Изучение факторов неблагоприятного прогноза у больных герминогенными опухолями. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Загоруйко Валентина Андреевна

• Загоруйко Валентина Андреевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Загоруйко Валентина Андреевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология герминогенных опухолей

1.2 Патоморфологическая классификация герминогенных опухолей

1.3 Факторы риска развития герминогенных опухолей

1.4 Определение группы прогноза заболевания на основании прогностических факторов

1.5 Стандартные опухолевые маркеры как фактор прогноза

и мониторинга лечения

1.6 МикроРНК как фактор мониторинга, прогностический

и предиктивный фактор

1.7 Исследование уровня микроРНК в гистологическом материале

1.8 Исследование уровня микроРНК в сыворотке крови

1.9 Связь экспрессии miR-371a-3p с размером первичной опухоли, клинической стадией и гистологическим вариантом опухоли

1.10 МикроРНК и ранние стадии заболевания

1.11 Мониторинг системной лекарственной терапии

Глава 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Ретроспективная оценка прогностических факторов у больных герминогенными опухолями

2.1.1 Дизайн исследования

2.1.2 Характеристика пациентов

2.2 Оценка профиля экспрессии потенциально маркерных микроРНК в гистологическом материале у больных герминогенными

опухолями яичка

2.2.1 Этап выделения рибонуклеиновой кислоты

2.2.2 Выбор маркерных молекул

2.2.3 Обратная транскрипция и полимеразная цепная реакция

2.3 Статистический анализ

2.3.1 Ретроспективная часть исследования

2.3.2 Проспективная часть исследования

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Результаты ретроспективного исследования

3.1.1 Результаты исследования для несеминомных герминогенных опухолей

3.1.2 Результаты исследования для семиномных герминогенных опухолей

3.1.3 Результаты многофакторного анализа

3.2 Результаты оценки профиля экспрессии потенциально маркерных микроРНК в гистологическом материале у больных герминогенными опухолями яичка

3.2.1 Оценка аналитических систем и валидация нормализатора

3.2.2 Анализ уровней экспрессии выбранных микроРНК

3.2.3 Оценка экспрессионных изменений маркерных микроРНК

3.3 Клинический пример

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение факторов неблагоприятного прогноза у больных герминогенными опухолями.»

Актуальность темы исследования

Герминогенные опухоли (ГО) - это группа злокачественных новообразований, происходящих из первичной зародышевой клетки. Первичные ГО чаще всего возникают в ткани яичка (90% случаев), однако во время эмбрионального развития (10% случаев) могут возникать во внегонадных областях (средостение, забрюшинное пространство, центральная нервная система) [60]. ГО яичка являются одним из самых распространенных онкологическим заболеваний среди мужчин молодого возраста [79]. ГО яичка относятся к малой группе онкологических заболеваний, хорошо поддающихся комплексному лечению. Благодаря эффективным методам диагностики, проведению платиносодержащей химиотерапии в совокупности с хирургическими методами лечения, излечение достигается примерно у 95% всех пациентов с локализованными ГО яичка и более чем у 70% пациентов с распространенной формой заболевания [62].

Сбор данных и анализ информации о пациентах с ГО яичка актуальны в связи с редкостью патологии. Необходима оценка эффективности стандартной терапии, а также факторов прогноза заболевания для планирования будущих проспективных рандомизированных клинических исследований. Актуальность ретроспективной части исследования обусловлена малым количеством данных, оценивающих эффективность терапии у больных с ГО яичка в Российской Федерации.

По данным литературы, активно ведутся исследования по поиску новых опухолевых маркеров для ГО, которые потенциально могут обладать более высокой чувствительностью и специфичностью по сравнению со стандартными онкомаркерами [87].

Одним из перспективных направлений в данной области является определение уровня экспрессии микроРНК, как в опухолевом материале, так и в плазме крови больных ГО [65].

МикроРНК представляют собой небольшие некодирующие молекулы РНК, длиной приблизительно в 22 нуклеотида [25]. Эти одноцепочечные РНК участвуют в посттранскрипционной регуляции посредством связывания и взаимодействия с матричной-РНК (мРНК) при помощи комплементарных последовательностей в 3'-нетранслируемой области. Таким образом, микроРНК подавляют синтез белка или инициируют деградацию мРНК с помощью эффекторного комплекса РНК-интерференции [25].

В 2011 г. впервые было предложено использование определения уровней микроРНК крови кластеров miR-371-3 и miR-302/367 в качестве новых биомаркеров ГО яичка [45]. Были опубликованы данные о том, что указанные кластеры микроРНК являются гораздо более чувствительными и специфическими диагностическими маркерами при ГО яичка по сравнению с традиционными сывороточными маркерами [82]. Поиск новых опухолевых маркеров ГО яичка является актуальным и перспективным научным направлением.

На основании полученных данных нами была проведена проспективная часть исследования по оценке уровня экспрессии микроРНК в различных гистологических вариантах ГО яичка.

Степень разработанности темы исследования

Для определения группы прогноза у больных ГО с IS, II и III стадиями используется классификация IGCCCG (International Germ Cell Cancer Collaborative Group) разработанная в 1997 г. [52]. На основании данной классификации, в соответствии с клиническими рекомендациями Минздрава Российской Федерации, определяется тактика лечения больных с семиномными и несеминомными ГО. В 2021 г. был проведен консорциум с пересмотром факторов прогноза, влияющих на показатели выживаемости больных с ГО [73; 93]. По результатам проведенного исследования были выделены дополнительные факторы, оказывающие влияние на прогноз заболевания. Также отмечено увеличение показателей общей

выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) больных с ГО за последние десятилетия.

Данные опубликованные консорциумом IGCCCG в основном отражают результаты лечения больных ГО в странах Европы. По результатам анализа литературы отмечено малое количество данных отражающих реальные результаты лечения больных с ГО яичка в Российской Федерации и странах СНГ. С учетом редкости данной патологии, проведение анализа результатов лечения больных с ГО представляет особую ценность.

Определение уровня а-фетопротеина (АФП), в-хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) является «золотым стандартом» в диагностике и мониторинге лечения при ГО. Несмотря на высокую специфичность АФП и ХГЧ, составляющую от 90% до 100%, данный метод обладает низкой чувствительностью - от 60 до 70%. Повышение уровня ЛДГ встречается в 40-60% всех случаев ГО [88].

Недостаточная чувствительность стандартных опухолевых маркеров обосновала потребность в поиске новых биомаркеров, потенциальная чувствительность которых была бы выше, чем у «золотого стандарта».

Одним из таких биомаркеров стало определение уровня экспрессии микроРНК. За последние годы опубликованы многочисленные исследования, посвященные определению уровня экспрессии различных кластеров микроРНК в гистологическом материале и плазме крови у больных с ГО [42; 69; 85]. Несмотря на полученные результаты, данный маркер не применяется в рутинной практике и не входит в клинические рекомендации Минздрава Российской Федерации по лечению больных с ГО. При анализе литературы отмечено малое количество данных, опубликованных российскими исследователями по изучению вопроса анализа микроРНК при ГО. Вышеизложенное послужило основой углубленного изучения изменения экспрессий микроРНК в гистологическом материале больных ГО яичка в российской популяции.

Цель исследования

Изучение и поиск факторов неблагоприятного прогноза у больных герминогенными опухолями яичка.

Задачи исследования

1. Выделить основные и дополнительные факторы неблагоприятного прогноза и определить их влияние на общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования у больных несеминомными и семиномными герминогенными опухолями яичка.

2. Оценить эффективность лечения больных несеминомными и семиномными герминогенными опухолями яичка в зависимости от установленной группы прогноза по IGCCCG.

3. Выделить потенциальные маркерные молекулы микроРНК для их определения в гистологическом материале герминогенных опухолей яичка.

4. Оценить изменения уровня экспрессии выделенных кластеров микроРНК в зависимости от гистологического подтипа герминогенной опухоли яичка.

Научная новизна исследования

ГО яичка относятся к редкому типу злокачественных опухолей. В Российской Федерации опубликовано ограниченное количество работ, посвященных оценке результатов лечения данного типа опухоли. Нами были проанализированы результаты терапии пациентов с этой патологией в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России за десятилетний период (с 2011 по 2021гг.).

На основании проведенного исследования были определены дополнительные неблагоприятные факторы прогноза, такие как несоответствие стандартам проведения лекарственной терапии ГО яичка и проведение всех этапов лечения в

Референс-центре. Полученные нами данные подтверждают необходимость проведения терапии в данном типе медицинского учреждения и строгое соблюдение стандартов проведения лекарственной терапии пациентов с ГО яичка.

Был определен пул потенциально маркерных микроРНК: т1К-302/ш1Я-367 (ш1Я-302а, т1Я-302Ь, т1Я-302е, т1Я-302ё и т1Я-367), т1К-371/т1Я-373 (т1Я-371а, т1Я-372 и т1Я-373), т1Я-10Ь, т1Я-21.

Выявлены изменения уровней экспрессии кластеров микроРНК для различных гистологических типов ГО яичка: повышение экспрессии молекул кластера miR-302/miR-367, т1Я-371а для семином, эмбриональных карцином и опухолей желточного мешка.

По результатам работы, отмечена повышенная экспрессия кластера miR-371/miR-373 для всех гистотипов ГО яичка, кроме хорионкарцином. Показано угнетение экспрессионной активности miR -10Ь и miR-145 в семиномах, эмбриональных карциномах и тератомах постпубертатного типа.

Теоретическая и практическая значимость работы

Выделены основные и дополнительные факторы, негативно влияющие на прогноз заболевания у больных герминогенными опухолями яичка. Доказано, что наличие метастазов в легких, нелегочных висцеральных метастазов, повышение уровня лактатдегидрогеназы >2,5 от верхней границы нормы (ВГН), а также нарушение стандартов проведения лекарственной терапии негативно влияют на прогноз заболевания у больных несеминомными герминогенными опухолями яичка.

В результате анализа данных подтверждена необходимость проведения всех этапов лечения больных несеминомными герминогенными опухолями яичка в Референс-центре.

Были выбраны потенциально маркерные молекулы микроРНК. Определены изменения уровней экспрессии множества кластеров микроРНК в различных гистологических подтипах герминогенных опухолей яичка. На основании

полученных результатов возможен последующий анализ данных кластеров в сыворотке крови больных герминогенными опухолями яичка, что подтверждает теоретическую значимость нашего исследования.

Положения, выносимые на защиту

1. Наличие метастазов в легких и нелегочных висцеральных метастазов, а также повышение уровня ЛДГ > 2,5 х верхней границы нормы до начала системной лекарственной терапии являются факторами неблагоприятного прогноза у больных несеминомными герминогенными опухолями яичка.

2. Для больных семиномными герминогенными опухолями яичка факторами, негативно влияющими на прогноз заболевания, являются наличие метастазов в легких и повышение ЛДГ > 2,5 х верхней границы нормы.

3. Несоблюдение стандартов проведения лекарственной терапии и лечение пациентов не в Референс-центре значимо ухудшают показатели выживаемости у пациентов с несеминомными герминогенными опухолями яичка, в связи с этим, лечение представленной группы пациентов рекомендовано проводить в данном типе учреждений.

4. Полученные данные о наличии экспрессии различных кластеров микроРНК в гистологическом материале определяют основу для дальнейших исследований по поиску изменений экспрессии микроРНК в плазме крови больных, что открывает перспективу появления нового сывороточного маркера для герминогенных опухолей яичка.

Методология и методы исследования

Данная диссертационная работа является когортным нерандомизированным одноцентровым научным исследованием, состоящим из двух этапов: ретроспективного и проспективного. В ретроспективную часть исследования по

поиску и изучению неблагоприятных факторов прогноза было включено 273 пациента (184 в группе несеминомных и 89 в группе семиномных ГО яичка), получавших лечение и/или длительно наблюдавшихся в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России в период с 2011 по 2021 годы. В проспективную часть исследования по оценке уровня экспрессии микроРНК в различных гистологических типах ГО яичка были включены данные о 61 пациенте, проходившем лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России в период с 2015 по 2021 годы.

Данные для ретроспективного анализа были получены из медицинской информационной системы «ВистаМед». Однофакторный и многофакторный анализ выделенных факторов был проведен при помощи программы IBMS SPSS версии 20.0.

Оценка уровня экспрессий микроРНК производилась на архивном гистологическом материале (парафиновые блоки). Для оценки уровня экспрессии микроРНК был проведен этап выделения РНК, затем выполнена реакция обратной транскрипции с последующим проведением полимеразной цепной реакции (ПЦР). Далее проводилась оценка полученных данных с помощью применения метода dCt (delta Cycle threshold) или ddCt (delta delta Cycle threshold).

Степень достоверности

Степень достоверности полученных результатов обоснована достаточным объемом выборки пациентов. В ретроспективную часть были включены данные о 273 пациентах с диагнозом ГО яичка, в проспективную о 61 пациенте. Результаты ретроспективной части исследования были получены при помощи современных методов статистического анализа. Проспективная часть исследования была выполнена с использованием новых подходов для выделения микроРНК из гистологического материала, а также с применением различных методов нормализации и валидации полученных результатов.

Апробация результатов

Результаты проведенной нами работы были представлены в виде устных докладов на международных и всероссийских конференциях и конгрессах: VIII Петербургский международный онкологический форум «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 21-27 июня 2021 г.); Конкурс научных работ молодых ученых России «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» (Санкт-Петербург, 08.06.2022 г.); Вебинар «Как повысить эффективность лекарственной терапии ЗНО?» (Санкт-Петербург, 27-28 марта 2023 г.); Конкурс научных работ молодых ученых России «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» (Санкт-Петербург, 03-04 июня 2024 г.); X Петербургский международный онкологический форум «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 03-07 июня 2024 г.); Научно-практическая конференция «Редкие опухоли» (Санкт-Петербург, 21-22 ноября 2024 г.); Научно-практическая конференция «Амбулаторная онкология» (Санкт-Петербург, 10-11 октября 2024 г.).

Внедрение результатов в практическую деятельность

Результаты проведенной работы изложены в научных работах и включены в научную и практическую деятельность клинических подразделений ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России: научный отдел инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации (акт о внедрении от 24.03.2025г.), отделение противоопухолевой лекарственной терапии (акт о внедрении от 24.03.2025г.), научная лаборатория субклеточных технологий с группой эндокринологии (акт о внедрении от 24.03.2025г.).

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 7 печатных работ, из них 4 в журналах, рекомендованных Высшей Аттестационной Комиссией

Министерства науки и высшего образования Российской Федерации для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Опубликован один клинический случай и тезисы, представленные в материалах международных и российских конгрессов и конференций.

Личный вклад автора

Автором был выполнен анализ современной международной и отечественной литературы по теме диссертационного исследования, сформированы базы данных для ретроспективной и проспективных частей исследования, определены цели и задачи диссертационной работы. Соискатель принимал активное участие в обследовании и лечении пациентов с герминогенными опухолями яичка, получавших терапию в отделении противоопухолевой лекарственной терапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, осуществлял динамическое наблюдение за данными пациентами. Личный вклад автора также состоит в статистической обработке и анализе полученных результатов, публикации научных работ по теме диссертационного исследования, представлении результатов на международных и отечественных научно-практических конференциях.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа «Изучение факторов неблагоприятного прогноза у больных с герминогенными опухолями», представленная на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, соответствует п.10 паспорта специальности 3.1.6. Онкология, лучевая терапия.

Структура и объем диссертации

Научная квалификационная работа изложена на 101 странице машинописного текста. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов, их обсуждения, заключения и выводов. Работа содержит 10 таблиц, 24 рисунка. Список литературы включает 104 источника, включая 7 источников на русском языке и 97 на иностранном.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология герминогенных опухолей

Герминогенные опухоли (ГО) являются наиболее распространенным злокачественным новообразованием у молодых мужчин в возрасте 15-40 лет. При этом ГО относятся к редким опухолям, составляя не более 1% от всех злокачественных новообразований у взрослых [53]. По данным международного агентства по изучению рака (IARC) в 2020 году в мире было зарегистрировано 74 458 новых случаев ГО [39]. Заболеваемость данной патологией в разных странах мира варьируется. В европейских странах данный показатель составляет от 3 до 12 новых случаев на 100 000 мужчин, при этом в странах Азии и Африки показатель заболеваемости ГО крайне низкий [76; 79]. Чаще данной патологией заболевают белые мужчины, независимо от страны проживания. Во всем мире наблюдается рост заболеваемости ГО, и в некоторых странах, таких как Словения и Нидерланды, за последние два десятилетия количество новых случаев увеличилось вдвое [99]. Причины роста заболеваемости ГО до сих пор неясны.

В 2023 году в Российской Федерации заболеваемость ГО яичка составила 2,06 случая на 100 000 мужчин, при этом было зарегистрировано 1400 новых случаев [3].

На протяжении последних пяти десятилетий отмечается рост заболеваемости ГО во всем мире, при этом выявлено снижение показателей смертности, которое связывают с началом применения платиносодержащей химиотерапии с 70-х годов прошлого столетия [17]. По последним данным программы SEER ОВ всех больных ГО составляет 95% [92]. Показатели выживаемости для всех больных с локализованным заболеванием варьируются от 95 до 99%, до 96% в случае

поражения лимфатических узлов и 73% у больных с висцеральными метастазами [38].

1.2 Патоморфологическая классификация герминогенных опухолей

Все злокачественные опухоли яичка классифицируются на две основные гистопатологические группы: герминогенные и негерминогенные опухоли. ГО составляют подавляющее большинство (90-95%) от общего числа случаев [79]. Гистологически ГО можно разделить на семиномы, несеминомы, сперматоцитарные опухоли и смешанный вариант опухоли [90]. Средний возраст возникновения несеминомных ГО составляет 25-29 лет, семиномных ГО 35-39 лет [98]. В отличие от других типов ГО, сперматоцитарная семинома обычно менее агрессивна, чаще развивается в возрасте от 15 до 44 лет, при этом встречаются крайне редко, составляя всего 1% от общего числа случаев [91].

От 5 до 10% опухолей яичек, не являющихся ГО, относятся к редким типам опухолей, такие как опухоли из клеток Сертоли-Лейдига и другие редкие или плохо определенные гистологические типы [11].

Определение гистологического варианта ГО (семинома или несеминома) необходимо для определения группы прогноза заболевания в соответствии с классификацией ЮСССО, а также тактики комбинированного лечения [62].

1.3 Факторы риска развития герминогенных опухолей

В настоящее время преобладает гипотеза, согласно которой риск возникновения предраковых изменений при ГО в основном или исключительно определяется перинатально. Единогласно признанным фактором риска развития

ГО яичка является крипторхизм. Данный фактор увеличивает вероятность возникновения ГО в 3,7-7,5 раза по сравнению с общей популяцией мужчин [26]. К другим факторам, связанным с повышенным риском развития ГО, относится семейный анамнез. Наличие в семье одного родственника с ГО, вне зависимости от гистологического подтипа опухоли, увеличивает риск развития ГО яичка примерно в 5 раз [34].

Проведено множество геномных исследований с целью выявления генетических локусов, которые могут быть связаны с развитием ГО. По результатам данных исследований выявлено шесть локусов на четырех хромосомах, которые, по-видимому, связаны с развитием ГО: 9q24 (БМЯН), 5д31 (SPRY4), 12р13 (ATF7IP), 6р21 (ВАК1), 5р15 (TERT, ^РТМ1Ц) и ^21 (KITLG). Наиболее значимая ассоциация выявлена при однонуклеотидном полиморфизме в локусе 12q21, который увеличивает риск развития опухоли яичка примерно в три раза на каждый пораженный аллель [5]. Среди родственников наличие этих локусов обусловливает 11 %-ный риск развития опухоли яичка у братьев и 16%-ный риск у сыновей больных ГО [100].

До сих пор не ясна причина или сочетание факторов, вызывающих прогрессирующий рост заболеваемости ГО среди преимущественно белых мужчин европейского происхождения. Немногие исследования действительно определили, что у представителей данной этнической группы вероятность развития ГО яичка выше, чем у чернокожих или азиатских мужчин, проживающих в том же географическом регионе [50]. По результатам метаанализа, проведенного в 2020 г., отмечено, что курение табака и марихуаны повышают риск развития несеминомных ГО (ОР =1,18) [49]. В настоящее время не выявлено факторов окружающей среды или диетических привычек, повышающих риск развития ГО.

1.4 Определение группы прогноза заболевания на основании прогностических факторов

Для определения группы прогноза у больных ГО с IS, II и III стадиями заболевания используется классификация IGCCCG (International Germ Cell Cancer Collaborative Group), впервые опубликованная в 1997 г. [52].

Необходимость создания классификации возникла из-за отсутствия единого подхода к лечению ГО. Специалисты в различных странах мира использовали разные подходы для определения тактики лечения пациентов. Основной проблемой для проведения классических рандомизированных исследований являлось малое количество пациентов с данной патологией. Неудовлетворительные результаты лечения больных с ГО привели к созданию международной совместной группы по борьбе с герминогенными опухолями (IGCCCG) в 1991 г.

В работу, по результатам которой была разработана классификация 1997 г., было включено 5202 пациента с несеминомными и 660 пациентов с семиномными ГО. Исследование было проведено в период с 1975 по 1990 гг., когда не все пациенты получали цисплатин и этопозид, которые сейчас являются основными цитостатиками в лечении ГО.

В исследование были включены пациенты с гонадными и внегонадными ГО. Все пациенты получали платиносодержающую химиотерапию (с включением цисплатина или карбоплатина). Допустимым являлось наличие проведенной лучевой терапии на область забрюшинных лимфатических узлов.

Медиана наблюдения составила 5 лет. Показатель 5-летней ОВ для больных с несеминомными ГО составил 80% (ДИ 79-81%), ВБП - 75% (ДИ 74-76%). Для несеминомных ГО были выделены следующие факторы неблагоприятного прогноза: первичная локализация опухоли в средостении; повышение уровня АФП, ХГЧ, ЛДГ и наличие нелегочных висцеральных метастазов (НВМ). Наиболее частыми локализациями НВМ являлись метастазы в печени, костях и головном

мозге. Показатель 5-летней ОВ для больных с семиномными ГО составил 85% (ДИ 82-88%), ВБП - 81% (ДИ 74-76%). Для семиномных ГО единственным фактором, ухудшающим прогноз, оказалось наличие НВМ. По результатам исследования были выделены следующие группы прогноза: благоприятная (56% пациентов с ГО), промежуточная (28% пациентов с ГО), неблагоприятная (16% пациентов с ГО) с 5-летней ОВ в 92% (от 89% до 93%), 80% (от 75% до 83%) и 48% (от 42% до 54%).

На основании проведенного исследования всех больных с несеминомным гистологическим подтипом разделяют на следующие группы прогноза: благоприятный, промежуточный и неблагоприятный. Для больных семиномными ГО выделены благоприятная и промежуточная группы прогноза. В настоящее время тактика лечения больных ГО определяется на основании данной классификации [52].

В 2021 г. консорциум IGCCCG провел исследование по изучению прогностических факторов у больных ГО, получавших лечение с 1990 по 2013 гг. Проведенное исследование включало в себя несколько задач. Во -первых, подтверждение первоначальных критериев, установленных классификацией 1997 г. Во-вторых, обновление показателей ОВ и ВБП для современной когорты пациентов. В-третьих, выявление дополнительных факторов, которые могли бы дополнить или уточнить установленные прогностические группы.

В данное исследование включались пациенты мужского пола, с метастатической формой заболевания, ранее не получавших лечения по поводу ГО, включая рецидивы заболевания после лечения I стадии и внегонадной локализацией первичной опухоли. Исключались пациенты женского пола и пациенты с первичным поражением центральной нервной системы [73].

Всего получены данные о 13684 пациенте с несеминомными ГО, в исследование было включено 9728 пациентов. В подавляющем большинстве случаев имелось достаточно данных для проведения обновленной прогностической оценки по старой классификации IGCCCG. Приблизительно в половине случаев содержалось достаточное количество информации для разработки и проверки новой прогностической модели.

Пациенты в анализируемом наборе данных имели следующие характеристики: средний возраст составлял 29 лет, у 93% пациентов первичная опухоль была локализована в яичке, метастазы в легких были обнаружены у 39% пациентов, НВМ - у 13%. В соответствии с классификацией ЮСССО распределение было следующим: в группах благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогноза 46%, 30% и 24% пациентов.

По сравнению с публикацией IGCCCG 1997 г., для несеминомных ГО показатель 5-летней ВБП в группе благоприятного прогноза не изменился: 89% (8791%) против 90% (95% ДИ от 89 до 91), при этом было отмечено увеличение 5-летней ОВ с 92% (90-94%) до 96% (95-96%). Для промежуточного прогноза показатель ВБП остался аналогичным: 75% (71 -79%) против 78% (76-80%), а ОВ увеличилась с 80% (76-84%) до 89% (88-91%). У пациентов с неблагоприятным прогнозом отмечено увеличение ВБП с 41% (95% ДИ 35-47) до 54% (95% ДИ 5256), ОВ с 48% (95% ДИ 42-54) до 67% (95% ДИ 65-69).

Были определены дополнительные факторы, негативно влиявшие на прогноз заболевания. Так, отмечено, что увеличение возраста пациента на каждые 10 лет повышает риск прогрессирования на 25%. Наличие метастазов в легких приводит к 62% риску увеличения прогрессирования. Была разработана и независимо проверена более детальная прогностическая модель [73] (таблица 1).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Загоруйко Валентина Андреевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Герминогенные опухоли у мужчин / А.А. Румянцев, М.И. Волкова, О.А. Гладков [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2023. - Т. 13, № 3s2. -С. 661-694.

2. Герминогенные опухоли у мужчин: клинические рекомендации // Ассоциация онкологов России, Общероссийская общественная организация «Российское общество урологов», Общероссийская общественная организация «Российское общество онкоурологов», Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии», Общероссийская общественная организация «Российское общество онкопатологов». - МЗ РФ, 2020. - 68 с.

3. Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. -Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024. - P. 11, 15. - ISBN 978-5-85502-298-8.

4. Лечение несеминомных герминогенных опухолей яичка I стадии / Е.А. Бурова, А.А. Буланов, А.А. Трякин [и др.] // Онкоурология. - 2011. - № 1. - С. 10-15.

5. Немцова, М.В. Молекулярно-генетические и клинико-морфологические аспекты герминогенных опухолей яичка / М.В. Немцова, Ю.Ю. Андреева // Онкоурология. - 2015. - Т. 11, № 1. - С. 12-19.

6. Результаты забрюшинной лимфаденэктомии у больных распространенными несеминомными герминогенными опухолями яичка с неполным радиологическим и серологическим ответом на химиотерапию / В.Б. Матвеев, М.И. Волкова, Г.А. Аракелян [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2021. - Т. 11, № 2. - С. 27-37.

7. Факторы прогноза общей выживаемости больных с рецидивами несеминомных герминогенных опухолей, получавших современную

химиотерапию 2-й линии / М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, А.А. Буланов [и др.] // Онкоурология. - 2010. - № 2. - P. 49-55.

8. A genetic screen implicates miRNA-372 and miRNA-373 as oncogenes in testicular germ cell tumors / P.M. Voorhoeve, C. le Sage, M. Schrier [et al.] // Cell. - 2006. -Vol. 124, № 6. - P. 1169-1181.

9. Advanced seminoma - Treatment results and prognostic factors for survival after first-line, cisplatin-based chemotherapy and for patients with recurrent disease: A single-institution experience in 145 patients / D. Gholam, K. Fizazi, M.J. Terrier-Lacombe [et al.] // Cancer. - 2003. - Vol. 98, № 4. - P. 745-752.

10. After a treatment breakthrough: a comparison of trial and population-based data for advanced testicular cancer / E.J. Feuer, C.M. Frey, O.W. Brawley [et al.] // Journal of clinical oncology. - 1994. - Vol. 12, № 2. - P. 368-377.

11. Alexandre, I. Uncommon tumours of the testis / I. Alexandre, E. Horn, F. Selle // Management of Rare Adult Tumours. - Springer, Paris, 2009. - P. 245-253.

12. Alpha-Fetoprotein Analysis / O.O. Adigun, S.N.S. Yarrarapu, M. Zubair, S. Khetarpal // StatPearls. - 2024. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK430750/ (date accessed: 12.03.20235).

13. An introduction to the WHO 5th edition 2022 classification of testicular tumours / D.M. Berney, I. Cree, V. Rao [et al.] // Histopathology. - 2022. - Vol. 81, № 4. -P. 459.

14. Andersen, C.L. Normalization of Real-Time Quantitative Reverse Transcription-PCR Data: A Model-Based Variance Estimation Approach to Identify Genes Suited for Normalization, Applied to Bladder and Colon Cancer Data Sets / C.L. Andersen, J.L. Jensen, T.F. Orntoft // Cancer Research. - 2004. - Vol. 64, № 15. - P. 52455250.

15. ASCO clinical practice guideline on uses of serum tumor markers in adult males with germ cell tumors / T.D. Gilligan, D.F. Hayes, J. Seidenfeld, S. Temin // Journal of Oncology Practice. - 2010. - Vol. 6, № 4. - P. 199-202.

16. Barlow, L.M.J. Serum tumor markers in the evaluation of male germ cell tumors / L.M.J. Barlow, G.M. Badalato, J.M. McKiernan // Nature Reviews Urology. - 2010.

- Vol. 7, № 11. - P. 610-617.

17. Bosl, G.J. Testicular germ-cell cancer / G.J. Bosl, R.J. Motzer // New Engl. J. Med.

- 1997. - Vol. 337. - P. 242-253.

18. Circulating MicroRNAs, the Next-Generation Serum Biomarkers in Testicular Germ Cell Tumours: A Systematic Review / R. Leao, M. Albersen, L.H.J. Looijenga [et al.] // European urology. - 2021. - Vol. 80, № 4. - P. 456-466.

19. Circulating serum miRNA (miR-367-3p, miR-371a-3p, miR-372-3p and miR-373-3p) as biomarkers in patients with testicular germ cell cancer / I. Syring, J. Bartels, S. Holdenrieder [et al.] // The Journal of urology. - 2015. - Vol. 193, № 1. - P. 331337.

20. Clinical utility of plasma miR-371a-3p in germ cell tumors / M. Mego, T. van Agthoven, P. Gronesova [et al.] // Journal of Cellular and Molecular Medicine. -2019. - Vol. 23, № 2. - P. 1128.

21. Cohn-Cedermark, G. Surveillance vs. adjuvant therapy of clinical stage I testicular tumors - a review and the SWENOTECA experience / G. Cohn-Cedermark, O. Stahl, T. Tandstad // Andrology. - 2015. - Vol. 3, № 1. - P. 102-110.

22. Combination of paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin is an effective second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell tumors / G.V. Kondagunta, J. Bacik, A. Donadio [et al.] // Journal of clinical oncology. - 2005. - Vol. 23, № 27.

- P. 6549-6555.

23. Compliance with guidelines and correlation with outcome in patients with advanced germ-cell tumours / C. Thibault, K. Fizazi, D. Barrios [et al.] // European journal of cancer (Oxford, England, 1990). - 2014. - Vol. 50, № 7. - P. 1284-1290.

24. Conduit, C. Improving outcomes in germ cell cancers using miRNA / C. Conduit, B. Tran // Therapeutic Advances in Medical Oncology. - 2021. - Vol. 13. -P.17588359211027826.

25. Croce, C.M. miRNAs, cancer, and stem cell division / C.M. Croce, G.A. Calin // Cell. - 2005. - Vol. 122, № 1. - P. 6-7.

26. Cryptorchidism and Testicular Tumor: Comprehensive Analysis of Common Clinical Features and Search of SNVs in the KIT and AR Genes / D.A. Landero-Huerta, R.M. Vigueras-Villasenor, E. Yokoyama-Rebollar [et al.] // Frontiers in cell and developmental biology. - 2020. - Vol. 8. - P. 762.

27. Das, A.V. Implications of miR cluster 143/145 as universal anti-oncomiRs and their dysregulation during tumorigenesis / A.V. Das, R.M. Pillai // Cancer Cell International. - 2015. - Vol. 15, № 1. - P. 92.

28. Developing a Highly Specific Biomarker for Germ Cell Malignancies: Plasma miR371 Expression Across the Germ Cell Malignancy Spectrum / L. Nappi, M. Thi, A. Lum [et al.] // Journal of clinical oncology. - 2019. - Vol. 37, № 33. - P. 30903098.

29. Differential expression of miRNAs in the seminal plasma and serum of testicular cancer patients / M. Pelloni, G. Coltrinari, D. Paoli [et al.] // Endocrine. - 2017. -Vol. 57, № 3. - P. 518-527.

30. Distribution of miRNA expression across human tissues / N. Ludwig, P. Leidinger, K. Becker [et al.] // Nucleic acids research. - 2016. - Vol. 44, № 8. - P. 3865-3877.

31. EAU guidelines on testicular cancer: 2011 update / P. Albers, W. Albrecht, F. Algaba [et al.] // European urology. - 2011. - Vol. 60, № 2. - P. 304-319.

32. Evaluation of Circulating miRNA Biomarkers of Testicular Germ Cell Tumors during Therapy and Follow-up-A Copenhagen Experience / N. Morup, E.R. De Meyts, A. Juul [et al.] // Cancers. - 2020. - Vol. 12, № 3. - P. 759.

33. Factors that impact the outcomes in testicular germ cell tumors in low-middle-income countries / S.V. Saju, V. Radhakrishnan, T.S. Ganesan [et al.] // Medical Oncology. - 2019. - Vol. 36, № 3. - P. 1-11.

34. Familial Associations in Testicular Cancer with Other Cancers / L. Zhang, H. Yu, O. Hemminki [et al.] // Scientific Reports. - 2018. - Vol. 8, № 1. - P. 10880.

35. Feuer, E.J. Does size matter? Association between number of patients treated and patient outcome in metastatic testicular cancer / E.J. Feuer, J. Sheinfeld, G.J. Bosl // Journal of the National Cancer Institute. - 1999. - Vol. 91, № 10. - P. 816-818.

36. Germ cell tumour subtypes display differential expression of microRNA371a-3p /

B. Vilela-Salgueiro, D. Barros-Silva, J. Lobo [et al.] // Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. - 2018. - Vol. 373, № 1748. -P. 20170338.

37. German second-opinion network for testicular cancer: sealing the leaky pipe between evidence and clinical practice / F. Zengerling, M. Hartmann, A. Heidenreich [et al.] // Oncology reports. - 2014. - Vol. 31, № 6. - P. 2477-2481.

38. Giona, S. The Epidemiology of Testicular Cancer / S. Giona // Urologic Cancers [Internet] / N. Barber, A. Ali, editors. - Brisbane (AU): Exon Publications, 2022. -Chapter 9. - P. 107-116.

39. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries / H. Sung, J. Ferlay, R.L. Siegel [et al.] // CA: a cancer journal for clinicians. - 2021. - Vol. 71, № 3. - P. 209-249.

40. Graded expression of microRNA-371a-3p in tumor tissues, contralateral testes, and in serum of patients with testicular germ cell tumor / G. Belge, F. Hennig,

C. Dumlupinar [et al.] // Oncotarget. - 2020. - Vol. 11, № 16. - P. 1462.

41. Guidelines on Testicular Cancer: 2015 Update / P. Albers, W. Albrecht, F. Algaba [et al.] // European urology. - 2015. - Vol. 68, № 6. - P. 1054-1068.

42. High-throughput microRNAome analysis in human germ cell tumours / A.J.M. Gillis, H.J. Stoop, R. Hersmus [et al.] // The Journal of pathology. - 2007. -Vol. 213, № 3. - P. 319-328.

43. Human chorionic gonadotropin assays for testicular tumors: Closing the gap between clinical and laboratory practice / S. Ferraro, C. Trevisiol, M. Gion, M. Panteghini // Clinical Chemistry. - 2018. - Vol. 64, № 2. - P. 270-278.

44. Identification and Validation Model for Informative Liquid Biopsy-Based microRNA Biomarkers: Insights from Germ Cell Tumor In Vitro, In Vivo and Patient-Derived Data / J. Lobo, A.J.M. Gillis, A. van den Berg [et al.] // Cells. -2019. - Vol. 8, № 12. - P. 1637.

45. Identification of microRNAs From the miR-371~373 and miR-302 clusters as potential serum biomarkers of malignant germ cell tumors / M.J. Murray,

D.J. Halsall, C.E. Hook [et al.] // American journal of clinical pathology. - 2011. -Vol. 135, № 1. - P. 119-125.

46. Impact of hospital case volume on testicular cancer outcomes and practice patterns / S.L. Woldu, J.T. Matulay, T.N. Clinton [et al.] // Urologic oncology. - 2018. -Vol. 36, № 1. - P. 14.e7-14.e15.

47. Impact of the treating institution on survival of patients with "poor-prognosis" metastatic nonseminoma. European Organization for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Tract Cancer Collaborative Group and the Medical Research Council Testicular Cancer Working Party / L. Collette, R.J. Sylvester, S.P. Stenning [et al.] // Journal of the National Cancer Institute. - 1999. - Vol. 91, № 10. - P. 839846.

48. Improved survival in metastatic germ-cell cancer / C.D. Fankhauser, S. Sander, L. Roth [et al.] // Annals of oncology. - 2018. - Vol. 29, № 2. - P. 347-351.

49. Incident testicular cancer in relation to using marijuana and smoking tobacco: A systematic review and meta-analysis of epidemiologic studies / A. Song, N.K. Myung, D. Bogumil [et al.] // Urologic oncology. - 2020. - Vol. 38, № 7. -P. 642.e1-642.e9.

50. Increasing incidence of testicular germ cell tumors among black men in the United States / K.A. McGlynn, S.S. Devesa, B.I. Graubard, P.E. Castle // Journal of Clinical Oncology. - 2005. - Vol. 23, № 24. - P. 5757-5761.

51. Integrated Molecular Characterization of Testicular Germ Cell Tumors / H. Shen, J. Shih, D.P. Hollern [et al.] // Cell reports. - 2018. - Vol. 23, № 11. - P. 3392-3406.

52. International Germ Cell Consensus Classification: A Prognostic Factor-Based Staging System for Metastatic Germ Cell Cancers / International Germ Cell Cancer Collaborative Group // Journal of Clinical Oncology. - 1997. - Vol. 15, № 2. -P. 594-603.

53. International trends in the incidence of testicular cancer, 1973-2002 / V.M. Chia, S.M. Quraishi, S.S. Devesa [et al.] // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention. - 2010. - Vol. 19, № 5. - P. 1151.

54. Javadpour, N. The Role of Biologic Tumor Markers in Testicular Cancer / N. Javadpour // Cancer. - 1980. - Vol. 45, № 7, Suppl. - P. 1755-1761.

55. Jenike, A.E. miR-21: a non-specific biomarker of all maladies / A.E. Jenike, M.K. Halushka // Biomarker research. - 2021. - Vol. 9, № 1. - P. 18.

56. Jones, R.H. Part I: Testicular cancer - Management of early disease / R.H. Jones, P.A. Vasey // Lancet Oncology. - 2003. - Vol. 4, № 12. - P. 730-737.

57. Jurisic, V. The Actual Role of LDH as Tumor Marker, Biochemical and Clinical Aspects / V. Jurisic, S. Radenkovic, G. Konjevic // Advances in experimental medicine and biology. - 2015. - Vol. 867. - P. 115-224.

58. Kruskal, W.H. Use of ranks in one-criterion variance analysis / W.H. Kruskal, W.A. Wallis // Am. Stat. Assoc. - 1952. - Vol. 47, № 260. - P. 583-621.

59. Livak, K.J. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method / K.J. Livak, T.D. Schmittgen // Methods (San Diego, Calif.). - 2001. - Vol. 25, № 4. - P. 402-408.

60. Malignant testicular germ cell tumors in postpubertal individuals with androgen insensitivity: Prevalence, pathology and relevance of single nucleotide polymorphism-based susceptibility profiling / M. Cools, K.P. Wolffenbuttel, R. Hersmus [et al.] // Human Reproduction. - 2017. - Vol. 32, № 12. - P. 25612573.

61. Mann, H.B. On a test of whether one of two random Variables is stochastically larger than the other / H.B. Mann, D.R. Whitney // Ann. Math. Stat. - 1947. -Vol. 18, № 1. - P. 50-60.

62. Mele, T. Recent advances in testicular germ cell tumours / T. Mele, A. Reid, R. Huddart // Faculty Reviews. - 2021. - Vol. 10. - P. 67.

63. Micro-RNA expression in cisplatin resistant germ cell tumor cell lines / M. Port, S. Glaesener, C. Ruf [et al.] // Molecular cancer. - 2011. - Vol. 10. - P. 52.

64. MicroRNA expression profiling of carcinoma in situ cells of the testis / G.W. Novotny, K.C. Belling, J.B. Bramsen [et al.] // Endocrine-related cancer. -2012. - Vol. 19, № 3. - P. 365-379.

65. MicroRNA-371a-3p - The Novel Serum Biomarker in Testicular Germ Cell Tumors / T. Nestler, J. Schoch, G. Belge, K. P. Dieckmann // Cancers. - 2023. - Vol. 15, № 15. - P. 3944.

66. MicroRNA miR-371a-3p - A Novel Serum Biomarker of Testicular Germ Cell Tumors: Evidence for Specificity from Measurements in Testicular Vein Blood and in Neoplastic Hydrocele Fluid / K.P. Dieckmann, M. Spiekermann, T. Balks [et al.] // Urologia Internationalis. - 2016. - Vol. 97, № 1. - P. 76-83.

67. MicroRNA miR-371a-3p in serum of patients with germ cell tumours: evaluations for establishing a serum biomarker / M. Spiekermann, G. Belge, N. Winter [et al.] // Andrology. - 2015. - Vol. 3, № 1. - P. 78-84.

68. MicroRNAs miR-371 -3 in serum as diagnostic tools in the management of testicular germ cell tumours / K.P. Dieckmann, M. Spiekermann, T. Balks [et al.] // British Journal of Cancer. - 2012. - Vol. 107, № 10. - P. 1754.

69. miR-371a-3p, miR-373-3p and miR-367-3p as Serum Biomarkers in Metastatic Testicular Germ Cell Cancers Before, During and After Chemotherapy / X.R. Plaza, T. van Agthoven, C. Meijer [et al.] // Cells. - 2019. - Vol. 8, № 10. - P. 1221.

70. miRNA-302s may act as oncogenes in human testicular germ cell tumours / M.K. Das, H.S.F. Evensen, K. Furu, T. B. Haugen // Scientific Reports. - 2019. -Vol. 9, № 1. - P. 1-8.

71. Phase II study of oxaliplatin and gemcitabine salvage chemotherapy in patients with cisplatin-refractory nonseminomatous germ cell tumor / U. De Giorgi, G. Rosti, M. Aieta [et al.] // European urology. - 2006. - Vol. 50, № 5. - P. 1032-1039.

72. Practice Makes Perfect: The Rest of the Story in Testicular Cancer as a Model Curable Neoplasm / T. Tandstad, C.K. Kollmannsberger, B.J. Roth [et al.] // Journal of clinical oncology. - 2017. - Vol. 35, № 31. - P. 3525-3528.

73. Predicting outcomes in men with metastatic nonseminomatous germ cell tumors (NSGCT): Results from the IGCCCG update consortium / S. Gillessen, N. Sauve, L. Collette [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2021. - Vol. 39, № 14. -P. 1563-1574.

74. Prognostic Factors and Treatment Results After Bleomycin, Etoposide, and Cisplatin in Germ Cell Cancer: A Population-based Study / M.G. Kier, J. Lauritsen, M.S. Mortensen [et al.] // European urology. - 2017. - Vol. 71, № 2. - P. 290-298.

75. Prognostic factors in unselected patients with nonseminomatous metastatic testicular cancer: a multicenter experience / N. Aass, O. Klepp, E. Cavallin-Stahl [et al.] // Journal of clinical oncology. - 1991. - Vol. 9, № 5. - P. 818-826.

76. Racial differences in testicular cancer in the United States: descriptive epidemiology / Y. Li, Q. Lu, Y. Wang, S. Ma // BMC cancer. - 2020. - Vol. 20, № 1. - P. 284.

77. Randomized phase III trial comparing retroperitoneal lymph node dissection with one course of bleomycin and etoposide plus cisplatin chemotherapy in the adjuvant treatment of clinical stage I Nonseminomatous testicular germ cell tumors: AUO trial AH 01/94 by the German Testicular Cancer Study Group / P. Albers, R. Siener, S. Krege [et al.] // Journal of clinical oncology. - 2008. - Vol. 26, № 18. - P. 29662972.

78. Real-World Application of Pre-Orchiectomy miR-371a-3p Test in Testicular Germ Cell Tumor Management / R.R. Badia, D. Abe, D. Wong [et al.] // The Journal of urology. - 2021. - Vol. 205, № 1. - P. 137-144.

79. Recent global trends in testicular cancer incidence and mortality / J.S. Park, J. Kim, A. Elghiaty, W.S. Ham // Medicine. - 2018. - Vol. 97, № 37. - P. e12390.

80. Refining the optimal chemotherapy regimen for good-risk metastatic nonseminomatous germ-cell tumors: a randomized trial of the Genito-Urinary Group of the French Federation of Cancer Centers (GETUG T93BP) / S. Culine, P. Kerbrat, A. Kramar [et al.] // Annals of Oncology. - 2007. - Vol. 18. - P. 917-924.

81. Role of miR-302/367 cluster in human physiology and pathophysiology / M. Guo, L. Gan, J. Si [et al.] // Acta Biochimica et Biophysica Sinica. - 2020. - Vol. 52, № 8. - P. 791-800.

82. Serum levels of microRNA-371a-3p are not elevated in testicular tumours of nongerm cell origin / G. Belge, F. Grobelny, A. Radtke [et al.] // Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. - 2021. - Vol. 147, № 2. - P. 435.

83. Serum Levels of MicroRNA-371a-3p (M371 Test) as a New Biomarker of Testicular Germ Cell Tumors: Results of a Prospective Multicentric Study / K.P. Dieckmann, A. Radtke, L. Geczi [et al.] // Journal of clinical oncology. - 2019. - Vol. 37, № 16. - P. 1412-1423.

84. Serum Levels of MicroRNA miR-371a-3p: A Sensitive and Specific New Biomarker for Germ Cell Tumours / K.P. Dieckmann, A. Radtke, M. Spiekermann [et al.] // European urology. - 2017. - Vol. 71, № 2. - P. 213-220.

85. Serum levels of microRNAs miR-371-3: a novel class of serum biomarkers for testicular germ cell tumors? / G. Belge, K.P. Dieckmann, M. Spiekermann [et al.] // European urology. - 2012. - Vol. 61, № 5. - P. 1068-1069.

86. Serum miRNA Predicts Viable Disease after Chemotherapy in Patients with Testicular Nonseminoma Germ Cell Tumor / R. Leao, T. van Agthoven, A. Figueiredo [et al.] // The Journal of urology. - 2018. - Vol. 200, № 1. - P. 126135.

87. Serum tumour markers in germ cell tumours: From diagnosis to cure / P. Pedrazzoli, G. Rosti, E. Soresini [et al.] // Critical Reviews in Oncology/Hematology. - 2021. -Vol. 159. - P. 103224.

88. Serum tumor markers in testicular cancer / Y. Ehrlich, S.D.W. Beck, R.S. Foster [et al.] // Urologic oncology. - 2013. - Vol. 31, № 1. - P. 17-23.

89. Serum Tumour Markers in Testicular Germ Cell Tumours: Frequencies of Elevated Levels and Extents of Marker Elevation Are Significantly Associated with Clinical Parameters and with Response to Treatment / K.P. Dieckmann, H. Simonsen-Richter, M. Kulejewski [et al.] // BioMed Research International. - 2019. -Vol. 2019. - P. 5030349.

90. Sesterhenn, I.A. Pathology of germ cell tumors of the testis / I.A. Sesterhenn, C.J. Davis // Cancer Control. - 2004. - Vol. 11, № 6. - P. 374-387.

91. Spermatocytic Tumor: A Review / S. Secondino, A. Viglio, G. Neri [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Vol. 24, № 11. - P. 9529.

92. Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. SEER Stat Fact Sheets: Testis Cancer // National Cancer Institute. - URL: https://seer.cancer.gov/statfacts/ html/testis.html (accessed: July 13, 2023).

93. Survival and New Prognosticators in Metastatic Seminoma: Results From the IGCCCG-Update Consortium original reports abstract / J. Beyer, L. Collette, N. Sauvé [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2021. - Vol. 39, № 14. - P. 1553-1562.

94. Testicular Cancer, Version 2.2020, / T. Gilligan, D.W. Lin, R. Aggarwal [et al.] // NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. - 2019. - Vol. 17, № 12. -P. 1529-1554.

95. The multiple roles of LDH in cancer / G. Claps, S. Faouzi, V. Quidville [et al.] // Nature reviews. Clinical oncology. - 2022. - Vol. 19, № 12. - P. 749-762.

96. The Novel Biomarker of Germ Cell Tumours, Micro-RNA-371a-3p, Has a Very Rapid Decay in Patients with Clinical Stage 1 / A. Radtke, F. Hennig, R. Ikogho [et al.] // Urologia Internationalis. - 2018. - Vol. 100, № 4. - P. 470.

97. Treatment of disseminated germ-cell tumors with cisplatin, bleomycin, and either vinblastine or etoposide / S.D. Williams, R. Birch, L.H. Einhorn [et al.] // The New England journal of medicine. - 1987. - Vol. 316, № 23. - P. 1435-1440.

98. Trends in the incidence of testicular germ cell tumors in the United States / K.A. McGlynn, S.S. Devesa, A.J. Sigurdson [et al.] // Cancer. - 2003. - Vol. 97, № 1. - P. 63-70.

99. Trends of Testicular Cancer Mortality-to-Incidence Ratios in Relation to Health Expenditure: An Ecological Study of 54 Countries / S.C. Wang, N.W. Chang, W.J. Chen [et al.] // International Journal of Environmental Research and Public Health. - 2021. - Vol. 18, № 4. - P. 1546.

100. Turnbull, C. Genome-wide association studies provide new insights into the genetic basis of testicular germ-cell tumour / C. Turnbull, N. Rahman // International Journal of Andrology. - 2011. - Vol. 34, № 4, PART 2. - P. 86-97.

101. Utility of Serum miR-371a-3p in Predicting Relapse on Surveillance in Patients with Clinical Stage I Testicular Germ Cell Cancer / J. Lobo, R. Leäo, A.J.M. Gillis [et al.] // European urology oncology. - 2021. - Vol. 4, № 3. - P. 483-491.

102. van Agthoven, T. Accurate primary germ cell cancer diagnosis using serum based microRNA detection (ampTSmiR test) / T. van Agthoven, L.H.J. Looijenga // Oncotarget. - 2016. - Vol. 8, № 35. - P. 58037-58049.

103. van Agthoven, T. microRNA-371a-3p as informative biomarker for the follow-up of testicular germ cell cancer patients / T. van Agthoven, W.M.H. Eijkenboom, L.H.J. Looijenga // Cellular oncology (Dordrecht). - 2017. - Vol. 40, № 4. - P. 379388.

104. Vinblastine plus ifosfamide plus cisplatin as initial salvage therapy in recurrent germ cell tumor / P.J. Loehrer, R. Gonin, C. R. Nichols [et al.] // Journal of clinical oncology. - 1998. - Vol. 16, № 7. - P. 2500-2504.