Изучение генетических полиморфизмов, ассоциированных с эффективностью терапии эпилепсии ламотриджином тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Крикова, Екатерина Владимировна

• Крикова, Екатерина Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Крикова, Екатерина Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Цели и задачи исследования.

Научная новизна и практическая ценность работы.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ

ОБЗОР.И

Общие понятия фармакогенетики.

Объекты изучения фармакогенетики.

Патогенез эпилепсии.

Основные терапевтические мишени противоэпилептической терапии.

Натриевые каналы.

Ацетилхолиновый рецептор.

ГАМКа рецепторы.

Калиевые, кальциевые каналы.

Медикаментозная терапия эпилепсии.

Вальпроевая кислота.

Фенитоин.

Карбамазепин.

Ламотриджин.

Габапентин.

Прегабалин.

Вигабатрин.

Тиагабин.

Фелбамат.

Этосуксимид.

Топирамат.

Левитирацетам.

Барбитураты.

Бензодиазепины.

Фармакокинетика ламотриджина.

Уридиндифосфат глюкуронозилтрансфераза 1А4.

Фармакодинамика ламотриджина.

Потенциал-зависимый натриевый канал SCN1A.

Проблема фармакорезистентности эпилепсии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Общая характеристика клинической группы.

Оборудование.

Расходные материалы и реактивы.

Праймеры, использованные в работе.

Буферные смеси и растворы.

Экстракция суммарной геномной ДНК из периферической крови.

Выделение высокомолекулярной геномной ДНК.

Процедура ПЦР.

Электрофорез в агарозном геле.

Выделение ДНК из агарозного геля.

Секвенирование SCN1A* и UGT1A4* в составе ПЦРных фрагментов.51 Определение концентрации ламотриджина в сыворотке крови методом ВЭЖХ.

Моделирование сайта связывания UGT1A4 и ламотриджина.

Оценка частоты гаплотипов и показателя LD (linkage disequilibrium).

Статистическая обработка результатов.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

Анализ полиморфизма гена UGT1A4.

Анализ зависимости эффективной дозы ламотриджина от генетического полиморфизма Р24Т UGT1A4.

Анализ зависимости эффективной концентрации ламотриджина от генетического полиморфизма Р24ТUGT1A4.

Анализ ассоциации генетического полиморфизма L48V гена UGT1A4 с терапевтической концентрацией ламотриджина.

Анализ гаплотипов пациентов с эпилепсией по гену UGT1A4.

Изучение сайта связывания ламотриджина с UGT1A4.

Анализ корреляции эффективной концентрации ламотриджина и средних суточных доз препарата.

Анализ полиморфизма гена SCN1IVS5N.

Анализ распространенности полиморфизма SCN1IVS5-91 G—>А среди пациентов с эпилепсией.

Анализ гаплотипов гена SCN1A у пациентов с различными формами эпилепсии.

Анализ связи полиморфизма гена нейронального натриевого канала

SCN1IVS5N с эффективной дозой ламотриджина.

Анализ распределения диапазонов суточных доз ламотриджина в зависимости от генетического полиморфизма SCN1IVS5-91 G—>А.

Анализ связи полиморфизма гена нейронального натриевого канала

SCN1IVS5N с эффективной концентрацией ламотриджина.