Изучение эндотелиопротекторных свойств флавоноидов при экспериментальном сахарном диабете тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат фармацевтических наук Слиецанс, Анна Альбертовна

• Слиецанс, Анна Альбертовна
• кандидат фармацевтических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Слиецанс, Анна Альбертовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Развитие эндотелиальной дисфункции при сахарном диабете и возможность ее фармакологической коррекции (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 Эндотелиальная дисфункция и сахарный диабет.

1.2 Фармакологическая коррекция эндотелиальной дисфункции при сахарном диабете.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

ГЛАВА 3. Влияние флавоноидов на вазодилатирующую функцию эндотелия сосудов при экспериментальном сахарном диабете (ЭСД).

3.1 Оценка эндотелиопротективного действия флавоноидов при активации и блокаде синтеза эндогенного оксида азота у животных с ЭСД.

3.2 Оценка эндотелиопротективного действия мексидола, предуктала, дибикора, сулодексида и флавицина при активации и блокаде синтеза эндогенного оксида азота у животных с ЭСД.

3.3 Изучение влияния флавоноидов на стабильность и мощность эндотелиальной Ж)-синтазной системы у животных с ЭСД.

3.4 Изучение влияния мексидола, предуктала, дибикора, сулодексида и флавицина на стабильность и мощность эндотелиальной Ж)-синтазной системы у животных с ЭСД.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение эндотелиопротекторных свойств флавоноидов при экспериментальном сахарном диабете»

Актуальность темы

Основной причиной высокой инвалидизации и смертности больных сахарным диабетом (СД) является поражение сердечно-сосудистой системы — инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, инсульт, атеросклероз [Марков Х.М., 2009; Шварц В., 2009].

В развитии осложнений сахарного диабета важное значение придается эндотелиальной дисфункции (ЭД) [Чернов Ю.Н., 2010; Ding Н., 2010; Potenza М.А., 2010]. Такие патогенетические процессы, как инсулинорезистентность, гипергликемия, дислипидемия, гиперинсулинемия, являются триггерными факторами развития ЭД при сахарном диабете, участвуют в формировании кардиоваскулярных осложнений [Воробьева E.H., 2010; Загидуллин Ш.З., 2010; Versari D., 2009]. Кроме этого, стоит отметить, что существенную роль в возникновении ЭД имеет гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, усиление влияния симпато-адреналовой системы [Карпов Ю.А., 2010; Попова A.A., 2010].

Все вышеперечисленные патогенетические факторы, лежащие в основе развития ЭД при СД, способствуют активации процессов свободно-радикального окисления (СРО): дисбаланса между прооксидантами и антиокислителями, приводящего к избытку свободных радикалов и накоплению высокотоксичных продуктов СРО («окислительный стресс») [Башкирова Ю.В., 2008; Марков Х.М., 2009; Занозина О.В., 2010; Amanda J., 2008; Tessari P., 2010]. Важнейшую роль при этом играют аутоокисление глюкозы, не ферментативное гликирование белков и образование поздних продуктов гликирования (AGE's), интенсификация сорбитолового пути, недостаточность антиоксидантных ферментов и неферментативных скавенджеров свободных радикалов [Занозина О.В., 2010; Zhang С., 2008; Inge A.M., 2010].

По литературным данным известно, что сосудистые осложнения СД можно предупредить или замедлить с помощью антиоксидантной терапии [Верткин A.JL,

2009], которая может контролировать ряд патогенетических блоков формирования эд.

Согласно литературным данным, высокой антиоксидантной активностью обладают флавоноиды, которые также могут воздействовать на патогенез развития сосудистых осложнений сахарного диабета. Флавоноиды обладают комплексной фармакологической активностью, способностью влиять на различные звенья развития эндотелиальной дисфункции: на систему синтеза, выделения и биодоступности NO, гемореологические параметры крови, липидный и углеводный обмен, воспаление, пролиферацию [Насибуллин P.C., 2010; Прилепская В.Н., 2010; Yamamoto М. 2008]. На основании изложенного, представилось целесообразным провести комплексное изучение эндотелиопротективных свойств ряда флавоноидов в условиях эндотелиальной дисфункции, вызванной экспериментальным сахарным диабетом (ЭСД).

Целью исследования является экспериментальное обоснование применения флавоноидов в качестве эндотелиопротекторов в условиях эндотелиальной дисфункции, обусловленной ЭСД.

Задачи исследования

1. Изучить влияние флавоноидов и препаратов сравнения на вазодилатирующую функцию эндотелия в условиях ЭСД.

2. Изучить влияние флавоноидов и препаратов сравнения на антитромботическую функцию эндотелия и основные параметры гемостаза в условиях ЭСД.

3. Изучить влияние флавоноидов и препаратов сравнения на углеводный и липидный обмен у животных с ЭСД.

4. Изучить влияние флавицина и препаратов сравнения на противовоспалительную функцию эндотелия при ЭСД.

5. Дать морфологическую оценку состояния эндотелия при ЭСД и изучить влияние флавицина и препаратов сравнения на морфологическую структуру эндотелия.

Научная новизна исследования

Впервые установлено улучшение вазодилатирующей, антитромботической функций эндотелия, а также улучшение углеводного и липидного обмена при ЭСД под влиянием флавоноидов: флавицина, кверцетина, диосмина, гесперидина.

В результате комплексного исследования выявлена высокая эндотелиопротективная активность флавицина при ЭСД, способность увеличивать мощность ЫО-синтазной системы, улучшать вазодилатирующую, антитромботическую, противовоспалительную, антипролиферативную функции эндотелия, улучшать углеводный и липидный обмен, превышающая по выраженности препараты сравнения с антиоксидантным действием (мексидол, предуктал, дибикор).

Флавицин по терапевтическому потенциалу сопоставим по влиянию на вазодилатирующую, антитромботическую, противовоспалительную и антипролиферативную функции эндотелия с сулодексидом, однако, превышает последний по нормализующему действию на липидный и углеводный обмен.

Научно-практическая ценность работы и реализация результатов исследования

Используемый комплексный морфо-функциональный подход может применяться для оценки степени ЭД (вазодилатирующей, антитромботической, противовоспалительной, антипролиферативной функций), мощности функционирования N0 системы, дает возможность оценить эндотелиотропные свойства исследуемых веществ.

Полученные данные об эндотелиопротективном действии флавоноидов свидетельствуют о перспективности поиска среди них веществ с эндотелиотропным действием, а на основе флавицина - разработки лекарственного средства с эндотелиопротективным и метаболокорригирующим действием для предупреждения сосудистых осложнений СД.

Полученные в ходе исследования результаты оформлены в виде информационного письма "Изучение эндотелиопротекторных свойств флавоноидов при экспериментальном сахарном диабете", которое используется в учебном процессе кафедр фармакологии ВолГМУ (акт о внедрении от 12.2010), фармакологии и биофармации ФУВ ВолГМУ (акт о внедрении от 12.2010), а также в научно-исследовательской работе кафедры фармакологии и биофармации ФУВ ВолГМУ, лаборатории фармакологии сердечно-сосудистых средств НИИ фармакологии ВолГМУ (акт о внедрении от 12.2010).

Положения, выносимые на защиту

1. Флавоноиды: кверцетин, гесперидин, диосмин и, особенно, флавицин обладают эндотелиопротективной активностью, что проявляется в улучшении вазодилатирующей, антитромботической функций эндотелия, флавицин обладает также выраженным влиянием на противовоспалительную, антипролиферативную функции эндотелия у животных в условиях ЭСД.

2. Исследуемые флавоноиды уменьшают метаболические нарушения у животных с ЭСД (уменьшают гипергликемию, гиперхолестеринемию, атерогенность).

3. Флавицин обладает более сильным эндотелиопротективным действием, чем кверцетин, гесперидин, диосмин, мексидол, предуктал, дибикор, по выраженности эндотелиопротективной активности приближается к эталонному эндотелиопротектору - сулодексиду.

4. Используемый в работе комплексный морфо-функциональный подход к изучению эндотелиальной функции/дисфункции может применяться для оценки вазодилатирующей, антитромботической, противовоспалительной, антипролиферативной функций эндотелия, позволяет оценить мощность функционирования N0 системы и выраженность ЭД, а также эндотелиопротективное действие изучаемых веществ.

Апробация работы

Материалы работы докладывались и обсуждались на 67-ой конференции ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (2009); на конференции «Актуальные вопросы фармакологии и фармации» (Курск, 2009); II Всероссийском научно-практическом семинаре "Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии" (Волгоград, 2010); XIV

Региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области (Волгоград, 2009. Диплом I степени среди молодых ученых). По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 2 работы в журналах, рекомендуемых ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 4 глав исследований, общего заключения, выводов и списка используемой литературы, включающего 185 источников, из них 91 отечественный и 94 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, содержит таблиц -17, рисунков -32, схем - 5.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Слиецанс, Анна Альбертовна

Выводы:

1. При ЭСД отмечается выраженная эндотелиальная дисфункция, что проявляется в снижении в 2,5 раза вазодилатирующей, в 1,7 раза антитромботической, в 5,2 раза противовоспалительной функций и увеличение пролиферации эндотелия.

2. Флавоноиды (флавицин, кверцетин, гесперидин, диосмин) улучшают вазодилатирующую функцию эндотелия (показатели ЭЗВД, повышение стабильности и мощности функционирования системы синтеза N0, а также снижение сопротивления и жесткости сосудов) при ЭСД.

3. Флавоноиды (флавицин, кверцетин, гесперидин, диосмин) повышают антитромботическую функцию эндотелия и положительно влияют на сосудисто-тромбоцитарный (антиагрегантное действие, антитромботическое за счет снижения агрегации тромбоцитов, увеличении времени тромбообразования, снижении уровня фактора Виллебранда) и коагуляционный гемостаз (увеличение АЧТВ, протромбинового, тромбинового времени, снижение уровня фибриногена), снижают вязкость крови при различных скоростях сдвига.

4. Флавицин оказывает противовоспалительное действие (снижает уровень С-реактивного белка, уменьшает морфологические признаки воспаления), антипролиферативное (уменьшает соотношение интима/медиа, пролиферацию и проницаемость сосудистой стенки), восстанавливает структуру эндотелиоцитов (увеличивает ЯЦО эндотелиоцитов и размер ядер) и уменьшает их десквамацию, некроз.

5. По силе эндотелиопротекции все исследуемые флавоноиды можно расположить в следующем порядке: флавицинжверцетин>гесперидин>диосмин. Флавицин превосходит по эндотелиопротективному действию мексидол, предуктал, дибикор. По выраженности эндотелиопротективного действия флавицин лишь незначительно уступает сулодексиду, но более эффективно снижает уровень глюкозы, индекс атерогенности, оказывает более выраженное противовоспалительное действие.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные данные указывают на перспективность дальнейшего доклинического изучения флавоноидов в качестве средств, применяющихся для лечения и профилактики эндотелиальной дисфункции различного генеза.

2. Следует продолжить доклиническое исследование флавицина с целью разработки на его основе перспективного эндотелиопротектора растительного происхождения, применяющегося в терапии сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Слиецанс, Анна Альбертовна, 2011 год

1. Алеева, Г.Н. Гиполипидемическая терапия у больных сахарным диабетом 2-типа / Г.Н. Алеева, М.В. Журавлева, Э.Р. Сапельникова // Рос. мед. журн. 2005. -Т. 13, №6. - 0,311.

2. Александров, А.А. Метформин и сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета: «размышления у парадного подъезда» / А.А. Александров // Рус. мед. журн. -2008. Т. 16, №11. - С. 1544-1550

3. Аметов А.С. Оценка эффективности инсулинотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: от теории к практике / А.С. Аметов, Е.В. Карпова // Рус. мед. журн. 2008. - Т.16, №15. - С.1000-1007.

4. Аметов, А.С. Комбинированная терапия при СД типа 2 Электронный ресурс.: Журнал доказательной медицины для практикующих врачей. 2006. - Т.8, №5.-Режим доступа: http://www.consilium medicum.com/magazines/cm/medicum/2006. -Загл. с экрана.

5. Аметов, А.С. Статины в профилактике и управлении сахарного диабета типа 2 / А.С. Аметов, Е.В. Сокарева // Рос. мед. журн. 2007. - Т.15, № 11. - С. 922925.

6. Анализатор вязкости крови / Н.А. Добровольский и др. // Реологические исследования в медицине: сб. науч. тр. М.: НЦХ РАМН, 1998. - С.45-51.

7. Антиоксидант дибикор в лечении сосудистых осложнений сахарного диабета 2 типа / И. А. Бондарь и др. // Проблемы эндокринологии. 2009. - Т.55, № 2.-С. 41-45.

8. Балаболкин, М.И. Лечение сахарного диабета и его осложнений: учеб. пособие. / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская. М.: Медицина, 2005.-С.512.

9. Ю.Баранов, В.Г. Экспериментальный сахарный диабет / В.Г. Баранов JL, 1983.-С.300.

10. И.Баркаган, З.С. Основы диагностики нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. М.: Ньюдиамед, 2001. - С.285.

11. Эндотелиальная дисфункция и микроциркуляторные нарушения у больных сахарным диабетом 2 типа / Ю.В. Башкирова и др. // Бюл. Сиб. отд. Рос. акад. мед. наук. 2008. - №6. - С.182-186.

12. Беляков, H.A. Сахарный диабет как основной компонент патогенеза метаболического синдрома / H.A. Беляков, С.Ю. Чубриева // Мед. акад. журн. 2008. -№ 1. -С.116-127.

13. Благосклонная, Я.В. Метаболический сердечно-сосудистый синдром / Я.В. Благосклонная, Е.И. Красильникова, Е.В. Шляхто // Рос. мед. журн. 2001. - Т.9, №2. - С.67-71.

14. Бутрова, С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению / С.А. Бутрова // Рос. мед. журн. 2001. - №2. - С.56-60.

15. Верткин, A.JI. Роль современных сахароснижающих и антиоксидантных препаратов в фармакотерапии сахарного диабета 2-го типа и его осложнений / А.Л. Верткин // Леч. врач. — 2009. — № 3. — С69-73.

16. Взаимосвязь инсулинорезистентности и гиперактивности симпатической нервной системы при метаболическом синдроме: современные методы коррекции / Дорофеев В.И. и др. // Consilium medicum. 2009. - № 10. - С.48-53.

17. Виничук, С.М. Ишемический инсульт: эволюция взглядов на стратегию лечения / С.М. Виничук, Т.М. Черенько. Киев: ЪКомполисГ, 2003. - С. 120.

18. Влияние карведилола на инсулинорезистентность как фактор, определяющий клиническую эффективность при метаболическом синдроме / В.Э. Олейников и др. // Рос. кардиол. журн. 2009. - №9. - С.59-65.

19. Воронков, A.B. Изучение "L-аргининового парадокса" для оценки эндотелиальной функции в норме и патологии / A.B. Воронков, А.И. Робертус, И.Н. Тюренков // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2008. - Т.7., №3(27). - С.54-57.

20. Гемореология при нарушениях углеводного обмена / Галенок В.А. и др.. -Новосибирск: Наука, 1987. 86 С.

21. Гомоцистеин предиктор патологических изменений в организме человека / Ю.М. Калмыков и др. // Рус. мед. журн. - 2009. - Т.17, №4. - С. 224-228.

22. Грицай H.H. Система гемостаза при нарушении мозгового кровообращения/ H.H. Грицай, В.П. Мищенко, В.А. Пинчук // Междунар. неврол. журн. 2006. - Т.5, №9. - С.23-27.

23. Дедов, И.И. Сахарный диабет и артериальная гипертония / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. М.: МИА, 2006. - С.39-52.

24. Демидова, Т.Ю. Ожирение, как ключевая и модифицируемая причина развития сахарного диабета 2 типа / Т.Ю. Демидова, E.J1. Круглова // Рос. мед. журн. 2009. - Т.17, № 7. - С.450-454.

25. Джанашия, П.Х. Нарушение липидного обмена при сахарном диабете 2 типа и варианты его коррекции / П.Х. Джанашия, Е.Ю. Мирина // Рус. мед. журн. -2008. Т.16, №11. - С.1561-1567.

26. Джанашия, П.Х. Таблетированные препараты для лечения сахарного диабета типа 2 / П.Х. Джанашия, Е.Ю. Мирина // Рус. мед. журн. 2006. - Т. 14, №26.-С. 1950-1954.

27. Диквертин эффективный ингибитор агрегации тромбоцитов флавоноидной природы / A.A. Кубатиев и др. // Вопр. биологич., мед. и фармац. химии. - 1999. - №3. - С.47-51.

28. Дисфункция артериального эндотелия и ее значение для оценки прогноза у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями / Ю.А. Карпов и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010. - № 2. - С.69-73.

29. Дисфункция эндотелия ключевое звено в патогенезе атеросклероза / E.H. Воробьева и др. // Рос. кардиол. журн. - 2010. - № 2. - С.84-91.

30. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / под ред. Н.Н.Петрищева. СПб., 2003. - 184 с.

31. Доркина, Е.Г. Гепатопротекторные свойства флавоноидов (фармакодинамика и перспективы клинического изучения): автореф. дис . д-ра. биол. наук: 14.03.06 / Доркина Елена Григорьевна. Волгоград, 2010. - 47 с.

32. Задионченко, B.C. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности / Задионченко B.C., Адашева Т.В. // Рос. мед. журн. -2001.-Т.1, №145.-С.11-15.

33. Зайцев, В.Г. Методологические аспекты исследований свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма / В.Г. Зайцев, В.И. Закревский // Вест. Волгоградской мед. академии. 1998. - Вып.4. -С.49-53.

34. Значение дисфункции эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях и методы ее медикаментозной коррекции / Ш.З. Загидуллин и др. II Кардиология. -2010. №5. - С.54-60.

35. Инсулинорезистентность и болезни сердца: есть ли связь? / Ивашкин В.Т. и др. // Фарматека. 2009. - № 15. - С.61-65.

36. Инсулинорезистентность как ранний предиктор неблагоприятного течения хронической болезни почек недиабетической этиологии (Обзор литературы) / М.Ю. Швецов и др. // Нефрология и диализ. 2010. - № 2. - С.74-81.

37. Исследование антиоксидантных свойств цитопротекторного препарата триметазидина / В.З. Панкин и др. // Кардиология. 2001. - №3. - С. 21—28.

38. Калашникова, М.Ф. Как и когда начинать комбинированную терапию сахарного диабета 2-го типа / М.Ф. Калашникова, М.С. Новикова // Леч. врач.— 2009.—№3.— С.5-11.

39. Капелько, В. И. Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца / В. И. Капелько // Рус. мед. журн. 2006. - №5. -С.23-56.

40. Карпов, Ю.А. Статины, эндотелий и сердечно-сосудистый риск / Ю.А. Карпов, Е.В. Сорокин // Рос. мед. журн. 2001. - Т.9, №9. - С.352-354.

41. Кочергина, И.И. Новое в инсулинотерапии сахарного диабета 2 типа / И.И. Кочергина, Л.В. Кондратьева // Диабет. Образ жизни. 2007. - №6. - С.66-68.

42. Ланкин, В.З. Степень окисленности мембранных фосфолипидов и активность микросомальной системы гидроксилирования холестерина в печени животных при атерогенезе / В.З. Ланкин, Н.В. Котелевцева // Вопросы мед. Химии. 1981. - Т. 27, №1. - С.133-136.

43. Ланкин, В.З. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях: пособие для врачей / В.З. Ланкин. М., 2001. - С.135.

44. Липидснижающее и антиоксидантное действие мексикора у больных сахарным диабетом / Е.М. Клебанова и др. // Терапевт, арх. 2006. - Т.78, №8. -С.1-4.

45. Лупинская, З.А. Эндотелий сосудов — основной регулятор местного кровотока / З.А. Лупинская // Вестн. Кыргыз.-Рос. Славян, ун-та. № 7. - 2003. -С.12-18.

46. Мамедов, М.Н. Артериальная гипертония в рамках метаболического синдрома: особенности течения и принципы медикаментозной коррекции / М.Н. Мамедов // Кардиология. 2004. - Т.44, № 4. - С.95-100.

47. Марков, Х.М. Оксид азота и атеросклероз. Оксид азота, дисфункция сосудистого эндотелия и патогенез атеросклероза / Х.М. Марков // Кардиология. -2009. №11. - С.64-74.

48. Марков, Х.М. Оксидативный стресс и дисфункция эндотелия / Х.М.Марков // Пат.физиология и экспериментальная терапия. 2005. - №4. - С.5-9.

49. Медведев, И.Н. Влияние лизиноприла на тромбоцитарную активность у больных артериальной гипертонией с нарушением толерантности к глюкозе / И.Н. Медведев, О.В. Гамолина // Рос. кардиол. журн. 2008. - №3. - С.45-49.

50. Медведев, И.Н. Ослабление агрегационной способности тромбоцитов у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме на фоне лозартана / И.Н. Медведев, Т.А. Кумова // Рос. кардиол. журн. 2008. - №5. - С.53-56.

51. Микроскопическая техника: руководство для врачей и лаборантов / под ред. Д.С. Саркисова, Ю.Л. Перова. М.: Медицина, 1996. - 548 с.

52. Мисникова, И.В. Гликированный гемоглобин основной параметр в контроле сахарного диабета / И.В. Мисникова, A.B. Древаль, Ю.А. Ковалева // Сахарный диабет. - 2008. - №4. - С.38-42.

53. Молекулярно-генетические особенности, характер метаболизма глюкозы и функция эндотелия у больных метаболическим синдромом русской популяции / Мкртумян A.M. и др. // Сахарный диабет. 2008. - №4. - С.26 - 32.

54. Моргоева, Ф.А Стратегия профилактики и лечения неврологических осложнений сахарного диабета / Ф.А Моргоева, И.А Строков // Рос. мед. журн. -2003. Т. 11, №63. - С.342-346.

55. Насибуллин, P.C. Изменение структуры фосфолипидов клеточных мембран под действием флавоноидов / P.C. Насибуллин, Афанасьева Ю.Г. // Вопросы биологич., мед. и фармац.химии. 2010. - № 5. - С.41-45.

56. Недосугова, JI.B. Новые стратегии в лечении СД 2 типа / JI.B. Недосугова // Рус. мед. журн. 2004. - Т. 12, №12. - С.732-737.

57. Непомнящих, Г.И. Патогистологичеекое и ультраструктурное исследование системной васкулопатии / Г.И. Непомнящих, М.К. Соболева, C.B. Айдагулова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2003. - №2. - С.231-234.

58. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меныцикова и др.. М.: Слово, 2006.- 556 с.

59. Петришев, H.H. Патогенетическое значение дисфункции эндотелия / H.H. Петрищев // Омск. науч. вестн. 2005. - №1. - С.20-22.

60. Петрищев, H.H. Диагностическая ценность определения десквамированных эндотелиальных клеток в крови/ H.H. Петрищев, O.A. Беркович, Т.Д. Власов // Клинич. и лаб. диагностика. —2001. —№1. —С.50-52.

61. Петунина, H.A. Новое в профилактике сахарного диабета типа 2 Электронный ресурс.: Журн. доказательной медицины для практикующих врачей. 2006. Т.8, №9. - Режим доступа: http://www.consilium medicum.com/magazines/cm/medicum/2006 . - Загл. с экрана.

62. Попова, A.A. Дисфункция эндотелия и ее роль в развитии артериальной гипертонии / A.A. Попова // Паллиативная медицина и реабилитация. 2009. - № 4. -С. 58-62.

63. Прилепская, В.Н. Флавоноиды: биологические эффекты и применение в медицине / В.Н. Прилепская, A.B. Ледина // Воен.-мед. журн. 2010. -№ 5. - С.44-46.

64. Применение антиоксидантов флавоноидного ряда в лечении диабетической ретинопатии при сахарном диабете типа 2 / М. И. Балаболкин и др. // Проблемы эндокринологии. 2003. - Т.49, №3.- С.3-6.

65. Ремоделирование сердца и его роль в формировании артимий у больных сахарным диабетом типа 2 и артериальной гипертонией / П.Х. Джанашия и др.. // Рос. кардиол. журн. 2008. - №6. - С. 10-14.

66. Робертус, А.И. Эндотелиопротективные свойства производных гамк при недостаточности половых гормонов: дис. . канд. биол. наук: 14.03.06 / Робертус Александра Игоревна,- Волгоград, 2010.- 155с.

67. Роль дислипопротеинемий в изменении липидной фазы мембран эритроцитов у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа / Панин JI.E. и др. // Сахарный диабет. -2008. №4. - С.56-60.

68. Роль дисфункции эндотелия в запуске иммунопатологических реакций при хронической ишемии головного мозга/ Г.И. Шумахер и др. // Бюл. Сиб. медицины. — 2008. — №5. — С.214-219.

69. Руководство по проведению доклинических исследований новых лекарственных средств / под ред. Р.У. Хабриева и др.. М., 2005. - 359 с.

70. Садовникова, И.И. Статины глобальное расширение сферы влияния / И.И. Садовникова, A.B. Струтынский // Рус. мед. журн. - 2008. - Т. 16, № 16. -С.1045-1049.

71. Светухин, A.M. Результаты применения сулодексида у больных с диабетической стопой без критической ишемии / A.M. Светухин, А.Б. Земляной // Терапевт, арх. 2001. - №4. - С.31-33.

72. Соболева, Е.В. Эффекты симвастатина / Е.В. Соболева // Рус. мед. журн. -2007. Т.15, №5. - С.340-344.

73. Титов, В.Н. Анатомические и функциональные основы эндотелий-зависимой вазодилатации, оксид азота и эндотелии / В.Н. Титов // Рос. кардиол. журн. 2008. - №1. - С.71-86.

74. Тюренков, И.Н. Методический подход к оценке эндотелиальной дисфункции в эксперименте / И.Н.Тюренков, A.B. Воронков // Эксперим. и клинич. фармакология. — 2008. — Т.71, №1. —С.49-51.

75. Зависимость между антиоксидантным действием флавоноидов и их влиянием на вазодилатирующую функцию эндотелия в условиях эндотелиальной дисфункции / И.Н. Тюренков и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2010. -Т. 73,№10. - С.14-17.

76. Чугунова JI.A. Применение гликозаминогликанов в лечении диабетической нефропатии / Л.А. Чугунова, М.В. Шестакова, М.Ш. Шамхалова // Сахарный диабет. -2009. -Т.3,№4. -С.34-36.

77. Шарипов, P.A. Артериальная гипертензия и сахарный диабет / P.A. Шарипов // Рос. кардиол. журн. 2008. - №3. -С.71-76.

78. Шарипова, Г.Х. Особенности поражения почек при артериальной гипертонии с наличием и отсутствием метаболического синдрома / Г.Х Шарипова., И.Е.Чазова // Рос. кардиол. журн. 2008. - №6. - С.4-10.

79. Шварц, В. Воспаление как фактор патогенеза инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа / В. Шварц // Терапевт, арх. 2009. - № 10. - С.74-80.

80. Шварц, В. Значение постпрандиальной гипергликемии в развитии сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете 2 типа / В.Шварц // Клинич. медицина. 2009. - N 11. - С. 17-24.

81. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома? / М.В. Шестакова // Рос. мед. журн. - 2001. - Т.9, № 2. -С.88-93.

82. Шестакова, М.В. Метаболический синдром как предвестник развития сахарного диабета 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний / М.В.Шестакова, С.А. Бутрова, О.Ю. Сухарева // Терапевт, арх. 2007. - № 10. - С.5-8.

83. Шишкова, В. Метаболические нарушения в патогенезе цереброваскулярных заболеваний у пациентов с сахарным диабетом / В. Шишкова // Врач. 2010. - № 5. - С.41-43.

84. Эндотелиальная дисфункция при сахарном диабете и возможные пути фармакологической коррекции / Ю.Н. Чернов и др. // Эксперим. и клинич. фармакология.- 2010. Т.73, №2. - С.39-43.

85. Юсупова, Ш.К. О нарушении функционального состояния симпатико-адреналовой системы и процессов перекисного окисления липидов при сахарном диабете 2 типа с артериальной гипертонией у мужчин / Ш.К. Юсупова // Рос. кардиол. журн. 2009. - №2. - С.27-31.

86. A blend of phenolic compounds explains the stimulatory effect of red wine on human endothelial NO synthase / Th.Wallerath et al. // Nitric Oxide. 2005. - №12. -P.97-104.

87. A comparison of a twicedaily exenatide and biphasic insulin aspart in patients with type 2 diabetes who were suboptimally controlled with sulfonylurea and metformin: a non-inferiority study / M.A. Nauck // Diabetologia. 2007. - Vol.50. - P.259-267.

88. Activation of oxidative stress by acute glucose -fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes / L. Monnier et al. // J. of the Americal Medical Association. 2006. - Vol.295, №14. - P.1681-1687.

89. Advanced glycation end products and vascular inflammation: implications for accelerated atherosclerosis in diabetes / G. Bastaa et al. // Cardiovascular Research. -2004. Vol.63, №4. - P.582-592.

90. Angelillo-Scherrer, A. Targeting thrombus stabilization: protection against thrombosis without bleeding?/ A. Angelillo-Scherrer // Drug Discovery Today: Disease Models. -2004. Vol.1,1.3., №17. -P.279-287.

91. Baskurt, O.K. RBC aggregation: more important than rBC adhesion to endothelial cells as a determinant of in vivo blood flow in health and disease / O.K. Baskurt, H.J. Meiselman // Microcirculation. 2008. - Vol. 15. - P.585-590.

92. Boger, R.H. Association of asymmetric dimethylarginine and endothelial dysfunction / R.H. Boger // Clin. Chem. Lab. Med. — 2003. — Vol.41, №11. P.1467-72.

93. Born, G. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal. / G. Born // Nature. 1962. - №9. - P.927-936.

94. Brownlee, M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications / M. Brownlee // Nature. 2001. - Vol.414. - P.813-820.

95. Calles-Escandon, J. Diabetes and endothelial dysfunction: a clinical perspective / J. Calles-Escandon, M. Cipolla // Endocr. Rev. 2001. - Vol. 22. - P. 36- 52.

96. Cardiovascular disease and intensive glucose lowering in type 2 diabetes / N. Younis et al. // Int. J. of Medicine. 2009. - Vol.102. - P.293-296.

97. Cardiovascular effects of treatment of type 2 diabetes with pioglitazone, metformin and gliclazide / G. Belcher et al. // Int. J. Clin. Pract. 2004. - Vol.58. -P.833-837.

98. Ceriello, A. Postprandial Hyperglycemia and Cardiovascular Disease: Is the heart2d study the answer? / A. Ceriello // Diabetes Care. 2009. - Vol.32. - P.521-522.

99. Cersosimo, E. Insulin resistance and endothelial dysfunction: the road map to cardiovascular diseases / E. Cersosimo, R.A. DeFronzo // Diabetes Metab. Res. Rev. — 2006. Vol.22, №6. - P.423-436.

100. Chait, A. Diabetes and atherosclerosis: is there a role for hyperglycemia? / A. Chait, K. E. Bornfeldt // J. Lipid Res. 2009. - Vol.50. - P.335-339.

101. Chan, N.N. Nitric oxide and vascular responses in type I diabetes / N.N. Chan // Diabetologia. 2000. - Vol.43, №2. - P.137-147.

102. Cheng, A. Cardiovascular risk and glycemic control / A. Cheng // Canadian Medical Association J. 2009. - Vol.180. -P.907-908.

103. Ciaccio, M. Therapeutical approach to plasma homocysteine and cardiovascular risk reduction / M. Ciaccio, G. Bivona, C. Bellia // Therap. and Clin. Risk Manag. 2008. - Vol.4. - P.219-224.

104. Cotelle, N. Role of flavonoids in oxidative stress / N. Cotelle // Curr. Top. Med. Chem. 2001. - Vol.1, N.6. - P.569-590.

105. DeFronzo R.A. Pathogenesis of type 2 diabe-tes: metabolic and molecular implications for identify-ing diabetes genes / R.A. DeFronzo // Diabetes Rev. 1997. -Vol.5.-P. 177-269.

106. Diabetes-Induced Oxidative Stress Is Mediated by Ca2+-Independent Phospholipase A2 in Neutrophils / S. Ayilavarapu et al. // J. of Immunology. 2010. -Vol.184.-P.1507-1515.

107. Dietary flavanols and procyanidin oligomers from cocoa (Theobroma cacao) inhibit platelet function /K.J. Murphy et al. // Am. J .Clin. Nutr. 2003. - Vol.77, N.6. -P.1466-1473.

108. Ding, H. Endothelial dysfunction in diabetes: multiple targets for treatment / H.Ding // Pflugers. Arch. 2010. - Vol.459, № 6. - P.977-94.

109. Distinctive antioxidant and antiinflammatory effects of flavonols / L. Wang et al. // J. Agric. Food Chem. 2006. - Vol.54, №26. - P.9798-9804.

110. Effect of sulodexide on endothelial glycocalyx and vascular permeability in patients with type 2 diabetes mellitus / L.N. Broekhuizen et al. // Diabetologia.- 2010. -Vol.53, №12.-P.2646-55.

111. Effects of antihypertensive drugs on endothelial dysfunction: clinical implications / S. Taddei et al. // Drugs. 2002. - Vol.62. - P.265-284.

112. Effects of a purified micronized flavonoid fraction on capillary filtration in diabetic patients / P.E. Valensi et al. //Diabet. Med. 1996. - Vol.13. - P.882-888.

113. Endotelial-derived nitric oxide and vascular physiology and pathology / J.F. Arnal et al. // Cell. Mol. Life. Sei. 1999. - Vol.55. - P.1078-1097.

114. Endothelial dysfunction as a target for prevention of cardiovascular disease / D. Versari et al. // Diabetes Care. 2009. - Vol.32. - P.314-21.

115. Endothelial dysfunction in diabetes: from mechanisms to therapeutic targets / M.A. Potenza et al. // Curr. Med. Chem. 2009. - №16. - P.94-112.

116. Endothelial dysfunction, inflammation, and apoptosis in diabetes mellitus mediators of inflammation / A.M. Inge et al. // Mediators of Inflammation. 2010.- ID 792393

117. Endothelial dysfunction: the common consequence in diabetes and hypertension / W.W. Tak et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2010. - Vol.55. - P.300-307.

118. Endothelial function and cardiovascular disease: effects of quercetin and wine polyphenols / F. Perez-Vizcaino et al. // Free Radic. Res. 2006. - Vol.40, №10. -P.1054-65.

119. Endothelin limits insulin action in obese/insulin-resistant humans / A. Lteif et al. // Diabetes. 2007. - Vol. 56. - P.728-734.

120. Fox, C.S. Trends in diabetes, high cholesterol, and hypertension in chronic kidney disease among U.S. Adults: 1988-1994 to 1999-2004 / C.S. Fox, P. Muntner // Diabetes Care. -2008. Vol.31, №7. -P.1337 - 1342.

121. Gabay, C. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation / C. Gabay, I. Kushnewr // N. Engl. J. Med. 1999. - N340. - P.448-454.

122. Glucosyl hesperidin improves serum cholesterol composition and inhibits hypertrophy in vasculature IK. Ohtsuki et al. // J. Nutr. Sei. Vitamin. 2003. -Vol.49. -P.447-450.

123. Glucosyl hesperidin lowers serum triglyceride level in hypertriglyceridemic subjects through the improvement of very low-density lipoprotein metabolic abnormality / Y. Miwa et al. // J. Nutr. Sei. Vitam. 2005. - Vol.51. - P.460-470.

124. Glycaemic and nonglycaemic effects of pioglitazone in triple oral therapy of patients with type 2 diabetes / M. Dorkhan et al. // J. Intern. Med . 2006. - Vol.260. -P.125-133.

125. Glycemic control and macro vascular disease in types 1 and 2 diabetes mellitus: meta-analysis of randomized trials / C. Stettier et al. // Am. Heart. J . 2006. -Vol.152.-P.27-38.

126. Guidelines on diabetes, pre-diabetes and cardiovascular diseases: executive summary / Ryden L. et al. // Eur. Heart. J. 2007. - Vol.28. - P.88-136.

127. High glucose causes upregulation of cyclooxygenase-2 and alters prostanoid profile in human endothelial cells: role of protein kinase C and reactive oxygen species / F. Cosentino et al. // Circulation. 2003. - Vol.107, №7. - P. 1017-1023.

128. Hladovec, J. Desquamation of endothelial cell / J. Hladovec // Physiol. Bohemoslov. 1978. - Vol.27. -P. 140-144.

129. In vivo regulation of endothelium-dependent vasodilation in the rat renal circulation and the effect of streptozotocin-induced diabetes / J. Amanda et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2008. - Vol.295. - P.829-839.

130. Increasing cardiovascular disease burden due to diabetes mellitus: the Framingham Heart Study / C.S. Fox et al. // Circulation. 2007. - Vol.115. - P. 15441550.

131. Inhibition of angiotensin converting enzyme activity by flavanol-rich foods / L. Actis-Goretta et al. // J. Agric. Food. Chem. 2006. - № 54. - P.229-234. ,

132. Insulin resistance and the endothelium / W.A. Hsueh et al. // Am. J. Med. -2004. -Vol.117.- P.109-117.

133. Insulin resistance and vascular function / M. Naruse et al. // Nippon. Rinsho. 2000. - Vol.58, № 2. - P.344-347.

134. Koya, D. Protein kinase C activation and the development of diabetic complications / D. Koya, G. King // Diabetes. 1998. - Vol.47, №6. - P.859-866.

135. Lampe, J.W. Health effects of vegetables and fruit: assessing mechanisms of action in human experimental studies / J.W. Lampe //Amer. J. of Clinical Nutrition. -1999. Vol.70, №3. - P.475S-490.

136. Lipid peroxidation in diabetes mellitus / G. Davi et al. // Antioxidants & redox signaling. 2010. - Vol.7, № 1-2. - P.256-68.

137. Lteif, A. Endothelin limits insulin action in obese/insulin-resistant humans / A. Lteif, P. Vaishnava, A.D. Baron // Diabetes. 2007. - Vol.56. - P.728-734.

138. Maurin, N. The role of platelets in atherosclerosis, diabetes mellitus, and chronic kidney disease. An attempt at explaining the TREAT study results / N. Maurin // Med. Klin. 2010. - Vol.105, № 5. - P.339-44.

139. Metabolic syndrome and insulin resistance / H.S. Bagry et al. // Anesthesiology. 2008. - Vol.108, № 3. -P.506-523.

140. Moat, S .J. Plasma total homocysteine: instigator or indicator of cardiovascular disease? / S.J. Moat // Ann. Clin. Biochem. 2008. - Vol. 45. - P. 345-348.

141. Moghissi, E.S. Glycemia management and cardiovascular risk in type 2 diabetes: an evolving perspective / E.S. Moghissi, Ismail-Beigi // Endoc. Pract. 2008. -Vol.14, №5.-P.639-643.

142. Nitric oxide synthesis is reduced in subjects with type 2 diabetes and nephropathy / P. Tessari et al. // Diabetes. 2010. - Vol.59. - P.2152-2159.

143. Oxidative and glycooxidative stress in diabetic nephropathy / F.R. De Rubertis et al. // Contemporary Diabetes: The Diabetic Kidney. 2006. - P.151-172.

144. Oxidative stress and endothelial function in chronic renal failure / M. Annuk // J. Am. Soc. Nephrol. 2001. - Vol.12. - P.2747-2752.

145. Oxidative stress, nitric oxide, and diabetes / D. Pitocco et al. // Rev. Diabet. Stud. -2010. Vol.7, №1. - P. 15-25.

146. Peroxynitrite mediates diabetes-induced endothelial dysfunction: possible role of rho kinase activation / A.B. El-Remessy et al. // Exp. Diabetes. Res. 2010. -№247861.

147. Peroxynitrite mediates diabetes-induced endothelial dysfunction: possible role of rho kinase activation experimental diabetes research / B. Azza // Exp. Diabetes. Res. -2010.-ID 247861

148. Peroxynitrite mediates retinal neurodegeneration by inhibiting nerve growth factor survival signaling in experimental and human diabetes / T.K. Ali et al. // Diabetes. 2008. - Vol.57, № 4. - P.889-898.

149. Peroxynitrite mediates VEGFs angiogenic signal and function via a nitration-independent mechanism in endothelial cells / A.B. El-Remessy et al. // The Federation of American Societies for Experimental Biology J. 2007. - Vol.21, №10. - P.2528-2539.

150. Postprandial hypertriglyceridemia and oxidative stress in patients of type 2 diabetes melluitus with macro vascular complications / R. Saxena et al. // Clinical Chimica. Acta. -2005. Vol.359. - P. 101-108.

151. Postprandial lipaemia in patients with impaired fasting glucose, impaired glucose tolerance and diabetes mellitus / S.V. Madhu et al. // Diabetes Res. Clin. Practice. 2008. - Vol.80. - P.380-385.

152. Potter, K. Homocysteine and cardiovascular disease: should we treat? / K. Potter // Clin. Biochem. Rev. 2008. - Vol.29. - P.27-30.

153. Quercetin decreases oxidative stress, NF-kappaB activation, and iNOS overexpression in liver of streptozotocin-induced diabetic rats / A.S. Dias et al. // J. Nutr. 2005. - Vol.135, №10. - P.2299-2304.

154. Quercetin-supplemented diets lower blood pressure and attenuate cardiac hypertrophy in rats with aortic constriction / T. Jalili et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. -2006.-№47.-P. 531-41.

155. Receptor for advanced glycation end product polymorphisms and type 2 diabetes / H J. Katrien et al. I I Annals of the New York Academy of Sciences. 2008. -Vol.1126.-P.162-165.

156. Robak, J. Bioactivity of flavonoids / J. Robak, R.J. Gryglewsky // Pol. J. Pharmacol. 1996. - Vol. 48. - P. 555-564.

157. Select flavonoids and whole juice from purple grapes inhibit platelet function and enhance nitric oxide release / J.E. Freedman et al. // Circulation. 2002. - Vol. 103, N.23. - P.2792-2798.

158. Simvastatin improves diabetes-induced coronary endothelial dysfunction / H. E. Tawfik et al. // J. of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2006. - Vol.319, № 1.- P.386-395.

159. Soo Yeon, S. Implications of intensive glycemic control on cardiovascular disease: early reports from the ACCORD and ADVANCE Trials/ S. Soo Yeon, R.W. Nesto //Rev. Cardiovasc. Med. -2008. Vol. 9, №1. - P. 1-4.

160. Tea and cancer prevention: studies in animals and humans / F.L. Chung et al. //J. Nutr. -2003. №133. - P.3268-3274.

161. The year in atherothrombosis / P.R. Sanz et al. I I J. Am. Coll. Cardiol. -2008. Vol. 51, №9. -P.944 - 955.

162. The antitumor activities of flavonoids / C. Kanadaswami et al. // In Vivo. -2005. №19. -P.895-910.

163. The effect of flavonoid treatment on the glycation and antioxidant status in type 1 diabetic patients / Y. Manuel et al. // Diabetes Nutr. Metab. 1999. - Vol; 12. -P.256-263.

164. The role of antioxidants on oxidative stress in diabetes mellitus / L. Lunawati et al. // Pharm. Technol. 2010. - Vol.26. - P.293-299.

165. The role of insulin and the adipocytokines in regulation of vascular endothelial function / S.A. Ritchie et al. // Clinical. Science. 2004. - Vol.107. - P.519-532.

166. Therapeutic regulation of endothelial dysfunction in type 2 diabetes mellitus / S J. Hamilton et al. // Diabetes Vase. Dis. Res. 2007. - № 4. - P.89-102.

167. Tomkin, G.H. Atherosclerosis, diabetes and lipoproteins / G.H. Tomkin // Cardiovasc. Ther. -2010. Vol.8, №7. -P.1015-29.

168. Trabetti, E. Homocysteine, MTHFR gene polymorphisms, and cardio-cerebrovascular risk / E. Trabetti // J. Appl. Genet. 2008. - Vol. 49. - P.267-282.

169. Trends in advanced glycation end products research in diabetes mellitus and its complications / J.D. Méndez et al. // Mol. Cell. Biochem. 2010. - Vol.341, №1-2. -P.33-41.

170. Trends in all-cause and cardiovascular disease mortality among women and Men with and without diabetes mellitus in the framingham heart study, 1950 to 2005 / Circulation. 2009. - Vol. 119, №13. - P. 1728 - 1735.

171. Venugopal, S.K. Effect of C-reactive protein on vascular cells: evidence for a proinflammatory, proatherogenic role / S.K. Venugopal, S. Devaraj, I. Jialal // Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 2005. - Vol. 14, №1. - P.33-37.

172. Virdis, A. Endothelial dysfunction, vascular damage and clinical events: role of antioxidant therapy / A. Virdis // High Blood Press. Cardiovasc. Prev. 2004. - Vol.11. -P.15- 27.

173. Wiernsperger, N. F. Oxidative stress: The special case of diabetes / N. F. Wiernsperger // BioFactors. -2003. Vol.19, №1-2. - P. 11-18

174. Yamamoto, M. Short-term effects of glucosyl hesperidin and blood pressure and vascular endothelial function in spontaneously hypertensive rats / M. Yamamoto // J. Nutr. Sci. Vitaminol. 2008. - Vol.54, № 1. - P.95-98.

175. Zhang, C. The role of inflammatory cytokines in endothelial dysfunction / C. Zhang // Basic Res. Cardiol. 2008. - Vol.103. - P.398-406.