов и других психофармакологических препаратов // Психофармакотерапия невротических расстройств. М.: Медицина, 1987. С. 252-268.

78. Незнамов Г.Г., Бочкарев В.К. Соотношение электро-энцефалографических и клинических эффектов бензодиазепиновых транквилизаторов у больных с психическими расстройствами невротического уровня.- Экспер. Клинич. Фармакол. 1995. - Т. 58, N4.- с. 18 -22

79. Нуллер Ю.Л., Точилов В.А. Опыт применения феназепама для лечения больных психозами // Журн. Невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1980. №6. С. 914-920.

80. Нуллер Ю.Л. Тревога и ее терапия.- Психиатр, pi психофармакотерап.-2002,- Т.4.- №2,- с. 46-48. Клиника.

81. Плетнев Д.Н., Зиновьев В.В., Малыгин Э.Г., Беланов Е.Ф., Бадахнин С.М., Евдокимов А.А, Серова О.А. Антивирусные препараты на основе ТЮ2 наночастиц. // Тезисы докладов Международного форума по нанотехнологиям. — 2008. — Т.2 С.330

82. Полякова Е.П., Шапиро Б.К., Марьенко П.Б., Долишня Н.И. Применение феназепама при очаговой эпилепсии // Экспресс-информация: Новые лекарственные препараты. М.: ВНИИМИ, 1984. № 3. С. 18-20.

83. Попов М.Ю. Тревога в структуре острых психотических состояний как обоснование подходов к терапии/ М.Ю. Попов // Психиатрия и психофармакотерапия 2002. - ТА, №2.

84. Пшенникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии.- Патофизиология. — 2000 № 1 - с. 26-31.

85. Пшенникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии.- Патофизиология. 2000 - №2 — с. 18 - 25.

86. Пшенникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии// Патофизиология. — 2000 №3 - с. 20 - 26.

87. Пшенникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии// Патофизиология. 2000 - №4 - с. 22 - 29.

88. Пхакадзе Г.А., Терещенко E.JL, Галатенко Н.А., Коломийцев А.К. — В: Биосовместимость, 1994, 1, 33

89. Райский В.А. Психотропные средства в клинике внутренних болезней. М.: Медицина, 1988. 256 с.

90. Регистр лекарственных средств России: Энциклопедия лекарств, 2008

91. Северенин Е.С., Роднина А.В. Проблемы и перспективы современной противоопухолевой терапии// Всероссийский научный центр молекулярной диагностики и лечения, Москва и Московский научно-исследовательский институт медицинской экологии, Москва 2006 г

92. Сергеев И.И. Психофармакотерапия невротических расстройств / И.И. Сергеев // Психиатрия и психофармакотерапия Электронный ресурс. -2003. Т.5, №6. - Режим доступа: http://www.consilium-medicum. com/media/p sy cho/0306/230. shtml.

93. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г. и соавт. Фармакогенетическая концепция анксиоселективного эффекта.- Вестник РАМН.- 1998.-№11.-с. 3 9

94. Середенин С.Б., Бадыштов Б.А., Незнамов Г.Г., Махнычева A.JL, Колотилинская Н.В., Надоров С.Н. Прогноз индивидуальных реакций на эмоциональный стресс и бензодиазепиновые транквилизаторы.- Экспер.

95. Клинич. Фармакол.- 2001.-t.64.- №1.- с. 3-12.

96. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г., Жердев В.П. // Феназепам: 25 лет в медицинской практике / — М.: Наука, 2007. — 381с.

97. Смулевич А.Б. Психогенные заболевания. Психопатии. // Там же. 1983. Т. 2. С. 342-441.

98. Смулевич А.Б., Морозова М.А. Терапия психических болезней // Руководство по психиатрии / Ред. А.С. Тиганов. М.: Медицина, 1999. Т. 1. С. 250-313.

99. Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Иванов С.В. Транквилизаторы -производные бензодиазепина в психиатрии и общей медицине.- Москва.-Медиа Сфера.- 1999.- 63с.

100. Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Иванов С.В. Клинические эффекты бензодиазепиновых транквилизаторов в психиатрии и общей медицине. М.: Медиа Сфера, 2005. 88с.

101. Трезубов В.Н., Незнамов Г.Г. Профилактика и терапия психогенных реакций в амбулаторной стоматологической практике. Методические рекомендации. М., 1989. 40 с.

102. Уянаев А.А. Влияние ноопепта и афобазола на формирование невроза приобретенной беспомощности у крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003. - №8. — С. 187-189.

103. Чехонин В.П., Дмитриева Т.Б., Жирков Ю.А., Кабанов А.В., Гендельман Х.Е. Наносистемы и направленный транспорт лекарственных препаратов в мозг // Вестник российской АМН. 2009. - №2. - С.32-38.

104. Шапиро М.С. Цианоакрилатные клеи в травматологии и ортопедии, М.: Медицина, 1976. 102с.

105. Штильман М.И. // Полимеры медико-биологического назначения. — М.: ИКЦ «Академ-книга», 2006. 400 с.

106. Alyautdin R., Kreuter J., Petrov V., Langer К., Kharkevich D. Delivery of loperamide across the blood-brain barrier with polysorbate 80-coated poly-butylcyanoacrylate nanoparticles. // Pharm. Res. 1997. - v. 14, № 3. - C. 325-328

107. Amin J., Weiss D. GAB A receptor needs two homologous domains of the P-subunit for activation by GAB A but not by pentobarbital.- Nature.- 1993.- v.366 p. 565-569.

108. Amin J., Brookskayal A., Weiss D. Two tyrosine residues on the a subunit are crucial for benzodiazepine binding and allostericmodulation of y-aminobutyric acid-a receptors.- Mol. Pharmacol. -1997.- v.51.-p. 833-841.

109. Bales, K.R., Verina, Т., Dodel, R.C. et al. Lack of apoliporptein E dramatically reduces amyloid peptide // Nature Genetics. - 1997. - №17. -C.263-264 (1997).

110. Bales, K.R., Verina, Т., Cummins, D.J. et al. Apolipoprotein E is essential for amyloid deposition in the APP V717F transgenic mouse model of Alzheimer's disease // Proc. Natl. Acad.Sci. 1999. - 96, 15233-15238

111. Bandelow В., Zonar J., Hollander E., Kasper S., Mohler H. WFSBP Task Force on Treatment Guidelines for Anxiety, Obsessive-Compalsive and Posttraumatic Stress Disorders // World J. Biol. Psychiatr. 2002. - v.3.- p. 171199.

112. Basar E., Basar-Eroglu C., Karakas S., Schurmann M. Brain oscillations iniperception and memory // J. of Psychophysiol. 2000. - V. 35. - P. 95—124.

113. Bender Joe. Nev therapeutic options for theating CNS diseases with nanoparticles based drugs // NANODEL Technologies' GmbH, Magdeburg, Germany // European Task Force on brain and Neurodegenerative Lysosomal Storage Diseases. 2008. - 7-9 marchi t

114. Benke D., M. Honer, C. Michel, H. Mohler. GAB A A receptor subtypes differentiated by their y-subunit variants: prevalence, pharmacology and subunit architecture//Neuropharmacology. 1996. -v.35. - p.1413-1423.

115. Benke D., C. Michel, H. Mohler. GAB A A receptors containing the a4-subunit: prevalence, distribution, pharmacology, and subunit architecture in sit // J. Neurochem. -1997. v.69. - p. 806-814.

116. Bianchi M. Т., Haas K. F., and Macdonald R. L. Structural determinants ofifast desensitization and desensitization-deactivation coupling in GABAa receptors // J. Neurosci. -2001.-21, No. 4, 1127-1136

117. Bodemann H., Passow H. Effect of bioresolving microspheric preparation of immobilized fibrinolysin on the fibrinolysis system // J. Membrane Biol. — 1972 -v. 8. -№ l.C. 1-26

118. Boileau A.J., A.M. Kucken, A.R. Evers, C. Czajkowski, Molecular dissectionof benzodiazepine binding and allosteric coupling using chimeric y-aminobutyrici iacid-A receptor subunits // Mol. Pharmacol. 1998. - v.53. - 295-303.

119. Buhr, D.R. Baur, P. Malherbe, E. Sigel. Point mutations of the аф2у2 y-aminobutyric acid A receptor affecting modulation of the channel by ligands of the benzodiazepine binding site // Mol. Pharmacol. 1996. - v.49 - p. 1080-1084.

120. Buhr D.R., M.T. Schaerer, R. Baur, E. Sigel. Residues at positions 206 and 209 of the al subunit of y-aminobutyric acid receptors influence affinities for , benzodiazepine binding site ligands //Mol.Pharmacol. 1997 v.52. - p.676-682.

121. Buzsaki G. Theta oscillations in the hippocampus. // Neuron. 2002. - 33, P. 325-340.

122. Campo-Soria C, Chang Y, Weiss DS. Mechanism of action ofbenzodiazepines on GABA(A) receptors // Br J Pharmacol. 2006. - v.19. - p.127-138.

123. Clement, Y. and Chapouthier, G. Biological bases of anxiety // Neurosci. Biobehav. Rev. 1999. - v. 22. - p. 623-633.

124. Cloos JM. The treatment of panic disorder // Curr Opin Psychiatry. 2005. -Jan. - v.18(1). - p.45-50.

125. Costa E., Guidotti A., Mao C. et al. New concepts on the mechanism of action of benzodiazepimes // Life Sci. 1975. - v.17. - № 2. - p. 167-185.

126. Costa E., Guidotte A., Mao. The hypotesis for action of benzodiazepine.In: GABA in the nervous system function // New York: Raven Press. -1976. -447 p.

127. Costa, E. From GABAA receptor diversity emerges a unified vision of GABAergic inhibition//Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998. - v. 38, 321-350.

128. Crestani F., Mohler H., Rudolph' U. Anxiolytic-like action of diazepam: mediated by GABA A receptors containing the alfa 2-subunit // TRENDS in Pharmacological Sciences. 2001. - v.,22. - N.8. - p.403-410.

129. Crestani F, Low K, Keist R, Mandelli M, Mohler H, Rudolph U. Molecular targets for the myorelaxant action of diazepam // Mol Pharmacol. 2001. - v.59(3). p.442-445.

130. File S.E. Animal models of different anxiety states. GABAa receptors and anxiety: from neurobiology to treatment // N.Y., Raven Press. 1995. - p.93-113.

131. Essrich, Lorez, Benson, et al. Postsynaptic clustering of major GABAa receptor subtypes requires the gamma 2 subunit and gephyrin // Nat. Neurosci. -1998. l,№7-p.563-571

132. Garattini S., Mussini E., Randall L. Benzodiazepines // New York -Raven press. 1973. - 326 p.

133. Garibova T.L., Voronina T.L. Characteristics and mechanisms of tolerance to benzodiazepines // Neurophysiological and Neuruchemical approaches. In: Drug dependence and emotional behaviour. (Valdman A.V. ed).- New York — London. - 1986. -p.453-478.

134. Gulyaev, A.E., Gelperina, S.E., Skidan, I.N., Antropov, A.S., Kivman, G.Y., Kreuter, J. // Pharm. Res. -1999. 16, P.1564—1569

135. Gusev A.G. The impact of bursting thalamic impulses at a neocortical synapse // Nature Neurosci. 2001. - Vol.4, №4. - P. 402-408.

136. Haenschel, C., Baldeweg, Т., Croft, R. J., Whittington, M. & Gruzelier, J. // Proc. Natl. Acad. Sci 97. 2000. - 7645—7650

137. Hau P., Fabel K., Baumgart U. et al. Pegylated liposomal doxorubicin-efficacy in patients with recurrent high-grade glioma // Cancer. 2004 Mar 15 -100(6)- 1199-207

138. Hefti F. Alzheimer's disease caused by a lack of nerve growth factor // Ann. Neurol. 1983. - 13 (1). - P. 109-110.

139. Hekmatara T. et al. Acta Neurol 2008. (in press)

140. Holtzman, D.M., Bales, K.R., Tenkova, T. et al. Apolipoprotein E isoform-dependent amyloid deposition and neuritic degeneration in a mouse model of Alzheimer's disease // Proc. Natl. Acad. Sci. 2000. - 2892-2897

141. Jain K.K. Nanotechnology-based Drug Delivery for cancer// Technology in Cancer Research & Treatment 2005. V.4. - № 4. - P. 407-416.

142. Johnston G. A. GABAa receptor pharmacology // Pharmacol. Ther. 1996. -69, №. 3. -P.173-198

143. Kante В, Couvreur P, Dubois-Krack G, De Meester C, Guiot P, Roland M, et al. Toxicity of polyalkylcyanoacrylate nanoparticles I: free nanoparticles // J Pharm Sci 71. 1982. -P.786-790

144. Klibanov A.L., Maruyama R., Torchilin V.P., Huang A. Amphipatic polyethylene glycols effectively prolong the circulation time of liposomes // FEBS Letters. - 1990. - v. 268, - C. 235-237

145. Kopanitsa MV, Zhuk OV, Zinkovsky VG, Krishtal OA. Modulation of GABAA receptor-mediated currents by phenazepam and its metabolites Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol - 2001.- Jul.- v.364(l). - p. 1-8.

146. Kreuter J. Evaluation of nanoparticles as drug-delivery-sistems: 1. Preparetion methods // Pharm.Acta Helv. 1983 - v. 58 - C. 196-209

147. Kreutor J. Nanoparticle-based drug delivery systems // J. Control Release -1991. v. 16. — P. 169-176

148. Kreuter J. Colloidal drug delivery systems // Marcel Dekker 1994 New York K101

149. Kreuter, J., Ramge, P., Petrov, V., Hamm, S., Gelperina, S.E., Engelhardt, В., Alyautdin, R., von Briesen, H., Begley, D.J. // Pharm. Res. 2003. - 20, P.409-416.

150. Kucken AM, Wagner DA, Ward PR, Teissere JA, Boileau AJ, Czajkowski C. Identification of benzodiazepine binding site residues in the gamma2 subunit of the gamma-aminobutyric acid(A) receptor // Mol Pharmacol. 2000. - May.- v.57(5). -p.932-939.

151. Lanaert V., Nagelkerke J.F., Van Berkel T.J.C., Couvreur P. In vovo uptake of polyisobutilcyanoacrylate nanoparticles by rat liver Kupffer, endothelial and parenchimal cells // J. Pharm. Sci. 1984. - v. 73. - C. 980-983 №4

152. Leonard F., Kulkarni R.K., Brandes G., et al. // J.Appl.Polym.Sci. 1966. -10, № 2. - C.259-272

153. Leonard F., Hodge J.W., Jr., Houston S., Ousternhount D.K. // J.Biomed.Mater.Res. 1968. - 2,C.3-9

154. Leonard F., Kulkarni R.K., Nelson J., Brandes G., // J.Biomed.Mater.Res. -1967. 1,3-9.

155. Low K., Crestani, Keist R., Benke D., Mohler et al. Molecular and neuronal substrate for the selective attenuation of anxiety // Science. 2000. - v.290. - 131— 134.

156. Luddens H, E.R. Korpi, P.H. Seeburg, GABA-A/ benzodiazepine receptor heterogeneity: neurophysiological implications // Neuropharmacology. 1995. -v.34.- p.245-254.

157. Mansoor M. Amiji. Nanotechnology for Cancer Therapy. 2007

158. Macdonald R. L. and Olsen R. W. GABAa receptor channels, Annu. // Rev. Neurosci. 1994. - 17, 569-602

159. McKeman, R.M., Rosahl NW, Reynolds et al. Sedative but not anxiolytic properties of benzodiazepines are mediated by the GABA A receptor . 1 subtype // Nat. Neurosci. 2000. - v. 3. - p. 587-592.

160. Mehta A. K. and Ticku M. K. An update on GABAa receptors, Brain Res // Brain Res. Rev. 1999. - 29, Nos. 2/3, P. 196-217

161. Mohler H., Crestiani F., Rudolph U. GABA-A receptor subtypes: a newipharmacology // Current Opinion in Pharmacol. 2001. - v.l. - P.22-25.

162. Mortensen M, Kristiansen U, Ebert B, Frolund B, Krogsgaard-Larsen P, Smart TG. Activation of single heteromeric GABA(A) receptor ion channels by full and partial agonists // J Physiol. 2004. - Jun. - v.57. - P.389-413.

163. Muller S.M., Luft F.C. Blood-brain barrier in renovascular hypertension // Stroke. 1982. - v. 13. - №2. - C. 229-234

164. Muller R.N., Lhem C., Herbord J., Blunk Т., Couvreur P. Alkylcyanoacrylate drug carriers: 1. Physicochemical characterization of nanoparticles with different alkyl chain lenth // Int. J. Pharm. 1992. - v. 84, - P. 1-11

165. Nestler E.L., Hyman S.E., Malenka R.C. Molecular neuropharmacology: a foundation for clinical neuroscience // New York: McGraw Hill. 2001. - P.539

166. Neutel CI, Walop W, Patten SB. Can continuing benzodiazepine use be predicted // Can J Clin Pharmacol. 2003. - v. 10(4). - P.202-206.

167. Neutel CI. The epidemiology of long-term benzodiazepine use // Int Rev Psychiatry. 2005. - Jun. - v. 17(3). - P. 189-97.

168. Nutt D.L., Malizia A.L. New insights into the role of GABAa -benzodiazepine receptor in psychiatric disorder // British journal of psychiatry.2001.-Vol.179.-P. 390-396.

169. Nutt D., Rickels K., Stein DJ., Generalized anxiety disorder.-Symptomatology, Pathogenesis and Management // Martin Dunitz Ltd, London.2002. P. 204

170. Pellow, S. et al. Validation of open: closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat // J. Neurosci.Methods. 1982. - v. 14.-P.149-167.

171. Petri B. et al. J. Controlled Rel. 2007; 117, 51-58.

172. Pereverzera E. et al. // Int. J. Pharm. 2007. - 337 (1-2), P. 346 - 356

173. Pereverzeva E. Et al. Toxicol Lett. 2008. - 178 (1), 9-19

174. Porjesz В., Laura Almasy, Howard J. et. al. Linkage disequilibrium between the beta frequency of the human EEG and a GABAa receptor gene locus // PNAS. March 19, 2002. - vol. 99. - №6. - 3729-3733

175. Rickels K. Use of antianxiety agents in anxious outpatients // Psychopharmacology. 1978. - Vol. 58. - P. 1-17.

176. Rickels K., Rynn M., Pharmacotherapy of generalized anxiety disorder // J. Clin. Psychiatry. 2002. - v. 63 (suppl 14).- P. 9-16.

177. Rodolph, U., Crestani, F. & Mohler, H. // Trends Pharmacol. 2001,. - Sci. 22

178. Rosenbaum JF. Attitudes toward benzodiazepines over the years // J Clin Psychiatry. 2005. - v.66 Suppl 2.- P.4-8.

179. Rudolph U., Crestani F., Benke D., Mohler et al. Benzodiazepine actions mediated by specific -aminobutyric acid A receptor subtypes // Nature. 1990. - v. 401.- P.796-800.

180. Rudolph U., Crestani F., Benke D., Mohler et al. GABA A receptor subtypes: dissecting their pharmacological functions // Trends Pharmacol. Sci. 2001. - v. 22.- P. 188-194.

181. Savic MM, Obradovic DI, Ugresic ND, Cook JM, Yin W, Bokonjic DR. Bidirectional effects of benzodiazepine binding site ligands in the passive avoidance task: differential antagonism by flumazenil and beta-CCk // Behav Brain Res.

182. Smith V.C. // J.Biomed.Mater.Res. 1987. - 21, 1149

183. Smith T.A. Type A gamma-aminobutyric acid (GABAA) receptor subunits and benzodiazepine binding: significance to clinical syndromes and their treatment //Br JBiomed Sci. 2001. - v.58(2).-P.l 11-121.

184. Sperk G., Schwarzer C., Tsunashima K., et al. GABA(A) receptor subunits in the rat hippocampus. I: immunocytochemical distribution of 13 subunits // Neuroscience. 1997. - 80, №4. - P.987-1000

185. Stein L., Wise C., Berger. Antianxiety action of benzodiazepines: decrease in activity of serotonin neurons in the punishment system. In; The benzodiazepines / Ed. by S. Garattini, E. Mussini, L. Randall // New York: Raven Press. 1973. - P. 299—326.

186. Steiniger S., Kreuter J., Khalansky A.S., Skidan, I.N., Bobruskin, A.I., Smirnova, Z.S., Severin, S.E., Uhi, R., Коек, M., Geiger, K.D., Gelperina, S.E. // Int. J. Cancer. 2004. - 109, P. 159-167.

187. Sternbach LH. Chemistry of 1,4-benzodiasepines and some aspects of the structure-activity relationship. In; The benzodiazepines (Ed. by S. Garattini E. Mussini, L. Randall.) // New York: Raven press. 1973. - P.l-26.

188. Tone A. Listening to the past: history, psychiatry, and anxiety // Can J Psychiatry. 2005. - Jun. - v.50(7). - P.373-380.

189. Vogel J.R., Beer В., Clody D.E. A simple and reliable conflict procedure for testing anti-anxiety agents // Psychopharmacology. 1971. Vol. 21 P. 1-7